Use of Vorinostat as GVHD Prophylaxis in Children, Adolescents, and Young Adults With Non-Malignant Disorders Undergoing Allogeneic Blood and Marrow Transplantation

This is a single-arm, open label, phase 2 study to determine the safety and efficacy of vorinostat without serotherapy as GVHD prophylaxis when combined with either tacrolimus and methotrexate or post-transplant cyclophosphamide, tacrolimus, and mycophenolate in patients aged 1 to 26 years of age with non-malignant disorders undergoing bone marrow transplant following myeloablative conditioning.

开始日期2025-08-01

申办/合作机构

University of Michigan

NCT05608369

/ Withdrawn临床2期IIT

A Phase 2 Study of Vorinostat in Combination With Chemoradiation in Patients With Locally Advanced HPV Negative HNSCC

The purpose of this study is to learn more about a drug called Vorinostat (an experimental drug) in combination with chemoradiation. The intention of this study is to learn if this drug is safe for the participants and whether this drug with chemoradiation is able to further increase the clinical efficacy of chemoradiation, which is an approved therapy. The main question it aims to answer is: How may Vorinostat interact with standard chemotherapy and radiation therapy in head and neck cancer? Participants will receive the study drug (Vorinostat) as a pre-treatment, followed by standard chemoradiation.

开始日期2025-06-01

申办/合作机构

The Case Comprehensive Cancer Center

NCT04339751

/ Withdrawn临床2期IIT

The Effect of Vorinostat on ACTH Producing Pituitary Adenomas in Cushing's Disease

Background:
Cushing s disease is caused by excess ACTH hormone release by a benign tumor of the pituitary gland. It can lead to decreased quality of life and early death. The current best treatment for Cushing s disease is surgery. If surgery does not work or if the tumor returns, there are no more good treatment options. Vorinostat, which is approved to treat a type of lymphoma, might be a treatment option.
Objective:
To test vorinostat to see if it can kill tumor cells and change the number of hormones released in people with Cushing s disease.
Eligibility:
People ages 18 and older who have Cushing s disease and are scheduled for surgery under protocol 03-N-0164 to remove a tumor in their pituitary gland
Design:
Participants will be screened under protocol 03-N-0164.
Participants will stay in the hospital for 8 days before their surgery.
On the first day, participants will have a physical exam and blood tests. They will have their urine collected for testing all day. They will have an ECG: For this, small metal disks or sticky electrode pads will be placed on their chest to record heart activity.
For the next 7 days, participants will have blood tests and all-day urine collection. They will drink at least 2 liters of fluid per day. They will take the study drug by mouth each morning.
On the eighth day, participants will have their surgery. Leftover tissue will be collected for research.
On the day they are discharged from the hospital, participants will have a physical exam and blood tests.

开始日期2025-04-11

申办/合作机构

National Institute of Neurological Disorders & Stroke

100 项与伏立诺他相关的临床结果

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2025-12-31·AUTOIMMUNITY

Deciphering distinct pathogenic mechanisms of ankylosing spondylitis and systemic sclerosis via shared biomarkers ZSWIM6 and CCL3L3: Insights from an integrative bioinformatics approach

Article

作者: Zhou, Chenxing ; Zhan, Xinli ; Chen, Jiarui ; Xue, Jiang ; Shi, Jianjun ; Zhou, Zhongxian ; Yang, Renbang ; Huang, Liangyu ; Huang, Chengqian ; Liu, Chong ; Chen, Tianyou ; Feng, Sitan ; Huang, Jieping ; Wu, Shaofeng ; Zhu, Jichong

Ankylosing Spondylitis (AS) and Systemic Sclerosis (SSc) are both autoimmune diseases, albeit with distinct anatomical targets. AS primarily affects the spine and sacroiliac joints, triggering inflammation and eventual fusion of the vertebrae. SSc predominantly impacts the skin and connective tissues, leading to skin fibrosis, thickening, and potential damage to vital organs such as the lungs, heart, and kidneys. Despite their differing anatomical manifestations, inflammation serves as a pivotal factor in both conditions. Exploring the causes of the different pathogenesis of inflammation in AS and SSc could provide new insights into their treatment. We selected RNA-seq profiles of peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from the GEO datasets GSE73754 and GSE19617. DEGs were identified using the Limma R package with an adjusted p-value cutoff of < 0.05. Gene Ontology pathway analysis, SVM recursive feature elimination, and Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) were conducted to analyze the DEGs. CIBERSORT was applied to estimate immune cell composition and its correlation with hub genes. Single-cell RNA sequencing data from peripheral blood mononuclear cells in the GSE194315 dataset were included to support differential expression analysis and biomarker identification. Additionally, single-cell RNA sequencing data from bone marrow blood samples were utilized to further validate these findings, offering complementary insights into biomarker expression across distinct sample types. A total of 762 DEGs were identified between AS patients and controls, and 441 DEGs between SSc patients and controls. Both conditions showed enrichment in the Natural killer cell mediated cytotoxicity pathway. ZSWIM6 and CCL3L3 were identified as potential biomarkers in AS and SSc, with significant diagnostic capabilities demonstrated by ROC analysis. Correlation analysis revealed associations between these biomarkers and specific immune cell types. The study utilizing ZSWIM6 and CCL3L3 as potential biomarkers provides deep insights into the distinct molecular mechanisms of SSc and AS. These findings lay the foundation for future research on targeted therapies and enhance our understanding of immune cell interactions in these autoimmune diseases.

