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BOCA RATON, Fla., March 31, 2026 (GLOBE NEWSWIRE) -- LIXTE Biotechnology Holdings, Inc. (“LIXTE” or the “Company”) (Nasdaq: LIXT), a clinical stage pharmaceutical and med-tech company focused on advancing cancer treatments, today announced it has filed its Annual Report on Form 10-K for the year ended December 31, 2025, with the U.S. Securities and Exchange Commission. The report is available on the Company’s website, , and on the SEC’s website, . “2025 was a transformative and highly productive year for our Company,” said Geordan Pursglove, who was named LIXTE’s Chairman and Chief Executive Officer in June 2025. “We strengthened LIXTE’s foundation by assembling an experienced new management team and enhancing our Board, positioning LIXTE with the leadership needed to execute our strategic priorities. Operationally, we made important progress advancing our lead compound, LB-100, including expanding clinical trial enrollment and adding a prestigious new clinical site. We also completed a strategic acquisition that expanded our platform and will introduce an additional dimension of cancer treatment options to augment our long-term growth opportunities. “Equally important, we successfully raised capital to reinforce our balance sheet and provide the financial flexibility to continue investing in product development. Together, we believe these achievements will position LIXTE to deliver meaningful innovation for patients and enhance long-term shareholder value,” Pursglove added. 2025 Operational Highlights Management and board changes : Geordan Pursglove was appointed Chairman, Chief Executive Officer and President in June 2025; LIXTE’s former CEO, Bas van der Baan, was named Chief Scientific Officer; Jason Sawyer, Michael Holloway, Lourdes Felix and Guy Primus joined the Company’s Board of Directors; and Peter Stazzone was named Chief Financial Officer. The new board members succeeded Mr. van der Baan and René Bernards, PhD, who was named Chairman of LIXTE’s Scientific Advisory Board. More than $11 million was raised in two registered direct offerings and a private placement during the year. Funds are being deployed for general corporate purposes and working capital. The Company relocated its corporate headquarters to Boca Raton. The Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center (Lurie Cancer Center) of Northwestern University was added as a second site in a clinical trial combining the LIXTE’s proprietary compound LB-100 with GSK’s Dostarlimab to treat ovarian clear cell cancer. Collaboration with The University of Texas MD Anderson Cancer Center and pharmaceutical manufacturer GSK was further expanded in an ongoing clinical trial with LB-100. The number of enrollments in the trial will double to 42 patients, after successfully attaining the initial target of 21 patients earlier in the year. In November, LIXTE completed the acquisition of Liora Technologies Europe Ltd., a UK-based development-stage company pioneering electronically controlled proton therapy systems for treating tumors in various types of cancers. The acquisition included Liora’s proprietary flagship technology LiGHT System, which is expected to provide significant advantages over currently available technologies for treating tumors with proton therapy. About LIXTE Biotechnology Holdings, Inc. LIXTE Biotechnology Holdings, Inc . is a clinical-stage pharmaceutical and med-tech company focused on new targets for cancer drug development and developing and commercializing cancer therapies. LIXTE has demonstrated that LB-100, its lead compound and first-in-class lead clinical PP2A inhibitor, is well-tolerated in cancer patients at doses associated with anti-cancer activity. Based on published preclinical data, LB-100 has the potential to significantly enhance chemotherapies and immunotherapies and improve outcomes for patients with cancer. It is part of a pioneering effort in an entirely new field of cancer biology – activation lethality – that is advancing a new treatment paradigm. LIXTE's novel approach is covered by a comprehensive patent portfolio, with proof-of-concept clinical trials currently in progress for Ovarian Clear Cell Carcinoma, Metastatic Colon Cancer and Advanced Soft Tissue Sarcoma. Additional information can be found at . Through LIXTE’s wholly owned subsidiary, Liora Technologies Europe Ltd., the Company also is pioneering the development of electronically controlled proton therapy systems for treating tumors in various types of cancers. Liora’s proprietary flagship technology, LiGHT System, is believed to provide significant advantages over currently available technologies for treating tumors with proton therapy. Additional information about Liora Technologies can be found at . Forward-Looking Statement Disclaimer This announcement contains certain forward-looking statements within the meaning of Section 27A of the Securities Act of 1933, and Section 21E of the Securities Exchange Act of 1934. For example, statements regarding the Company's financial position, business strategy and other plans and objectives for future operations, and assumptions and predictions about future activities, including the continuing development of proprietary compounds, the planning, funding, coordination and potential results of clinical trials, the patent and legal costs to protect and maintain the Company's intellectual property worldwide, are all forward-looking statements. These statements are generally accompanied by words such as "intend," anticipate," "believe," "estimate," "potential(ly)," "continue," "forecast," "predict," "plan," "may," "will," "could," "would," "should," "expect" or the negative of such terms or other comparable terminology. The Company believes that the assumptions and expectations reflected in such forward-looking statements are reasonable, based on information available to it on the date hereof, but the Company cannot provide assurances that these assumptions and expectations will prove to have been correct or that the Company will take any action that the Company may presently be planning. However, these forward-looking statements are inherently subject to known and unknown risks and uncertainties. Actual results or experience may differ materially from those expected or anticipated in the forward-looking statements. Factors that could cause or contribute to such differences include, but are not limited to, regulatory policies, available cash resources, research results, competition from other similar businesses, and market and general economic factors. Readers are urged to read the risk factors set forth in the Company’s filings with the United States Securities and Exchange Commission at . The Company disclaims any intention or obligation to update or revise any forward-looking statements, whether as a result of new information, future events or otherwise, except as required by law. For more information about LIXTE, contact: info@lixte.com General Phone: (631) 830-7092; Investor Phone: (888) 289-5533 or PondelWilkinson Inc. Investor Relations pwinvestor@pondel.com Roger Pondel: (310) 279-5965; Laurie Berman: (310) 279-5962

