PRISM: An Open-label, Multi-Center Extension Study to Investigate the Efficacy and Safety of Cobomarsen (MRG-106) Following Systemic Treatment in Subjects With Cutaneous T-Cell Lymphoma (CTCL), Mycosis Fungoides (MF) Subtype, Who Have Completed the SOLAR Study

The main objective of this clinical trial is to study the efficacy and safety of cobomarsen (also known as MRG-106) for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma (CTCL), mycosis fungoides (MF) subtype in subjects who have confirmed disease progression following treatment with vorinostat in the SOLAR clinical study (MRG106-11-201). Cobomarsen is designed to inhibit the activity of a molecule called miR-155 that may be important to the growth and survival of MF cancer cells.
The effects of treatment will be measured based on changes in skin lesion severity, disease-associated symptoms, and quality of life, as well as the length of time that the subject's disease remains stable or improved, without evidence of disease progression. The safety and tolerability of cobomarsen will be assessed based on the frequency and severity of observed side effects.

开始日期2019-10-01

申办/合作机构

Viridian Therapeutics, Inc.

NCT03713320

/ Terminated临床2期

SOLAR: A Phase 2, Randomized, Open-label, Parallel-group, Active Comparator, Multi-center Study to Investigate the Efficacy and Safety of Cobomarsen (MRG-106) in Subjects With Cutaneous T-Cell Lymphoma (CTCL), Mycosis Fungoides (MF) Subtype

The main objective of this clinical trial is to study the efficacy and safety of cobomarsen (also known as MRG-106) for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma (CTCL), mycosis fungoides (MF) subtype. Cobomarsen is designed to inhibit the activity of a molecule called miR-155 that may be important to the growth and survival of MF cancer cells. The study will compare the effects of cobomarsen to vorinostat, a drug that has been approved for the treatment of CTCL in the United States and several other countries.
Participants in the clinical trial will be randomly assigned to receive either weekly doses of cobomarsen by injection into a vein or daily oral doses of vorinostat. Participants will continue on their assigned treatment as long as there is no evidence of progression of their cancer. The effects of treatment will be measured based on changes in skin lesion severity, as well as the length of time that the subject's disease remains stable or improved, without evidence of disease progression. The safety and tolerability of cobomarsen will be assessed based on the frequency and severity of observed side effects.
Participants assigned to receive vorinostat who experience progression of their disease during their participation in this study may have the option to be treated with cobomarsen in an open-label, crossover arm of the same study if they meet the entry criteria for that part of the study.

开始日期2019-04-02

申办/合作机构

Viridian Therapeutics, Inc.

NCT02580552

/ Completed临床1期

A Phase 1 Dose-ranging Study to Investigate the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of MRG-106 Following Local Intratumoral, Subcutaneous, and Intravenous Administration in Subjects With Various Lymphomas and Leukemias

Objectives of this clinical trial are to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics and potential efficacy of the investigational drug, cobomarsen (MRG-106), in patients diagnosed with certain lymphomas and leukemias, including cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) [mycosis fungoides (MF) subtype], chronic lymphocytic leukemia (CLL), diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) [activated B-cell (ABC) subtype], and adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL). Cobomarsen is an inhibitor of a molecule called miR-155 that is found at high levels in these types of cancers and may be important in promoting the growth and survival of the cancer cells. Participants in the clinical trial will receive weekly doses of cobomarsen administered by injection under the skin or into a vein, or by injection directly into cancerous lesions in the skin (for CTCL only). Blood samples will be collected to measure how cobomarsen is processed by the body, and other measurements will be performed to study how normal and cancerous cells of the immune system respond when exposed to cobomarsen.

开始日期2016-02-09

申办/合作机构

Viridian Therapeutics, Inc.

100 项与 Cobomarsen 相关的临床结果

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100 项与 Cobomarsen 相关的转化医学

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100 项与 Cobomarsen 相关的专利（医药）

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项与 Cobomarsen 相关的文献（医药）

2022-01-02·Expert opinion on emerging drugs2区 · 医学

Emerging drugs for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma

2区 · 医学

Review

作者: Querfeld, Christiane ; Rosen, Steven T. ; Cheng, Melissa ; Zain, Jasmine

INTRODUCTION:

Cutaneous T cell lymphoma (CTCL) is a rare and incurable group of non-Hodgkin lymphomas that manifest as patches, plaques, tumors, and/or erythroderma in the skin. Standard skin-directed therapies for CTCL are effective in patients with indolent early-stage disease, but more advanced/refractory stage patients require systemic therapies. However, none of the treatments are considered curative and most patients suffer from relapses. Biologic therapies and immunotherapy provide novel treatment options for patients with advanced or refractory disease.

