Vorinostat

点击蓝字 关注“华津生物” 摘要：随着基因编辑技术向临床转化，对其安全性与有效性的评估需求日益增长。2026年，《Nature Reviews Genetics》发表综述，系统阐述了体细胞基因组编辑生物效应监测的互补性技术框架。本文基于该综述内容，解读三层核心技术体系，并以肾脏类器官为例，分析其在基因编辑效果评估中的应用。 2026年1月13日，由美国NIH体细胞基因组编辑联盟主导的综述《Monitoring biological effects of somatic cell genome editing》在Nature Reviews Genetics（IF：52）正式发表。文章指出，为确保基因编辑疗法的安全与有效转化，必须建立跨越不同生物尺度的评估体系。该联盟优先推动了三类互补技术的发展： 1 在DNA层面，精准测量“编辑是否发生”（On-target/Off-target）； 2 在组织层面，利用微生理系统评估“编辑是否有效”（表型效应）； 3 在活体层面，通过非侵入成像追踪“编辑是否到达正确位置”（递送与分布）。 这三层技术共同构成了一个从单核苷酸到整个生物体的完整监测链条。本文将深入解读这一框架，并特别剖析“微生理系统”中，以肾脏类器官为代表的应用价值与现存挑战。 DNA编辑的精准测量 编辑事件首先需要在DNA序列层面被精确捕捉和定量。综述系统比较了多种技术： 桑格测序：成本低、准确性高，是检测目标碱基编辑的主力，但对低频（<15%）变异的检测能力有限。 数字液滴PCR：灵敏度极高（LOD达0.1%），可精确定量特定序列，但需预先设计探针，无法发现未知变异。 靶向扩增子测序：通过下一代测序直接读取单个分子，能发现并定量罕见的编辑事件，灵敏度同样可达0.1%。 长读长测序：可检测大片段缺失、插入和复杂的染色体重排，这是短读长技术难以实现的。 对于最受关注的脱靶效应，文章指出需结合计算预测、生化实验和基于细胞的实验多种方法进行提名，并最终通过上述测序技术进行实验验证。没有一种预测方法能独立完成全部工作，通常需要2-3种方法交叉验证。 图1. 评估基因组编辑疗法靶向与非靶向生物效应的多维监测体系。该图阐释了从单核苷酸层面的DNA编辑检测，到组织水平的微生理系统（如类器官与器官芯片），再到活体成像技术的完整技术谱系，说明了在不同生物尺度上“靶向”与“非靶向”含义的具体差异，并强调了通过整合各尺度数据以形成对疗法整体理解的重要性。 微生理系统——连接基因型与表型的桥梁 DNA编辑数据无法直接回答编辑的功能性后果。传统的二维细胞模型和动物模型在此各有局限。微生理系统（包括类器官和器官芯片）应运而生，旨在体外模拟人体组织的复杂结构和功能，从而评估编辑的表型效应。 在此层面，“靶向”意味着产生预期的治疗性表型（如逆转疾病），“脱靶”则指产生不良反应（如细胞毒性）。肾脏类器官是该系统一个极具价值的范例。 肾脏类器官应用聚焦两大方向 1 疾病建模与疗效验证：例如，利用携带PKD1或PKD2双等位基因功能丧失突变的肾脏类器官，可以自发形成囊肿样结构，成功模拟了多囊肾病的核心病理特征。研究证明，通过碱基编辑技术部分恢复野生型基因功能，足以挽救这一表型。这为在进入临床前验证编辑策略的疗效提供了关键证据。 2 安全性及毒性评估：肾脏是药物和基因编辑载体代谢清除的主要器官，易受毒性影响。肾脏类器官的近端小管能对庆大霉素、顺铂等已知肾毒药物产生特异性损伤反应（如DNA损伤）。这使其成为评估编辑载体或编辑过程本身是否引发意外肾毒性的理想平台。此外，肾脏类器官还能展示APOL1基因风险变异相关的、人类特异性的免疫炎症反应，这是动物模型难以复现的。 然而，挑战同样显著： 当前多数肾脏类器官缺乏功能性血管系统，限制了其模拟真实肾脏滤过和灌注的能力，可能影响编辑试剂的递送效率和表型评估的完整性。将类器官植入动物体内使其血管化，或开发集成流体的“肾脏芯片”，是未来改进的重要方向。 图2. 利用人源类器官与器官芯片平台评估基因编辑效果的标准化工作流程，涵盖了从患者细胞获取、构建微生理系统、递送编辑工具到进行多维表型分析的完整过程。 活体成像——宏观分布与长期追踪 微生理系统无法模拟体内的动态过程，如编辑成分的全身分布、炎症反应或长期留存。非侵入性活体成像技术（如生物发光成像BLI、磁共振成像MRI、正电子发射断层扫描PET）填补了这一空白。 在此尺度，“靶向”指编辑试剂成功抵达并作用于目标器官/细胞，“脱靶”则指在其他非目标组织的非必要分布。