肺癌一线免疫治疗耐药后的研究进展 目录：（超长文警告） 当前的标准治疗方案 多西他赛方案 多西他赛联合雷莫西尤单抗方案 培美曲塞方案 白蛋白紫杉醇方案 吉西他滨方案 免疫耐药的分类 对比多西他赛失败的3期研究（非富集人群） 免疫+抗血管方案 TROP2-ADC方案 其他方案 其他陆续披露结果的3期研究 1 COSTAR Lung研究：Cobolimab (抗TIM-3单抗) + Dostarlimab (抗PD-1单抗) + 多西他赛 正在进行中的3期研究 1 TQB2450-AL2846-III-01 研究：贝莫苏拜单抗+AL2846（PD-L1+抗血管） 2 PRESERVE-003研究：Gotistobart 单药治疗 （鳞癌） 3 Be6A Lung-01研究：Sigvotatug vedotin单药（非鳞癌） 4 BL-B01D1-302 研究：BL-B01D1单药（EGFR\HER3双抗ADC） 5 ARTEMIA 研究：OSE2101单药（肿瘤疫苗） 6 AK112-305研究：依沃西单抗+多西他赛 7 PADL1NK-005研究：PDL1V (PF-08046054)单药（PD-L1表达≥ 1%） 8 TROPION-Lung17研究:Dato-DXd单药（非鳞癌&无驱动基因突变&TROP2 NMR 阳性） 9 ResQ201A研究：N-803+替雷利珠单抗+多西他赛（IL15激动剂+PD1+多西） 10 MarsLight-11研究：IBI363单药（鳞癌） 11 THIO-104研究：THIO 序贯 Cemiplimab（端粒酶靶向药+PD1） 其他 KRAS G12C免疫耐药 HER2阳性免疫耐药当前的标准治疗方案 目前在肺癌中免疫治疗已经成为晚期一线治疗的标准治疗方案（SOC），但免疫治疗进展之后的治疗手段依然匮乏。 根据最新的NCCN指南（2026 v5），对于免疫治疗（PD-1/PD-L1抑制剂）耐药或出现疾病进展的患者，推荐的治疗原则和方案如下： 停止使用同类免疫药物：如果患者在PD-1/PD-L1抑制剂治疗后出现疾病进展，不推荐在后续治疗中继续使用PD-1/PD-L1抑制剂。 后续全身性化疗方案：对于在一线接受了免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗后出现疾病进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在体能状态（PS）评分为0-2的情况下，指南推荐根据患者之前未曾使用过的药物来选择以下全身性治疗方案： 多西他赛（Docetaxel）（可联合或不联合雷莫西尤单抗Ramucirumab） 培美曲塞（Pemetrexed）（仅适用于非鳞癌患者） 白蛋白结合型紫杉醇（Albumin-bound paclitaxel） 吉西他滨（Gemcitabine） 特定生物标志物指导的靶向方案： 对于伴有HER2 IHC 3+ 的患者，推荐使用 德曲妥珠单抗(Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki) 作为后续治疗。 对于 HGF受体 (c-Met) ≥50% IHC 3+ 且 EGFR野生型 的非鳞癌患者，推荐使用Telisotuzumab vedotin-tllv (c-MET ADC)。 最佳支持治疗：如果患者体能状态较差（PS评分为3-4分），则推荐进行最佳支持治疗（Best supportive care），以缓解症状和提高生活质量。 可以看到目前推荐的后线化疗方案，依然是延续以前一线化疗时代疾病进展后的方案。 综合下文中综合 LEAP-008、SAPPHIRE、CONTACT-01、TROPION-Lung01 等 9 项以上大型 III 期研究数据，目前免疫耐药后使用多西他赛疗效如下：mPFS约为3.5个月，mOS约为11个月，ORR约为13.0%。 疗效指标典型数值范围关键研究示例中位无进展生存期 (mPFS)2.9 ~ 5.9 个月最低 ：2.9个月 (SAFFRON-301) 最高：5.9个月 (CARMEN-LC03)中位总生存期 (mOS)9.8 ~ 12.9 个月最低 ：9.8个月 (EVOKE-01) 最高：12.9个月 (PRESERVE-003 非鳞队列)客观缓解率 (ORR)9% ~ 18.1%最低 ：9.0% (KRYSTAL-12) 最高：18.1% (EVOKE-01)多西他赛方案多西他赛作用机制 多西他赛（Docetaxel）属于紫杉烷类（Taxanes）抗肿瘤药物，其核心作用机制是干扰细胞的有丝分裂。在正常的细胞分裂（有丝分裂）过程中，微管蛋白需要处于“动态平衡”：它们不断地聚合形成纺锤丝，随后又不断地解聚。多西他赛能特异性地结合到微管蛋白的 β 亚基上促进微管蛋白聚合成微管，同时抑制微管的解聚，这种作用使微管变得异常稳定且僵硬，导致纺锤体无法正常形成和发挥功能。细胞周期被锁定在 G2/M 期，无法完成有丝分裂。 与传统的化疗（如顺铂破坏 DNA 结构，或吉西他滨抑制 DNA 合成）不同，多西他赛主要作用于细胞骨架中的微管（Microtubules）。 虽然同属紫杉烷类，但多西他赛在分子结构上做了微调，使其表现出更强的生物活性： 特性多西他赛 (Docetaxel)紫杉醇 (Paclitaxel)结合亲和力 对微管蛋白的亲和力是紫杉醇的 2 倍 相对较低细胞内停留 在细胞内滞留时间更长 较短临床效力 较低剂量即可达到同等甚至更优疗效 需要较高剂量 多西他赛具有高度的亲脂性，因此在临床制剂中通常需要使用聚山梨酯 80（Tween 80）作为溶媒。这也是为什么患者在使用多西他赛前，通常需要预服地塞米松，以预防因溶媒引起的过敏反应和水钠潴留。多西他赛的临床证据 早在2000年，基于2项III期研究，确立了多西他赛在化疗经治患者中的治疗基石地位。此后虽然一线治疗的方案不断在改变，但多西他赛在二线治疗中的地位依然稳固。众多后线治疗的3期研究中将多西他赛作为对照组。 多西他赛二线治疗晚期 NSCLC 关键研究对比 维度TAX 317 研究TAX 320 研究对比方案多西他赛 (75 mg/m²)  vs. 最佳支持治疗 (BSC)多西他赛 (75/100 mg/m²)  vs. 长春瑞滨/异环磷酰胺 (V/I)主要结论 证实二线化疗优于单纯支持治疗 证实多西他赛优于当时的其他常用二线化疗方案中位生存期 (mOS)7.5 个月  vs. 4.6 个月 ( ) 75 mg/m² 组与对照组相似1 年生存率37%  vs. 11%32%  vs. 19%客观缓解率 (ORR) -6.7%  vs. 0.8% (P = 0.036)临床意义历史性突破：  首次证明二线单药化疗能延长生存期并改善 QoL。剂量确立：  确立了 75 mg/m² 为标准推荐剂量，平衡了疗效与毒性。文献来源 Shepherd FA, et al. JCO. 2000. Fossella FV, et al. JCO. 2000. TAX 317 解决了“治不治疗”的问题：证明了化疗比不化疗（仅支持治疗）更好。 TAX 320 解决了“怎么治疗”的问题：证明了多西他赛比其他老牌化疗药更有效，并锁定了 75 mg/m² 这一黄金剂量。多西他赛联合雷莫西尤单抗方案 请注意，该研究并不是专门针对免疫耐药人群开展的III期研究，而是既往针对一线化疗进展人群的研究，研究开展时间比较早，与当前临床实践已有较大差异（入组时间2010年12月至2013年1月）。 虽然该研究证实联合方案优于单药方案，但由于整体生存获益并不明显（mOS从9.1个月提高到10.5个月，mPFS从3.0个月提高到4.5个月）且需要付出毒性代价。因此联合方案并未取代单药方案，仅作为补充。 REVEL是一项多中心、双盲、随机的III期临床试验，专门评估了针对在含铂方案治疗后出现疾病进展的IV期NSCLC患者，使用雷莫芦单抗联合多西他赛对比安慰剂联合多西他赛作为二线（后续）治疗的疗效（Garon, Edward B et al. “Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial.” Lancet (London, England) vol. 384,9944 (2014): 665-73. ） 项目详细内容P  (Population) 研究对象IV 期非小细胞肺癌 (NSCLC)  患者（包括鳞癌和非鳞癌），且在接受过一线铂类化疗期间或之后病情出现进展。I  (Intervention) 干预措施 雷莫西尤单抗 (Ramucirumab) + 多西他赛 (Docetaxel)。具体剂量：多西他赛 75 mg/m2 + 雷莫西尤单抗 10 mg/kg，每 21 天为一周期（第 1 天给药）。C  (Comparison) 对照措施 安慰剂 (Placebo) + 多西他赛 (Docetaxel)。多西他赛剂量同上。O  (Outcomes) 主要结局指标 主要终点：总生存期 (OS)。结果显示实验组为 10.5 个月，对照组为 9.1 个月（HR=0.86, p=0.023）。 次要终点：无进展生存期 (PFS)。实验组为 4.5 个月，对照组为 3.0 个月（HR=0.76, p<0.0001）。安全性：常见 3 级以上不良反应包括中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少等，两组安全性风险基本可控。S  (Study Design) 研究设计 多中心、双盲、随机化、3 期临床试验 (RCT)。培美曲塞方案 2004年公布一项III期临床研究（Nasser Hanna et al. Randomized Phase III Trial of Pemetrexed Versus Docetaxel in Patients With Non–Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Chemotherapy . J Clin Oncol 22, 1589-1597(2004).）证实，二线（化疗耐药）人群中使用培美曲塞与多西他赛疗效相当，但不良反应较少。但由于后续研究表明培美曲塞获益主要在非鳞癌人群，但非鳞癌人群一线多数情况已使用过培美曲塞，因此二线使用培美曲塞具有很大局限性。 入组时间：从 2001 年 3 月开始，持续至 2002 年 2 月 。 紫杉醇敏感性：既往使用过紫杉醇是否敏感，并不能预测二线使用培美曲塞或多西他赛的疗效差异（P 值不显著） 。 PICOS 维度关键要素详细内容与核心数据P (Population)研究对象 既往接受过一种化疗方案失败的晚期 NSCLC 患者（N=571）；PS 评分 0-2；器官功能良好。I (Intervention)干预措施 培美曲塞组 (n=283)：500 mg/m2 IV，D1，每 21 天一周期。辅以叶酸、维生素 B12 和地塞米松。C (Comparison)对照措施 多西他赛组 (n=288)：75 mg/m2 IV，D1，每 21 天一周期。辅以地塞米松。O (Outcomes)有效性结果 (Efficacy) 1. 中位生存期 (OS)：8.3 vs 7.9 个月（P=NS，具有临床等效性） 2. 中位无进展生存期 (PFS)：2.9 vs 2.9 个月3. 客观缓解率 (ORR)：9.1% vs 8.8% (P=0.105) 4. 1年生存率：均为 29.7% 安全性结果 (Safety)培美曲塞组显著优于多西他赛组： 1. 3/4 级中性粒细胞减少：5.3% vs 40.2% (P < 0.001) 2. 发热性中性粒细胞减少：1.9% vs 12.7% (P < 0.001) 3. 因中性粒细胞发热住院率：1.5% vs 13.4% (P < 0.001) 4. 全等级脱发：6.4% vs 37.7% (P < 0.001)S (Study design)研究类型 随机、多中心、开放标签的 III 期 临床试验。培美曲塞作用机制 培美曲塞进入细胞后，其主要机制是同时抑制叶酸代谢途径中的三种关键酶，从而阻断核酸的合成 ： 胸苷酸合成酶 (Thymidylate Synthase, TS)：这是培美曲塞最主要的抑制靶点 。通过抑制 TS，减少了嘧啶合成所需的胸腺嘧啶，直接干扰 DNA 的复制 。 二氢叶酸还原酶 (Dihydrofolate Reductase, DHFR)：干扰叶酸循环，进一步消耗细胞内的还原型叶酸储备 。 甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶 (GARFT)：这是一种参与嘌呤合成的叶酸依赖酶 。通过抑制 GARFT，培美曲塞不仅干扰 DNA 合成，还影响 RNA 的产生 。培美曲塞使用时为何需要补充叶酸和维生素B12 毒性与叶酸水平相关：缺乏叶酸和维生素B12 会导致培美曲塞对正常细胞的毒性显著增加，引发严重的血液学和非血液学副作用 。 保护机制：临床治疗中必须补充叶酸（350-1000 µg/日）和维生素 B12（1000 µg/9周一次），这可以在不影响抗肿瘤效力的前提下，保护正常组织，降低中性粒细胞减少和发热等毒性反应 。为何鳞癌和非鳞癌使用培美曲塞差异巨大？ TS 酶的表达差异：鳞癌细胞通常表达较高水平的胸苷酸合成酶（Thymidylate Synthase, TS）。由于培美曲塞的主要作用靶点就是 TS 酶 ，高水平的 TS 表达会产生天然耐药，导致培美曲塞在鳞癌中的疗效大打折扣。腺癌等非鳞癌细胞的 TS 表达水平较低，培美曲塞能更有效地“锁死”这些酶，从而产生更强的抗肿瘤作用。