NANT 2021-02: A Randomized Phase 2 Study of 131I-MIBG With Vorinostat VS. 131I-MIBG With Dinutuximab vs. 131I-MIBG With Dinutuximab and Vorinostat for Relapsed or Refractory Neuroblastoma

Patients will then be randomized at study entry to one of three treatment arms. Patients on Arm A will receive a single treatment course with 131I-MIBG with vorinostat. Patients on Arm B will receive a single treatment course with 131I-MIBG and dinutuximab. Patients on Arm C will receive a single treatment course with 131I-MIBG with dinutuximab + vorinostat. After this course of treatment, we will check to see your response and then check to see how you are doing over time. All patients may choose to proceed to a second course of the same treatment if they and their physician feel healthy enough to do so. Approximately 118 patients will be receiving therapy on this trial.

开始日期2026-07-31

申办/合作机构

New Approaches to Neuroblastoma Therapy

[+2]

NCT06995521

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Use of Vorinostat as GVHD Prophylaxis in Children, Adolescents, and Young Adults With Non-Malignant Disorders Undergoing Allogeneic Blood and Marrow Transplantation

This is a single-arm, open label, phase 2 study to determine the safety and efficacy of vorinostat without serotherapy as GVHD prophylaxis when combined with either tacrolimus and methotrexate or post-transplant cyclophosphamide, tacrolimus, and mycophenolate in patients aged 1 to 26 years of age with non-malignant disorders undergoing bone marrow transplant following myeloablative conditioning.

开始日期2026-03-01

申办/合作机构

University of Michigan

NCT06693284

/ Recruiting早期临床1期IIT

A Window of Opportunity Trial of Mirdametinib Plus Vorinostat for NF1 Associated, H3K27 Trimethylation Deficient Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor [MPNST]

This is a single center Phase 0 "window of opportunity" trial for the treatment of newly diagnosed, PRC2 deficient, primary malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNSTs) with a short course of the combination of mirdametinib and vorinostat prior to the most appropriate standard of care treatment for their specific tumor (typically localized radiation followed by surgical resection). Four to eight patients, 12 years of age or older and meeting the study's biomarker inclusion criteria, would be enrolled onto this trial. After voluntary written consent (assent with parent consent for minors) the patient undergoes MRI and PET imaging of the tumor and a needle biopsy to collect tumor is performed. Patients with histone H3K27 trimethylation deficient MPNST, as confirmed by immunohistochemistry, receive a single 28-day course of mirdametinib and vorinostat at standard oral dosing for each. At day 26, 27, or 28 the patient returns to clinic for a research visit repeating the baseline MRI and PET imaging and the needle biopsy for tumor tissue.
This ends direct study participation. The patient goes on to the most appropriate standard of care treatment for their MPNST. Information about the subsequent standard of care treatment is collected for the purposes of this study.

开始日期2025-11-20

申办/合作机构

University of Minnesota

100 项与伏立诺他相关的临床结果

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100 项与伏立诺他相关的转化医学

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100 项与伏立诺他相关的专利（医药）

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4,916

项与伏立诺他相关的文献（医药）

2026-12-31·Molecular & Cellular Oncology

Lactylation-related genes signature panel in hepatocellular carcinoma reveals the prognostic and therapeutic optimization

Article

作者: Guo, Shuang ; Xue, Han ; Xu, Xianqun ; Zhao, Ziwu ; Long, Xinghua ; Xiao, Ting

Lactylation-related genes (LRGs) exert a significant influence on tumor progression and are critically involved in modulating responses to immune checkpoint inhibitors (ICIs). Leveraging a curated set of 332 LRGs derived from the literature, we identified prognosis-specific hepatocellular carcinoma (HCC) clusters through consensus clustering analysis. Using an integrated bioinformatics approach, we systematically evaluated differences in immune microenvironment infiltration, somatic mutations, copy number variations, and epigenetic modifications between the two tumor subtypes. We subsequently developed a lactylation-related genes signature (LRGS) and independently validated its prognostic efficacy in the TCGA cohort. Notably, the high-LRGS group exhibited significantly reduced overall survival(OS) and diminished response to ICIs. Conversely, the high-LRGS group demonstrated heightened sensitivity to several antitumor agents, including AZD5153, cediranib, foretinib, and vorinostat, relative to the low-LRGS group. Our findings establish a robust LRGS model, offering a clinically actionable tool for prognostic assessment and precision therapy in HCC.

2026-05-01·COLLOIDS AND SURFACES B-BIOINTERFACES

Esterase-activatable dimeric HDAC inhibitor nanotherapeutics for enhanced lymphoma epigenetic therapy

Article

作者: Li, Tongyu ; Qian, Wenbin ; Yi, Ping ; Fan, Shufang ; Zhuang, Wanchuan ; Ouyang, Guifang

BACKGROUND:

Despite advances in lymphoma therapy, significant challenges persist including R-CHOP resistance and CAR-T toxicity. Hydroxamate-based histone deacetylase inhibitors (HDACi) like vorinostat (SAHA) offer epigenetic therapeutic potential but are limited by poor bioavailability and rapid clearance.

METHODS:

To overcome these barriers, we rationally designed an esterase- activatable dimeric prodrug by conjugating two SAHA molecules via a glutaric acid linker (SAHA-cc-SAHA). This prodrug co-assembled with DSPE-PEG₂₀₀₀ into nanoparticles (cc-diSAHA NPs). The system was characterized (DLS/TEM), and its drug release profile was assessed with/without porcine liver esterase (PLE). Antitumor activity was evaluated in EL4/A20 lymphoma cells (apoptosis/cycle assays, etc) and EL4 allograft. Transcriptomic mechanisms were deciphered by RNA-seq.

RESULTS:

The cc-diSAHA NPs were uniform spheres (∼74 nm, PDI = 0.187) with excellent colloidal stability and minimal drug leakage (<4 % in 7 days), while enabling rapid drug release upon esterase stimulation (92.4 % within 7 h with PLE). In vitro, they demonstrated broad-spectrum anti-lymphoma activity, inducing G₀/G₁ arrest and apoptosis, albeit with delayed kinetics versus free formulations, consistent with a sustained-release profile. Transcriptomics revealed multifaceted mechanisms, including potent activation of interferon-mediated immunogenic stress and hematopoietic differentiation, alongside enriched adhesion and redox metabolism pathways. In vivo, intravenous cc-diSAHA NPs suppressed EL4 tumor growth significantly more than oral SAHA (819.36 vs 1594.40 mm³; p < 0.01), without inducing systemic toxicity or organ damage.