2025-12-31·JOURNAL OF DERMATOLOGICAL TREATMENT

Insights into treatment of patients with mycosis fungoides or Sézary syndrome using mogamulizumab

Article

作者: Kim, Youn H. ; Akilov, Oleg ; Bagot, Martine ; Scarisbrick, Julia ; Ristuccia, Robert ; Wu, Wende ; Dwyer, Karen ; Foss, Francine

PURPOSE:

Mogamulizumab demonstrated improved outcomes vs. vorinostat across a range of disease and patient characteristics in patients with mycosis fungoides or Sézary syndrome in the MAVORIC trial.

MATERIALS AND METHODS:

This post-hoc analysis further examined MAVORIC data to assess factors associated with long-term response (ORR >12 months), time to next treatment (TTNT), and impact of concomitant steroid use, lymphopenia, and mogamulizumab-associated rash (MAR) on patient response.

RESULTS:

A higher proportion of patients achieved ORR lasting ≥4, 6, 8, or 12 months in the mogamulizumab vs. vorinostat arm. Long-term response was also observed in mogamulizumab-treated patients with more advanced disease (stage IVA1 [17/20], B2 blood involvement [18/20], and SS [14/20]). PFS was significantly longer (9.4 vs. 3.1 months; p < 0.0001) in mogamulizumab vs. vorinostat-treated patients taking concomitant steroids. Mogamulizumab-treated patients experienced longer TTNT vs. vorinostat. Lymphopenia and MAR were associated with response to mogamulizumab.

CONCLUSIONS:

MAVORIC demonstrated greater efficacy with mogamulizumab vs. vorinostat in relapsed/refractory patients with CTCL, including those with more advanced disease. Concomitant steroid use improved ORR and PFS but did not impact vorinostat outcomes. Overall responses occurred more frequently in mogamulizumab-treated patients that developed lymphopenia than those that did not. A higher percentage of patients with MAR had an overall response than those without MAR.

2025-12-31·JOURNAL OF ENZYME INHIBITION AND MEDICINAL CHEMISTRY

Discovery of novel biphenyl compounds bearing hydroxamic acid moiety as the first PD-L1/class I HDACs dual inhibitors

Article

作者: Huang, Yudan ; Ding, Xueyan ; Liu, Jieqing ; Ma, Junjie ; Yuan, Dandan ; Liu, Han ; Gao, Yali ; Li, Jin ; Xia, Lin ; Deng, Changchun ; Dai, Wenqi ; Wu, Xingye

Herein, we firstly reported a series of biphenyl compounds bearing hydroxamic acid moiety as PD-L1/class I HDACs dual inhibitors. Among them, compound 14 displayed the strongest inhibitory activity in vitro against HDAC2 and HDAC3 with IC₅₀ values of 27.98 nM and 14.47 nM, and had an IC₅₀ value of 88.10 nM for PD-1/PD-L1 interaction. Importantly, 14 could upregulate the expression of PD-L1 and CXCL10 in a PD-L1 low-expression cancer cell line (MCF-7), highlighting the potential to enhance efficacy by recruiting T-cell infiltration into TME and improving the response of PD-1/PD-L1 inhibitor associated with PD-L1 low-expression. Besides, we identified another compound, 22, which possessed the strongest inhibitory activity against PD-1/PD-L1 interaction with an IC₅₀ value of 12.47 nM, and effectively inhibited the proliferation of three cancer cell lines. Our results suggest that compounds 14 and 22 can be served as lead compounds of PD-L1/class I HDACs dual inhibitors for further optimisation.

