Belrestotug

随着默沙东的退出，TIGIT靶点迎来了至暗时刻。 12月16日，默沙东在其官网宣布，正式终止TIGIT单抗 Vibostolimab的临床开发项目。早在今年8月8日，该药物的III期 KeyVibe-008临床试验遭遇失败并被叫停，此次则是彻底终止其开发计划。 TIGIT靶点曾是近年来最受业界关注的热门靶点之一，尤其是具备与放化疗、分子靶向药联用对抗癌症潜力，一度被视为是下一个“PD-1”。诱人的市场前景吸引了诸多药厂入局，罗氏、默沙东、BMS、诺华等MNC皆竞相投身其中。 理想很丰满，现实很骨感。大量的临床投入并没有换来相应的产出，罗氏、默沙东等巨头的TIGIT管线先后折戟，这也让TIGIT靶点成药前景开始变得扑朔迷离。 1 曾经的荣光 TIGIT靶点并没有特别源远的历史，它最初是由罗氏旗下基因泰克研究团队所发现，并于2009年首次在《Nature Immunology》期刊证实：该基因具有免疫球蛋白样（IgV）结构域和免疫受体蛋白酪氨酸抑制基序（ITIM）。 TIGIT是Ig超家族的一个受体分子，由224个氨基酸组成，I型跨膜蛋白，主要表达在活化的CD8+/CD4+T、NK、Treg、滤泡辅助T细胞上，在调节固有和适应性免疫方面具有重要作用。多项研究显示，在乳腺癌、肺腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、胃癌以及血液肿瘤等多种癌症的细胞微环境中，均发现了TIGIT的过表达情况，并且还伴随着PD-1、TIM3、LAG3等免疫检查点的高水平表达，这意味着在联合用药方面存在潜在的可行性与探索空间。 TIGIT的配体包括CD112和CD155，在单核细胞、树突状细胞（DC）和许多非造血细胞（包括不同组织学类型的肿瘤细胞）上表达。此外，TIGIT还与CD226和CD96竞争配体，相比之下其对CD155具有最高的亲和力。 图：TIGIT作用机制，来源：华金证券 临床前研究表明，用单抗阻断TIGIT可以逆转多种肿瘤模型中抗肿瘤NK细胞的衰竭，同时以NK细胞依赖的方式阻断TIGIT还可导致强大的肿瘤特异性T细胞免疫，进而提高荷瘤动物的整体生存率。 基于这些研究成果，TIGIT自然而然地成了癌症治疗领域中备受瞩目的热门靶点，吸引着众多科研力量与药企投身相关研究与开发工作。相关数据显示，目前全球有超80个TIGIT项目在研，进展最快的已进入III期临床，罗氏、默沙东、AZ、GSK、吉利德等多家制药巨头争相布局。 其中，罗氏是TIGIT领域的领导者。自从2002年发现TIGIT靶点后，便围绕TIGIT靶点开展了数十项临床试验。在2020年时，罗氏开始尝试TIGIT单抗Tiragolumab与PD-L1单抗Tecentriq的联用组合，在关于非小细胞肺癌（NSCLC）的II期临床CITYSCAPE中，取得了显著成效，引发行业轰动。 也正是基于这一次的成功，促使TIGIT成为继PD-1之后业界最关注的抗癌靶点，MNC开始集中布局，疯抢全球TIGIT在研临床管线。BMS、GSK、诺华、Coherus均出手引进TIGIT管线，其中GSK出手最为大方，仅首付款就高达6.25亿美元。 图：全球TIGIT管线BD一览，来源：锦缎研究院 MNC巨头的重磅加入将TIGIT 靶点推至史无前例的热度，并且在规模与推进速度上，显示出市场对创新免疫疗法的急切渴望，以及对TIGIT这一新兴靶点重塑免疫治疗市场格局寄予的厚望。 2 MNC接连败退 故事的发展并没有如业界想象的那样顺利。 随着临床试验的深入，TIGIT靶点药物实际疗效和安全性都需要接受更为严苛、全面且细致的审视与检验，失败也接二连三地到来。 罗氏的Tiragolumab是TIGIT单抗领域的标志性药物，在2021年获得了美国FDA授予的突破性药物资格。然而，2022年3月Tiragolumab就遭遇失败，罗氏宣布Tiragolumab单抗与Atezolizumab（PD-L1单抗）+化疗联合治疗小细胞肺癌（SCLC）的III期临床SHYSCRAPER-02研究未达到PFS和OS的共同主要终点，成为全球首个TIGIT III期临床失败案例。 同年5月，罗氏再次宣布Tiragolumab单抗与Atezolizumab联用一线治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性NSCLC III期SKYSCRAPER-01研究，未达到其PFS的主要终点。2024年7月，Tiragolumab+Atezolizumab+化疗用于一线治疗NSCLC的III期临床研究SKYSCRAPER-06没有达到无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的主要终点，被罗氏宣布终止。 肺癌是最重要的赛道之一。PD-1抑制剂正是因为拿下肺癌适应症，才逐渐有了如今的地位，而Tiragolumab在肺癌领域的接连失败，对TIGIT靶点而言几乎是毁灭性的。 罗氏并非唯一的失败者，其他MNC的TIGIT药物同样命途多舛。 一众MNC中，诺华是最明智的。在从百济神州引进Ociperlimab后，诺华并没有急于去验证，而是对其进行持续全面评估。2023年7月，诺华基于多方面综合评估，最终决定终止这项合作，并将全球开发权益归还给百济神州。与此同时，百济神州也终止了III期临床研究AdvanTIG-301，仅保留AdvanTIG-302研究，只不过市场已经很少能听到这条管线的消息了。 