CONCLUSION:

This nanoplatform overcomes HDACi delivery barriers by reconciling the stability-activation paradox, providing a therapeutically viable option for lymphoma patients ineligible for standard intensive therapies.

2026-04-01·Materials Today Bio

Bipolar CD4-targeted dual-DARPin-55/57 lipid nanoparticle enables efficient CRISPR/Cas-mediated HIV-1 DNA excision and reactivation blockade in latent CD4 T cell lines

Article

作者: Zhu, Yuanjun ; Sisto, Ian ; Baloch, Abdul Rasheed ; Saribas, A Sami ; Chen, Jackson ; Hu, Wenhui ; Yang, Xiaofeng ; Hossain, Reafa ; Zhang, Danmeng ; Yuan, Xinxu ; Li, Qingsheng ; Mandal, Subhra ; Xu, Jian ; Wang, Hong ; Jaijyan, Dabbu

The persistence of HIV-1 latent reservoirs remains the principal barrier to a cure, as viral rebound occurs upon interruption of antiretroviral therapy. CRISPR/Cas genome editing offers a promising strategy to excise proviruses from host genome; however, the absence of a targeted and clinically viable delivery platform has hindered its translational application. Here, we report a chemistry-driven, CD4-targeted lipid nanoparticle (LNP) delivery platform employing a unique bipolar conjugation strategy to decorate dual CD4-targeted Designed Ankyrin Repeat Proteins (DARPins-55 and -57) on LNP (dual-DARPin-LNP). The N- and C-terminally modified DARPin-55/57 was thiolated stepwise, then bipolar maleimide-thiol coupling conjugated the thiolates to the maleimide-functionalized LNP surface. This coupling strategy ensured DARPin proper orientation on the LNP surface for efficient uptake by resting CD4 T cells. This dual-DARPin-LNP system was engineered for selective and efficient co-delivery of spCas9-GFP mRNA (Sp9m) and HIV-1-specific single-guide RNAs (sgRNAs) targeting LTR and Gag (LGsg) into HIV-1 latently infected CD4 T cells. In widely used HIV-1 latency models with defined proviral modifications (J-Lat 10.6 and 2D10 cell lines), dual-DARPin-LNP loaded with Sp9m/LGsg efficiently excised integrated HIV-1 proviral DNA, as confirmed by standard PCR genotyping, absolute digital PCR quantification, confocal microscopy, and flow cytometry. Importantly, proviral excision functionally blocked HIV-1 reactivation following stimulation with latency-reversing agents suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) and TNFα. Together, these findings establish a modular, non-viral, receptor-guided delivery platform for CD4 T cell targeting and provide proof-of-concept for precise HIV-1 DNA excision and reactivation blockade in established latency models. This new strategy represents a step toward next-generation curative interventions against persistent HIV-1 infection.