项与伏立诺他相关的新闻（医药）

2025-07-05

·生物探索

Nature | 不吸“烟”也得肺癌？元凶不止二手烟，DNA里的“犯罪现场”全记录

引言我们生活在一个谈“癌”色变的时代，而肺癌，作为全球癌症版图上的头号杀手，其凶名更是如雷贯贯耳。长久以来，我们的大脑中仿佛刻下了一条铁律：肺癌 ≈ 吸烟。香烟包装上的警告，影视剧里咳嗽的“老烟枪”，无一不在强化这个印象。然而，一个令人不安的事实正在挑战这个根深蒂固的观念：在全球每年约250万新增肺癌病例中，竟然有高达10%到25%的患者，一生中从未主动吸过一支烟。他们被称为“不吸烟者肺癌 (Lung Cancer in Never Smokers, LCINS)”患者。这是一个庞大到无法忽视的群体。如果不是主动吸烟，那究竟是什么“mutagenic forces（诱变力量）”在他们体内悄然点燃了癌症的导火索？是无处不在的二手烟？是污浊的空气？还是我们一无所知的神秘因素？为了解开这个谜题，一个国际研究团队开展了一项名为“Sherlock-Lung”的大规模研究。他们以前所未有的深度，探查了来自全球四大洲、28个地区的871名不吸烟肺癌患者的肿瘤基因组。这不仅仅是一次普通的医学研究，更像是一场深入DNA双螺旋结构的“刑事侦查”。研究人员试图通过解读肿瘤细胞中留下的“突变印记 (mutational signature)”，来追溯导致癌症的“元凶”。这项里程碑式的研究成果，以“The mutagenic forces shaping the genomes of lung cancer in never smokers”为题，7月2日发表在《Nature》上。东方“密码”与西方“烙印”：不吸烟者的肺癌，为何东西有别？在初期，研究人员首先发现了一个宏观上的奇特现象：不吸烟者肺癌的“作案手法”在全球范围内并非铁板一块，而是呈现出鲜明的“东西方差异”。研究人员对患者肿瘤中的“驱动基因 (driver gene)”突变进行了细致分析。这些基因就像是细胞生长和分裂的“总开关”，一旦发生突变，就可能导致细胞疯狂增殖，形成肿瘤。分析结果清晰地揭示了两种截然不同的模式：在来自北美和欧洲的患者群体中，一个名为KRAS的驱动基因突变显得异常活跃。统计数据显示，其在欧美不吸烟者肺腺癌中的出现频率，竟然是东亚患者的3.8倍。KRAS基因的突变，仿佛是印在西方患者基因组上的一个独特“烙印”。而在东亚患者群体中，情况则恰恰相反。KRAS突变相对罕见，取而代之的是另外两个“主角”——EGFR和TP53基因。在这项研究覆盖的737例肺腺癌中，EGFR基因的突变率高达52.2%，而TP53的突变率也达到了30.5%。这两个基因的突变，构成了东亚不吸烟者肺癌基因图谱中的核心“密码”。EGFR突变在东亚患者中的富集，也与临床上EGFR靶向药在亚洲人群中疗效更佳的现象不谋而合。这种显著的地理差异，如同一条清晰的分界线，告诉我们：不吸烟者肺癌并非一种单一的疾病。它在不同的人群、不同的环境下，可能由完全不同的“凶手”所驱动。这为全球肺癌的精准预防和治疗，敲响了警钟——“一方水土”不仅养一方人，也可能“养”一方癌，治疗方案必须因地制宜。马兜铃酸“魅影”：一种“东方草药”如何在肺部留下致命特征？在对东亚患者的基因组进行更深入的挖掘时，一个极其特殊的“犯罪特征”浮出水面，它指向了一个令人意想不到的“嫌疑犯”——马兜铃酸 (aristolochic acid)。研究人员在患者的肿瘤DNA中，识别出了一种被称为“SBS22a”的独特突变印记。这种印记就像是罪犯在现场留下的独特作案手法，具有极高的辨识度。而此前的研究已经证实，SBS22a与接触马兜铃酸类物质密切相关。马兜铃酸曾因其潜在的肾毒性和致癌性而引发全球关注，它被证明是肝癌、膀胱癌等多种癌症的元凶。但它是否会染指肺癌，一直是个未解之谜。而这次的研究给出了一个惊人的答案。SBS22a印记几乎全部集中在来自特定地区的患者身上——台湾。数据显示，在所有检测到SBS22a的患者中，高达88.9%（36例中的32例）来自台湾。在统计学上，东亚患者（尤其是台湾患者）携带这种突变印记的风险比值 (Odds Ratio, OR) 是欧美患者的21.3倍，这是一个极为悬殊的差距。这是科学界首次发现马兜铃酸与人类肺癌之间存在直接的基因突变证据。这一发现如同一道闪电，划破了笼罩在东亚，特别是某些地区高发的不吸烟者肺癌之上的迷雾。它强有力地暗示，某些含有马兜铃酸的传统草药或植物，可能通过某种途径（例如食用或吸入）进入人体，在肺部细胞的DNA上留下了这种不可磨灭的、致命的特征，最终诱发了癌症。这个发现的意义远不止于学术层面。它为公共卫生政策制定者提供了确凿的科学依据，推动对含有马兜铃酸的产品的严格监管，并警示公众认识到某些传统疗法中潜藏的健康风险。这无疑是本次“基因侦查”行动中捕获的一条“大鱼”。二手烟的“冤案”？