无独有偶，BMS也在近两年选择放弃TIGIT靶点。BMS先是由于药物的毒性安全问题，在2023年宣布终止其抗TIGIT药物BMS-986207的II期临床试验，又在今年8月，宣布退出与Agenus的TIGIT合作项目，并“退货”了已经支付了2亿美元预付款的TIGIT双特异性抗体AGEN1777。 与它们相比，默沙东显然在TIGIT靶点投入了更多精力，毕竟其拥有K药这个大单品，如果能够将TIGIT靶点与PD-1联用打通，那么无疑将大幅提升K药的市场竞争力。基于此，默沙东对TIGIT单克隆抗体Vibostolimab寄予厚望，将其与PD-1联用，用于多种肿瘤适应症的治疗。其中黑素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌的临床研究均已进入III期。 但十分可惜的是，默沙东还是遭遇了连续的失败。2023年3月，Vibostolimab与PD-1联用在治疗NSCLC的II期KeyVibe-002研究中遭遇挫折，其治疗效果不如多西他赛；2024年5月，因为免疫副作用，默沙东停止了Vibostolimab联用K药辅助治疗黑色素瘤的III期临床；8月，默沙东再次终止了Vibostolimab联用K药用于一线治疗小细胞肺癌的III期临床；12月，正式宣告终止Vibostolimab的临床开发项目。 默沙东的退出，对于TIGIT靶点而言无疑是最坏的消息。当这个靶点失去了最大的潜在买家，它的价值亦将显著降低。一众MNC退出后，TIGIT靶点的关注度已经大幅下降，但仍有不少管线在持续推进中。 罗氏的Tiragolumab虽然在肺癌屡屡受挫，但其联合疗法用于一线治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）的SKYSCRAPER-08临床III期试验的积极结果，其治疗肝癌的联合疗法III期临床试验也在推进中。 此外，阿斯利康的TIGIT和PD-1的双抗药物Rilvegostomig正在进行多项临床研究，包括HNSCC，胆道癌，NSCLC，及其他晚期肿瘤；GSK的Belrestotug与PD-1单抗Dostarlimab联用一线治疗晚期NSCLC于今年9月正式推进至临床III期；吉利德的TIGIT抗体Domvanalimab与PD-1单抗Zimberelimab联用治疗NSCLC III期临床试验也在进行中，并取得积极效果。 败局之下，TIGIT靶点虽然已经陷入绝境，但也并不是毫无机会。 3 夕阳之下 回溯过往，TIGIT靶点之所以能成为研发热点，很大一部分原因与PD-1有关。 一方面，PD-1市场竞争十分激烈，在国内，除已有16款PD-(L)1产品获批上市外，临床试验登记数量累计超650条，涉及企业超150家，其中超180条处于III期临床阶段。与此同时，随着O药、K药的核心专利将在2027年及2018年到期，同类药物数量激增必将导致市场高度同质化，PD-1市场规模增长也将逐渐放缓。 另一方面，PD-1单抗存在仅在少数癌种应答率较高的缺陷。在临床实践中，PD-(L)1抗体单药治疗肿瘤的响应率仍相对偏低（20%～30%），只有少部分患者能够有较好的应答，导致其单药治疗存在临床局限性。因此，市场迫切需要寻找新的免疫检查点靶标及药物。 TIGIT和PD-(L)1在免疫抑制的机制上有一定的相似性，但作用的细胞类型和具体环节存在差异，二者联用有可能产生协同的免疫激活效果，这就是默沙东、BMS等免疫疗法巨头愿意花重金投入TIGIT靶点的原因。 然而，尽管理论上TIGIT靶点药物与PD-(L)1抑制剂联合有协同增效的潜力，但在实际临床试验中，这种联合治疗的优势并没有充分体现，而单药治疗效果与PD-(L)1单药治疗相比也相去甚远。同时，TIGIT靶点药物在调节免疫系统时，可能会引发免疫相关不良反应，影响了药物的有效评估和进一步开发。 TIGIT至今未能成药，可能是TIGIT靶点在肿瘤免疫调节中的作用从一开始就被高估了，也可能是由于联合用药的剂量、用药顺序、治疗周期等因素尚未优化。但让巨头们果断放弃TIGIT的另一大原因，在于双抗的崛起令TIGIT的临床意义逐渐弱化。 今年9月，康方的依沃西（PD-1/VEGF双抗）数据公布后，双抗迅速成为各大药企关注的新热点。默沙东斥资33亿美元拿下礼新医药PD-1/VEGF的双特异性抗体LM-299，BioNTech以9.5亿美元的高价收购成立仅6年的双抗研发公司普米斯。与此同时，针对更广泛的PD-(L)1双抗药物，如PD-(L)1+41BB（CD137）、CD47、TIGIT、LAG3、HER2、CTLA4等双抗靶点正在成为各大药企新的研发方向。 更重要的是，随着时间推移，PD-(L)1市场逐渐饱和，新的免疫治疗靶点和技术如双抗、ADC等药物不断涌现，使得PD-(L)1在肿瘤治疗领域的优势不再像过去那般突出。而TIGIT靶点作为主要与PD-(L)1联用的方案，在PD-(L)1时代流逝的大背景下，也面临着失去依托的困境。 但我们也应该认识到，尽管TIGIT临床试验多次失败，可并不意味着TIGIT靶点的终结。由于TIGIT参与的免疫调节机制十分复杂，与其他免疫检查点以及免疫细胞之间存在着错综复杂的相互作用，未来可能需要持续研究探索，设计不同的联用方案，优化临床试验方案才能真正发挥TIGIT药物的疗效。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