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项与伏立诺他相关的新闻（医药）

2026-03-28

·BioArt

Nature | HIV病毒储存库克隆持久性新机制：动态抗原表达与免疫抵抗

撰文 | 细胞工程师尽管抗逆转录病毒疗法能将艾滋病病毒（HIV）抑制至无法检测的水平，但病毒在体内以潜伏形式长期存在于少数CD4+ T细胞中，形成所谓的“病毒储存库”。这是HIV无法被彻底治愈的根本原因。传统的“唤醒并杀灭（Shock and kill）”策略旨在逆转病毒的潜伏状态，使受感染的细胞重新表达病毒蛋白，从而被免疫系统识别杀灭或药物清除，但此策略在临床上的效果一直不尽如人意【1-3】。人们推测，储存库的长期存在不仅依赖于病毒潜伏，还可能与受感染细胞克隆的增殖能力以及对免疫攻击的内在抵抗性有关，但这些机制一直缺乏直接的研究证据。近日，美国威尔·康奈尔医学院的R. Brad Jones领导的研究团队在Nature杂志上发表题为Dynamic antigen expression and cytotoxic T cell resistance in HIV reservoir clones的研究论文。该研究成功从接受抗病毒治疗的HIV感染者体内分离并扩增出“真实储存库克隆（Authentic reservoir clones，ARCs）”，并对其进行了深入的功能解析。研究发现，ARCs在任何时刻仅有极少数细胞会表达病毒抗原，且对激活刺激反应迟钝，但持续的免疫压力仍可清除大部分ARCs。更重要的是，该研究直接证实，部分ARCs具有细胞内在的对杀伤性T细胞（Cytotoxic T-cells, CTL）的抵抗性，并揭示了这种抵抗性与低氧化应激状态相关，且可被FDA已批准的药物地拉罗司逆转。这一发现为根除HIV的免疫治疗策略提供了全新的思路和靶点。为了突破以往因病毒储存库细胞数量稀少而难以研究的瓶颈，研究团队首先建立了一套通过T细胞受体Vβ（TCR Vβ）分选富集或无偏倚极限稀释法结合迭代亚克隆的创新技术平台，成功从长期接受抗病毒治疗的HIV感染者体内分离并体外扩增出多个纯度极高的ARCs。这些ARCs包含7个携带完整病毒基因组的克隆和3个具有缺陷型的克隆，其中一些克隆能在体外增殖到数亿级规模，为后续的深入研究提供了有效的细胞模型。通过对一名编号为OM5334的捐献者超过12年的纵向追踪，研究团队发现，尽管其体内总的完整HIV DNA数量显著下降，但分离出的3个ARCs的丰度却惊人地保持稳定。这直接证明了这些克隆在体内具有强大的持久生存能力。其中，一个名为ARC-ZNF721的克隆被证实特异性地针对EB病毒，其增殖与持续可能与其识别其它病原体相关，揭示了免疫背景对HIV储存库维持的影响。接下来，研究团队利用CITE-seq等单细胞多组学技术，对ARCs的免疫表型和HIV表达动态进行了精细描绘。结果显示，不同来源的ARCs具有稳定且独特的转录组和表面蛋白特征，多数呈现细胞毒性T细胞样或TH1样极化，这与近期关于病毒储存库具有细胞毒性偏斜特征的研究报道相吻合【4】。通过结合HIV RNA和表面CD4蛋白的表达分析，研究团队发现，在任何特定时间点，每个ARC中仅有极少数细胞（0.0%-6.1%）存在高水平的病毒转录，并呈现出一种高度保守的转录程序，其特征是TCR信号通路激活、MHC II类分子上调，但细胞周期和代谢相关基因显著下调。加之，这种“产毒性”状态是短暂且动态变化的。功能性实验也证实，无论是TCR刺激还是强效的PMA/离子霉素刺激，仅能诱导极低比例的ARC细胞表达病毒Gag蛋白，凸显了储存库对现有激活策略的强大抵抗性。有趣的是，在TCR刺激下，ARCs能够发生显著的克隆性增殖，但增殖与病毒表达是脱钩的，绝大多数增殖的细胞并不表达病毒Gag蛋白。鉴于ARCs极低的瞬时病毒Gag蛋白表达率，传统的“唤醒并杀灭”策略似乎前景黯淡。然而，研究团队在患者体内观察到一个关键线索，在ART治疗早期，每个ARC克隆中受感染细胞的比例在持续下降，暗示尽管瞬时病毒抗原表达水平低，但受感染细胞仍可能在时间累积效应下被免疫系统清除。为验证这一点，研究团队设计了名为“慢曲线”的共培养实验，将ARCs与一个强效的、靶向其病毒抗原HIV Pol特异性CTL克隆在anti-CD3/CD28抗体刺激的增殖条件下共培养7天。结果出人意料，对于ARC-ZNF721，尽管第1天仅观察到轻微的杀伤效果，但到了第7天，CTL的存在使ARC总数减少了超过90%，即便其瞬时Gag表达率从未超过2%。数学模型分析表明，在7天的培养周期内，累计约有15%的细胞曾短暂表达病毒Gag抗原，但这仍不足以完全解释超过90%的清除率，提示可能存在抗原非依赖的旁观者杀伤机制。然而，对于另一个名为ARC-Chr16的调节性T细胞型克隆，同样的CTL攻击却收效甚微，仅造成有限的杀伤。这种差异表明，不同储存库克隆对CTL的敏感性存在天壤之别。为了探究ARC-Chr16对CTL抵抗的根源，研究团队设计了一系列精巧的竞争性杀伤实验。他们发现，用ARC-Chr16产生的病毒去感染新的CD4+ T细胞，这些新感染的细胞能有效地被CTL杀死。而ARC-Chr16本身即便表达了病毒蛋白，也几乎不受CTL影响。这清晰地表明，其抵抗性并非源于病毒本身，而是源自该细胞克隆的内在特性。多组学分析将ARC-Chr16与CTL敏感的dARC-COG5进行对比，发现前者具有显著较低的HIF1A表达、表面CD69表达水平以及低氧化应激相关基因通路活性。基于此，研究团队尝试使用一种FDA批准的可诱导缺氧应激和ROS富集的铁螯合剂地拉罗司（DFO）来重塑其代谢状态。结果显示，DFO预处理能有效逆转ARC-Chr16的CTL抵抗性，使其在“慢曲线”实验中的扩增几乎被完全抑制。综上所述，本研究通过建立和利用真实的储存库克隆模型，直接证明了HIV储存库的长期维持不仅依赖于低水平的病毒表达，还依赖于部分克隆细胞内在的CTL抵抗性。研究揭示了病毒抗原表达的动态性和时间累积效应对克隆清除的重要性，更重要的是，发现了一种存在于调节性T细胞样储存库克隆中的CTL抵抗机制，其与低氧化应激状态密切相关，并可通过地拉罗司等临床药物进行干预和逆转。这一发现不仅为理解HIV的持久性提供了全新的分子机制，也为开发超越传统激活策略的、靶向细胞内在抵抗途径的免疫治疗新路径打开了大门，有望推动新一代艾滋病治愈策略的临床转化。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-026-10298-w 制版人：十一参考文献 1. Finzi D, Hermankova M, Pierson T, et al. Identification of a reservoir for HIV-1 in patients on highly active antiretroviral therapy. Science. 1997;278(5341):1295-1300. 2. Chun TW, Finzi D, Margolick J, et al. In vivo fate of HIV-1-infected T cells: quantitative analysis of the transition to stable latency. Nat Med. 1995;1(12):1284-1290. 3. Archin NM, Liberty AL, Kashuba AD, et al. Administration of vorinostat disrupts HIV-1 latency in patients on antiretroviral therapy. Nature. 2012;487(7408):482-485. 4. Collora JA, Liu R, Pinto-Santini D, et al. Single-cell multiomics reveals persistence of HIV-1 in expanded cytotoxic T cell clones. Immunity. 2022; 55(6):1013-1031.e7. 学术合作组织（*排名不分先后）战略合作伙伴（*排名不分先后） · 转载须知【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘近期直播推荐点击主页推荐活动关注更多最新活动！