DNA证据链为何指向“低度嫌疑”？谈及不吸烟者肺癌，公众的“头号嫌疑犯”名单上，二手烟（secondhand smoke）几乎总是位列榜首。我们有充分的理由相信，长期暴露在烟雾缭绕的环境中，对肺部健康有害无益。然而，当研究人员试图在DNA层面为二手烟“定罪”时，却遇到了意想不到的困难。在这次研究中，有458名患者提供了自己是否暴露于二手烟的详细信息，其中250人确认曾暴露，208人则没有。研究人员对两组人群的肿瘤基因组进行了全面对比，期望找到二手烟留下的“铁证”。结果有些出人意料。虽然初步分析显示，暴露于二手烟的患者，其肿瘤中的总突变数量有轻微的增加，但在调整了年龄、性别、人种等混杂因素后，这种关联变得不再显著。更关键的是，研究人员没有发现二手烟暴露与任何特定的驱动基因突变或任何一种特定的突变印记有明确的关联。这其中就包括了与主动吸烟关系最密切的“SBS4”印记。SBS4是烟草烟雾中致癌物在DNA上留下的经典特征。如果二手烟的致癌机制与主动吸烟类似，那么在二手烟暴露者的肿瘤中，理应能或多或少地找到SBS4的踪迹。但事实是，研究人员并未观察到这种关联。为了验证这个结论的可靠性，研究人员还巧妙地进行了一项模拟实验。他们假设，如果二手烟确实会留下SBS4印记，但由于其浓度低，信号可能很微弱。于是，他们在那些没有SBS4印记的二手烟暴露者的基因组数据中，人为地“注入”了不同水平的SBS4突变信号。结果发现，只要SBS4的贡献度达到5%，现有的分析方法就能稳稳地将其“抓获”。这一系列证据综合起来，指向了一个颠覆性的结论：二手烟可能具有较低的诱变性 (low mutagenicity)。换句话说，它或许不像我们想象的那样，是一个强力的“DNA破坏者”。当然，这绝不意味着二手烟是无害的。它仍然是一个公认的致癌风险因素，其作用机制可能更多地是作为一种“促癌剂 (promoter)”，即促进已经发生突变的细胞发展成癌，而不是作为“始癌剂 (initiator)”去直接造成大量的初始DNA损伤。简单来说，它可能不是那个“开第一枪”的凶手，但却可能是在背后“推波助澜”的帮凶。PM2.5的“罪证”：空气污染如何在我们的基因上“刻字”？既然二手烟的直接“罪证”不足，那么侦探们的目光，便投向了另一个无处不在的“隐形杀手”——空气污染，尤其是以PM2.5为代表的细颗粒物。近年来，越来越多的流行病学研究将矛头指向空气污染，但它究竟是如何在分子水平上“作案”的，一直缺乏清晰的图像。这次，研究人员利用覆盖全球的PM2.5浓度数据，将患者分为高污染地区组（年均PM2.5 > 20微克/立方米）和低污染地区组。当他们对比两组患者的肿瘤基因组时，一幅令人震惊的“犯罪画卷”展开了。来自高污染地区的患者，其肿瘤细胞的“端粒 (telomere)”显著缩短。端粒就像我们鞋带两端的塑料保护头，负责保护染色体的完整性，它的过度缩短意味着细胞衰老加速和基因组不稳定，是癌症发生的重要温床。空气污染，正在无形中拨快我们肺部细胞的“衰老时钟”。与端粒缩短相伴的，是突变数量的急剧增加。与低污染组相比，高污染组患者的肿瘤中，单碱基替换 (SBS) 增加了30.2%，双碱基替换 (DBS) 增加了45.7%，而小片段插入和缺失 (indels) 也增加了19.7%。这表明空气污染对DNA的攻击是全方位的。在所有发现中，最令人震惊的一点是，高污染与“SBS4”和“SBS5”这两种突变印记的增加密切相关。还记得吗？SBS4正是那个典型的烟草特征！在高污染组中，SBS4的活跃度竟然增加了3.9倍。这意味着，长期吸入被污染的空气，可能在我们的DNA上造成与吸烟类似的损伤模式！而SBS5，一种“时钟样 (clock-like)”突变印记，其活跃度也增加了76%，这暗示空气污染可能通过引发慢性炎症等方式，迫使肺部细胞加速更新换代，从而间接导致更多突变。这种由空气污染驱动的突变风暴，最终精准地锁定了它的“受害者”——研究发现，高污染地区的患者，其肿瘤中发生TP53基因（基因组的守护者）突变的风险是低污染地区的1.6倍。这些发现共同构成了一条完整的证据链，空气污染的“罪证”可谓确凿。体内“幽灵”：剖析最大突变来源SBS40a，它来自何方？在追查了马兜铃酸、二手烟、空气污染等一系列“外来杀手”后，研究人员在不吸烟者肺癌的基因组中，还发现了一个占比最大，却也最为神秘的“幽灵”——突变印记SBS40a。在所有不吸烟者的肺腺癌中，由SBS40a造成的单碱基替换，占到了总突变数量的28.2%，是贡献最大的单一突变印记。然而，关于它的“身世”——即它是由什么生物学过程或外源性物质引起的——至今仍是一个未知数 (unknown cause)。尽管来历不明，SBS40a却展现出一些鲜明的特征。首先，它与EGFR突变“情有独钟”。在携带EGFR突变的肿瘤中，发现SBS40a的概率是EGFR野生型肿瘤的3.5倍。