AREAS COVERED:

This review provides a discussion of recently approved biological and novel therapeutics that are actively developed for the management of the heterogeneous group of CTCL.

EXPERT OPINION:

Mogamulizumab and brentuximab vedotin have reached the market and are approved for the treatment of CTCL, providing valuable options. Additionally, therapies utilizing immune checkpoint inhibitors, miRNA inhibitors, and peptide inhibitors show promising results in clinical trials. Durvalumab, pembrolizumab, TTI-621, BNZ-1, and MRG-106 are several of the emerging treatments still in trials. Further combinatorial studies are needed as none of the treatments have demonstrated long-term remissions.

2021-11-01·The British journal of dermatology1区 · 医学

Mycosis fungoides‐derived exosomes and their microRNA‐1246 cargo: a message from the skin

1区 · 医学

Article

作者: Pospischil, I. ; Guenova, E.

A review.The study identifies microRNA-1246 as a major miRNA in the MF cell line exosomal content and confirms the importance of microRNA-155 in the pathogenesis of mycosis fungoides.Based on this knowledge, a prospective phase II clin. trial already explores the efficacy of the anti-microRNA-155 compound Cobomarsen (MRG-106) in MF (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03713320).Interestingly, both microRNA-155 and microRNA-1246 are present in MF cell line exosomes.Both cfmiR-155 and cfmiR-1246, together with exomiR-1246, should be considered as MF-associated mol. biomarkers for advanced skin disease.They may play a role as novel therapeutic targets and open a perspective towards the development of diagnostic approaches such as liquid biopsy for CTCL.

2021-02-15·Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research1区 · 医学

Cobomarsen, an Oligonucleotide Inhibitor of miR-155, Slows DLBCL Tumor Cell Growth In Vitro and In Vivo

1区 · 医学

Article

作者: Hermreck, Melanie ; Beatty, Xuan ; Jackson, Aimee L. ; Gilles, Maud-Emmanuelle ; Slack, Frank J. ; Anastasiadou, Eleni ; Pinter-Brown, Lauren C. ; Stroopinsky, Dina ; Trivedi, Pankaj ; Avigan, David ; Marchese, Cinzia ; Escolar, Diana M. ; Seto, Anita G. ; Pestano, Linda

Abstract:

Purpose::

miRNA-155 is an oncogenic miRNA highly expressed in B-cell malignancies, particularly in the non–germinal center B-cell or activated B-cell subtype of diffuse large B-cell lymphoma (ABC-DLBCL), where it is considered a potential diagnostic and prognostic biomarker. Thus, miR-155 inhibition represents an important therapeutic strategy for B-cell lymphomas. In this study, we tested the efficacy and pharmacodynamic activity of an oligonucleotide inhibitor of miR-155, cobomarsen, in ABC-DLBCL cell lines and in corresponding xenograft mouse models. In addition, we assessed the therapeutic efficacy and safety of cobomarsen in a patient diagnosed with aggressive ABC-DLBCL.

Experimental Design::

Preclinical studies included the delivery of cobomarsen to highly miR-155–expressing ABC-DLBCL cell lines to assess any phenotypic changes, as well as intravenous injections of cobomarsen in NSG mice carrying ABC-DLBCL xenografts, to study tumor growth and pharmacodynamics of the compound over time. To begin to test its safety and therapeutic efficacy, a patient was recruited who underwent five cycles of cobomarsen treatment.

Results::

Cobomarsen decreased cell proliferation and induced apoptosis in ABC-DLBCL cell lines. Intravenous administration of cobomarsen in a xenograft NSG mouse model of ABC-DLBCL reduced tumor volume, triggered apoptosis, and derepressed direct miR-155 target genes. Finally, the compound reduced and stabilized tumor growth without any toxic effects for the patient.

Conclusions::

Our findings support the potential therapeutic application of cobomarsen in ABC-DLBCL and other types of lymphoma with elevated miR-155 expression.