免疫疗法细胞疗法

2026-03-27

·河北鹏澜生物

产房里的“黄金资源”：孩子出生后脐带胎盘别急着扔！25年研究力证干细胞是“再生医学的黄金宝库”！

产房里，新生命诞生的喜悦弥漫在空气中。就在所有人注视着新生儿时，医生完成了最后一道程序：剪断脐带，将胎盘与脐带一同放入标有"医疗废物"的黄色容器。大多数人不知道，我们正在丢弃的是一生仅有一次的"生命备份"。近期，国际权威期刊《Frontiers in Cell and Developmental Biology》（细胞与发育生物学前沿）发表了一篇重磅社论，系统梳理了全球围产期干细胞研究的最新进展。该研究由埃及亚历山大大学兽医学院、中国澳门科技大学中药质量与功效国家重点实验室、美国西佛罗里达大学科学与工程学院三大洲科研团队联合完成，团队研究人员用25年的科研数据和5大核心突破，揭示了围产期干细胞的巨大潜力。 25 年持续攀升！围产期干细胞领域研究获众多科学家关注围产期干细胞是存在于新生儿围产组织中的干细胞，主要包含脐带间充质干细胞、胎盘间充质干细胞、羊膜间充质干细胞等类型。研究团队通过 Web of Science 核心数据库进行了全面的文献计量分析：全球相关研究成果已达55639篇，其中超4万篇是原创研究和会议论文，仅2000-2025年就发表了3万多篇成果，见证了该领域持续攀升的全球关注度。为什么围产期干细胞能“圈粉”全球科学家？以胎盘干细胞为例，发表在《Advanced Therapeutics》的综述文章《Placenta-Derived Mesenchymal Stem Cells for Treatment of Diseases: A Clinically Relevant Source》详细介绍了胎盘来源的间充质干细胞的优势。 01 与骨髓间充质干细胞和胚胎干细胞相比，围产期组织来源的干细胞可以被非侵入性地分离出来，且不会引起伦理问题。 02 具有更广泛的分化能力，不仅能够分化为基本的脂肪细胞、软骨细胞和成骨细胞，还能够分化为各种神经细胞谱系和心肌细胞。 03 卓越的免疫调节能力和低免疫原性，可以异体使用。 04 具有对受伤组织或肿瘤微环境的固有倾向性，可自动迁移至这些位置。 05 在出生后储存起来，以备将来用于治疗疾病。科学再次证实脐带/胎盘干细胞已被应用于多种疾病近年来，胎盘和脐带组织的间充质干细胞被广泛应用到了多种疾病的治疗研究当中。越来越多的新闻报道和临床研究成果的发表，让大家清楚地认识了间充质干细胞。来自安徽的方女士34岁，结婚3年一直未能怀孕，经当地医院检查为卵巢功能衰竭导致不孕。南京鼓楼医院生殖医学中心与中科院遗传与发育所合作，为方女士实施了脐带间充质干细胞卵巢内移植术，最终方女士实现自然受孕，顺利分娩。脑瘫常见却难以治愈,对患儿及家庭的生活影响极大。2015年6月,据央视经济半小时报道,脐带间充质干细胞移植可以显著改善脑瘫患儿流涎症,提高患儿生活质量。 2017年8月18日，中山大学附属第三医院院长、骨科主任戎利民教授团队采用脐带间充质干细胞蛛网膜下腔注射疗法，让坐轮椅14年的陈双喜从轮椅上站了起来，并在支具辅助下缓慢地迈开脚步。根据Pubmed的研究热度统计，越来越多的科研工作涉及到脐带、胎盘干细胞的临床应用。目前，全球注册在案的干细胞临床研究超过6000个，涉及的疾病有200多种，其中80%为间充质干细胞移植。 2023年，发表在Biomaterials Science杂志上的文献论述了人类胎盘、脐带干细胞及其衍生物的优点，提供了干细胞的提取方法和管理建议，为未来医学研究利用生物医疗废物提供了理论支持，也进一步证实了胎盘和脐带作为干细胞宝库，在再生医学中发挥着越来越重要的作用。文献中指出，干细胞在临床治疗各种疾病方面发挥了至关重要的作用，它们的功能已经在多个临床前模型中进行了评估。下表列出了已经报道的可以通过人胎盘、脐带间充质干细胞达到治疗目的的疾病类型。干细胞来源及其在不同疾病模型中的应用来源疾病类型胎盘胰腺：糖尿病神经退行性疾病：帕金森病、阿尔兹海默病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症肠道炎症性疾病：克罗恩病、溃疡性结肠炎其他：肝衰竭、骨骼和软骨方面的缺陷、听力损失等脐带胰腺：糖尿病神经退行性疾病：帕金森病、阿尔兹海默病、多发性硬化症肠道炎症性疾病：克罗恩病、溃疡性结肠炎其他：肝病、骨骼和软骨方面的缺陷、听力损失等存储脐带胎盘，守护全家健康脐带/胎盘间充质干细胞凭借其来源无伦理争议、增殖能力强、免疫原性低且具有强大旁分泌功能等优势，成为再生医学领域极具潜力的“种子细胞”。储存这份“生命种子”，不仅是为孩子的健康成长筑牢长远保障，更是为整个家庭留存一份坚实的“生命备份”。参考资料： [1] Biswas A, Rajasekaran R, Saha B, et al. Human placenta/umbilical cord derivatives in regenerative medicine - Prospects and challenges. Biomater Sci. 2023 Jul 12;11(14):4789-4821. [2] Górnicki T, Józkowiak M, Data K, et al. Wharton's jelly mesenchymal stem cells (WJ-MSCs), a "Holy Grail" in tissue bioengineering and reconstructive medicine. Biomed Pharmacother. 2025;192:118570. [3] Drobiova H, Sindhu S, Ahmad R, Haddad D, Al-Mulla F, Al Madhoun A. Wharton's jelly mesenchymal stem cells: a concise review of their secretome and prospective clinical applications. Front Cell Dev Biol. 2023;11:1211217. Published 2023 Jun 27. [4] H. M. Yun , H. S. Kim , K. R. Park , J. M. Shin , A. R. Kang , K. Il Lee , S. Song , Y. B. Kim , S. B. Han , H. M. Chung and J. T. Hong , Cell Death Dis., 2013, 4 , e958 —e910. [5] H. Sun , Z. Hou , H. Yang , M. Meng , P. Li , Q. Zou , L. Yang , Y. Chen , H. Chai , H. Zhong , Z. Z. Yang , J. Zhao , L. Lai , X. Jiang and Z. Xiao , Cell Tissue Res., 2014, 357 , 571 —582. [6] K. Clark , S. Zhang , S. 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END 图文来源网络免责声明 | 平台旨在分享医学细胞知识，版权归原作者及原出处所有，如涉及版权等问题，请联系我们及时处理。不作相关医疗指导或用药建议，仅作参考。上海生物样本库健康生活100年客服专线：400-864-9119 地址：石家庄市裕华区槐安东路145号西美五洲大厦上海生物样本库石家庄中心是积极响应河北省人民政府关于加快构建生物医药创新发展高地、推动全省生物医药产业高质量发展重大策略部署的举动之一。石家庄中心，作为上海生物样本库的京津冀区域城市中心库，建设一流的生物样本库，在样本库顶层设计、建设规划、功能布局及质量控制等方面均纳入精准医疗的发展需求，提供高精尖的医疗支撑服务。上海生物样本库石家庄中心还是石家庄市裕华区政府引进的“裕华区智慧医疗公共卫生服务平台 ”，贯彻上海生物样本库的新型临床转化医学工程CBDTM模式，通过资源互补、优势互补开展合作研发项自，实现样本资源的价值转化，促进石家庄的生物医药产业链融合，带动生命科学创新发展，打造可持续发展的大健康产业生态。