例如，通过放射性核素标记或磁性纳米颗粒标记，可以在活体动物乃至未来在患者中，实时、长期地追踪CRISPR组件或编辑后细胞（如CAR-T细胞）的生物分布、迁移和存活情况，为剂量优化和安全性提供直观证据。 图3. 在体无创成像技术追踪基因编辑疗法的策略，通过直接标记（放射性同位素、磁性纳米粒子等）或间接标记（报告基因）的方法，可在活体内实现编辑载体与编辑后细胞的短/长期可视化和定量追踪。 总结与展望 基因编辑临床转化需要建立系统性的生物效应监测体系。综述提出的三层技术框架为这一体系提供了基本思路。未来发展趋势包括： 技术迭代：提高各层技术的灵敏度与适用性 数据整合：建立不同层面数据的关联分析方法 标准化建设：推动实验流程与数据标准的统一 肾脏类器官作为微生理系统的应用案例之一，展示了其在连接基因编辑与表型效应评估中的潜在价值，同时需要认识到其在血管化和标准化方面仍存在改进空间。 基因编辑技术的安全应用需要多层次、互补性的评估体系支撑。在这一体系中，肾脏类器官作为微生理系统的代表性应用，为连接基因型改变与表型效应提供了实验平台，展示了其在疾病模型构建和安全性评估中的实用价值。同时应认识到，当前肾脏类器官模型在功能完整性和标准化方面仍需完善。随着监测技术的持续发展与完善，包括肾脏类器官在内的评估工具有望为基因编辑疗法的临床转化提供更加可靠的安全性与有效性评估依据。 参考文献： Freedman BS, Bulte JWM, Conklin BR, Judge LM, Dwinell MR, Geurts AM, Sitton MJ, Mahajan V, Kiani S, Gersbach CA, Ebrahimkhani MR, Kelly JJ, Ronald JA, Morizane R, Gupta N, Shakeri-Zadeh A, Vo N, Saha K, Saxena S, Gamm DM, Sinha D, Tarantal AF, Vandsburger M, Matsubara A, Fu H, Tsai SQ; SCGE Dissemination and Coordinating Center Toolkit Team; SCGE Biological Effects Initiative. Monitoring biological effects of somatic cell genome editing. Nat Rev Genet. 2026 Jan 13 END 关于我们 深圳华津生物科技有限公司致力于提升肾脏疾病研究和肾药开发创新水平。公司与全球最顶尖的干细胞再生医学领域科学家合作，聚焦iPSC来源肾脏细胞、肾类器官、肾类器官芯片及高仿生模拟物平台的打造，为肾脏疾病科研和肾脏药物发现提供最前沿的技术服务和整体解决方案。 公司目前已经建立了Kidnioid®技术平台，其中包括iPSC细胞库、肾类器官及心脏类器官分化技术平台、肾脏类器官疾病模型库，肾类器官芯片平台、动物肾脏疾病模型、分子/蛋白平台、病理平台以及肾类器官培养、分化试剂盒产品等一整套为肾脏疾病研究和肾药开发的完善体系。目前已经为国内众多临床肾病科、大学、科研院所及药企提供产品和技术服务，赢得了客户的信任，已经成为国内肾脏类器官技术平台领头羊。 华津肾类器官平台解决方案 Our Solutions 高度模拟人体生理环境：能够高度贴近人体的真实生理反应，更准确的药物毒性预测。 显著降本增效：大幅削减了药物开发的实验成本与研发周期。 契合伦理趋势：顺应全球减少动物实验的大势。 （点击查看大图） 联系我们 Contact Us 欢迎与我们联系，了解更多肾类器官在药物研发与肾毒性测试中的应用！   地址   广东省深圳市龙华区观澜银星智界2期A座11楼   官方网址   www.nephromedicine.com   联系电话   商务支持 17276665437（李先生） 技术支持 18843183823（田先生） 入群/投稿 13686113433（谭女士） 商务客服1 商务客服2 技术客服 添加客服小助理，了解更多内容 扫码关注华津生物 的官方微信 求点赞 求分享 求喜欢