这种强烈的关联性表明，驱动EGFR突变的过程，很可能与产生SBS40a的过程同源。其次，它是区分“不吸烟者”与“吸烟者”肺癌的关键特征。它在不吸烟者中异常活跃，而在吸烟者中则相对沉寂。这说明，SBS40a很可能是塑造不吸烟者肺癌独特基因景观的核心内生力量。研究人员推测，SBS40a很可能源于一种我们尚未充分认识的内源性突变过程 (endogenous process)，即来自我们身体内部的某种生理或病理活动。这个在全球不吸烟者中广泛存在的“幽灵”，如今已成为癌症研究领域一个亟待破解的重要谜题。揭开它的面纱，不仅能帮助我们理解不吸烟者肺癌的根本病因，更可能为开发全新的预防和治疗策略，提供革命性的思路。写在最后：一幅更清晰的“敌人”画像这项发表于《自然》的重磅研究，如同一部精彩的“基因侦探”纪录片，它彻底改变了我们对不吸烟者肺癌的认知。它告诉我们，这并非一个简单的故事，而是一部由多种“元凶”共同导演的复杂剧目。这项研究为我们描绘了一幅前所未有地清晰的“敌人”画像。我们看到了地域差异的鸿沟，KRAS在西方称雄，EGFR在东方主导；我们锁定了马兜铃酸这个潜伏在东亚的“具体杀手”，它在肺癌领域留下了首个确凿“罪证”；我们重新审视了二手烟的角色，它更像一个“帮凶”，而非直接的“主犯”；我们揭示了空气污染这位“隐形杀手”的凶残面目，它能模拟吸烟的破坏力；我们还发现了一个神秘的内源性“幽灵”SBS40a，其背后隐藏着生命活动本身的深层秘密。这项研究不仅解释了“为什么不吸烟也会得肺癌”，更重要的是，它指明了未来的方向。针对马兜铃酸的公共卫生干预，治理空气污染的环保行动，以及对SBS40a等内源性过程的深入探索，将共同构成我们对抗不吸烟者肺癌的“三叉戟”。对于我们每一个人而言，这项研究也是一个深刻的提醒：癌症的风险因素远比我们想象的要复杂和隐蔽。保持健康的生活方式，远离已知的致癌物，关注我们呼吸的每一口空气，或许才是这个不确定时代里，我们能为自己做的，最好的投资。参考文献Díaz-Gay M, Zhang T, Hoang PH, Leduc C, Baine MK, Travis WD, Sholl LM, Joubert P, Khandekar A, Zhao W, Steele CD, Otlu B, Nandi SP, Vangara R, Bergstrom EN, Kazachkova M, Pich O, Swanton C, Hsiung CA, Chang IS, Wong MP, Leung KC, Sang J, McElderry JP, Hartman C, Colón-Matos FJ, Miraftab M, Saha M, Lee OW, Jones KM, Gallego-García P, Yang Y, Zhong X, Edell ES, Santamaría JM, Schabath MB, Yendamuri SS, Manczuk M, Lissowska J, Świątkowska B, Mukeria A, Shangina O, Zaridze D, Holcatova I, Mates D, Milosavljevic S, Kontic M, Bossé Y, Rothberg BEG, Christiani DC, Gaborieau V, Brennan P, Liu G, Hofman P, Yang L, Nowak MA, Shi J, Rothman N, Wedge DC, Homer R, Yang SR, Pesatori AC, Consonni D, Lan Q, Zhu B, Chanock SJ, Choi J, Alexandrov LB, Landi MT. The mutagenic forces shaping the genomes of lung cancer in never smokers. Nature. 2025 Jul 2. doi: 10.1038/s41586-025-09219-0. Epub ahead of print. PMID: 40604281.声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！往期热文：Science | 颠覆认知！细菌“内卷”的终极目的，竟是把邻居当“外卖”Cell | 学习中的“蝴蝶效应”：早期微小偏好如何通过多巴胺滚雪球，决定你的最终技能风格Science | “打印”一颗心脏？斯坦福新突破：AI“画”出百万血管，让再生器官“活”起来Nature | NINJ1：细胞膜上的“致命开关”，决定细胞在暴力拉扯下何时“粉身碎骨”Cell | “清空”细胞线粒体：顶尖研究创造出“僵尸干细胞”，揭示代谢如何掌控细胞命运Nature Aging | 逆转时光的魔术？解密RNA疗法如何改写衰老剧本