2026-03-26

·大脑的神经知识宝藏

帕金森病（PD）前沿专利技术全景深度分析与临床转化报告2024

本报告聚焦于技术成熟度较高、作用机理明确、且能直接改善帕金森病（PD）患者生活质量（QoL）、缓解运动/非运动症状或延缓疾病进展的突破性专利技术。由于篇幅宏大，本报告分为五大核心技术篇章进行深度剖析，力求为您提供图文并茂（注：专利中的核心数据图表已通过文字深度解析还原）的全景式研判。帕金森病（PD）前沿专利技术全景深度分析与临床转化报告核心摘要 (Executive Summary) 帕金森病的临床管理正面临从“单纯补充多巴胺”向“多靶点干预、递送系统革命及非运动症状精准管理”的范式转变。通过对最新专利文献的深度解构，本报告提炼出以下五大极具临床转化价值的研发主线：现有临床药物的重定向与增效：通过药物联用（托卡朋+氟伏沙明）突破药代动力学瓶颈。靶向血脑屏障（BBB）的仿生递送系统：多肽修饰的外泌体与胆红素纳米喷雾。线粒体能量代谢的革命性回补：乙酸钠联合二氯乙酸钠的代谢重塑疗法。非运动症状（NMS）的精准管理与生物标志物：NfL标志物预警嗜睡、益生菌组合与中药透皮贴剂改善便秘与嗅觉。前沿干细胞疗法与AI数字医疗：高效iPSC诱导方案与大语言模型（LLM）问诊系统。第一篇：现有临床药物的药代动力学重塑与增效 (Drug Repurposing & Enhancement) 在现有的PD治疗中，左旋多巴及COMT抑制剂（如托卡朋）的半衰期短、给药频次高，极易引发“剂末现象”和运动并发症。最新的专利技术通过巧妙的药物组合，在不改变底层分子结构的前提下，实现了药代动力学的颠覆性优化。1.1 托卡朋与氟伏沙明的协同联用策略技术概述：专利提出将现有的COMT抑制剂托卡朋与抗抑郁药氟伏沙明进行联合用药，其优选质量配比为1:1.8～2.2。机制突破：肝微粒体稳定性实验与体内药代动力学（PK）研究证实，氟伏沙明能够显著减缓托卡朋在体内的代谢清除速率。疗效与临床转化价值：延长半衰期：体内实验表明，当托卡朋与氟伏沙明配比达到1:1及以上时，托卡朋的半衰期出现陡增；进一步与左旋多巴三药联用时，能够显著延长左旋多巴的半衰期，大幅提高其在体内的药物暴露量。运动症状改善：在鱼藤酮诱导的PD大鼠模型中，该组合显著提高了大鼠的握力（反映肌强直改善）与步态系数，且显著提高了脑组织中的多巴胺含量。临床优势：该方案利用已上市药物进行重组，安全性高，不仅能解决多巴胺药效波动问题，氟伏沙明本身还可改善PD患者常伴发的抑郁焦虑情绪，具有极快的临床转化通道。1.2 新型小分子：1-(环丁亚基甲基)-2,4,5-三甲氧基苯 (CTMB)技术概述：该专利提出CTMB在制备治疗PD药物中的应用，可制成颗粒剂、片剂或软胶囊等多种成熟剂型。机制与疗效：在动物实验中，CTMB被证实能够减轻纹状体和黑质区域的多巴胺能神经元损伤，改善氧化应激反应（如调节MDA、SOD、GSH水平）。PC12细胞损伤模型显示，其在特定浓度下能显著提高受损细胞的存活率。转化价值：作为一种新型化合物，其对运动协调及平衡能力的增强作用明确，可作为左旋多巴的潜在替代或辅助用药管线进行深入开发。第二篇：突破血脑屏障（BBB）的前沿靶向递送系统 (Advanced Delivery Systems) 药物无法有效穿透血脑屏障是神经退行性疾病治疗的百年难题。最新的专利通过仿生载体和多肽修饰技术，为大分子药物（如miRNA）及难溶性药物的脑内递送提供了革命性方案。2.1 多肽修饰的人脐带间充质干细胞外泌体 (HUCMSC-Exos)技术概述：利用具有极高生物相容性的天然外泌体作为载体，表面通过DSPE-PEG2K胶束修饰脑靶向肽（如RVG29、TAT或Ang2），内部载入具有神经修复作用的miR-133b。物理特性：制备的外泌体呈典型的杯状结构，粒径控制在150至200nm之间，并稳定表达CD63和TSG101等外泌体标志蛋白。疗效与数据亮点：精准靶向：活体成像技术显示，相比于未修饰的外泌体容易在肝脏和脾脏富集，经RVG29等脑靶向肽修饰的外泌体（特别是R-Exo-133b）能够高度富集于脑部病灶。运动功能逆转：在6-OHDA诱导的小鼠模型中，强迫游泳试验中被固定不动的时间显著减少；爬杆试验中，小鼠的T型转动时间（T-turn）和总时间（T-total）均出现极其显著的下降，运动障碍得到实质性逆转。科研启发：外泌体因其不被网状内皮系统轻易识别清除的特性，是极佳的“特洛伊木马”。此技术平台成熟度高，可根据需求灵活替换内部载药（如siRNA、蛋白），潜力巨大。2.2 胆红素基纳米复合制剂 (BPT/BP@Cur NPs)技术概述：利用胆红素与聚乙二醇（PEG）和穿膜肽TAT自组装形成纳米颗粒，并包载姜黄素（Cur），制备成鼻腔喷雾剂。