项与 Cobomarsen 相关的新闻（医药）

2025-05-09

·小药说药

未来的黄金宝藏：RNA疗法

1前言在过去的几十年中，人们越来越多地将关注点集中在基于新科学发现的创新治疗策略。人类基因组计划（HGP）揭示了人类基因组的大量信息，而下一代测序技术的进步，使研究人员能够揭示一些遗传因素在许多疾病中的作用，如癌症、类风湿性关节炎、帕金森病和阿尔茨海默病。目前，基于RNA的治疗方法得到快速发展，许多研究的成果已经揭示了编码和非编码RNA（ncRNAs）的重要作用，如miRNA、长ncRNAs（lncRNA）、circRNA和siRNAs。这为通过将核酸引入细胞以永久或瞬时控制改变基因的表达来开发各种疾病的可能治疗方法奠定了基础。此外，通过各种递送系统的开发可以将RNA运送到目标位点，解决了RNA固有的不稳定性带来的问题。因此，许多涉及siRNA、ASO、核酶、mRNA、适配体和CRISPR/Cas的基于RNA的疗法已经开发出来，并正在各种疾病中进行临床试验。基于RNA的药物展现出卓越的应用潜力，属于RNA疗法的时代即将到来。2mRNA以mRNA为基础的治疗代表了一个相对新颖和高效的药物类别。最近发表的几项研究强调了mRNA疫苗在治疗不同类型的恶性肿瘤和传染病方面的潜在疗效，这些疾病中传统的疫苗策略不能引起保护性免疫反应。传染病疫苗是目前mRNA疗法中最领先的应用。Moderma和辉瑞的新冠疫苗已经在数十亿人群中证明了安全性和有效性，展现出未来强大的应用前景。目前，针对肿瘤的mRNA疫苗有2种方式：i）使用体外负载或电穿孔的DC，ii）通过直接注射带有或不带有载体的mRNA。在癌症患者中应用了几项基于DC的mRNA疫苗的临床试验，用编码黑色素瘤相关抗原的mRNA与TriMix联合接种导致晚期黑色素瘤令人印象深刻的肿瘤消退。相比之下，直接注射裸mRNA或复合mRNA被认为是一种快速有效的可行方法。例如，一项I/II期试验在30例转移性肾细胞癌患者皮内反复应用编码6种不同TAA（MUC1、CEA、Her2/neu、telomerase、survivin、MAGE-A1）的mRNA疫苗。10年后的长期结果表明，mRNA疫苗是安全有效的。它延缓了肿瘤生长并提高了生存率，这与检测到的针对TAAs的免疫反应密切相关。CV9202是一种基于RNA的活性疫苗，编码6种NSCLC TAA（NY-ESO-1、MAGE-C1、MAGE-C2、5T4、survivin和MUC-1）。与基线相比，大多数患者的抗原特异性细胞免疫和体液免疫增强。一名接受疫苗、放疗和化疗的患者出现部分缓解（PR），46.2%的患者获得SD。mRNA-4157疫苗是美国Moderna公司研发的一款mRNA疫苗，它是一种针对每位肿瘤患者量身定制的个体化肿瘤疫苗，目前mRNA-4157癌症疫苗能够容纳高达34个编码新抗原的mRNA序列。在mRNA-4157联合Keytruda的I期临床试验中，证明了疫苗的有效性、安全性和耐受性。3miRNAmiRNA是一类短的非编码RNA，其特征是长度为20-22nt，在转录后水平上调节基因表达。它们的作用机制是通过诱导形成RNA沉默复合物，靶向特定mRNA以阻止其翻译和/或诱导其降解。与siRNA和其他非编码RNA不同的是，它们是天然的，能够自然地被加工并发挥作用。根据互补程度，miRNA可以诱导mRNA降解（完全匹配）或翻译抑制（不完全匹配）。此外，它们的活性不只限于单个mRNA，而是通常靶向多个mRNA，这放大了miRNA功能效应。miRNA的治疗潜力基于多种病理生物过程的参与，如心血管疾病、病毒感染、代谢疾病、糖尿病、应激相关疾病和癌症。目前，一些基于miRNA的方法正在进行治疗不同疾病的临床试验。例如，cobomarsen靶向miR-155治疗血癌，remlarsen在瘢痕治疗中模拟miR-29，而MRG110是是用于组织修复的miR-92的拮抗剂。4siRNAsiRNA是由核糖核酸酶Dicer通过内切过程产生的，这是一种属于RNase III家族的内切酶，可以产生21-25核苷酸双链RNA。一旦产生，Dicer将siRNA转移到RNA诱导沉默复合物（RISC），该复合物包含降解靶mRNA分子的Argonaute 2。由于siRNA的这种能力，它们被作为一种可能的治疗方法。SiRNA疗法正在多种癌症治疗中进行测试。siG12D-LODER是一种可生物降解的聚合物基质，含有针对KRASG12D的siRNA，临床研究（NCT01188785）表明，该聚合物能够靶向肿瘤并抑制肿瘤进展。