白蛋白紫杉醇方案 目前免疫耐药推荐白蛋白紫杉醇的主要依据是来自一项2期临床试验（Morgensztern, Daniel et al. “ABOUND.2L+: A randomized phase 2 study of nanoparticle albumin-bound paclitaxel with or without CC-486 as second-line treatment for advanced nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC).” Cancer vol. 124,24 (2018): 4667-4675.）。 研究在期中分析时因达到预设的无效界限 (Futility) 而停止 。 维度解读内容研究结果 (Results)P (Population) 经治的晚期 非鳞状 (Nonsquamous) NSCLC 患者入组时间 ：2015年1月至2016年8月I (Intervention)联合组 ：白蛋白紫杉醇 (D8, 15) + CC-486 口服 (D1-14) n=81主要终点 ：联合 CC-486 并未改善 PFS（3.2 vs 4.2），中位 PFS 反而略低于单药组C (Comparison)单药组 ：白蛋白紫杉醇单药 (D1, 8) n=80生存获益 ：单药组的中位 OS（17个月）显著优于联合组（8.1个月）O (Outcome)主要终点 ：无进展生存期 (PFS)安全性 ：联合组的 3 级以上不良反应更多；单药组整体耐受性良好且无发热性中性粒细胞减少S (Study design) 随机、开放标签、II期临床试验结论 ：CC-486 的加入无获益；单药白蛋白紫杉醇展现了令人鼓舞的生存数据吉西他滨方案 吉西他滨用于免疫耐药的依据也是延续既往化疗耐药的证据，分别如下： Anderson 等人的随机临床试验 (2000年)：这项由英国非小细胞肺癌吉西他滨研究组开展的随机试验，对比了“吉西他滨 + 最佳支持治疗（BSC）”与“单纯最佳支持治疗”在不可手术患者中的疗效，并将生活质量的改善作为主要评估指标，证实了其姑息治疗的价值。（Anderson H, Hopwood P, Stephens RJ, et al. Gemcitabine plus best supportive care (BSC) vs BSC in inoperable non-small cell lung cancer--a randomized trial with quality of life as the primary outcome. UK NSCLC Gemcitabine Group. Non-Small Cell Lung Cancer. Br J Cancer 2000;83:447–453） Crino 等人的 II期临床试验 (1999年)：该试验专门评估了单药吉西他滨作为二线方案治疗晚期非小细胞肺癌的疗效。（Crino L, Mosconi AM, Scagliotti G, et al. Gemcitabine as second-line treatment for advanced non-small-cell lung cancer: A phase II trial. J Clin Oncol 1999;17:2081–2085） Sculier 等人的 II期临床试验 (2000年)：由欧洲肺癌工作组（European Lung Cancer Working Party）开展，同样测试并验证了吉西他滨作为非小细胞肺癌二线化疗方案的有效性。（Sculier JP, Lafitte JJ, Berghmans T, et al. A phase II trial testing gemcitabine as second-line chemotherapy for non small cell lung cancer. The European Lung Cancer Working Party. Lung Cancer 2000;29:67–73） van Putten 等人的研究 (2001年)：该研究专门评估了在既往已经接受过化疗或放疗的晚期非小细胞肺癌患者中，使用单药吉西他滨作为二线治疗的抗肿瘤活性。（van Putten JW, Baas P, Codrington H, et al. Activity of single-agent gemcitabine as second-line treatment after previous chemotherapy or radiotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. Lung Cancer 2001;33:289–298）吉西他滨作用机制 吉西他滨是一种抗代谢类化疗药，主要通过两个途径锁死癌细胞的 DNA 复制，主要攻击处于 S期（DNA合成期） 的活跃癌细胞。： 伪装潜入（DNA合成终止）： 它长得像正常的 DNA 建筑原料（脱氧胞苷）。癌细胞在复制 DNA 时会误把它装进去，一旦装入，DNA 链的合成就会立即“卡死”并触发细胞凋亡。 断其后路（抑制还原酶）： 它能抑制生产正常 DNA 原料的酶（RNR）。这会导致细胞内正常的原料变少，迫使癌细胞只能抓取更多的“伪装原料”（即药物本身），从而产生自我增强的杀伤效果。为何鳞癌和非鳞癌使用吉西他滨差异巨大？ 基础研究发现，不同病理类型的肿瘤细胞内，负责活化吉西他滨的关键酶——脱氧胞苷激酶（dCK）的活性存在差异。部分鳞癌组织展现出较高的 dCK 表达，这意味着吉西他滨进入鳞癌细胞后，能更高效地转化为具有杀伤力的三磷酸形式（dFdCTP）。这种细胞内的“代谢优势”使得吉西他滨在鳞癌中的局部药物浓度和持续时间更具竞争力。 JMDB研究(Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-3551.)旨在对比培美曲塞+顺铂（AP 方案）与当时的金标准吉西他滨+顺铂（GP 方案）在晚期 NSCLC 一线治疗中的疗效是否具有“非劣效性”（Non-inferiority）。 维度分类核心内容P  (Population)研究对象 初治、晚期（IIIB/IV期）、ECOG PS 0-1 的 NSCLC 患者 (N=1,725)I  (Intervention)实验组 (AC)培美曲塞  (500 mg/m2) + 顺铂 (75 mg/m2)，q21dC  (Comparison)对照组 (GC)吉西他滨  (1250 mg/m2, d1, 8) + 顺铂 (75 mg/m2)，q21dO  (Outcomes)主要终点OS（总生存期） ：旨在验证非劣效性（Non-inferiority）S  (Study Design)研究类型 随机、多中心、开放标签、III 期临床试验 研究结果概览 指标全人群 (ITT)腺癌亚组 (Adeno)鳞癌亚组 (Squamous)中位 OS (AC vs GC) 10.3 vs 10.3 个月12.6 vs 10.9 个月 9.4 vs 10.8 个月统计学意义 达到非劣效性AC 组显著更优 (P=0.03)GC 组（吉西他滨）更优不良反应 (AEs) / AC 组 3/4 级中性粒细胞及血小板减少更少 GC 组血液毒性相对较高 临床总结 (Take-home Message) 非鳞癌： 培美曲塞联合顺铂成为新标准（疗效更好且毒性更低）。 鳞癌： 吉西他滨联合顺铂依然是基石（培美曲塞在鳞癌中疗效不佳）。 里程碑意义： 该研究直接推动了 NSCLC 必须根据病理分型选择化疗方案的临床准则。免疫耐药的分类 2025年的一篇综述文章（Reck M, Frost N, Peters S, et al. Treatment of NSCLC after chemoimmunotherapy - are we making headway?. Nat Rev Clin Oncol. 2025;22(11):806-830.）从临床角度将耐药机制分为两大类，这直接影响后续治疗策略的选择： 原发性耐药 (Primary Resistance)： 定义： 患者从一开始就对治疗无反应。具体定义为：最佳疗效为疾病进展（PD），或者病情稳定（SD）持续时间 < 6个月。 条件 ：通常要求患者至少接受了两个周期的ICI治疗，或者是因毒性停止治疗后3个月内出现进展。 临床现状： 约影响 5–20% 的患者。这类患者的后续治疗选择非常有限，预后较差，属于“未被满足的临床需求”。 继发性/获得性耐药 (Secondary/Acquired Resistance)： 定义：患者最初对治疗有反应，但随后出现进展。具体定义为：在初次获得完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或 ≥ 6个月 的持久稳定（SD）后，疾病出现进展。 条件： 同样要求药物暴露时间 ≥ 6个月。 临床现状： 约影响 60–85% 的患者。对于这类患者，文献提到一种策略是在继续使用ICI的基础上加用化疗，或者寻找特定的联合疗法对比多西他赛失败的3期研究（非富集人群） 目前已经有6个涉及免疫耐药的3期研究公布详细数据，均告失败。但其中仅有2个研究有中国大陆地区入组受试者，分别是TROPION-Lung01(Dato-DXd vs 多西他赛)和SAFFRON-301(替雷利珠单抗+司曲替尼 vs 多西他赛)。免疫+抗血管方案 研究名称 (干预组 vs 对照组) 入组时间段 受试者数量 鳞癌 / 非鳞癌比例 免疫耐药人群比例与特征 开展研究的区域 数据依据的文献出处LEAP-008 (帕博利珠单抗+仑伐替尼 vs 多西他赛) 2019年6月26日至2022年2月17日 422例 鳞癌：27.0%非鳞癌：73.0% 100%。所有患者均被要求在既往接受含铂化疗及抗PD-1/PD-L1治疗后发生疾病进展。全球 （涵盖美国、日本、欧洲等多国，无中国大陆地区入组） JTO2025 PMID40473109SAPPHIRE (纳武利尤单抗+司曲替尼 vs 多西他赛) 2019年7月至2022年4月（网页资料） 577例 鳞癌：0%非鳞癌：100%100%（均为继发性耐药） 。要求所有患者必须在先前的免疫治疗中初步获益（无进展持续时间≥4个月）后才发生疾病进展。全球 （涵盖美国、欧洲多国、加拿大等，无中国大陆地区入组） Ann Oncol2024 PMID37866811CONTACT-01 (阿替利珠单抗+卡博替尼 vs 多西他赛) 2020年10月至2021年11月 366例 鳞癌：25.1%非鳞癌：74.9% 100%。入组严格要求既往接受过含铂化疗及抗PD-1/PD-L1治疗后进展。全球 （涵盖澳大利亚、欧洲多国、日本、韩国、美国等，无中国大陆地区入组） JCO2024 PMID38552197SAFFRON-301 (替雷利珠单抗+司曲替尼 vs 多西他赛) 2021年7月27日 (首例给药) 至 2023年12月20日 (数据截止) 377例 鳞癌：51.2%非鳞癌：48.8% 100%。要求患者必须在含铂化疗和抗PD-(L)1抗体治疗期间或之后发生疾病进展。仅中国和澳大利亚 （共61个中心，有大量中国大陆地区入组） BMJ Oncol2026 PMID417379141 LEAP-008 研究：帕博利珠单抗+仑伐替尼 研究整体结论：全面宣告失败。联合组未能在免疫及含铂化疗耐药的晚期NSCLC患者中显示出优于标准多西他赛的疗效 。 试验组作用机制：PD-1+抗血管 研究组别及样本量：帕博利珠单抗+仑伐替尼（n=185） vs 多西他赛（n=189） vs 仑伐替尼单药（n=48）。 入组时间：2019年6月26日至2022年2月17日。 开展范围：全球（涵盖美国、加拿大、日本、澳大利亚及欧洲多国，无中国大陆地区入组）。 免疫耐药人群比例与特征：100%。所有患者均被要求在既往接受含铂化疗及抗PD-1/PD-L1治疗后发生疾病进展。 研究结果出处：J Thorac Oncol 2025; PMID 40473109。 关键结果数据： 疗效总结：联合组在OS、PFS和ORR中均未显示出相对于多西他赛的统计学差异 。 OS：帕博利珠单抗+仑伐替尼（mOS=11.3个月），多西他赛（mOS=12.0个月），HR=0.98（95%CI 0.78-1.23，P=0.434） 。 PFS：帕博利珠单抗+仑伐替尼（mPFS=5.6个月），多西他赛（mPFS=4.2个月），HR=0.89（95%CI 0.70-1.12，P=0.164）。 ORR：帕博利珠单抗+仑伐替尼（22.7%），多西他赛（14.3%），仑伐替尼单药（12.5%）。 安全性数据： 安全性总结：联合组的3-5级TRAE发生率更高（59.7% vs 48.6%），且因TRAE导致停药的比例高达27.6%（相比多西他赛组仅14.7%，仑伐替尼单药组为12.8%）。这表明双药联合在此类晚期耐药人群中的毒性难以耐受，且未能转化为疗效。 3级以上TRAE：帕博利珠单抗+仑伐替尼（59.7%），多西他赛（48.6%），仑伐替尼（57.4%）。 导致死亡TRAE：帕博利珠单抗+仑伐替尼（3.9%），多西他赛（1.1%），仑伐替尼（6.4%）。 亚组解读与洞察： 在各项预设亚组（包括不同PD-L1表达、鳞癌/非鳞癌、以及是否以抗PD-1作为紧邻的上一线治疗）中，K药+仑伐替尼均未能展现出具有临床意义的生存优势。2 SAPPHIRE 研究：纳武利尤单抗+司曲替尼（非鳞癌） 研究整体结论：未达到主要终点。虽然联合组在数值上延长了中位总生存期（OS），但在既往接受过含铂化疗及免疫检查点抑制剂（CPI）治疗后进展的晚期非鳞状NSCLC患者中，未能显示出优于标准多西他赛的统计学显著性生存优势。 试验组作用机制：PD-1抑制剂 + 多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（靶向TAM受体和VEGFR2等，旨在通过调节减少免疫抑制细胞来逆转免疫抑制性肿瘤微环境）。 研究组别及样本量：纳武利尤单抗+司曲替尼（n=284） vs 多西他赛单药（n=293）。 入组时间：2019年7月至2022年4月（网页资料）。提及于2022年11月进行了期中分析，2023年3月20日为最终分析的数据截止日期 。 开展范围：全球（涵盖美国、意大利、荷兰、西班牙、法国、德国、英国、瑞士等欧美多国医疗机构，从研究者名单看无中国大陆地区入组）。 免疫耐药人群比例与特征：100%。所有入组患者均被要求在既往接受过含铂化疗和免疫检查点抑制剂（CPI）治疗（要求在CPI治疗中临床获益持续至少4个月），并在联合治疗或含铂化疗后发生明确的疾病进展 。 研究结果出处：Annals of Oncology 2024; PMID 37866811。 关键结果数据： 疗效总结：联合组在OS、PFS和ORR中均未显示出相对于多西他赛的统计学显著差异，但联合组的临床获益率（CBR）取得了显著提高 。 OS：纳武利尤单抗+司曲替尼（mOS=12.2个月），多西他赛（mOS=10.6个月），HR=0.86（95%CI 0.70-1.05，P=0.144） 。 PFS：纳武利尤单抗+司曲替尼（mPFS=4.4个月），多西他赛（mPFS=5.4个月），HR=1.08（95%CI 0.89-1.32，P=0.452）。 