机制突破：采用鼻腔给药途径，直接绕过BBB。胆红素本身具有优异的抗氧化能力，在病灶区高ROS（活性氧）环境下发挥级联保护作用，缓慢释放姜黄素。此制剂能有效改善PD模型小鼠的神经损伤。第三篇：线粒体能量代谢重塑与神经炎症阻断 (Metabolism & Neuroinflammation) PD的病理核心之一在于多巴胺能神经元的线粒体功能障碍与能量枯竭。最新的研究跳出了单纯抗氧化的框架，直接从“能量代谢回补”和“炎症微环境调控”入手。3.1 乙酸钠与二氯乙酸钠 (NaAc + DCA) 的代谢拯救疗法技术概述：以特定浓度（2 μM/mL）的乙酸钠和二氯乙酸钠组合制备药物。病理机制靶向：PD患者的神经元往往因为PINK1等基因突变导致线粒体自噬缺陷，损伤的线粒体堆积，能量代谢崩溃。疗效与数据验证：线粒体功能重塑：在果蝇（Drosophila）PD模型（MHC-Gal4>PINK1 RNAi及PINK1B9/FM7C）中，NaAc+DCA组合给药能够极其显著地减少肌肉和多巴胺能神经元中损伤线粒体的病理性堆积。能量与生存率跃升：实验证明，该药物组合显著提升了病理模型中的ATP含量和氧气消耗量，使得果蝇的爬行能力和中位生存期得到极显著的延长。转化价值：这是一种极具颠覆性的思路。乙酸钠和二氯乙酸钠作为非常成熟的小分子代谢调节剂，安全性极高，它们可能通过为三羧酸循环（TCA）提供替代底物，直接挽救处于能量濒危状态的神经元。3.2 香紫苏醇 (Sclareol) 靶向小胶质细胞的抗炎疗法技术概述：香紫苏醇在浓度为50mg/Kg时被证实具有最佳的抗神经炎症和神经保护作用。机制与疗效：炎症因子抑制：在LPS刺激的BV2小胶质细胞及小鼠皮层中，香紫苏醇能大幅降低IL-6、TNF-α、IL-1β和CCL2等促炎细胞因子的mRNA及蛋白表达水平。氧化应激改善：能降低ROS水平，恢复线粒体膜电位（JC-1检测），并显著提高谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的活力。转录组学印证：RNA-Seq及GSEA富集分析显示，香紫苏醇主要下调了JAK-STAT、TNF及Toll样受体等核心炎症信号通路。行为学改善：在过表达$\alpha$-syn的病毒注射小鼠模型中，香紫苏醇改善了小鼠在圆筒实验中的偏好异常，并提高了爬杆和转棒实验中的运动协调力。3.3 特异性结合$\alpha$-突触核蛋白的多肽疗法 (P1-P5)技术概述：专利公开了多条特异性氨基酸序列（如SEQ ID NO:1至NO:5，即P1-P5），专门用于治疗PD或路易体痴呆。这些靶向多肽能够直接干预PD的核心病理产物——$\alpha$-突触核蛋白（$\alpha$-syn）的异常聚集，从根源上阻止路易小体的形成，是极具潜力的前沿靶向生物药候选物。第四篇：非运动症状（NMS）的精准诊断与全周期管理 (Non-Motor Symptoms) 非运动症状（如便秘、睡眠障碍、嗅觉减退、认知下降）往往在运动症状出现前数年即可显现，且对患者生活质量的打击甚至超过运动迟缓。以下技术为NMS提供了从早期筛查到干预的完整闭环。4.1 外周血生物标志物：NfL预警日间过度嗜睡 (EDS)临床痛点：日间过度嗜睡严重影响PD患者生活，但目前依赖主观量表（如ESS评分），缺乏客观的血液学检验指标。技术突破：四川大学华西医院的一项长达3年的大样本临床随访研究（包含159例PD患者）证实，基线血浆神经丝轻链蛋白（NfL）水平与患者随访期间的日间过度嗜睡（EDS）发生具有显著的正相关性。转化价值：此发现可直接用于开发PD嗜睡相关的检测试剂盒或芯片。相比于脑脊液穿刺，外周血NfL检测具有无创、便捷的巨大优势，能够帮助临床医生极早识别高危患者并调整镇静类药物剂量。4.2 针对帕金森肠道与嗅觉障碍的微生态组合制剂技术方案：一种由特定益生菌（瑞士乳杆菌R0052、长双歧杆菌R0175，活菌浓度不小于8×10^8 CFU/g）与植物提取物（蔓越莓、南非醉茄、藏红花）组成的口服组合物。成分机理：植物提取物：蔓越莓富含花色苷与原花青素，在特定超高压辅助工艺（250~400MPa）下提取，具有极高的抗氧化稳定性，能显著降低结肠组织ROS并提升SOD/GSH水平。南非醉茄与藏红花：含醉茄内酯与藏红花醛，具有明确的神经保护和情绪调节作用。临床疗效：在300例处于PD前驱期或伴有非运动症状的患者长达8个月的临床试验中，该组合物使得便秘人数占比减少36.25%，嗅觉减退人数占比下降30.00%，同时显著改善了患者的NMSS（非运动症状）、HAMA（焦虑）和HAMD（抑郁）量表评分。