目前，正在进行进一步的研究（NCT01676259），以测试siG12D-LODER与化疗药物（如吉西他滨和nab紫杉醇）联合治疗局部晚期胰腺癌患者的疗效。蛋白激酶N3（PKN3）是磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）途径的下游效应器，阻断PKN3可以抑制肿瘤进展和淋巴结转移。Atu027，一种脂质体PKN3 siRNA制剂，在晚期实体瘤患者中安全性良好，在治疗结束时，41%的受试者病情稳定。在随后的研究中，Atu027和吉西他滨联合治疗局部晚期或转移性胰腺癌显示出良好的安全性和耐受性。除了癌症领域，SiRNA在其它疾病领域的应用也在积极开发。Inclisiran，是一种硫代磷酸酯、2′-O-甲基核苷酸和2′-氟核苷酸修饰的siRNA，靶向PCSK9，皮下注射已证明可降低高心血管风险患者的PCSK9水平和LDL胆固醇水平。并且仅半年注射一次，显示出极佳的患者依从性。2020年12月11日，Inclisiran获欧盟批准上市。此外，包括常染色体隐性遗传原发性高草酸尿症（PHs）、乙型肝炎病毒（HBV）和肝脏和特发性肺纤维化中，SiRNA疗法均展现出良好的应用前景。5ASOs反义寡核苷酸（ASO）是一类18-30个碱基对的短单链RNA或DNA寡核苷酸，它们可以由细胞自然产生或人工合成，具有通过碱基互补靶向mRNA的能力。它们可以通过诱导mRNA降解或改变mRNA加工、阻断mRNA翻译、防止核糖体附着来发挥作用。目前，临床试验中有几种ASO正在测试，特别是靶向导致多种疾病的mRNA。Leber先天性黑矇（LCA）由于包括中心体蛋白290（CEP290）在内的各种基因的内含子突变，导致视网膜营养不良，引起青少年失明或严重视力损害。QR-110是一种单链、硫代磷酸化、2′O-甲基修饰的剪接调节RNA寡核苷酸，用于靶向CEP290。临床研究（NCT03140969和NCT03913143）显示，玻璃体内注射QR-110可以重建LCA患者成纤维细胞中的CEP290水平，并具有良好的耐受性和安全性。此外，Eteplirsen结合肌营养不良蛋白前mRNA，通过屏蔽外显子51，恢复肌营养不良转录物的正确阅读框。6IncRNAslncRNAs（长非编码RNA）是长度超过200 nt的非编码RNA。它们的特征是没有开放阅读框，但具有mRNA样结构，经过剪接，具有polyA尾巴与启动子结构，分化过程中有动态的表达与不同的剪接方式。lncRNAs发挥功能主要依靠其二级结构，与蛋白质结合，可引起染色质重构、影响转录因子功能等。另外，还可以在其线性水平与miRNA结合，间接影响mRNA表达，也可以直接与mRNA结合，影响mRNA翻译、剪切、降解过程。基于其多样化的作用，IncRNA被认为是可用于治疗的有效靶点。目前，关于lncRNAs的应用主要是调节其表达，以获得致癌lncRNAs敲低，或肿瘤抑制lncRNA过表达。此外，通过lncRNAs靶向特异性mRNA的一种方法是SINEUPs，SINEUPs是一种新的反义lncRNAs，可以增加特异性mRNA的翻译。这类分子具有两个主要结构域：一个是SINE原件，它是增加翻译活性的效应域；另一个是AS域，其能够通过碱基配对靶向特定mRNA。7circRNA环状RNA（CircRNA）是通过生物发生机制获得的非编码RNA，以反向剪接事件为特征。它们是封闭的单链转录物，由于其环状结构，相对于线性RNA具有更大的稳定性。因此，它们的半衰期可能更长，并且可能用于治疗目的。目前，circRNA的最新应用涉及一种Sars-CoV2疫苗，这种RNA疫苗具有增强的效力和翻译能力，并且在裸的和包封形式下更稳定。这种方法可以诱导有效的体液和细胞免疫，并诱导一定比例的中和抗体，这些抗体相对于N1-甲基假尿嘧啶（1mΨ）修饰的mRNA疫苗具有更持久的抗原产生。8核酶核酶是以催化活性为特征的RNA分子，它们能够切割靶RNA，从而影响基因表达。重要的是，核酶可以在没有细胞蛋白的情况下发挥作用。这类分子具有两个结构域：一个是通过碱基互补识别靶RNA区域的序列，另一个是催化结构域。核酶的治疗潜力在于它们选择性地识别特定RNA并将其切割的能力，使其可作为RNA药物用于治疗。RPI.4610（Angiozyme）是一种化学稳定的抗VEGFR-1核酶，与卡铂和紫杉醇联合用于晚期实体瘤患者，已证明具有良好的安全性、生物利用度和肿瘤定位能力。