2026 年 1 月 16 日，浙江大学药学院杨波教授、谢昌谕教授、曹戟教授团队在 Nature Machine Intelligence 在线发表了题为“Modelling drug-induced cellular perturbation responses with a biologically informed dual-branch transformer”的研究长文。 该研究提出并验证了一个名为 XPert 的双分支 Transformer 模型，首次在“化学—生物学”双空间内实现剂量-时间依赖的药物转录组扰动预测，为精准解析药物作用机制、加速个体化治疗提供了可解释、可迁移、可扩展的 AI 框架。以下从研究背景、核心瓶颈、模型设计、性能表现、生物学发现与转化前景六个维度进行深度解读，全文力求系统、透彻。一、研究背景：从“单靶点”到“系统扰动”的认知跃迁传统药物研发长期遵循“一个药物—一个靶点—一条通路—一种疾病”的线性范式。然而，随着网络药理学与多组学技术的发展，人们逐渐意识到绝大多数药物进入体内后，会同时扰动数十乃至上百种基因、蛋白与代谢物，形成复杂的“多靶点—多通路—多表型”级联反应。因此，全面刻画药物在转录组层面引发的系统扰动（transcriptional perturbation），已成为阐明药效、毒性及耐药机制的关键环节。然而，临床场景下高质量扰动数据极度稀缺：一方面，原代细胞与患者样本存在批次差异大、剂量窗口窄、伦理审批难等问题；另一方面，公开数据库（如 NIH LINCS L1000）虽收录了百万级药物-细胞系组合，但时间梯度与剂量梯度稀疏，且混杂因素（批次、培养条件、基因背景）复杂。 早期基于自编码器（VAE）的深度学习模型虽可“去噪”，却存在“过度矫正”风险，把真实的生物学信号误判为技术噪声，导致预测结果在盲测中失真严重。因此，如何在“数据稀缺＋高噪声”条件下，精准预测未见药物、未见细胞、未见剂量-时间点的转录组响应，成为领域亟待突破的核心瓶颈。二、XPert 的总体思路：把“生物学先验”写进 Transformer作者提出“生物学知识引导的注意力机制”这一核心思想，将药物化学特征、剂量-时间动力学、细胞内在基因网络三者统一建模。具体而言，XPert 采用双分支编码器：  1. Base Encoder（基础分支）：仅输入未扰动前的细胞转录组，通过多层自注意力捕捉基因-基因内在调控网络；  2. Pert Encoder（扰动分支）：在 Base Encoder 输出的“基因句子”表示基础上，引入药物分子图、剂量-时间条件令牌以及知识引导的异构图谱，利用交叉注意力显式学习“哪些基因被药物直接扰动、哪些基因通过调控网络间接响应”。最终，模型同时输出两个任务：① 扰动后绝对表达谱 x_pert；② 差异表达谱 x_deg = x_pert − x_base。多任务学习既保留了绝对表达水平信息，又强化了对“变化量”的拟合，显著提升了可解释性。 三、关键技术细节：让 Transformer“懂化学、懂生物学、懂动力学”  1. 细胞“句子”表示：每条转录组被重排为固定长度的“基因令牌”序列，并在句首插入一个可学习的 [CLS] 令牌，用于聚合全局细胞状态。基因令牌初始化融合了两部分信息：   a) 表达值分箱嵌入（bin embedding），将连续表达离散化为 1–8 个 bin，避免极端值对注意力权重造成扭曲；   b) 功能嵌入，采用 Gene2Vec 预训练向量，刻画基因在 GO、KEGG 中的语义相似性。  2. 药物“多模态”表示：   a) 化学模态：用 UniMol 3D 分子预训练模型提取 256 维分子图向量，捕捉原子级空间构象；   b) 生物模态：构建“药物-靶点-蛋白-通路”异构图，利用 RGCN 学习药物节点表示。针对已知 DTI（drug-target interaction）稀疏（<5%）的难题，作者提出两条生物学直觉作为补全规则：      i) 在 PPI 网络中相邻的两个蛋白，对同一扰动往往表现出相似表达变化；      ii) 化学骨架相似的药物倾向于共享靶点。   基于上述规则，采用邻域采样与相似度阈值策略，对异构图进行“软补全”，使模型在未见药物条件下也能合理推断潜在靶点。  3. 剂量-时间非线性编码：摒弃传统 one-hot，采用径向基函数（RBF）将剂量、时间映射到 16 维隐空间，可自然刻画“倒 U 型”等非单调药动学曲线；同时引入“条件令牌”，在注意力层与基因令牌显式交互，实现任意剂量-时间组合的零样本预测。  4. 多目标损失函数：   L_total = α·MSE(x_pert) + β·MSE(x_deg) + γ·(1-PCC(x_deg)) + δ·CrossEntropy(cell_type)   其中 PCC（Pearson 相关系数）项确保差异表达谱的上下调方向与幅度分布与真实值一致；细胞类型分类辅助任务则缓解批次效应，强化模型对细胞背景的辨识能力。