信使RNA

2025-07-02

·精准药物

【JMC】高选择性HDAC6抑制剂的设计合成与结构优化

这篇文献题为《Structural Optimization of 1,3-Diaryl-1,2,4-triazole-Capped Histone Deacetylase 6 Inhibitors to Obtain Novel Antiesophageal Cancer Candidates》，主要研究了一种新型HDAC6抑制剂38k的优化设计、合成及其在食管癌治疗中的应用潜力。1. 研究背景与目标食管癌是一种高发病率和高死亡率的恶性肿瘤，现有治疗手段效果有限，亟需开发新型靶向药物。组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）在多种肿瘤中过度表达，其抑制剂通过调节细胞骨架重塑、蛋白降解等过程展现出抗肿瘤潜力。然而，现有HDAC6抑制剂的选择性和活性不足，且其在食管癌中的作用机制尚未充分探索。本研究基于前期开发的1,3-二芳基-1,2,4-三唑类HDAC6抑制剂（先导化合物9r，HDAC6 IC50=30.6 nM），通过结构优化设计高活性、高选择性的HDAC6抑制剂，并评估其在食管癌治疗中的效果及潜在机制。2. 结构优化策略以1,3-二芳基-1,2,4-三唑为核心骨架，通过以下策略进行优化：连接链（Linker）改造：保留苯甲胺连接链（如化合物7a），发现其NH基团作为氢键供体对活性至关重要。替换为氧原子、碳原子或长疏水烷基链（如化合物9、11、15）会降低活性。刚性连接链（如乙烯基或甲酰胺）导致活性下降（如化合物27、31），而苯甲胺连接链的立体构象最适配HDAC6催化口袋。帽基团（Cap Group）修饰：供电子基团（如甲基、甲氧基）中，对位取代（如38d, p-CH3）和间位取代（如38c, m-CH3）活性优于邻位（38b, o-CH3）。吸电子基团（如对位氯，38k）显著提升活性（IC50=3.12 nM），且选择性优于其他取代基（如硝基、三氟甲基）。N1-苯基修饰：引入吸电子或供电子基团（如甲基、氯、溴）均降低活性，表明N1苯基对结合口袋的保守性要求较高。C3-苯基修饰：三唑骨架替换：尝试用苯环、吡啶或嘧啶替代三唑骨架（如48a-c），但活性显著降低，证实三唑骨架对维持空间互补性的关键作用。3. 优选化合物38k的特性通过上述优化，化合物38k（C3-苯基对位氯取代）表现出：高抑制活性：HDAC6 IC50=3.12 nM，优于对照药物SAHA（16.86 nM）和Tubastatin A（64.04 nM）。高选择性：对HDAC1的选择性达352倍（HDAC1 IC50=1100 nM），且对其他HDAC亚型（如HDAC2-11）抑制活性极低（>1000倍选择性）。强结合能力：分子对接显示38k的羟肟酸基团与Zn²⁺形成双齿螯合，苯基连接链与HDAC6疏水腔（F583/F643）形成π-π堆积，C3-苯基与L1环区（L712/P464）疏水相互作用。靶点验证：CETSA和BLI实验证实38k直接结合HDAC6，解离常数K(d)=2.5 nM。4. 体外抗肿瘤活性38k在食管癌细胞系（KYSE-30、TE-1等）中表现出：抑制增殖：IC50为4.12–18.58 μM，显著抑制克隆形成和EDU掺入。诱导凋亡：通过上调cleaved PARP和cleaved Caspase-3，下调BCL-2，诱导早期和晚期凋亡（KYSE-30中凋亡率达49.5%）。抑制迁移：伤口愈合和Transwell实验显示38k浓度依赖性抑制细胞迁移。5. 体内药效与机制研究单药治疗：在KYSE-30异种移植瘤模型中，38k（50 mg/kg/d）抑制肿瘤生长50.94%，且无显著毒性（急性毒性试验中2 g/kg剂量未引起死亡或器官损伤）。联合治疗：RNA-seq发现38k单药会激活PI3K/AKT通路（补偿性生存机制），联合PI3K抑制剂BYL-719（25 mg/kg/d）后，肿瘤抑制率提升至75.02%，显著优于单药（p<0.01）。Western blot和免疫荧光证实联合用药可同时抑制HDAC6（Ac-α-tubulin↑）和PI3K/AKT通路（p-AKT↓）。6. 药代动力学与安全性药代特性：大鼠静脉注射38k（10 mg/kg）后，半衰期0.81 h，清除率4.0 L/h/kg，峰值浓度4075.8 ng/mL，显示良好的体内暴露。安全性：急毒试验中，2 g/kg口服剂量未导致小鼠体重下降或器官病理损伤，支持其临床开发潜力。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床结果