然而，它未能在转移性乳腺癌患者中证明临床疗效。OZ1是tat-vpr特异性抗HIV核酶，通过自体CD34+细胞递送，在临床试验（NCT00074997）中显示CD4+淋巴细胞显著增加，表明细胞递送的基因转移在维持核酶的安全性和活性方面同样可靠。9CRISPR/CAS9CRISPR- Cas9系统是一种细菌防御机制，利用引导RNA（gRNA）介导DNA内切酶Cas9在靶DNA中引入位点特异性断裂。这种DNA编辑能力使得CRISPR-Cas9通过合成sgRNA在基因组修饰中用作RNA治疗剂，用于生物和治疗应用。许多研究表明CRISPR/Cas9可用于治疗遗传性疾病，如囊性纤维化（CF）、杜氏肌营养不良症（DMD）、血红蛋白病以及HIV和β-地中海贫血。在一项研究中，CRISPR/Cas9能够增加肌管中的utrophin数量并去除重复的DMD外显子18–30，从而在DMD中产生全长dystrophin。此外，CRISPR-Cas9的类似应用也已在艾滋病等免疫疾病中得到证实。然而，尽管这些研究为未来的CRISPR-Cas9临床试验提供了基础，但在CRISPR/Cas9进一步应用于临床试验和随后的治疗之前，仍有一些挑战有待解决。包括向靶细胞递送基因编辑工具可能的靶外效应。此外，在将CRISPR-Cas9转化为治疗应用之前，还需要考虑CRISPR-Cas9的伦理问题和种系应用。10适配体RNA适配体是一类人工结构化序列，可与不同类别的分子特异性结合，可用于治疗，也可作为诊断工具。它们可以影响基因表达，也可以针对特定配体特异性设计适配体，用作RNA抗体。目前，多种适配体已进入各种疾病的临床试验，如黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿和慢性炎症性疾病。EYE001是VEGF的聚乙二醇化适配体，在体外模型中显示出完全减少VEGF介导的血管渗漏、抑制视网膜新生血管的能力，从而改善视力。在CNV-AMD患者中进行的EYE001单用或联合光动力疗法的研究中显示出明显的视力稳定或改善。除了VEGF外，补体途径在AMD中也起着重要作用。Zimura，一种聚乙二醇化的单链核酸适配体靶向补体因子C5以及pegcetacoplan靶向C3和C3b，它们的临床研究表明，皮下注射能够减少继发于AMD的地图样萎缩（GA），而不会发生不良事件。此外，ARC1779是一种靶向vWF A1结构域的适配体，在临床试验（NCT00632242）中，ARC1779显示出良好的耐受性以及抑制血栓性血小板减少性紫癜患者vWF依赖性血小板功能的能力。Emapticap-pegol（NOX-E36）是一种靶向CCL2的适配体，在伴有蛋白尿的2型糖尿病患者中，皮下注射Emapticap显示出良好的耐受性和抑制CCL2/CCL2受体轴的能力。小结近年来，以RNA为基础的疗法逐渐成为各种疾病的潜在干预策略。一般来说，RNA疗法根据其作用方式和使用的分子分为不同的类别。许多RNA疗法已被开发用于各种疾病，并且在许多临床前和临床研究中获得非常有希望的结果，尤其是mRNA疫苗成为目前最火热的研究领域之一。目前，基于RNA的疗法依然存在许多障碍，包括递送系统在内的许多方面仍需要得到进一步的研究和开发，然而不可否认，未来十年属于RNA治疗的时代终将到来。参考文献：1.RNA Therapeutics - Researchand Clinical Advancements. Front Mol Biosci. 2021; 8: 710738.2. mRNA vaccines for infectious diseases: principles, delivery and clinical translation. Nat RevDrugDiscov. 2021 Aug 25 : 1–22.3. Clinical and immunological effects of mRNA vaccines inmalignant diseases. Mol Cancer. 2021 Mar 15;20(1):52.4. Next RNA Therapeutics: The Mine of Non-Coding. Int J Mol Sci.2022 Jul; 23(13): 7471.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