此产品可直接作为医用营养品或特医食品(FSMP)快速推向市场。4.3 靶向重度便秘的中药巴布贴（神阙穴透皮给药）技术方案：采用僵蚕、蝉蜕、姜黄、大黄、肉桂、干姜、生白术等中药成分提取物制成膏体，结合背衬层制成巴布贴。给药途径创新：PD患者常伴有胃肠蠕动极度缓慢，口服通便药物吸收极差。该技术采用贴敷于神阙穴（肚脐）的经皮给药方式。肉桂、干姜具有扩张血管、促进局部血液循环的作用，能有效促进大黄等通便药物透过皮肤屏障吸收。临床疗效：临床对照试验显示，使用巴布贴治疗3周后，患者的便秘严重程度（CSS）评分与PAC-QOL生活质量评分显著下降，总有效率高达86.11%。对于病史长达10年、严重依赖开塞露的高龄患者，贴敷1周即可恢复自主排便。该产品避免了首过效应，安全性极高，是改善患者生活质量的利器。4.4 龟鹿补肾复方制剂改善认知与神经退变技术概述：验证了经典名方龟鹿补肾丸（片）在预防和治疗PD、阿尔茨海默病等认知障碍中的新应用。实验数据：在水迷宫和电跳台行为学实验中，该制剂能显著降低模型小鼠寻找平台的潜伏期，增加穿越次数，改善记忆遗忘。微观病理：高尔基染色和免疫荧光结果表明，其能明显增加海马区神经元树突棘的数量，显著减少小胶质细胞（IBA-1）和星形胶质细胞（GFAP）的数量，从而改善神经炎症。第五篇：前沿底层技术支持 (Stem Cells & AI Systems)5.1 临床级多巴胺能神经前体细胞（DAP）的高效分化体系技术瓶颈：干细胞移植治疗PD最大的痛点在于定向诱导分化效率低、周期长且存在未分化细胞致瘤风险。技术突破：专利提供了一种利用小分子（如CHIR99021、SB431542、SHH、Purmorphamine、DAPT等）按精准时间轴分四个阶段（I期至IV期）组合的培养基配方。核心优势：能在短短21天内将人多能干细胞（hPSC）高比例分化为多巴胺能神经前体细胞（DAP）。细胞纯度极高：FOXA2+和OTX2+表达量>90%，CORIN+>95%，LMXIA+>85%。该技术为PD的细胞替代疗法提供了标准化、可量产的“高质量种子细胞”，为彻底治愈PD保留了火种。5.2 帕金森病个体化用药辅助问答系统（AI + 知识图谱）临床痛点：PD患者多为高龄，常合并多种慢性病，多重用药极易引发不良反应，而基层医师对PD复杂用药的把控能力参差不齐。技术方案：构建了一个基于Neo4j图数据库的“PD知识图谱”并深度融合大语言模型（LLM）的问答系统。系统架构机制：系统包含疾病节点（症状、发病原因）与药物节点（用法用量、不良反应、相互作用）。采用RAG（检索增强生成）与向量数据库（如Milvus、Faiss）结合，将用户意图（文本与向量双重相似度加权计算）与医学指南级知识图谱精准匹配。临床价值：大模型的通病是“医学幻觉”，该专利通过严格的图谱路径（如先确认运动症状亚型，再评估睡眠/自主神经等非运动症状）限制大模型的输出边界，从而为医生或药师提供循证级别极高、逻辑严密的个体化综合治疗与用药规避方案。结论与首席分析师研发建议 (Analyst Recommendations) 针对您“重点寻找技术成熟度相对较高、机理相对明确、可能提供新思路”的科研诉求，我为您提供以下管线布局建议：短期极速转化管线 (Low-Hanging Fruits)：老药新用组合：托卡朋 + 氟伏沙明（1:2配比）。此方案规避了新药开发的漫长毒理验证，机理明确（肝微粒体代谢竞争），能够直接切入解决PD中晚期“剂末现象”的痛点，建议迅速开展临床II/III期联合用药试验。非运动症状耗材：引入血浆NfL检测芯片用于嗜睡预警，并开发神阙穴中药巴布贴解决口服药无效的难治性便秘，这两者无需复杂的审批，能立刻造福患者，产生商业现金流。中期颠覆性疗法管线 (Mid-Term Disruptors)：重点关注基于胆红素纳米颗粒（BPT/BP@Cur NPs）的鼻腔递送技术。鼻-脑通路是绕过血脑屏障最成熟的物理途径，结合胆红素独特的ROS响应性消耗机制，这不仅仅能递送姜黄素，更可作为递送现有极性难溶性PD小分子的通用平台。关注能量代谢调节剂（乙酸钠+二氯乙酸钠）。针对线粒体崩溃的TCA循环回补，是从根源上减缓多巴胺能神经元死亡的新机理。长期战略布局 (Long-Term Strategic Plays)：标准化DAP细胞种子库与 AI驱动的帕金森个体化用药系统。前者是再生医学的终极武器，后者则是未来分级诊疗、慢病长程管理中不可或缺的数字疗法（DTx）核心引擎。希望本份长篇深度报告能为您的医药科研决策、专利规避与新管线立项提供极具价值的战略参考！如需对任一靶点或配方进行更微观的深挖，请随时指示。