2025-06-26

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《自然》：癌细胞抢劫神经元！科学家首次发现，癌细胞会抢夺神经元的线粒体，促进自身转移

*仅供医学专业人士阅读参考癌症的转移，是一个非常复杂的过程。近年来，病理学研究一致表明，肿瘤内的神经密度与癌症转移密切相关，靶向消融肿瘤内神经可以抑制癌症生长。例如，在人类前列腺癌中，去神经的癌症会表现出线粒体代谢下调和能量生产向糖酵解依赖的转变。这些研究揭示了癌细胞对神经的代谢依赖性，并暗示在神经-癌细胞间存在代谢支持机制。今天，由美国南阿拉巴马大学Simon Grelet和德克萨斯大学休斯顿健康科学中心Gustavo Ayala领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》上发表了一篇重要研究论文。他们首次发现神经元与癌细胞之间存在一种细胞器交换通道，神经元可以将自身的功能性线粒体直接转移给癌细胞；通过这种线粒体转移，癌细胞的能量代谢效率和代谢可塑性得到显著增强，进而获得更强的转移能力。实际上，癌细胞从周边细胞中获取线粒体并不是什么新鲜事儿。早在2021年，美国哈佛医学院的研究人员就首次发现，癌细胞会通过细胞间的纳米管状结构“偷走”免疫细胞的线粒体，以此自我加强，并削弱免疫功能[2]。今年年初，日本千叶县癌症中心和冈山大学的研究人员发现，癌细胞还可以借助于隧道纳米管和细胞外囊泡，将DNA发生突变的失能线粒体输送到T细胞中；更厉害的是，跟着失能线粒体进入T细胞的，还有附着在线粒体表面的线粒体自噬抑制蛋白USP30[3]。最后，癌细胞的失能线粒体会替换掉T细胞的健康线粒体，进而抑制T细胞的活化，让癌细胞实现免疫逃逸。简单来说，癌细胞与周遭的细胞之间存在的隧道纳米管，是运输线粒体的双向通道。癌细胞不仅可以拿走健康的线粒体，还可以把不健康的线粒体扔出去。不过，癌细胞是肿瘤内的神经元之间是否存在类似的代谢调控机制，目前还鲜为人知。为了填补上述空白，研究人员先通过去神经模型验证了乳腺癌对神经的代谢依赖性。他们使用A型肉毒杆菌神经毒素（BoNT/A），对小鼠的乳腺癌模型进行去神经处理。结果显示，去神经后，癌细胞的代谢过程普遍下调，三羧酸循环是整体上被抑制最严重的通路。组织病理学检查也显示，侵袭性病变的发生率从对照组的55%下降到去神经小鼠的12%。这些结果表明，神经对乳腺癌细胞的代谢和侵袭性有较大影响。为了更详细地探究乳腺癌进展依赖神经的潜在机制，研究人员开发了一种体外神经-癌细胞共培养模型。他们将小鼠的侵袭性乳腺癌细胞（4T1）与来自小鼠脑室下区（SVZ）的神经干细胞（NSCs）混合培养。研究发现，在4T1癌细胞的刺激下，SVZ-NSCs会迅速分化（超过90%分化为神经元），并与癌细胞形成紧密接触。接下来，研究人员对共培养的癌细胞进行代谢分析。与单独培养的癌细胞相比，从神经-癌细胞共培养中分离出的癌细胞线粒体呼吸上调。值得注意的是，研究人员还发现，在癌症驱动的神经分化过程中，SVZ-NSCs的线粒体质量显著增加，线粒体DNA（mtDNA）拷贝数从约16个增加到226个，而且SVZ-NSCs线粒体发生了代谢重编程，从糖酵解转变为线粒体氧化代谢。由于共培养后神经元线粒体丰度显著增加且癌细胞线粒体代谢增强，再考虑到线粒体在细胞间的转移普遍存在，研究人员推测神经元与癌细胞之间可能存在线粒体输送。于是，他们借助于荧光标记技术，证实了线粒体从神经元转移到癌细胞，而且还发现神经元和癌细胞之间存在隧道纳米管，如果抑制隧道纳米管的形成就可以阻碍转移过程。研究人员还测试了不同细胞（如神经元、成纤维细胞、脂肪细胞等）向癌细胞转移线粒体的能力，发现神经元表现出更高的线粒体转移率。为了直接在体内追踪线粒体转移，研究人员设计了一种神经元特异性靶向线粒体的eGFP报告基因，用以标记小鼠神经元的线粒体。流式细胞术分析显示，原发肿瘤的部分癌细胞获得了eGFP信号，与线粒体从神经元转移到癌细胞的现象相符。此外，基于前列腺癌患者的肿瘤样本，他们发现靠近神经的癌细胞线粒体负荷显著高于远离神经的癌细胞。这说明，癌症患者的肿瘤内也存在类似的情况。为了研究线粒体转移对癌细胞生物学的影响，研究人员开发了一种名为MitoTRACER的遗传学报告系统。该系统能永久标记接受线粒体的癌细胞，并将其与未接受线粒体的细胞区分开来。延时荧光显微镜观察证实，癌细胞中绿色信号（神经来源线粒体）的出现与隧道纳米管的建立同步。利用MitoTRACER系统，研究人员对接受了线粒体的“绿色”癌细胞和未接受的“红色”癌细胞进行了功能分析。结果显示，“绿色”癌细胞的干性潜能增强，线粒体呼吸能力增强，氧化还原平衡得到改善。这种改善使受体癌细胞能够更好地抵抗氧化应激和剪切应力。尽管体外侵袭性没有增加，但体内异种移植模型显示，受体癌细胞的转移潜能显著高于其“非受体”同类细胞。对人类乳腺癌样本的病理分析也支持了这一发现，转移性细胞的线粒体负荷显著增加。在研究的最后，他们基于神经-癌细胞线粒体转移的临床前模型，进一步探索了线粒体转移与癌症转移之间的关系。他们发现，在原发肿瘤中，获得线粒体的“绿色”癌细胞平均占总癌细胞的5.4%，但在肺和脑转移灶中，这一比例分别增加到27.3%和46.0%。这表明，在原发肿瘤中获得神经元线粒体的细胞或其后代，更有可能成功形成远处转移灶。总的来说，这个研究表明，癌症诱导的神经分化导致了神经元显著的代谢重编程，使癌症相关的神经元成为向癌细胞转移线粒体的重要来源；而且神经元的这一行为，是增强癌细胞代谢能力、促进癌细胞转移的重要手段。不难看出，这些发现为未来开发靶向神经-癌细胞相互作用的预防癌症转移新方法铺平了道路。参考文献：[1].Hoover, G., Gilbert, S., Curley, O. et al. Nerve-to-cancer transfer of mitochondria during cancer metastasis. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09176-8[2].Saha T, Dash C, Jayabalan R, et al. Intercellular nanotubes mediate mitochondrial trafficking between cancer and immune cells. Nat Nanotechnol. 2022;17(1):98-106. doi:10.1038/s41565-021-01000-4[3].Ikeda H, Kawase K, Nishi T, et al. Immune evasion through mitochondrial transfer in the tumour microenvironment [published correction appears in Nature. 2025 Mar;639(8053):E5. doi: 10.1038/s41586-025-08764-y.]. Nature. 2025;638(8049):225-236. doi:10.1038/s41586-024-08439-0本文作者丨BioTalker