信使RNA疫苗siRNA临床结果核酸药物

2024-10-09

·生物制药小编

今年诺奖转化的Biotech们

近日，2024年的诺贝尔医学或生理学奖颁给了发现microRNA的维克多·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun），本文就将汇总一些诺奖转化Biotech技术路线和研发现状。 microRNA技术转化的目前现状 microRNA（以下简称miRNA）的定义是在动物细胞内发现的内源性非编码RNA，长度相对较短，是参与RNAi机制中的一环：特定RNA分子（如siRNA和miRNA）通过与其目标mRNA部分互补结合，抑制mRNA的翻译或诱导其降解，从而调节基因的表达水平。图：MiRNA 生物发生途径和治疗干扰方式来源：doi.org/10.1038/s41573-021-00219-z miRNA在许多生物过程中起着不可或缺的作用，包括免疫反应、细胞周期控制、新陈代谢、病毒复制、干细胞分化和人类发育。然而实际开发时，miRNA就会面临很多问题，人体内的miRNA各自功能复杂多样化，每个miRNA可以有多个靶基因，而几个miRNA也可以调节同一个基因。考虑到针对特定基因的特异性非常差，药物开发中远不如siRNA和ASO好用，安全性问题往往频繁出现。因此采用RNAi机制的药物开发上，更多的是采用ASO和siRNA等另一类小核酸药物。目前作为冷门研发项目，miRNA药物管线开发主要集中在miRNA模拟物或靶向miRNA的抑制剂上。不过不管如何，下文的一些企业，曾经开发过或者仍然在坚持开发miRNA，在这一领域的探索值得敬佩。 Regulus Therapeutics Regulus的历程就能体现出miRNA药物开发的不易，当然这家公司也是这轮诺奖股价概念的受益者。这家公司曾经开发出一款anti-miR-122药物RG-101，这是第一款进入临床的miRNA药物，结合了chemistry 2.5、Alnylam的GalNAc缀合物和Regulus的化学技术三大技术而成，所靶向的miR-122是一种肝脏特异性miRNA，在肝脏代谢中具有相关功能，也是丙型肝炎病毒复制的重要宿主因子。临床用于治疗HCV（丙肝），I期临床效果优异，然而在II期临床中安全性问题意外出现，RG-101引起了胆红素症，因此被迫放弃开发。该公司还开发了抗miR-21疗法RG-012，用于治疗Alport综合征(纤维化肾病)，2018年时被授权给了赛诺菲。miR-21已被证明在Alport综合征中上调。临床前研究表明，施用抗miR-21可通过降低肾纤维化的进展速度来显著缓解肾衰竭。然而，2022年7月，该药物针对alport综合征的II期临床试验被终止。该公司是在一项中期分析显示，与安慰剂相比，使用RG-012治疗并不能明显改善肾功能。另外，这家公司一直在试图用miRNA疗法治疗常染色体显性多囊肾病（ADPKD）。ADPKD由PKD1或PKD2基因突变引起，PKD1和PKD2基因突变会破坏其编码蛋白polycytin-1 (PC1)和polycytin- 2 (PC2)在肾小管上皮中的正常功能，最终导致肾囊肿增生破坏原有肾脏细胞。研究发现miR-17 miRNA家族在人鼠ADPKD中上调，而在小鼠模型中缺失或抑制miR-1可以减弱小鼠的囊肿生长。这家公司开发了miR-17寡核苷酸药物RGLS4326，然而I期临床和临床前开发都遇到问题，RGLS4326在临床前毒理研究中测得的最高剂量下出现的脱靶效应，会影响神经系统，而实际进入I期临床压低剂量后就发现治疗剂量和持续时间都非常短，显然没有太大的治疗窗口。因此公司放弃了RGLS4326转而开发下一代更优的RGLS8429，目前I期临床数据不错，在今年第一季度获得1亿美元融资。 Mirna Therapeutics Mirna Therapeutics可以说是比较倒霉的，Mirna Therapeutics开发了MRX34，是miR-34a mimic，设计用于模拟肿瘤抑制因子miR-34a的活性，该抑制因子被封装到脂质体配制的纳米颗粒(NOV40)中，用于治疗晚期实体瘤，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌和肾癌。早期数据临床前还不错，，然而，I期临床发生了5例严重的治疗相关免疫副作用，4例发生死亡，疗效也不尽如人意，试验结束时只有3名患者获得了持续的确认的部分缓解，因此临床研究被关闭。