ORR：纳武利尤单抗+司曲替尼（15.6%），多西他赛（17.2%），两组无统计学差异（P=0.597）。 (注：联合组的临床获益率 CBR 达到了75.5%，显著优于多西他赛组的64.5%，P=0.004)。 安全性数据： 安全性总结：与多西他赛化疗相比，联合组的3级以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率更低（53.0% vs 66.7%）。但是，因TRAE导致研究药物停药的比例略高（18.5% vs 11.7%），且导致剂量降低或暂停给药的比例显著更高（65.5% vs 40.3%）。这表明虽然联合靶向免疫避免了化疗严重骨髓抑制等问题，但其靶向与免疫相关毒性（如腹泻、高血压、疲劳等）依然对患者的长期服药耐受性造成了挑战 。 3级以上TRAE：纳武利尤单抗+司曲替尼（53.0%），多西他赛（66.7%） 。 导致死亡TRAE：纳武利尤单抗+司曲替尼（0.4%，1例急性胰腺炎），多西他赛（1.1%，3例分别死于心律失常、呼吸衰竭等）。 亚组解读与洞察： 在大部分预设亚组中，联合组的OS HR表现出一致的获益趋势。然而，在ECOG PS评分为0（HR=1.03）、从不吸烟者（HR=1.77），以及序贯接受化疗后接CPI治疗的亚组（HR=1.27）中，纳武利尤单抗+司曲替尼均未能展现出生存优势。 洞察：这提示既往化疗与免疫的时序安排（同步使用 vs 序贯使用）可能会影响患者后续对免疫逆转治疗的敏感度 。此外，受限于当前对肿瘤微环境全貌和CPI耐药机制的理解不足，该研究（及同类靶免联合策略）缺乏有效的动态生物标志物来精准筛选优势人群，这成为阻碍这一机制在临床转化为显著生存获益的最大瓶颈。3 CONTACT-01研究：阿替利珠单抗+卡博替尼 研究整体结论：未达到主要终点。在既往接受过含铂化疗及抗PD-L1/PD-1免疫治疗后发生疾病进展的转移性NSCLC患者中，阿替利珠单抗联合卡博替尼未能显示出优于标准多西他赛的总生存期（OS）优势 。 试验组作用机制：PD-L1抑制剂 + 多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（靶向VEGFR2、MET、RET及TAM家族激酶等抗血管生成与免疫调节靶点）。 研究组别及样本量：阿替利珠单抗+卡博替尼（n=186） vs 多西他赛（n=180） 。 入组时间：2020年10月至2021年11月。 开展范围：全球（涵盖美国、英国、法国、德国、意大利、日本、韩国、澳大利亚等15个国家，无中国大陆地区入组）。 免疫耐药人群比例与特征：100%。所有入组患者均被要求在既往接受含铂化疗及抗PD-L1/PD-1免疫治疗（无论同步或序贯应用）后发生影像学疾病进展。 研究结果出处：J Clin Oncol 2024; PMID 38552197。 关键结果数据： 疗效总结：联合组在OS上未表现出统计学差异，主要终点宣告失败；但在PFS和缓解持续时间（DOR）上观察到了数值上的改善，客观缓解率（ORR）两组相似。 OS：阿替利珠单抗+卡博替尼（mOS=10.7个月），多西他赛（mOS=10.5个月），HR=0.88（95%CI 0.68-1.16，P=0.3668）。 PFS：阿替利珠单抗+卡博替尼（mPFS=4.6个月），多西他赛（mPFS=4.0个月），HR=0.74（95%CI 0.59-0.92） 。 ORR：阿替利珠单抗+卡博替尼（11.8%），多西他赛（13.3%）。 安全性数据： 安全性总结：联合组的3/4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率略高于化疗组。虽然因AE导致任何研究药物停药的比例两组相近（17.3% vs 14.4%），但联合组因AE导致剂量暂停或降低的比例显著高于多西他赛组（74.6% vs 46.1%）。此外，联合组出现了更多导致死亡的治疗相关不良事件。 3级以上TRAE：阿替利珠单抗+卡博替尼（39.5%），多西他赛（34.7%）。 导致死亡TRAE：阿替利珠单抗+卡博替尼（2.2%，共4例，包括肺炎、肺出血和心包积气），多西他赛（0.6%，共1例，为败血症）。 亚组解读与洞察： PD-L1表达与获益：PD-L1表达状态似乎不能作为OS获益的预测性标志物，实际上PD-L1≥50%亚组反而呈现出多西他赛获益的趋势（HR=1.25）。这可能与PD-L1检测主要基于首次免疫治疗前的存档组织样本有关。 既往免疫治疗持续时间：一项探索性分析发现，在首次免疫治疗至疾病进展时间≥6个月的患者中，接受联合靶免“再挑战（rechallenge）”的生存结局优于进展较快（<6个月）的患者（HR分别为0.78 vs 1.06）。这提示对前线免疫治疗应答持久的患者，可能更适合接受后续免疫联合靶向策略 。 鳞癌与性别差异：鳞状NSCLC患者（HR=0.69）似乎比非鳞癌患者（HR=0.99）更能从该联合方案中获益。另外，女性患者在多西他赛组表现更好（HR=1.70），但这可能与性别亚组间病理类型及吸烟史等预后因素不平衡有关。4 SAFFRON-301 研究：替雷利珠单抗+司曲替尼 研究整体结论：研究因安全性问题提前终止宣告失败。联合组不仅未能展现出生存获益，反而由于严重及致命的肺出血（咯血）风险增加，导致总体风险-获益评估不利 。 试验组作用机制：PD-1抑制剂 + 多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（靶向TAM受体家族如TYRO3/AXL/MERTK，以及VEGFR2/KIT等，旨在促进巨噬细胞极化以逆转免疫抑制性微环境） 。 研究组别及样本量：替雷利珠单抗+司曲替尼（n=187） vs 多西他赛（n=190） 。 入组时间：2021年7月27日（首例给药）至2023年12月20日（最后一次随访/数据截止） 。 开展范围：中国和澳大利亚（在两国的61个中心开展，以中国大陆地区为主） 。 免疫耐药人群比例与特征：100%。所有入组患者均被要求在既往接受含铂化疗及抗PD-1/PD-L1抗体治疗（无论联合或序贯）后发生明确的疾病进展。 研究结果出处：BMJ Oncology 2026; PMID 41737914。 关键结果数据： 疗效总结：由于研究提前终止，生存数据尚未成熟，但联合组在OS和ORR上与多西他赛基本一致，仅在PFS上观察到数值上的轻微延长 。 OS：替雷利珠单抗+司曲替尼（mOS=11.5个月），多西他赛（mOS=11.4个月），HR=1.02（95%CI 0.75-1.39）。 PFS（IRC评估）：替雷利珠单抗+司曲替尼（mPFS=4.4个月），多西他赛（mPFS=2.9个月），HR=0.82（95%CI 0.62-1.07）。 ORR（IRC评估）：替雷利珠单抗+司曲替尼（12.3%），多西他赛（12.6%）。 安全性数据： 安全性总结：联合组的毒性显著更大，且因出现严重不良事件（不平衡的严重/致命肺出血）导致了临床试验的叫停。联合组3级以上TEAE发生率更高（65.1% vs 56.5%），且因不良事件导致治疗停药的比例显著增高（24.2% vs 8.5%）。 3级以上TRAE：替雷利珠单抗+司曲替尼（53.8%），多西他赛（46.3%） 。(注：全因3级以上TEAE发生率分别为65.1% vs 56.5%)。 导致死亡TRAE：替雷利珠单抗+司曲替尼（5.9%，共11例），多西他赛（2.8%，共5例）。(注：联合组中有3例(1.6%)患者因严重的治疗相关性咯血导致死亡，而多西他赛组为0例) 。 亚组解读与洞察： 预设亚组无明显获益：在包含年龄、性别、PD-L1表达状态在内的任何预设亚组中，联合组均未能显示出优于多西他赛的OS改善 。在PFS的探索性分析中，鳞癌（HR=0.59）和小于65岁（HR=0.66）的患者呈现数值上的获益趋势，但受限于小样本量需谨慎解读 。 洞察：SAFFRON-301的失败再次印证了在免疫耐药的晚期NSCLC中，“免疫+抗血管/多靶点TKI”这一同质化策略的艰难处境（与LEAP-008、CONTACT-01、SAPPHIRE结果一致） 。此外，由于该试验中鳞癌患者占比极高（达到51%），这极大放大了抗血管类TKI药物引发致命性大咯血的风险，提示对于晚期耐药人群（尤其是鳞癌），单纯叠加靶免不仅难以突破OS的疗效瓶颈，还极易突破药物安全性的底线。TROP2-ADC方案 研究名称 (干预组 vs 对照组) 入组时间段 受试者数量 鳞癌 / 非鳞癌比例 免疫耐药人群比例与特征 开展研究的区域 数据依据的文献出处TROPION-Lung01  (Dato-DXd vs 多西他赛) 2021年2月17日 (首例随机) 至 2022年11月7日 604例 鳞癌：22.5% 非鳞癌：77.5% 约88%（非100%免疫耐药）。允许部分带有可靶向基因突变（AGA）的患者入组时既往未接受过免疫治疗。全球  （涵盖欧洲、亚洲、北美等，有中国大陆地区入组，如上海胸科医院、华西医院、复旦肿瘤医院等） JCO2024 PMID39250535EVOKE-01  (Sacituzumab govitecan vs 多西他赛) 2021年11月17日至2023年5月30日 603例 鳞癌：27.2% 非鳞癌：72.8% 100%。所有患者均被要求接受过含抗PD-(L)1方案且发生进展。其中原发性耐药（SD/PD）占63.5%，继发性耐药（CR/PR）占36.3%。全球  （共20个国家177个中心，涵盖欧美、日本等，无中国大陆地区入组） JCO2024 PMID388435111 TROPION-Lung01 研究：Dato-DXd单药 研究整体结论：达到双主要终点之一。在既往接受过治疗的晚期/转移性NSCLC患者中，Dato-DXd较多西他赛显著改善了无进展生存期（PFS），但总生存期（OS）仅显示出数值上的延长，未达到统计学显著性差异。 试验组作用机制：靶向TROP2的抗体偶联药物（ADC），由人源化TROP2单抗通过可裂解的连接子与拓扑异构酶I抑制剂（依喜替康衍生物）偶联而成。 研究组别及样本量：Dato-DXd 组（n=299） vs 多西他赛组（n=305）。 入组时间：2021年2月17日至2022年11月7日。 开展范围：全球（涵盖欧洲、亚洲、北美洲、澳洲及南美洲等多个地区。包含中国大陆地区入组，如上海市胸科医院、四川大学华西医院、复旦大学附属肿瘤医院等） 。 免疫耐药人群比例与特征：约88%。研究包含无驱动基因突变及有驱动基因突变的患者。其中无驱动基因突变患者被要求既往接受过含铂化疗及抗PD-1/PD-L1免疫治疗；有预设驱动基因突变的患者需接受过1-2线靶向治疗和含铂化疗（可伴或不伴免疫治疗）。整体人群中，既往接受过抗PD-L1/PD-1治疗的比例约为88% 。 研究结果出处：J Clin Oncol 2024; PMID 39250535。 关键结果数据： 疗效总结：Dato-DXd在PFS和ORR上均显著优于多西他赛，OS呈现数值上的优势。然而，这一获益呈现出显著的组织学亚型差异，获益主要由非鳞癌患者驱动。 OS：Dato-DXd（mOS=12.9个月），多西他赛（mOS=11.8个月），HR=0.94（95%CI 0.78-1.14，P=0.530）。 PFS：Dato-DXd（mPFS=4.4个月），多西他赛（mPFS=3.7个月），HR=0.75（95%CI 0.62-0.91，P=0.004）。 ORR：Dato-DXd（26.4%），多西他赛（12.8%）。 安全性数据： 安全性总结：Dato-DXd整体安全性优于多西他赛。Dato-DXd组的3级以上TRAE发生率、严重TRAE、导致剂量降低和停药的比例均低于多西他赛组 。Dato-DXd常见不良反应为口腔黏膜炎/口腔炎和恶心，而多西他赛组以脱发和中性粒细胞减少为主。值得注意的是，Dato-DXd具有间质性肺病（ILD）特异性风险。 3级以上TRAE：Dato-DXd（25.6%），多西他赛（42.1%）。 导致死亡TRAE：根据研究者评估，Dato-DXd（1.0%，共3例，包括2例ILD/肺炎和1例败血症），多西他赛（0.7%，共2例，包括1例ILD/肺炎和1例感染性休克）。(注：经独立委员会裁定的药物相关ILD中，Dato-DXd组有7例即2.4%的患者发生5级致命性ILD，多西他赛组为1例即0.3%)。 亚组解读与洞察： 非鳞癌与鳞癌表现出极大差异：在非鳞癌亚组中，Dato-DXd展现出显著优势（mPFS 5.5 vs 3.6个月，HR=0.63；mOS 14.6 vs 12.3个月，HR=0.84）。但在鳞癌亚组中，Dato-DXd未显示出优于化疗的疗效（mPFS 2.8 vs 3.9个月，HR=1.41；mOS 7.6 vs 9.4个月，HR=1.32） 。 伴有驱动基因突变人群同样获益：在非鳞癌且伴有可靶向驱动基因突变的患者中，Dato-DXd对比化疗同样展现出显著的PFS（HR=0.35）和OS（HR=0.65）获益趋势。 洞察：TROPION-Lung01 证明了Dato-DXd作为二线及后线单药治疗的潜力，但受限于不同组织学亚型对药物的敏感度差异。鳞癌疗效不佳的原因可能是多因素的，包括不同组织学亚型中TROP2表达和内化的异质性，以及裂解ADC连接子所需的溶酶体蛋白酶表达差异 。同时，安全性方面提示致死性ILD在鳞癌患者中发生率似乎更高（鳞癌4.6% vs 非鳞癌1.7%），这可能与鳞癌患者年龄偏大、重度吸烟史及并发症有关。因此，精准筛选获益人群（如非鳞癌NSCLC）以及密切监测和管理ILD风险，是该ADC药物未来临床应用的关键。2 EVOKE-01 研究：Sacituzumab Govitecan 研究整体结论：未达到主要终点 。尽管戈沙妥珠单抗（SG）在数值上延长了总生存期（OS），但在既往接受过含铂化疗及抗PD-(L)1免疫治疗后进展的转移性NSCLC患者中，未表现出优于标准多西他赛的统计学显著性生存优势。 试验组作用机制：靶向Trop-2的抗体偶联药物（ADC），通过可裂解的连接子将人源化Trop-2单抗与拓扑异构酶I抑制剂SN-38（伊立替康的活性代谢物）偶联。 研究组别及样本量：戈沙妥珠单抗 SG（n=299） vs 多西他赛（n=304）。 入组时间：2021年11月17日至2023年5月30日。 开展范围：全球（涵盖美国、加拿大、澳大利亚、日本及欧洲多国共177个中心，无中国大陆地区入组） 。 免疫耐药人群比例与特征：100%。所有入组患者均被要求在既往接受过含铂化疗及抗PD-1/PD-L1治疗（若有可靶向驱动基因突变还需接受过适当的TKI治疗）后发生明确的疾病进展。 研究结果出处：J Clin Oncol 2024; PMID 38843511。 关键结果数据： 疗效总结：SG在OS上相比多西他赛显示出数值上的改善（死亡风险降低16%），但由于未跨越统计学显著性边界宣告失败。PFS两组相似，ORR甚至在数值上略低于多西他赛。 OS：戈沙妥珠单抗 SG（mOS=11.1个月），多西他赛（mOS=9.8个月），HR=0.84（95%CI 0.68-1.04，单侧P=0.0534）。 PFS：戈沙妥珠单抗 SG（mPFS=4.1个月），多西他赛（mPFS=3.9个月），HR=0.92（95%CI 0.77-1.11）。 ORR：戈沙妥珠单抗 SG（13.7%），多西他赛（18.1%）。 