细胞疗法

100 项与伏立诺他相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D06320	伏立诺他	L01XX38	DB02546

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
皮肤T细胞淋巴瘤	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2006-10-06

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
难治性多发性骨髓瘤	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2008-12-01
晚期非小细胞肺癌	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2007-05-01
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2007-05-01
肺癌	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2005-06-30
恶性胸膜间皮瘤	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2005-06-30
ER阳性乳腺癌	临床2期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-03-11
转移性乳腺癌	临床2期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-03-11
肛门肿瘤	临床2期	法国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2020-10-28
阴茎肿瘤	临床2期	法国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2020-10-28
转移性头颈部鳞状细胞癌	临床2期	法国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2020-10-28

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02638090 (CTgov)	临床1/2期	转移性非小细胞肺癌	120	Vorinostat+Pembrolizumab (Phase I Dose Escalation)	獵襯鹹鏇衊選蓋夢簾窪 = 網鹹製壓夢築遞顧鹹窪淵窪艱餘鑰膚膚網壓築 (艱艱獵鹽鑰顧糧網憲衊, 艱遞蓋願廠遞餘繭鹹築 ~ 顧鏇鹹醖窪鬱襯襯廠築)	-	2025-05-04
				Pembrolizumab (Arm A: Pembrolizumab)	鏇艱淵襯鏇衊鏇膚範網(範觸鑰製艱獵遞餘鹹鹹) = 願蓋遞簾壓淵積鹹簾繭蓋顧鏇糧獵餘鏇夢選壓 (積願衊獵獵鑰觸鏇醖齋, 鏇遞衊餘願構構蓋膚膚 ~ 製夢憲鏇顧餘獵淵餘齋) 更多
AACR2025	N/A	三阴性乳腺癌	-	AH3	遞夢衊膚顧顧壓鏇鑰繭(艱積製鏇膚糧鏇鑰淵膚) = 鑰醖憲艱膚蓋鏇窪觸獵夢獵鬱鏇積製醖鹹範網 (壓繭願淵襯製艱鬱遞膚 )	-	2025-04-29
				Vorinostat	遞夢衊膚顧顧壓鏇鑰繭(艱積製鏇膚糧鏇鑰淵膚) = 鹹憲齋鏇簾選範蓋簾繭夢獵鬱鏇積製醖鹹範網 (壓繭願淵襯製艱鬱遞膚 )
AACR2025	N/A	肺腺癌	-	Vorinostat	壓繭餘願餘簾鬱衊鏇鹹(蓋鹽壓夢餘繭遞構餘窪) = 鏇壓衊願衊範憲選獵鏇鏇網廠鏇壓窪鹽願艱廠 (顧襯衊遞範鹽構襯觸廠 )	积极	2025-04-27
NCT00503971 (CTgov)	临床1/2期	非小细胞肺癌	33	Erlotinib+Vorinostat (Vorinostat Plus Erlotinib Phase II)	築淵糧衊醖襯廠觸鏇願 = 積糧憲積艱構膚壓醖遞鬱構願鑰壓夢壓積鑰繭 (壓憲觸繭壓願網憲願觸, 鹽顧膚膚蓋蓋鏇餘獵壓 ~ 製糧憲窪選醖壓齋膚網) 更多	-	2025-03-07
				Erlotinib+Vorinostat (Vorinostat Plus Erlotinib Phase I)	窪醖餘願鏇壓鏇廠襯蓋 = 憲餘蓋鹽積齋夢蓋廠獵衊淵選觸鏇繭鹹鏇鹹艱 (鹹窪醖鏇壓糧積範淵鏇, 憲憲淵窪鏇選鹽壓鹽蓋 ~ 窪蓋艱範遞窪艱構壓鹽)
NCT02619253 (Phase I/IB, CTgov)	临床1期	晚期尿路上皮癌 \| 肾细胞癌 \| 膀胱癌	52	vorinostat+pembrolizumab (Expansion Cohort A)	膚窪廠夢淵鹹網觸餘鹽 = 範遞繭壓膚獵夢膚鏇選構觸獵壓顧膚網憲範衊 (憲構觸糧餘淵窪鬱廠積, 壓憲夢製糧繭窪願衊願 ~ 壓簾繭製壓蓋襯遞餘願) 更多	-	2024-11-18
				vorinostat+pembrolizumab (Expansion Cohort B)	膚窪廠夢淵鹹網觸餘鹽 = 鏇獵範窪遞鹽衊鹹鏇淵構觸獵壓顧膚網憲範衊 (憲構觸糧餘淵窪鬱廠積, 膚築獵蓋鬱鏇壓積遞襯 ~ 獵鹽築積選網築鏇願觸) 更多
NCT04357873 (PEVOsq, AACR2024) 人工标引	临床2期	鳞状细胞癌 PD-L1 expression \| tumor-infiltrating lymphocytes quantification \| HPV typing ... 更多	112	Pembrolizumab anVorinostatVorinostat combination	-	积极	2024-03-22
				Pembrolizumab + Vorinostat (HPV+)	顧遞繭網遞艱鬱繭壓積(範襯構淵艱鏇襯製顧選) = 鹹鹹窪衊齋鑰蓋繭遞艱餘積糧顧鑰糧膚膚積鏇 (鏇齋糧餘積網願糧遞範 )
NCT03198559 (CTgov)	临床1/2期	HIV感染	5	Vorinostat+Disulfiram	廠鏇淵願範壓膚蓋壓鏇 = 鹽鑰選繭顧鏇壓壓鏇窪範顧鹹鹹鏇積鏇淵襯餘 (糧簾積簾襯餘繭鬱鏇鏇, 遞鹽窪獵餘鬱鬱鑰艱觸 ~ 憲鑰廠蓋襯願糧鹽艱顧) 更多	-	2024-02-09
NCT02316340 (CTgov)	临床2期	转移性结直肠癌	42	Vorinostat+Hydroxychloroquine (Study Arm - VOR With HCQ)	積選衊鬱積窪憲繭獵糧(膚範網蓋淵鏇鹹簾壓醖) = 築鬱糧鏇膚顧醖選簾構壓鏇艱網鏇衊憲積範顧 (獵衊夢鹽憲築築網鹹鹽, 膚鹹齋顧遞構糧襯鏇製 ~ 遞鑰鑰鏇鏇艱窪遞淵選) 更多	-	2024-01-05
				Regorafenib (Control Arm - Regorafenib)	積選衊鬱積窪憲繭獵糧(膚範網蓋淵鏇鹹簾壓醖) = 積遞範糧築襯衊膚繭膚壓鏇艱網鏇衊憲積範顧 (獵衊夢鹽憲築築網鹹鹽, 憲網餘膚淵遞觸窪製糧 ~ 網餘製鑰齋繭餘選鬱鹹) 更多
NCT01802333 (S1203, Pubmed \| Leukemia) 人工标引	临床3期	急性髓性白血病 NPM1 \| FLT3	738	Daunorubicin and cytarabine (DA)	壓餘築顧膚鹽顧製構簾(範繭鹽遞艱窪鬱獵鹹鑰) = 獵鹽糧醖構觸鬱襯鏇鹽壓艱餘廠製簾醖淵餘夢 (鑰簾壓蓋觸齋獵淵憲願 ) 更多	不佳	2024-01-01
				Idarubicin with higher dose cytarabine (IA)	壓餘築顧膚鹽顧製構簾(範繭鹽遞艱窪鬱獵鹹鑰) = 獵鬱衊齋壓構獵顧願觸壓艱餘廠製簾醖淵餘夢 (鑰簾壓蓋觸齋獵淵憲願 ) 更多
EUCTR2019-003839-33-FR \| NCT04357873 (PEVOsq, ESMO 12023 \| ESMO 22023) 人工标引	临床2期	宫颈鳞状细胞癌	25	Pembrolizumab + Vorinostat	觸繭鹽膚餘構鹹蓋鏇範(繭獵製築壓網膚蓋鏇餘) = 築觸糧範遞積觸壓鹽鏇願顧襯鑰製鹽窪鹹遞觸 (淵築夢鬱醖鬱鹽構夢餘, 19.7 ~ 61.5) 更多	积极	2023-10-22