在此之后，MiRNA Therapeutics于2017年停止运营，并同意与Synlogic Inc合并。 Curamir Therapeutics Curamir Therapeutics是石溪大学文艺复兴医学院Jingfang Ju教授科研成果的转化。他和他的同事开发了一项miRNA技术开发平台。目前该公司仍然处于隐身状态，目前可知该公司可能拥有一款miR-129模拟物管线来针对结直肠癌的5-氟尿嘧啶耐药。 Abivax 纳斯达克上市企业Abivax并未从此轮诺奖概念中受益，股价从10月初的11.5美元左右一路下跌到近期的9.6美元左右。该公司核心管线是obefazimod，有可能增强单一miRNA miR-124的表达，最开始试图开发HIV，但后来发现该药物似乎对HIV患者中出现的胃肠道粘膜损伤有保护作用，因此拿来开发胃肠道炎症疾病，目前单药疗法已经进入III期临床，因为机制和现有疗法并不重合，联用潜力是非常巨大的。 Viridian Therapeutics（miRagen） Viridian Therapeutics原名miRagen，在身为miRagen的时候该公司先后开发了多款基于miRNA的疗法，同时也兼有miRNA诊断。例如：MRG-106：MRG-106是一种基于LNA的miR-155的拮抗剂。 MRG-110: MRG-110是miRNA-92a的合成拮抗剂，由MiRagen Therapeutics与Servier合作开发，用于治疗缺血性疾病，如心力衰竭。 MRG-201：一种合成的RNA寡核苷酸，靶向并激活miR-29，miR-29已被证明可以抑制纤维化。 MGN-1374：是一种8聚体LNA ASO，旨在特异性靶向miR-15家族，旨在治疗心肌梗死后的重塑。然后后来出于商业战略，该公司选择战略重组，被Viridian Therapeutics借壳上市后转而去开发Viridian Therapeutics的眼部和自免管线。该公司原先的管线则基本因为商业战略问题停止临床。 EnGeneIC EnGeneIC的疗法TargomiRs倒是不单纯是miRNA，而是混合物。TargomiRs由微细胞包含的miR16模拟物和抗EGFR双特异性抗体组成，以靶向表达EGFR的癌细胞。由于miR-15/16与胸膜间皮瘤的肿瘤抑制因子哟管，因此此前曾试图用于复发性恶性胸膜间皮瘤二线或三线治疗，在低剂量全身给药TargomiRs后，5%的患者表现出部分反应，68%的患者表现出稳定的疾病，27%的患者表现出进行性疾病，但出现了剂量限制性毒性，如过敏反应、炎症和心脏事件，因为剂量限制性毒性，该疗法开发就此放弃。该公司现有疗法还是主要集中在载体囊泡方面。 Cardior Pharmaceuticals Cardior Pharmaceuticals在今年5月被诺和诺德以11亿美元收购，该公司本身开发了一款miRNA132 (miR-132)的抑制剂CDR132L，旨在停止和逆转有害心脏重塑的发展。 CDR132L可以选择性阻断异常的miR-132水平，使得细胞病理学逆转和心肌细胞正常功能的恢复，有助于改善心力衰竭患者的心脏收缩和舒张功能。目前处于II期心衰研究。有趣的是，CDR132L的设计还是水溶性，可以用于肠胃外和皮下注射。该公司除了CDR132L还另外有两款非编码RNA管线。命码生物命码生物有一款靶向miR214的小核酸管线，该公司由南京大学生命科学院院长张辰宇教授创立，依据张辰宇教授发现“细胞外微小核糖核酸稳定存在，具有独特的生物学功能”的科学规律而进行科研转化。参考来源： Seyhan, A.A. Trials and Tribulations of MicroRNA Therapeutics. Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 1469. https://doi.org/10.3390/ijms25031469 Rupaimoole, R., Slack, F. MicroRNA therapeutics: towards a new era for the management of cancer and other diseases. Nat Rev Drug Discov 16, 203–222 (2017). https://doi.org/10.1038/nrd.2016.246