安全性数据： 安全性总结：SG的整体耐受性优于多西他赛，安全性特征与已知情况一致且未发现新的安全信号。SG组的高级别治疗相关不良事件（TRAE）以及因TRAE导致减量或停药的比例均低于多西他赛组 。SG组更易出现疲劳和腹泻，而多西他赛组发生中性粒细胞减少、白细胞减少和口腔炎的比例更高。 3级以上TRAE：戈沙妥珠单抗 SG（52.7%），多西他赛（60.1%）。 导致死亡TRAE：戈沙妥珠单抗 SG（1.4%，共4例），多西他赛（1.0%，共3例）。 亚组解读与洞察： 对上一线免疫治疗的响应决定获益：在对紧邻的上一线抗PD-(L)1治疗“无响应”（最佳缓解为疾病稳定SD或进展PD）的患者亚组中，SG展现出了具有临床意义的OS获益（mOS 11.8 vs 8.3个月，HR=0.75）。反之，对于既往免疫治疗“有响应”（CR/PR）的患者，SG未能带来生存获益（HR=1.09） 。 不同组织学亚型表现一致：与TROPION-Lung01等其他Trop-2 ADC研究结果不同，SG带来的OS数值改善在鳞癌（HR=0.83）和非鳞癌（HR=0.87）患者中表现出了高度的一致性。其他方案 其他尝试包括IL-β抗体+多西他赛，CEACAM5-ADC方案，ATR抑制剂+PD-L1方案。可惜均失败。 研究名称 (干预组 vs 对照组) 入组时间段 受试者数量 鳞癌 / 非鳞癌比例 免疫耐药人群比例与特征 开展研究的区域 数据依据的文献出处CANOPY-2 (Canakinumab+多西他赛 vs 多西他赛) 2019年1月29日至2020年3月30日 237例 鳞癌：约34.2% (81例)非鳞癌：约65.8% (156例) 100%。入组要求患者必须既往接受过一种含铂双药化疗和一种抗PD-1/PD-L1抑制剂（联合或序贯），并在之后发生疾病进展。全球 （共26个国家78个中心，有中国大陆地区入组，包括上海市肺科医院、四川大学华西医院等） Lung Cancer2024 PMID38354535CARMEN-LC03 (Tusamitamab ravtansine vs 多西他赛) 文献中未明确报告具体入组起止时间（数据截止日期为2023年9月22日） 389例（ITT人群：实验组194例，对照组195例） 鳞癌：0%非鳞癌：100%。该研究仅纳入非鳞状NSCLC患者。 100%。入组要求既往接受过含铂化疗和免疫治疗（序贯或联合）后出现进展，且肿瘤细胞的CEACAM5表达呈强阳性（IHC检测≥2+强度且≥50%）。全球 （按亚洲、西欧+北美+澳大利亚、世界其他地区进行分层，但主要作者及机构多为欧美、日韩等，文献未明确列出中国大陆参与中心） WCLC2024_OA08.05LATIFY (Ceralasertib+度伐利尤单抗 vs 多西他赛) 文献中未明确报告具体入组起止时间（数据截止日期为2025年10月6日） 594例（实验组299例，对照组295例） 鳞癌：约38.7% (实验组38.8%，对照组38.6%)非鳞癌：约61.3% (实验组61.2%，对照组61.4%) 100%。入组要求患者必须在既往接受过含铂化疗及抗PD-(L)1免疫治疗（同步或序贯）后发生疾病进展，且无可用靶向药物干预的驱动基因突变（如EGFR/ALK等）全球 （共23个国家193个中心。按北美与西欧及其他地区分层，包含亚洲人群，主要研究者名单中包含中国学者，提示有中国参与） ELCC2026_LBA11 CANOPY-2 研究：Canakinumab + 多西他赛 研究整体结论：全面宣告失败。在既往接受过含铂双药化疗及免疫治疗后进展的晚期NSCLC患者中，Canakinumab联合多西他赛未能达到总生存期（OS）的主要终点，未显示出优于标准多西他赛的疗效。 试验组作用机制：白介素-1β（IL-1β）抑制剂 + 化疗（Canakinumab是一种高亲和力结合并中和人IL-1β活性的单克隆抗体，旨在通过抑制肿瘤微环境中的促癌炎症反应来发挥抗肿瘤作用）。 研究组别及样本量：Canakinumab+多西他赛（n=120） vs 多西他赛+安慰剂（n=117）。 入组时间：2019年1月29日至2020年3月30日。 开展范围：全球（涵盖美国、欧洲多国、日本、韩国、澳大利亚以及南美洲等26个国家的78个中心，包含中国大陆地区入组，如上海市肺科医院和四川大学华西医院等）。 免疫耐药人群比例与特征：100%。所有入组患者均被要求在既往接受过含铂双药化疗（PDC）及抗PD-1/PD-L1抑制剂（无论联合或序贯应用）后发生明确的疾病进展，且无已知的EGFR或ALK突变。 研究结果出处：Lung Cancer 2024; PMID 38354535 关键结果数据： 疗效总结：联合组在OS、PFS和ORR中均未显示出相对于多西他赛的统计学差异，两组疗效基本一致。 OS：Canakinumab+多西他赛（mOS=10.6个月），多西他赛（mOS=11.3个月），HR=1.06（95%CI 0.76–1.48，单侧P=0.633）。 PFS：Canakinumab+多西他赛（mPFS=4.2个月），多西他赛（mPFS=4.2个月），HR=1.13（95%CI 0.85–1.50）。 ORR：Canakinumab+多西他赛（15%），多西他赛（14%）。 安全性数据： 安全性总结：联合组具有可管理的安全性特征，耐受性总体与多西他赛单药相当 。虽然因不良事件（AE）导致任何研究药物停药的比例在联合组为23%（略低于多西他赛组的29%），但联合组在任何级别的感染发生率上数值更高（49% vs 41%） 。 3/4级TRAE：Canakinumab+多西他赛（51%），多西他赛（42%） 。(注：全因3-4级不良事件发生率两组分别为62%和64% )。 导致死亡TRAE：Canakinumab+多西他赛（3%，共3例，原因为败血症、肺部败血症和感染性休克），多西他赛（1%，共1例，原因为感染性休克）。 亚组解读与洞察： 预设亚组均无获益：在包含不同年龄、性别、组织学类型以及基线不同C反应蛋白（CRP）水平等所有预设与探索性亚组中，联合组均未能展现出具有临床意义的生存优势。 生物标志物（CRP与ctDNA）仅具有预后价值，缺乏预测价值：研究发现，基线时CRP水平较低（<10 mg/L）或未检测到循环肿瘤DNA（ctDNA）的患者，其PFS和OS均显著优于CRP较高或检出ctDNA的患者, 。但这仅反映了这些指标的预后价值，且这一生存优势与是否接受了Canakinumab治疗无关。 洞察：肿瘤的发生发展是一个高度复杂的多因素过程 。CANOPY-2的失败提示，在历经前线化疗和免疫治疗后产生耐药、且疾病负荷较高的晚期NSCLC患者群体中，单纯通过拮抗IL-1β通路来抑制促癌炎症反应，强度不足以克服其他驱动肿瘤进展的致癌机制。2 CARMEN-LC03 研究 ：Tusamitamab ravtansine（非鳞癌） 研究整体结论：未达到双主要终点，研究提前终止宣告失败。在既往接受过含铂化疗和免疫治疗的晚期非鳞状NSCLC患者中，Tusa rav未能显著改善独立评审委员会（IRC）评估的PFS，OS在期中分析时显示出改善趋势但未达统计学显著差异，研究于2023年12月终止。 试验组作用机制：Tusamitamab ravtansine (Tusa rav) 是一款靶向 CEACAM5（在高达25%的非鳞状NSCLC中高表达的跨膜糖蛋白）并携带美登素衍生物（DM4）毒性载荷的抗体偶联药物（ADC）。美登素衍生物（DM4）载药，通过抑制微管蛋白聚合发挥细胞毒作用。 研究组别及样本量：Tusamitamab Ravtansine 组（n=194） vs 多西他赛组（n=195）。 入组时间：ClinicalTrials显示实际开始日期为2020-02-06，最终PFS和OS首次期中分析的数据截止日期为2023年9月22日。 开展范围：全球（涵盖亚洲、西欧、北美、澳大利亚等多个地区）。从研究者归属地看，未见中国大陆地区直接参与入组。 免疫耐药人群比例与特征：100%。所有入组患者均为非鳞状NSCLC，且被要求在既往接受过含铂化疗及免疫检查点抑制剂（ICI）治疗。同时，要求患者肿瘤细胞的CEACAM5表达达到中高水平（IHC检测≥50%肿瘤细胞呈现≥2+强度） 。 研究结果出处：WCLC2024 OA08.05 关键结果数据： 疗效总结：未达到PFS和OS的双主要终点。PFS在两组间基本一致，OS呈现数值上的优势但无统计学显著性差异。 OS：Tusamitamab Ravtansine（mOS=12.8个月），多西他赛（mOS=11.5个月），HR=0.85（95%CI 0.64-1.11，单侧P=0.112）。 PFS：Tusamitamab Ravtansine（mPFS=5.4个月），多西他赛（mPFS=5.9个月），HR=1.14（95%CI 0.86-1.51，单侧P=0.8204）。 ORR：本次WCLC公布的数据中未详细披露。 安全性数据： 安全性总结：Tusa rav 的整体安全性优于多西他赛。与化疗相比，Tusa rav 组的 ≥3级不良事件（AE）、严重AE以及导致永久停药的AE发生率均更低。不过，Tusa rav 组因不良事件导致剂量延迟的比例较高（42.8% vs 28.2%），主要由于ADC特异性的眼部毒性（如角膜事件、角膜病变等）引起。 3级以上TRAE：Tusamitamab Ravtansine（14.9%），多西他赛（39.5%） 。 (注：所有级别的治疗相关严重不良事件(SAE)发生率分别为 6.2% vs 20.3%) 。 导致停药的TEAE：Tusamitamab Ravtansine（7.7%），多西他赛（16.9%）。 (注：资料未单独列出致死性TRAE发生率，但列出因TEAE导致减量的比例分别为16.5% vs 36.2%)。 亚组解读与洞察： 高表达人群显现获益趋势：在CEACAM5极高表达（≥80%）的亚组中，观察到 Tusa rav 相较于多西他赛在PFS（HR=0.866）和OS（HR=0.711）上均有改善的趋势。 洞察：该研究的对照组（多西他赛）表现出了超出历史预期的疗效（mOS达到11.5个月）。一项探索性分析提示，CEACAM5高表达本身可能就是一个积极的预后生物标志物，这解释了为何对照组表现如此强势 。此外，该研究使用历史存档组织而非新鲜组织来评估靶点表达可能是一个重要局限，因为无法确定既往化疗和免疫治疗是否已经改变了用药前的CEACAM5真实表达水平 。精准的实时生物标志物检测对于此类靶向ADC药物尤为关键。3 LATIFY研究：Ceralasertib+度伐利尤单抗 研究整体结论：全面宣告失败。在既往接受过含铂化疗及抗PD-(L)1免疫治疗后进展的晚期或转移性NSCLC患者中，Ceralasertib联合度伐利尤单抗未能达到总生存期（OS）的主要终点，未显示出优于标准多西他赛的统计学显著性生存优势。 试验组作用机制：ATR激酶抑制剂 + PD-L1抑制剂（Ceralasertib是一种口服、强效且选择性的ATR DNA损伤应答激酶抑制剂，联合免疫治疗旨在通过破坏细胞周期检查点、引起DNA损伤积累以及调节肿瘤微环境来克服免疫耐药）。 研究组别及样本量：Ceralasertib + 度伐利尤单抗（n=299） vs 多西他赛（n=295）。试验组中每28天为一个治疗周期（Q28D），具体用药细节如下： Ceralasertib：剂量为 240 mg，口服（PO），每日两次（BID），在每个治疗周期的第1至第7天连续给药。度伐利尤单抗（Durvalumab）：剂量为 1500 mg，静脉注射（IV），在每个治疗周期的第8天给药（即每个周期先进行ATR激酶治疗，然后开始PD-L1治疗） 入组时间：ClinicalTrials显示研究开始日期为2022-09-15，期末分析的数据截止日期为2025年10月6日。 开展范围：全球（在23个国家的193个中心开展，涵盖北美、西欧及其他地理区域 。注：资料未详细列举所有国家，但包含亚洲人群且研究者名单中可见中国学者）。 免疫耐药人群比例与特征：100%。所有入组患者均被要求在既往接受含铂化疗及抗PD-(L)1治疗（无论同步或序贯应用）后发生疾病进展，且无EGFR/ALK等可用靶向药物干预的驱动基因突变。 研究结果出处：2026年欧洲肺癌大会 (ELCC 2026), LBA1。 关键结果数据： 疗效总结：联合组在OS和PFS上均未显示出相对于多西他赛的统计学改善，且客观缓解率（ORR）在数值上明显低于多西他赛组 。 OS：Ceralasertib + 度伐利尤单抗（mOS=11.1个月），多西他赛（mOS=10.0个月），HR=0.90（95%CI 0.75-1.09，P=0.287）。 PFS：Ceralasertib + 度伐利尤单抗（mPFS=4.1个月），多西他赛（mPFS=4.1个月），HR=0.87（95%CI 0.73-1.04，名义P=0.133）。 ORR：Ceralasertib + 度伐利尤单抗（7.7%），多西他赛（17.3%）。(注：联合组虽然ORR低，但对治疗有响应的极少数患者，其中位缓解持续时间DoR达到了16.9个月，而多西他赛组仅为4.4个月)。 安全性数据： 安全性总结：该联合方案耐受性总体良好，未出现预期外的安全信号。与化疗相比，联合组的3级以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率以及因不良事件导致任何治疗停药的比例均更低。 3级以上TRAE：Ceralasertib + 度伐利尤单抗（26.9%），多西他赛（43.8%）。(注：全因≥3级不良事件发生率两组分别为46.8% vs 59.9%)。 导致死亡TRAE：Ceralasertib + 度伐利尤单抗（1.3%，共4例），多西他赛（0.7%，共2例）。 亚组解读与洞察： 预设亚组无明显获益：在几乎所有的预设亚组（包括不同组织学类型、既往免疫治疗原发或继发耐药、以及不同PD-L1表达水平等）中，OS和PFS的结果总体上是一致的，联合方案未能从特定临床特征中筛选出具有显著生存优势的获益人群。 前期生物标志物“神话”破灭：在之前的II期伞式研究（HUDSON）中，伴有ATM基因改变或ATM蛋白缺失的患者曾对该联合方案展现出极佳的临床响应 。然而，在III期LATIFY研究中，这部分携带ATM变异的患者亚组未能重现先前的疗效优势（OS、PFS和ORR均未得到重复）。 洞察：LATIFY研究的失败不仅进一步确认了在免疫耐药的晚期NSCLC中开发新机制联合疗法的困难，更深刻地警示了“基于早期II期小样本单臂/伞式研究发现的所谓精准生物标志物”在进入大样本随机对照III期验证时，面临着极高的转化失败风险。此外，联合组仅为7.7%的低效ORR表明，单纯依赖ATR抑制剂进行免疫启动，尚不足以在绝大多数患者中有效逆转免疫抑制微环境。其他陆续披露结果的3期研究1 COSTAR Lung研究：Cobolimab (抗TIM-3单抗) + Dostarlimab (抗PD-1单抗) + 多西他赛 GSK在2025 年第二季度财报中披露，该 III 期临床试验未能达到其主要终点，即与单独使用多西他赛（Docetaxel）相比，联合治疗方案未能显著改善患者的总生存期（OS）。由于该研究未能成功，GSK已在NSCLC领域停止了Cobolimab的进一步开发，但该药物目前仍在肝癌、黑色素瘤和宫颈癌等其他癌种中进行 II 期临床评估。