四、 Benchmark 结果：在“三冷”场景全面领先作者构建了覆盖 40 种细胞系、1977 种药物、逾 12 万条剂量-时间点的 L1000_mdmt 数据集，并设计三种盲测策略：  1) warm-start（训练集与测试集药物、细胞均重叠）；  2) cold-cell（测试集细胞从未在训练集出现）；  3) cold-drug（测试集药物从未在训练集出现）。评价指标包括：  - 误差类：MSE、MAE；  - 拟合优度类：PCC、R²；  - 分布类：Earth Mover’s Distance (EMD)；  - 精度类：top-k 差异基因命中率。结果显示：  - 在 cold-cell 场景下，XPert 的 PCC 比次优模型 TranSiGen 提升 36.7%，MSE 降低 78.2%；  - 在 cold-drug 场景下，XPert 平均提升 28.4%；  - 在更具挑战性的“cold-cell + cold-drug”双冷场景，XPert 仍保持 0.72 的 PCC，而最强基线仅 0.51。作者进一步对 24 种 FDA 批准药物进行 3D 剂量-时间响应面重建，XPert 仅需 15% 实测点即可通过 RBF 插值还原完整响应面，实验工作量减少 85%，为大规模构建“药物-基因-剂量-时间”四维扰动图谱提供了可行路径。五、生物学发现：从“黑箱”到“白箱”的机制解析  1. 药物重定位：XPert 预测 HDAC 抑制剂 vorinostat 在 5 μM、24 h 条件下可显著上调肺癌细胞 A549 中免疫检查点 CD274（PD-L1），该假设被随后的 qPCR 与流式实验证实（p<0.001），提示 vorinostat 与 PD-1 抑制剂联用可能产生协同疗效，已进入团队后续动物验证阶段。  2. 毒性预警：模型揭示抗生素 chloramphenicol 在 50 μM、48 h 条件下特异激活肝细胞 L02 的线粒体核糖体蛋白基因 MRPLs 家族，与其已知抑制线粒体翻译、诱发再生障碍性贫血的毒性机制一致，证明 XPert 具备早期毒性靶点预警能力。  3. 个体化预测：作者采集 32 例乙肝相关肝细胞癌（HCC）患者术后原代细胞，构建低剂量药物敏感性矩阵。通过“预训练-微调”两阶段策略，将 XPert 在 L1000 上预训练后，用 20% 患者数据微调，即可在剩余 80% 患者中预测索拉非尼响应，AUC 达 0.91，比传统基因组标志物（AUC=0.74）提升 17 个百分点。  4. 可解释性：利用注意力权重回溯，模型给出“药物→直接靶点→下游基因→通路→表型”的完整证据链。以 EGFR 抑制剂 erlotinib 为例，XPert 将 EGFR 自身注意力权重置为 0.87，其下游 RAS/RAF/MEK/ERK 级联基因依次衰减，与经典信号通路一致，实现“白箱”级机制解释。六、转化前景与开放挑战  1. 临床数据稀缺：XPert 提出的“大规模临床前预训练+小规模临床微调”范式，为跨越“临床前-临床”鸿沟提供了通用解决方案。团队已将模型封装为 Docker 镜像，支持医院本地一键部署，保护患者隐私。  2. 多组学扩展：目前模型仅使用转录组，未来计划整合染色质可及性（ATAC-seq）、蛋白组（LC-MS）与单细胞分辨率的扰动数据，构建“多模态 XPert”，以捕捉药物作用异质性。  3. 时序动力学：虽然 RBF 编码已能刻画非线性剂量-时间曲线，但细胞内真实动力学涉及转录-翻译-负反馈循环，下一步将引入神经微分方程（Neural ODE）与 Transformer 混合架构，实现真正的连续时间建模。  4. 开源生态：作者在 GitHub 与 Model Zoo 同时开源代码与 1.2 亿参数预训练权重，并配套提供“一键换细胞系”脚本，支持用户上传自有转录组数据，5 分钟内完成本地预测，目前已收到国内外 60 余家药企与医院合作申请。结语XPert 的发表标志着药物转录组扰动预测正式迈入“大模型时代”。其“知识引导+注意力”双轮驱动策略，不仅解决了数据稀缺与过拟合难题，更将深度学习从“黑箱预测”推向“白箱解释”，为精准用药、药物重定位、毒性早期预警提供了可扩展的 AI 基础设施。可以预见，随着多组学、单细胞与临床大数据的持续涌入，XPert 将迭代为“数字孪生药物库”的核心引擎，加速实现“千人千方”的个体化治疗愿景。