临床2期siRNA核酸药物临床终止

2023-10-05

·SYNAPSE

miRNA and Disease Regulation

miRNA is an endogenous tiny non-coding RNA, generally 21-23 nucleotides long, with the function of regulating gene expression at the translational level. The occurrence and "growth" of miRNAs require several steps: First, the miRNA gene is transcribed by RNA polymerase to produce a longer precursor miRNA (pri-miRNA), which then forms a hairpin-shaped pre-miRNA. Finally, it is cut in the cytoplasm to form a mature miRNA duplex. Thus, miRNA transforms from a >1000nt "cutie" into a roughly 22nt "elf". Mature miRNAs are loaded onto AGO proteins, combining to form an active RNA-induced silencing complex (RISC), playing their various regulatory functions. Mediating gene silencing in the cytoplasm is the "skill" of miRNA. Given the low complementarity of miRNAs, miRNAs often imperfectly pair with target genes, therefore, they can regulate the expression of multiple target genes at the same time. It is estimated that miRNAs are involved in various key biological and cellular processes such as apoptosis, differentiation, development, proliferation, metabolism, and signal transduction pathways, regulating up to 30% of protein-coding genes in the human genome. Additionally, miRNA dysregulation is often associated with various human diseases such as cancer, diabetes, and cardiovascular diseases. With in-depth research on miRNAs, it has been found that miRNAs can target multiple mRNAs that change under disease conditions using miRNA mimics, miRNA inhibitors, or other forms for various disease treatments. MiRNA Competitive LandscapeAccording to Patsnap Synapse, as of 19 Sep 2023, there are a total of 54 miRNA drugs worldwide, from 42 organizations, covering 20 targets, 58 indications, and conducting 19 clinical trials. 👇Please click on the picture link below for free registration or login directly if you have freemium accounts,you can browse the latest research progress on drugs,indications,organizations,clinical trials,clinical results,and drug patents related to this drug type. Phase II Clinical Trial of miRNA Medicinal: CobomarsenCobomarsen is an antisense oligonucleotide drug that is being developed by Miragen, Inc. It falls under the therapeutic area of neoplasms, immune system diseases, and hemic and lymphatic diseases. The drug specifically targets miR-155, a microRNA that has been implicated in various diseases, including cutaneous T-cell lymphoma, adult T-cell leukemia-lymphoma, and B-cell chronic lymphocytic leukemia. Currently, Cobomarsen is in its highest phase of development, which is Phase 2. This means that the drug has already undergone initial testing for safety and efficacy and is now being evaluated in a larger group of patients to further assess its effectiveness and potential side effects. Phase 2 trials are crucial in determining the drug's overall benefit-risk profile and its potential for further development. One notable aspect of Cobomarsen is its regulatory status as an orphan drug. Orphan drugs are medications that are developed to treat rare diseases or conditions that affect a small number of patients. The designation of orphan drug status provides certain incentives and benefits to the drug developer, such as market exclusivity and financial incentives, to encourage the development of treatments for rare diseases. 👇Please click on the image below to directly access the latest data(R&D Status|Core Patent|Clinical Trial|Approval status in Global countries)of this drug. Overall, Cobomarsen shows promise as a potential treatment for cutaneous T-cell lymphoma, adult T-cell leukemia-lymphoma, and B-cell chronic lymphocytic leukemia. Further research and clinical trials are needed to fully evaluate the safety and efficacy of Cobomarsen before it can be approved for widespread use in patients.

100 项与 Cobomarsen 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11163	-	-	DB14931

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
蕈样真菌病	临床2期	美国	Viridian Therapeutics, Inc.	2019-04-02
蕈样真菌病	临床2期	澳大利亚	Viridian Therapeutics, Inc.	2019-04-02
蕈样真菌病	临床2期	比利时	Viridian Therapeutics, Inc.	2019-04-02
蕈样真菌病	临床2期	加拿大	Viridian Therapeutics, Inc.	2019-04-02
蕈样真菌病	临床2期	法国	Viridian Therapeutics, Inc.	2019-04-02
蕈样真菌病	临床2期	意大利	Viridian Therapeutics, Inc.	2019-04-02
蕈样真菌病	临床2期	西班牙	Viridian Therapeutics, Inc.	2019-04-02
蕈样真菌病	临床2期	英国	Viridian Therapeutics, Inc.	2019-04-02
皮肤T细胞淋巴瘤	临床2期	-	Miragen, Inc.	-
成人T细胞白血病/淋巴瘤	临床1期	美国	Viridian Therapeutics, Inc.	2016-02-09

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03713320 (SOLAR, GlobeNewswire) 人工标引	临床2期	皮肤T细胞淋巴瘤	37	Cobomarsen	獵鹽繭憲齋範範獵構膚(觸艱鏇鏇選齋鹹鬱鹽壓) = Based on investigator assessments, these preliminary data in 37 patients suggest that cobomarsen lacks a compelling result for the study's primary endpoint, objective skin response of at least four months duration (ORR4) relative to the vorinostat control arm. 夢憲鹽廠範衊範鑰糧餘 (觸願鑰餘憲夢簾積選鏇 ) 更多	不佳	2020-10-05
				Vorinostat
NCT02580552 (ASCO2017)	临床1期	皮肤T细胞淋巴瘤	15	MRG-106 IT	窪夢夢遞鹹遞獵鑰鏇選(構膚積簾鹽願構衊網繭) = One patient at the 900 mg SC dose level had a possible flare of their disease after 3 doses that resolved after 3 weeks. 鹹夢襯繭觸夢繭鹽醖網 (鹹顧遞獵製膚窪觸艱艱 ) 更多	积极	2017-05-30
				MRG-106 SC