截止202603还未公布研究详细数据。 研究设计如下（WCLC2022 P1.11-01） 入组人群： 既往接受过含铂化疗和抗PD-(L)1治疗后进展的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者 分组设计 (按 2 : 2 : 1 随机分配)： A组 (双免疫+化疗)：Cobolimab (抗TIM-3单抗) + Dostarlimab (抗PD-1单抗) + 多西他赛 B组 (单免疫+化疗)：Dostarlimab + 多西他赛 C组 (标准化疗)：多西他赛单药 2/3期无缝设计： 2期 (无效性分析)：计划先入组 250例 患者（Arm A 和 B 各100例，Arm C 50例）。在随访一段时间后，将基于ORR进行无效性分析（Futility analysis） 3期 (最终分析)：如果在Phase 2阶段的评估中确认了该联合方案的潜力，研究将进入Phase 3，进一步入组 500例 患者（使总样本量达到 750例）。届时将对主要终点 OS 进行最终分析 研究终点 (Endpoints) 主要终点： Arm A vs Arm C，或 Arm B vs Arm C 的总生存期（OS） 次要终点： Arm A vs Arm B 的OS；各组间比较的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）；生活质量恶化时间（TTD）以及安全性和耐受性正在进行中的3期研究 11项正在进行中的NSCLC 3期研究汇总表（按照首例入组日期排序），这些盖了ADC、双特异性抗体、肿瘤疫苗及新型免疫调节剂等多种前沿技术路径，寻找新的突破。 研究名称试验组设计试验组作用机制（简要） 开发企业纳入组织类型要求开展地理区域样本量主要研究终点首例入组日期TQB2450-AL2846-III-01 贝莫苏拜单抗 (PD-L1) + AL2846 (TKI) PD-L1+抗血管 正大天晴 不限（排除驱动基因突变） 国内 约 518 OS 2023-06-08PRESERVE-003 Gotistobart单药 优化的CTLA4单抗 昂科免疫/BNT鳞癌 （第 2 阶段仅纳鳞癌） 全球（包含中国大陆） 约 695 OS 2023-10-27Be6A Lung-01 Sigvotatug vedotin 单药 整合素 β6的ADC 辉瑞非鳞癌 全球（包含中国大陆） 约 600 OS 和 BICR 评估的 ORR 2024-03-06BL-B01D1-302 BL-B01D1 单药 EGFR×HER3 双抗ADC 百利天恒 不限（EGFR 野生型） 国内 约 680 OS 2024-05-29ARTEMIA OSE2101 (Tedopi®) 单药 10 种新表位的癌症疫苗 OSE Immunotherapeutics 不限（需 HLA-A2 阳性） 全球（未明确提及中国大陆） 约 363 OS 2024-12-03AK112-305 依沃西单抗 (PD-1/VEGF) + 多西他赛 PD-1/VEGF+化疗 康方 不限 国内 536 OS 2025-07-08PADL1NK-005 PDL1V (PF-08046054) 单药 PD-L1 靶向ADC 辉瑞PD-L1 表达 ≥ 1% 全球（包含中国大陆） 约 680 OS 2025-09TROPION-Lung17 Dato-DXd 单药 TROP2 靶向ADC AZ / 第一三共非鳞癌 （AGA阴性且TROP2 NMR阳性） 全球（包含中国大陆） 约 400 PFS 和 OS 2025-10ResQ201A N-803 (IL-15) + 替雷利珠单抗 + 多西他赛 IL-15 激动剂+PD-1+化疗 ImmunityBio/百济神州 不限 全球（包含中国大陆） 约 462 OS 2025-10-01MarsLight-11 IBI363 单药 PD-1/IL-2 双抗融合蛋白 信达生物鳞癌 多中心（主要国内） 约 480 OS 2025-11-26THIO-104 THIO 序贯 Cemiplimab (PD-1) 端粒靶向剂+PD-1 MAIA Biotechnology 不限 全球（包含台湾，未明确大陆） 约 300 OS 2025-12-081 TQB2450-AL2846-III-01 研究：贝莫苏拜单抗+AL2846（PD-L1+抗血管）TQB2450-AL2846-III-01 研究设计及进展 研究注册号：CTR20231281  / NCT05922345 主要研究药物作用机制：本方案采用贝莫苏拜单抗（Bemosubimab，开发代码：TQB2450，人源化抗 PD-L1 单克隆抗体）联合 AL2846 胶囊（一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要靶点包括 VEGFR、FGFR、PDGFR 等，与安罗替尼有区别） 。该联合方案旨在通过抗血管生成药物（AL2846）重塑肿瘤微环境，增强免疫检查点抑制剂（TQB2450）的抗肿瘤活性。 开发公司：正大天晴 主要研究药物上市进展：目前处于国内多中心 3 期临床研究阶段 。 当前状态：进行中（招募中） 首例入组日期：2023-06-08（中国） 研究背景：针对既往接受过含铂化疗和免疫检查点抑制剂（ICI）治疗失败的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，目前临床后线治疗手段（如多西他赛）的疗效相对有限 。该研究通过免疫联合抗血管生成的策略，探索其是否能为 ICI 耐药患者提供更优的生存获益。 地理分布：国内试验，共涵盖天津医科大学肿瘤医院、中国人民解放军总医院等约 94 个 临床研究中心 。 Leading PI：黄鼎智（天津医科大学肿瘤医院）、胡毅（中国人民解放军总医院） 研究设计（TQB2450-AL2846-III-01） 维度内容描述P (Population) 研究对象经免疫治疗失败的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者  。具体要求包括： 1. 经组织学或细胞学确定的局部晚期（ⅢB/ⅢC 期）或转移/复发性（IV 期）NSCLC ； 2. 既往必须接受过含铂化疗和 1 种 抗 PD-1/L1 抗体治疗且失败 ； 3. 既往系统治疗线数为 1~2 线 ； 4. 排除 EGFR 突变、ALK 融合等存在明确驱动基因突变的受试者 ； 5. ECOG PS 评分 0-1 分 。I (Intervention) 干预措施AL2846 胶囊联合贝莫苏拜单抗注射液  ： 1. AL2846：120 mg/次，每天 1 次，早餐前口服 ； 2. 贝莫苏拜单抗：1200 mg/次，每 21 天给药一次（Q3W） 。C (Comparison) 对照措施多西他赛（Docetaxel）注射液单药治疗  ： 75 mg/m²，每 3 周一次（Q3W）静脉输注 。O (Outcome) 研究终点主要终点 ：总生存期（Overall Survival, OS） 。 次要终点：研究者评估的 PFS、ORR、DCR、DOR、12 个月 OS 率以及安全性指标 。S (Study Design) 研究设计III 期、随机、双盲、平行对照、多中心研究  。 样本量：国内计划入组约 518 例 。2 PRESERVE-003研究：Gotistobart 单药治疗 （鳞癌）PRESERVE-003 研究设计及进展 研究注册号：CTR20232927 / NCT05671510 主要研究药物作用机制：Gotistobart [ONC-392]是一款人源化抗 CTLA-4 单克隆抗体。其独特之处在于能通过避免溶酶体降解来保留 CTLA-4 免疫检查点活性 开发公司：昂科免疫/BNT 主要研究药物上市进展：目前处于全球多中心 3 期临床研究阶段 当前状态：进行中 首例入组日期：2023-10-27 研究背景：基于剂量扩展队列的积极数据。Gotistobart 单药在免疫耐药 NSCLC 患者中展现了强大的临床活性（ORR 约 29.6%），且重度免疫相关不良反应（irAE）发生率（30%）低于同类药物 地理分布：全球性研究，涵盖中国、美国、澳大利亚、欧洲多国及韩国等约 157 个中心 Leading PI：吴一龙（中国） 研究设计（WCLC2025 P3.18.39） 维度内容描述P (Population) 研究对象既往接受过 PD-(L)1 抑制剂治疗后进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者  。具体要求包括： 1. 最近一线治疗必须发生影像学进展 ； 2. 免疫治疗时长需满 12 周（联合化疗模式或序贯模式） ； 3. 第 2 阶段仅纳入鳞癌患者 ； 4. 排除最后一次免疫治疗距离本研究首给药不足 28 天的患者 。I (Intervention) 干预措施Gotistobart 单药治疗 ： 1. 第 1 阶段：6 mg/kg 或 3 mg/kg ； 2. 第 2 阶段：6 mg/kg 。C (Comparison) 对照措施标准多西他赛（Docetaxel）单药治疗  。O (Outcome) 研究终点主要终点 ：总生存期（Overall Survival, OS） 。S (Study Design) 研究设计III 期、两阶段（Two-stage）、随机、开放标签、阳性对照、全球多中心研究  。 样本量：计划入组约 695 例（第 1 阶段 217 例，第 2 阶段 478 例） 。PRESERVE-003 研究第1阶段数据 研究整体结论：在第一阶段（Stage 1）中，研究在鳞癌（sqNSCLC）患者中取得显著成功，但在非鳞癌（non-sqNSCLC）患者中宣告失败 。对于既往接受过含铂化疗及抗PD-(L)1免疫治疗后进展的转移性鳞癌患者，Gotistobart显著延长了患者的总生存期（OS），死亡风险降低了54%。然而，在非鳞癌患者中，Gotistobart未能展现出获益，各项生存数据均劣于标准多西他赛，因此数据监察委员会（DMC）提前叫停了非鳞癌队列 。后续的第2阶段（Stage 2）仅专门针对鳞癌患者开展。 试验组作用机制：pH敏感型抗CTLA-4单克隆抗体（靶向CTLA-4与Treg物理清除）。与传统抗CTLA-4抗体（如伊匹木单抗）不同，Gotistobart在酸性的核内体（endosome）中会与CTLA-4解离，避免了CTLA-4受体在溶酶体中被降解，保留了抗体和CTLA-4分子循环回细胞表面。这一机制在肿瘤微环境中维持了高密度的CTLA-4，从而通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）更强效地清除调节性T细胞（Treg），同时减少了外周系统免疫激活引发的自身免疫毒性。 研究组别及样本量：第一阶段共入组217例（含被提前终止的3mg/kg剂量组10例）。 鳞癌队列（n=87）：Gotistobart 6 mg/kg（含两次10 mg/kg负荷剂量，n=45） vs 多西他赛 75 mg/m²（n=42）。 非鳞癌队列（n=120）：Gotistobart 6 mg/kg（n=58） vs 多西他赛 75 mg/m²（n=62）。 入组时间：2023年6月27日至2024年9月3日（Stage 1） 。 开展范围：全球（涵盖美国、澳大利亚、韩国、英国及中国） 。其中包含大量中国大陆地区研究中心入组（如广东省人民医院、四川大学华西医院、浙江省肿瘤医院等）。 免疫耐药人群比例与特征：100% 。所有入组患者均被要求在既往接受过含铂化疗及抗PD-1/PD-L1抑制剂（无论联合或序贯）后发生明确的疾病进展，且无可用靶向药物干预的驱动基因突变。 研究结果出处：Nature Medicine 2026; DOI: 10.1038/s41591-026-04323-8 ；以及2026年欧洲肺癌大会 (ELCC2026_3O)。 关键结果数据： 疗效总结：在鳞癌患者中，Gotistobart在主要终点OS上取得了具有统计学和临床意义的显著改善，ORR达到化疗的4倍以上，PFS展现出长拖尾效应；但在非鳞癌患者中，Gotistobart组的生存结局与缓解率均不及多西他赛。 OS 鳞癌：Gotistobart（mOS=未达到），多西他赛（mOS=10.0个月），HR=0.46（95%CI 0.25-0.84，名义P=0.0102）。(注：12个月OS率，Gotistobart为63.1%，多西他赛为30.3%)。 非鳞癌：Gotistobart（mOS=8.9个月），多西他赛（mOS=12.9个月），HR=1.7（95%CI 1.0-2.7）。 PFS 鳞癌：Gotistobart（mPFS=2.4个月），多西他赛（mPFS=2.6个月），HR=0.69（95%CI 0.42-1.13）。(注：12个月PFS率，Gotistobart为25.2%，多西他赛为0%)。 非鳞癌：Gotistobart（mPFS=2.6个月），多西他赛（mPFS=5.0个月），HR=2.3（95%CI 1.4-3.7）。 ORR 鳞癌：Gotistobart（20.0%），多西他赛（4.8%）。 非鳞癌：Gotistobart（8.6%），多西他赛（8.1%）。 OS： PFS： ORR： 安全性数据： 安全性总结：Gotistobart的总体安全性良好且可控，未发现新的安全信号，最常见的TRAE为腹泻和转氨酶（ALT）升高 。在鳞癌队列中，Gotistobart组的3级以上TRAE发生率在数值上甚至低于多西他赛组（42.2% vs 48.8%） 。但由于免疫相关机制，Gotistobart组因不良事件（TEAE）导致停药的比例高于化疗组（22.2% vs 4.9%） 。 3级以上TRAE（鳞癌队列）：Gotistobart（42.2%），多西他赛（48.8%）。 导致死亡TRAE（鳞癌队列）：Gotistobart（0%），多西他赛（0%） 。(注：Gotistobart组有2例全因TEAE导致的死亡[肺炎和咯血]，但研究者评估认为与治疗药物无关)。 亚组解读与洞察： 鳞癌与非鳞癌的巨大差异（核心洞察）：PRESERVE-003研究最关键的发现在于揭示了肿瘤组织学亚型对Gotistobart疗效的决定性影响。鳞癌患者从Gotistobart中获得了前所未有的生存获益（死亡风险下降54%，HR=0.46） ；而非鳞癌患者不仅未能获益，生存表现反而显著劣于标准多西他赛化疗（OS HR=1.7） 。 差异背后的生物学机制：相较于非鳞癌，鳞状NSCLC（鳞癌）通常具有更高的肿瘤突变负荷（TMB）、更多的新抗原表达，以及更强烈的炎症微环境（如更高的T细胞浸润）。更为关键的是，近期研究表明超过55%的鳞癌患者存在PTEN基因的缺失或下调，这一特征直接导致了肿瘤微环境中Treg细胞的高水平浸润，并与极差的预后高度相关。由于Gotistobart的独特机制正是高选择性、强效地“物理耗竭”肿瘤微环境中的Treg细胞从而解除免疫抑制，这完美契合了鳞癌高度依赖Treg进行免疫逃逸的生物学特征，最终实现了在该耐药人群中的疗效“破局”。而对非鳞癌队列的提前终止则警示我们，在缺乏特定微环境特征（如Treg主导的免疫抑制）的肿瘤中，盲目应用免疫耗竭剂难以带来生存转化 。