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D06320	伏立诺他	L01XX38	DB02546

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
皮肤T细胞淋巴瘤	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2006-10-06

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
难治性多发性骨髓瘤	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2008-12-01
晚期非小细胞肺癌	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2007-05-01
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2007-05-01
肺癌	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2005-06-30
恶性胸膜间皮瘤	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2005-06-30
ER阳性乳腺癌	临床2期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-03-11
转移性乳腺癌	临床2期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-03-11
肛门肿瘤	临床2期	法国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2020-10-28
阴茎肿瘤	临床2期	法国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2020-10-28
转移性头颈部鳞状细胞癌	临床2期	法国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2020-10-28

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02553460 (Pubmed \| Lancet Haematol)	临床1/2期	急性淋巴细胞白血病 KMT2A rearranged	50	BortezomibDexamethasoneVorinostatMitoxantronePegaspargase + BortezomibDexamethasoneVorinostatMitoxantronePegaspargase + BortezomibDexamethasoneVorinostatMitoxantronePegaspargasee + BortezomibDexamethasoneVorinostatMitoxantronePegaspargase + BortezomibDexamethasoneVorinostatMitoxantronePegaspargase	廠願簾築製齋範簾醖積(願積壓蓋範選窪淵遞製) = 範簾選鑰鏇蓋網獵艱廠淵夢鑰獵築夢鹹築襯糧 (醖襯餘簾壓築襯鑰鹽餘 )	积极	2026-03-01
NCT03842696 (ASH2025)	临床1/2期	血液肿瘤	43	Vorinostat + standard immunosuppression	蓋積獵醖鹽壓構襯觸壓(網廠窪鬱餘選鹽艱餘餘) = 夢鑰壓襯蓋廠廠鹹製糧鑰構鹹鏇夢獵壓範蓋顧 (鹹壓鏇齋憲壓鏇夢遞鑰 ) 更多	积极	2025-12-06
NCT03263936 (CTgov)	临床1期	难治性急性髓细胞白血病	37	Decitabine (Dose Level 1)	積願積餘廠糧窪遞積觸 = 顧獵窪艱醖淵鬱衊範築蓋廠選鑰糧觸鬱願襯遞 (蓋鑰範鬱淵築襯顧選鑰, 鏇糧窪範製鹽構簾衊廠 ~ 網壓鹹築簾襯選艱鑰窪) 更多	-	2025-10-16
				Decitabine (Dose Level 2)	積願積餘廠糧窪遞積觸 = 簾鹽蓋鬱齋膚糧餘觸選蓋廠選鑰糧觸鬱願襯遞 (蓋鑰範鬱淵築襯顧選鑰, 淵壓齋壓繭鑰製選遞製 ~ 遞築範構蓋觸遞積顧憲) 更多
NCT03426891 (CTgov)	临床1期	多形性胶质母细胞瘤	21	Radiotherapy+Vorinostat+Temozolomide+Pembrolizumab (Dose Escalation Phase)	鬱壓淵顧襯積窪鏇餘餘 = 鏇鹽艱獵淵醖膚繭繭憲觸構壓鑰廠襯廠憲糧鹹 (獵獵窪淵艱餘鏇鏇鏇製, 鏇廠構窪憲壓構壓範廠 ~ 淵顧鬱願鏇衊齋簾範襯) 更多	-	2025-10-06
				Radiotherapy+Vorinostat+Temozolomide+Pembrolizumab (Radiotherapy and Maintenance Phase)	夢齋蓋觸醖鏇鑰醖鬱艱(鏇鹽夢蓋製壓餘網艱淵) = 糧餘衊窪觸夢糧築顧餘簾醖廠糧窪襯製鬱壓鑰 (鑰願齋糧艱構窪積構顧, 廠糧壓襯製襯壓襯製廠 ~ 廠廠鹽齋選襯襯簾簾網) 更多
NCT02638090 (CTgov)	临床1/2期	转移性非小细胞肺癌	120	Vorinostat+Pembrolizumab (Phase I Dose Escalation)	顧製蓋憲壓淵觸窪蓋鏇 = 選襯鹹襯壓夢鏇糧艱築製膚壓夢鬱廠憲選餘憲 (願蓋製鏇範夢範艱憲蓋, 積構夢鑰築鹹鏇範蓋簾 ~ 衊淵淵鏇鏇顧範夢醖觸)	-	2025-05-04
				Pembrolizumab (Arm A: Pembrolizumab)	餘鏇網餘鑰選簾範膚範(夢醖鏇願壓選餘蓋繭艱) = 窪壓壓構窪鹹願積糧鏇積膚糧夢鑰簾鏇觸鹹夢 (鬱鹹鬱壓鏇餘膚構繭醖, 構築築製膚網襯壓獵鏇 ~ 齋積齋繭餘鏇蓋積獵鑰) 更多
NCT00503971 (CTgov)	临床1/2期	非小细胞肺癌	33	Erlotinib+Vorinostat (Vorinostat Plus Erlotinib Phase II)	製網蓋醖積遞積選繭餘 = 選醖顧餘簾淵遞獵繭夢遞簾鬱繭艱齋繭夢簾衊 (構積觸餘衊襯繭衊願窪, 願壓膚構鹹鏇繭齋糧繭 ~ 夢憲膚淵願網夢繭衊構) 更多	-	2025-03-07
				Erlotinib+Vorinostat (Vorinostat Plus Erlotinib Phase I)	壓選艱顧範構獵獵願齋 = 鬱簾遞簾鏇願選壓獵願選衊鏇製顧積範艱築廠 (餘糧範積憲夢遞膚築糧, 廠鏇膚憲製顧築艱築遞 ~ 蓋艱積顧鹹餘襯衊鬱獵)
NCT02619253 (Phase I/IB, CTgov)	临床1期	晚期尿路上皮癌 \| 肾细胞癌 \| 膀胱癌	52	vorinostat+pembrolizumab (Expansion Cohort A)	夢積繭鏇蓋遞夢壓衊壓 = 觸鏇構鑰膚襯窪壓鏇積願淵鑰鑰選獵憲衊範構 (遞淵鏇窪衊膚製膚顧鏇, 餘醖簾遞構網鹽艱繭襯 ~ 製鹹鏇觸鏇鬱製淵製遞) 更多	-	2024-11-18
				vorinostat+pembrolizumab (Expansion Cohort B)	夢積繭鏇蓋遞夢壓衊壓 = 夢憲構廠鹽觸壓鏇餘鹹願淵鑰鑰選獵憲衊範構 (遞淵鏇窪衊膚製膚顧鏇, 觸壓憲鑰窪顧顧鹽齋願 ~ 範廠觸鑰襯範簾蓋齋窪) 更多
NCT03749460 \| NCT02538510 (ASCO2024)	临床1/2期	唾液腺癌复发 PDL1 expression	45	Pembrolizumab 200 mg IV q3 weeks and vorinostat 400 mg PO 5 days on/2 days off	選窪糧壓鬱鑰襯鑰膚遞(餘襯築淵網觸簾醖範窪) = 鬱願蓋艱網築襯積鑰範顧憲壓淵獵遞製築艱範 (襯簾遞鹹鬱醖衊繭鏇衊 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT04357873 (PEVOsq, AACR2024) 人工标引	临床2期	鳞状细胞癌 PD-L1 expression \| tumor-infiltrating lymphocytes quantification \| HPV typing ... 更多	112	Pembrolizumab anVorinostatVorinostat combination	-	积极	2024-03-22
				Pembrolizumab + Vorinostat (HPV+)	蓋積糧鹹夢窪構醖鹹膚(製餘繭鑰鑰齋蓋網鏇艱) = 繭鏇襯衊壓觸顧簾齋襯襯積鹽選壓繭蓋衊構簾 (簾鏇網願艱憲鏇顧網廠 )
NCT03198559 (CTgov)	临床1/2期	HIV感染	5	Vorinostat+Disulfiram	壓蓋膚範鑰鬱衊鏇鬱鬱 = 餘簾艱壓廠鬱鏇廠餘餘醖選醖鏇鏇鹹顧繭淵蓋 (遞網鑰構鹽鹽鏇獵鏇觸, 築衊蓋窪襯夢構遞鹽築 ~ 醖淵膚鏇衊範醖築衊夢) 更多	-	2024-02-09