3 Be6A Lung-01研究：Sigvotatug vedotin单药（非鳞癌） Be6A Lung-01研究已于2024年2月启动，至2026年3月，显示已完成入组。预计的初步完成日期为2026年3月。Be6A Lung-01 研究设计及进展 研究注册号：CTR20244723 / NCT06012435 主要研究药物作用机制：Sigvotatug vedotin (SV, SGN-B6A) 是一款靶向整合素 β6 (Integrin-beta 6, IB6) 的新型抗体偶联药物（ADC） 。IB6 在超过 90% 的非小细胞肺癌（NSCLC）中过表达，且是预后不良的标志物 。该药物携带 MMAE 毒性载荷 。 开发公司：Seagen Inc. / 辉瑞 (Pfizer) 主要研究药物上市进展：目前处于全球多中心 3 期临床研究阶段 。 当前状态：入组已完成（截至 2026 年 3 月），研究正在进行中 。 首例入组日期：2024-03-06 研究背景：旨在评估 SV 相比标准多西他赛，在既往接受过治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效和安全性 。 地理分布：全球性研究，在全球约 250 个中心开展，包括中国大陆、美国、澳大利亚、欧洲多国、韩国等 。 Leading PI：吴一龙（中国） 研究设计（ESMO2024 1398TiP） 维度内容描述P (Population) 研究对象既往接受过治疗的局部晚期或转移性非鳞状（Nonsquamous）NSCLC 患者  。具体要求包括： 1. 组织学或细胞学确诊的 IIIB-IVB 期非鳞癌； 2. 必须在接受含铂化疗及抗 PD-(L)1 免疫治疗（联合或序贯）后发生进展 ； 3. 既往接受过的细胞毒性化疗仅限 1 线 ； 4. 除辅助治疗外，既往不得接受过抗微管药物（如紫杉类）治疗 ； 5. ECOG 评分为 0 或 1 。I (Intervention) 干预措施Sigvotatug vedotin 治疗 ： 1.8 mg/kg（基于 AiBW），静脉注射，每 2 周给药一次（Q2W），28 天为一个周期 。C (Comparison) 对照措施标准多西他赛（Docetaxel）治疗 ： 75 mg/m²，静脉注射，每 3 周一次（Q3W），21 天为一个周期 。O (Outcome) 研究终点双主要终点 ：总生存期（OS）和由 BICR 评估的客观缓解率（ORR） 。关键次要终点包括 PFS、DOR、安全性和 PROs 。S (Study Design) 研究设计III 期、随机、开放标签、阳性对照、全球多中心研究  。 样本量：计划在全球范围内入组约 600 例患者（1 : 1 随机分配） 。4 BL-B01D1-302 研究：BL-B01D1单药（EGFR_HER3双抗ADC）BL-B01D1-302 研究设计及进展 研究注册号：CTR20241450 / NCT06382129 主要研究药物作用机制：注射用 BL-B01D1 (伦康依隆妥单抗)是一款由百利天恒自主研发的 EGFR × HER3 双特异性抗体偶联药物（ADC）。该药通过同时靶向肿瘤细胞表面的 EGFR 和 HER3 受体，经内吞作用进入细胞后释放出高效的 拓扑异构酶 I 抑制剂（Baili-payload），诱导 DNA 损伤并杀伤肿瘤细胞。其双靶点设计旨在克服单靶向药物的耐药性并提高治疗精准度。 开发公司：四川百利药业有限责任公司 主要研究药物上市进展：目前处于 3 期临床研究阶段。 当前状态：进行中（招募中） 首例入组日期：2024-05-29（国内） 研究背景：基于前期 I/II 期研究的积极数据。BL-B01D1 在多线经治的 NSCLC 患者中展现了突破性的疗效。在既往接受过含铂化疗和 PD-(L)1 抑制剂治疗的 EGFR 野生型 NSCLC 患者中，BL-B01D1 展现了约 44.0% 的客观缓解率（ORR）（基于 ASCO 2023 数据），安全性方面以血液学毒性（如中性粒细胞减少、贫血等）为主，整体可控。 地理分布：中国国内，涉及中国医学科学院肿瘤医院、上海市肺科医院、四川大学华西医院等 98 家参加机构。 Leading PI：王洁（中国医学科学院肿瘤医院） 研究设计（BL-B01D1-302） 维度内容描述P (Population) 研究对象既往经 PD-(L)1 单抗和含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性 EGFR 野生型非小细胞肺癌（NSCLC）患者 。具体要求包括： 1. 组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性 NSCLC ； 2. EGFR 野生型且无其他已上市小分子药物驱动基因变异 ； 3. 必须在最近的一线治疗方案中发生疾病进展 ； 4. ECOG 评分 0 或 1 分 。I (Intervention) 干预措施BL-B01D1 单药治疗 ： 1. 给药剂量：2.5 mg/kg ； 2. 给药频率：第 1 天、第 8 天给药，3 周为一个周期（Q3W） ； 3. 给药方式：静脉滴注 。C (Comparison) 对照措施标准多西他赛（Docetaxel）单药治疗 。O (Outcome) 研究终点主要终点 ：总生存期（Overall Survival, OS）。 次要终点：无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）等 。S (Study Design) 研究设计III 期、随机、开放、平行分组、阳性对照、多中心研究 。 样本量：计划入组约 680 例（国内） 。5 ARTEMIA 研究：OSE2101单药（肿瘤疫苗）ARTEMIA (OSE2101) 研究设计及进展 研究注册号：NCT06472245 主要研究药物作用机制：OSE2101 (Tedopi) 是一款治疗性癌症疫苗。它由 10 种针对 5 种肿瘤相关抗原（TAAs，包括 CEA、HER2、MAGE-2、MAGE-3 和 P53）的最佳表位组成。这些表位能与 HLA-A2 受体强力结合，旨在通过诱导特异性记忆性 T 细胞免疫反应来攻击表达这些抗原的肿瘤细胞。 开发公司：OSE Immunotherapeutics 主要研究药物上市进展：目前处于全球多中心 3 期临床研究阶段 当前状态：进行中 首例入组日期：2024-12-03（实际启动日期） 研究背景： 基于前瞻性 ATALANTE-1 研究的积极数据。在既往免疫治疗失败的 HLA-A2 阳性晚期 NSCLC 患者中，OSE2101 作为三线治疗方案与标准化学疗法（CT）相比，显著改善了总生存期（OS），且展现出更好的耐受性和生活质量。 ATALANTE-1 研究积极数据。在对免疫检查点抑制剂（ICI）产生继发耐药（治疗 ≥12 周后进展）的 HLA-A2 阳性晚期 NSCLC 患者中，OSE2101 单药相比标准治疗（多西他赛或培美曲塞）显著延长了总生存期（中位 OS：11.1 vs 7.5 个月，HR=0.59），且 ≥3 级严重不良反应发生率显著降低（11% vs 35%）。 地理分布：全球性研究，涵盖美国、加拿大、英国、法国、德国、意大利、西班牙、比利时等 14 个国家，约 140 个中心。 Leading PI：Stephen V. Liu (Georgetown University, USA) 进展更新（截至 2025 年 5 月中旬）：已筛选约 270 名患者，45 名患者已完成随机化入组。 研究设计（ASCO 2025 TPS8651） 维度内容描述P (Population) 研究对象既往接受过 PD-(L)1 抑制剂治疗后出现继发性耐药的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者 。具体要求包括： 1. 经中心实验室确认 HLA-A2 阳性； 2. 鳞癌或非鳞癌 NSCLC，无驱动基因突变； 3. 既往一线治疗必须为免疫治疗（ICI）联合化疗且产生继发性耐药； 4. ECOG PS 0-1； 5. 无脑转移或脑转移已稳定。I (Intervention) 干预措施OSE2101 单药治疗 （n=242）： 1. 前 6 次给药：每 3 周一次（Q3W）皮下注射； 2. 第 1 年余下时间：每 8 周一次（Q8W）； 3. 第 2 年起：每 12 周一次（Q12W），直至疾病进展（PD）或不可接受的毒性。C (Comparison) 对照措施标准多西他赛（Docetaxel）单药治疗 （n=121）： 75 mg/m²，每 3 周一次（Q3W）静脉滴注。O (Outcome) 研究终点主要终点 ：总生存期（Overall Survival, OS）。次要终点：患者报告结局（QLQ-C30）、ECOG PS 恶化时间、安全性。S (Study Design) 研究设计III 期、随机、开放标签、阳性对照、全球多中心研究 。样本量：计划入组约 363 例。随机化比例为 2:1。6 AK112-305研究：依沃西单抗+多西他赛AK112-305研究设计及进展 研究注册号：NCT06928389/CTR20251831 主要研究药物作用机制：AK112（依沃西单抗，Ivonescimab） 是一款抗 PD-1/VEGF 双特异性抗体 ，旨在通过同时阻断 PD-1 介导的免疫逃逸和 VEGF 介导的血管生成及免疫抑制，发挥协同抗肿瘤作用。 开发公司：中山康方生物医药有限公司 (Akeso) 主要研究药物上市进展：已上市 当前状态：进行中 首例患者入组日期：2025-07-08 研究背景：针对经 PD-1/L1 抑制剂和含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，目前二线及以后治疗手段有限，该研究旨在评估 AK112 联合多西他赛对比标准疗法的有效性与安全性 。 地理分布：国内试验 Leading PI：周彩存，朱波，褚倩 研究设计（AK112-305） 维度内容描述P (Population) 研究对象经 PD-1/L1 抑制剂和含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者  。主要标准包括：1. 年龄 18 至 75 岁 ；2. 自愿签署知情同意书 ；3. 既往接受过 PD-1/L1 抑制剂联合或不联合化疗后出现疾病进展。I (Intervention) 干预措施AK112 联合多西他赛治疗  。C (Comparison) 对照措施安慰剂联合多西他赛治疗  。O (Outcome) 研究终点主要终点 ：总生存期（Overall Survival, OS） 。次要终点：客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、至缓解时间（TTR）和无进展生存期（PFS） 。S (Study Design) 研究设计III 期、随机、双盲、多中心、平行分组研究  。研究旨在评估 AK112 联合化疗的安全性与有效性 。样本量536例。7 PADL1NK-005研究：PDL1V (PF-08046054)单药（PD-L1表达≥ 1%）PADL1NK-005 研究设计及进展 研究注册号：NCT07144280 主要研究药物作用机制：PDL1V (PF-08046054) 是一款靶向 PD-L1 的抗体偶联药物 (ADC)。其通过抗体部分结合表达 PD-L1 的肿瘤细胞，并释放细胞毒性药物单甲基奥瑞斯他汀 E (MMAE) 。MMAE 释放后会结合并破坏微管网络，导致有丝分裂停滞和肿瘤细胞凋亡，同时还能诱导旁路杀伤（Bystander killing）和免疫原性细胞死亡。 开发公司：辉瑞 (Pfizer) 主要研究药物上市进展：目前处于全球多中心 3 期临床研究阶段 当前状态：进行中（入组活跃），于 2025 年 9 月开始入组 首例入组日期：2025-09 研究背景：对于 PD-(L)1 抑制剂、含铂化疗或靶向治疗进展后的晚期 NSCLC 患者，现有疗法获益有限。标准疗法多西他赛的中位总生存期（OS）通常不足 1 年。在 1 期研究（C5851001）中，PDL1V 在经治的 PD-L1 阳性 NSCLC 患者中展现了可控的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。 地理分布：全球性研究，计划在全球约 250 个中心开展。涵盖中国、美国、加拿大、澳大利亚、欧洲多国（如法国、德国、英国）、日本、韩国、中国台湾等。 Leading PI：Nicolas Girard (法国), Caicun Zhou (周彩存，中国) 等 研究设计（ELCC2026 152TiP） 维度内容描述P (Population) 研究对象既往接受过 PD-(L)1 抑制剂和含铂化疗后进展的 PD-L1 阳性（≥ 1%）局部晚期不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者 。具体要求包括：1.肿瘤 PD-L1 表达 ≥ 1%（基于 22C3 或 SP263 检测） ；2. 既往必须接受过 PD-(L)1 抑制剂和含铂联合化疗治疗；3. 若携带驱动基因突变（AGA），需接受过相应的靶向治疗；4. ECOG PS 评分为 0 或 1 。I (Intervention) 干预措施PDL1V 单药治疗 ：1.5 mg/kg (基于调整后的理想体重/AjBW)，静脉滴注，每 21 天为一个周期的第 1 天和第 8 天给药。C (Comparison) 对照措施多西他赛（Docetaxel）单药治疗 ：75 mg/m2，静脉滴注，每 21 天为一个周期的第 1 天给药。O (Outcome) 研究终点主要终点 ：总生存期（Overall Survival, OS）。关键次要终点：由 BICR 评估的无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。S (Study Design) 研究设计III 期、全球多中心、随机（1:1）、开放标签、阳性对照研究 。计划入组约 680 例 患者。随机化分层因素包括：PD-L1 表达水平（1%-49% vs ≥ 50%）、组织学类型（非鳞 vs 鳞癌）、是否存在驱动基因突变（AGA）、以及 ECOG 评分 。8 TROPION-Lung17研究:Dato-DXd单药（非鳞癌&无驱动基因突变&TROP2 NMR 阳性）TROPION-Lung17 研究设计及进展 研究注册号：NCT07291037 主要研究药物作用机制：Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) 是一款抗体偶联药物（ADC）。它由人源化抗 TROP2 单克隆抗体与强效拓扑异构酶 I 抑制剂载荷通过基于四肽的肿瘤选择性可切割接头偶联而成 。该药物能特异性识别并结合表达 TROP2 蛋白的细胞。 开发公司：阿斯利康（AstraZeneca）与第一三共（Daiichi Sankyo）合作开发 主要研究药物上市进展：目前处于全球多中心 3 期临床研究阶段。此前已获批用于治疗既往接受过治疗的局部晚期或转移性 EGFR 突变型 NSCL。 当前状态：进行中（招募中） 首例入组日期：2025 年 10 月开始入组 研究背景：在 TROPION-Lung01 研究的回顾性分析中，TROP2 归一化膜比值（NMR）阳性的非鳞状NSCLC（无 AGA）患者接受 Dato-DXd 治疗展现出显著的 PFS 获益（中位 PFS 为 7.2 个月，HR 为 0.52），支持在该特定人群中进一步研究 。 地理分布：全球性研究，涵盖中国、美国、日本、法国、德国、英国、巴西、韩国等 20 多个国家和地区。 Leading PI：Jacob Sands（丹娜-法伯癌症研究所）；共同作者包括陆舜（上海市胸科医院）等。 研究设计（ELCC 2026 145TiP）  维度内容描述P (Population) 研究对象既往接受过含铂化疗和抗 PD-(L)1 治疗后进展的、TROP2 NMR 阳性的晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者 。具体要求包括：1. 无驱动基因改变（AGA），即 EGFR、ALK、ROS1 阴性，且无 KRAS G12C、NTRK、BRAF、MET 14 因子跳变、RET 或 HER2 突变；2. 经中心实验室检测确认为 TROP2 NMR 阳性 ；3. ECOG PS 评分 0 或 1。I (Intervention) 干预措施Dato-DXd 治疗 ：剂量为 6 mg/kg，每 3 周一次（Q3W）静脉输注。对于体重 ≥ 90 kg 的患者，最高剂量不超过 640 mg 。C (Comparison) 对照措施标准多西他赛（Docetaxel）治疗 ：剂量为 75 mg/m²，每 3 周一次（Q3W）静脉输注。O (Outcome) 研究终点双主要终点 ：由盲态独立中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。次要终点：包括 ORR、DOR、PFS2、安全性及生活质量评估等。S (Study Design) 研究设计III 期、随机、开放标签、申办方设盲、全球多中心研究 。样本量：计划入组约 400 例 。按 1:1 比例随机分配，并根据既往抗 PD-(L)1 治疗时长及地理区域进行分层。9 ResQ201A研究：N-803+替雷利珠单抗+多西他赛（IL15激动剂+PD1+多西）ResQ201A 研究设计及进展总结 研究注册号：NCT06745908（ResQ201A） 主要研究药物作用机制：Nogapendekin alfa inbakicept (NAI; N-803) 是一款 IL-15 受体激动剂（IL-15 超级激动剂）。它作为淋巴细胞刺激剂，能够特异性地增殖并激活 NK 细胞和 T 细胞，而不诱导调节性 T 细胞（Treg），从而增强免疫系统对肿瘤的杀伤力，并可能逆转免疫检查点抑制剂（ICI）的耐药性。 开发公司：ImmunityBio, Inc.（联合用药涉及百济神州的替雷利珠单抗） 主要研究药物上市进展：目前处于全球多中心 3 期临床研究阶段（此前 N-803 已在膀胱癌领域获 FDA 批准上市，国内还未上市） 当前状态：招募中 (Recruiting) 首例入组日期/启动日期：2024 年 11 月 22 日（预计） 研究背景：基于 QUILT-3.055 研究的积极数据。在 NSCLC 患者中，NAI 联合治疗的中位总生存期（mOS）达到 14.3 个月。特别是对于基线淋巴细胞计数（ALC）水平改善的患者，其生存获益更显著（mOS 达 21.1 个月），显示了 NAI 在 ICI 耐药患者中的潜力。 地理分布：全球性研究，涵盖北美、欧洲、亚洲等地区。 Leading PI：Andreas Saltos (Moffitt Cancer Center, USA) 研究设计（ResQ201A / NCT06745908） 出处：2026ELCC 151TiP 维度内容描述P (Population) 研究对象既往接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗后出现获得性耐药的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者 。具体包括：1. 病理确认的 IV 期 NSCLC；2. 对一线 anti-PD-(L)1 治疗曾产生初始反应或稳定（持续   6个月）后发生进展；3. ECOG 评分 0-2；4. 排除 ALK 重排阳性及系统性自身免疫病患者。I (Intervention) 干预措施NAI + 替雷利珠单抗 + 多西他赛联合治疗 ： 1. 诱导期（Induction）：NAI（1.2 mg SC）+ 替雷利珠单抗（200 mg IV）+ 多西他赛（75 mg/m² IV），每 3 周为一个周期。 2. 维持期（Maintenance）：NAI + 替雷利珠单抗，每 3 周重复，不含多西他赛。C (Comparison) 对照措施标准多西他赛（Docetaxel）单药治疗 ：75 mg/m² IV，每 3 周为一个周期。O (Outcome) 研究终点主要终点 ：总生存期（Overall Survival, OS）。 次要终点：免疫相关疾病控制率（iDCR）、无进展生存期（iPFS）、客观缓解率（iORR）及安全性（AE/SAE）。S (Study Design) 研究设计III 期、随机（2:1）、开放标签、阳性对照、全球多中心研究 。 样本量：计划入组 462 例（实验组 308 例，对照组 154 例）。QUILT 3.055 2期研究结果（WCLC2024 OA06.05） 维度详细内容P (Population) 研究对象既往免疫治疗失败的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者   共 86 例，处于二线或三线及以上治疗阶段。 所有患者在最近一次 CPI 单药或联合化疗方案中均出现进展（经研究者评估）。I (Intervention) 干预措施Anktiva (15mcg/kg, 皮下注射) + 免疫检查点抑制剂 (CPI)   每 3 周给药一次。 联合使用的 CPI（nivolumab 或 pembrolizumab）需与患者最近一次进展时使用的药物相同。C (Comparison) 对照组无直接对照组（单臂研究）   对比的是历史背景数据/真实世界数据（通常 OS 仅为 7-10 个月）。O (Outcomes) 临床结局主要终点：总生存期 (OS) 。中位 OS (mOS): 全组为 14.1 个月。 亚组表现: 3 线+ 患者为 14.8 个月；PD-L1 阴性组 (15.4月) 略优于阳性组 (13.8月)。  长期生存: 18 个月生存率达 33%，21 个月为 30%。 安全性 (AEs): 3 级以上不良反应发生率为 41%（无单一类别 >10%）。 常见 AE 为注射部位反应 (91%) 和疲劳 (53%)。S (Study Design) 研究设计2b 期、多中心、开放标签临床试验   平均随访时间为 16.3 个月。 核心价值总结 该研究证明了 Anktiva 作为一种 IL-15 受体激动剂，能够通过激活 NK 细胞 和 记忆 T 细胞，有效逆转（Rescue）患者对 PD-1/PD-L1 类药物的耐药性。其 14.1 个月的中位生存期明显优于目前的标准二线疗法（Standard of Care），且获益具有广谱性（不依赖 PD-L1 表达或既往线数）。10 MarsLight-11研究：IBI363单药（鳞癌）MarsLight-11 (NCT07217301) 研究设计及进展 研究注册号：NCT07217301 / CTR20253956 主要研究药物作用机制：IBI363 是一款潜在的全球首创（First-in-class）PD-1/IL-2 双特异性抗体融合蛋白。其设计旨在通过抗 PD-1 端的靶向性，将减毒的 IL-2 差异化地输送到 PD-1+ 的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），从而在阻断 PD-1 通路的同时，更有选择性地激活抗肿瘤免疫细胞，并减少全身性 IL-2 相关毒性。 开发公司：信达生物 (Innovent Biologics) 主要研究药物上市进展：目前处于全球多中心 3 期临床研究阶段 当前状态：招募中 (Recruiting) 首例入组日期：2025-11-26（CDE网站） 研究背景：基于 IBI363 在早前 I/II 期研究（如 NCT05290649）中展现的优异数据。在既往接受过免疫治疗和化疗失败的晚期肺鳞癌患者中，IBI363 显示了令人鼓舞的客观缓解率（ORR）和持久的疗效，且安全性特征整体可控。 地理分布：多中心研究，主要在中国等地区的多个医学中心开展。 Leading PI： 陆舜 研究设计（MarsLight-11） 维度内容描述P (Population) 研究对象既往标准治疗失败的晚期鳞状非小细胞肺癌 (LUSC) 患者 。具体要求包括：1. 经组织学确认的晚期或转移性肺鳞癌；2. 既往必须接受过 PD-(L)1 抑制剂和含铂双药化疗（联合或序贯）治疗后出现进展；3. 至少有一个可评估的肿瘤病灶；4. ECOG 评分 0-1。I (Intervention) 干预措施IBI363 单药治疗 ：剂量为 3 mg/kg，每 2 周给药一次（Q2W），静脉滴注。C (Comparison) 对照措施标准多西他赛 (Docetaxel) 单药治疗 ：剂量为 75 mg/m²，每 3 周给药一次（Q3W）。O (Outcome) 研究终点主要终点 ：总生存期 (Overall Survival, OS)。次要终点：无进展生存期 (PFS)、客观缓解率 (ORR)、疾病控制率 (DCR) 及安全性等。S (Study Design) 研究设计III 期、随机、开放标签、阳性对照、多中心研究 。样本量：计划入组约 480 例 患者，按 1:1 比例随机分配。IBI363在肺癌1期研究数据 研究整体结论：展现出令人鼓舞且持久的疗效。作为全球首创（First-in-class）的 PD-1/IL-2α-bias 双抗，IBI363 在既往免疫治疗失败的晚期 NSCLC 患者中安全可控，且在鳞癌及 EGFR 野生型腺癌中均观察到显著的临床获益 。 试验组作用机制：PD-1/IL-2α-bias 双特异性抗体。通过阻断 PD-1 通路并选择性激活 IL-2 信号，重新激活耗竭的肿瘤特异性 T 细胞，从而将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤。 研究组别及样本量：共入组 136 例 NSCLC 患者。主要分析剂量组为 1/1.5 mg/kg (n=62) 及 3 mg/kg Q3W (n=57)。其中包括 67 例鳞癌（sqNSCLC）和 58 例 EGFR 野生型腺癌（adenoNSCLC）。 入组时间：首例患者于 2022 年 8 月 31 日入组，数据截至 2025 年 4 月 7 日。 开展范围：中国（包括浙江大学医学院附属第一医院、湖南省肿瘤医院等国内多家医学中心）。 免疫耐药人群比例与特征：100%。所有入组患者均为既往抗 PD-(L)1 治疗进展后的晚期 NSCLC 患者。 研究结果出处：2025 ASCO Annual Meeting, Abstract 8509 。 关键结果数据 (以 3 mg/kg Q3W 组为例)： 疗效总结：在免疫耐药的人群中，IBI363 展示了优异的 ORR 和 PFS 获益，且疗效不受 PD-L1 表达状态影响。 鳞癌 (sqNSCLC)：确认的 ORR 为 36.7%，中位 PFS 为 9.3 个月，中位 OS 尚未达到。 EGFR 野生型腺癌：确认的 ORR 为 24.0%，中位 PFS 为 5.6 个月，中位 OS 尚未达到。 PD-L1 状态：在 sqNSCLC 中，TPS <1% 者的 ORR 达 30.0%（1/1.5 mg/kg 组）及 36.4%（3 mg/kg 组），显示出在 PD-L1 低表达人群中的潜力。 安全性数据： 安全性总结：安全性特征与既往观察一致，整体可耐受且临床可管理。3 级及以上治疗相关不良事件（TRAE）主要集中在皮肤和关节症状，极少导致停药。 3 级以上 TRAE：1/1.5 mg/kg 组为 17.7%，3 mg/kg 组为 43.9%。 主要不良事件：最常见的 3 级及以上 TRAE 为皮疹（Rash）和关节痛（Arthralgia）。 导致停药/死亡 TRAE：3 mg/kg 组因 TRAE 导致停药的比例仅为 7.0%，未发生导致死亡的 TRAE。 亚组解读与洞察： 吸烟史影响：在 EGFR 野生型腺癌亚组中，吸烟者的疗效（ORR 和 PFS/OS）显著优于非吸烟者。 跨越 PD-L1 表达：研究强调了 IBI363 在 PD-L1 TPS <1% 的人群中依然具有强效的抗肿瘤活性，这对于目前免疫治疗耐药且缺乏后续方案的“冷”肿瘤患者具有重要意义。11 THIO-104研究：THIO 序贯 Cemiplimab（端粒酶靶向药+PD1）THIO-104研究设计及进展 研究注册号：NCT06908304 主要研究药物作用机制：THIO (6-Thio-2'-Deoxyguanosine) 是一款首创（First-in-class）的小分子端粒靶向剂。它能特异性地整合进端粒酶阳性癌细胞的端粒序列中，诱导端粒“脱帽”（Uncapping），导致基因组不稳定及细胞死亡，并产生强烈的免疫原性。 开发公司：MAIA Biotechnology 主要研究药物上市进展：目前处于全球多中心 3 期临床研究阶段 当前状态：招募中（Recruiting） 首例入组日期：2025-12-08（实际开始日期） 研究背景：基于前期研究数据，THIO 序贯 PD-1 抑制剂（如 Cemiplimab）可诱导肿瘤微环境改变，通过端粒损伤触发免疫反应，从而克服免疫耐药。本研究旨在为二线治疗失败后的晚期 NSCLC 患者提供新的三线治疗选择。 地理分布：全球性研究，涵盖波兰、罗马尼亚、中国台湾等多个国家和地区的多个研究中心 Leading PI：/ 研究设计（THIO-104 临床方案） 维度内容描述P (Population) 研究对象既往接受过至少二线治疗（包括 PD-(L)1 抑制剂和含铂化疗）后进展的晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者 。具体要求包括：1. 经组织学或细胞学确诊的 NSCLC；2. 既往必须接受过 PD-(L)1 抑制剂联合或序贯含铂化疗且出现进展；3. ECOG 评分 0-1 分。I (Intervention) 干预措施THIO 序贯 Cemiplimab 联合治疗 ： 1. THIO：60 mg，第 1-3 天静脉滴注； 2. Cemiplimab：350 mg，第 5 天静脉滴注； 3. 每 3 周为一个周期。C (Comparison) 对照措施研究者选择的单药化疗 （Investigator's Choice of Chemotherapy）：可选多西他赛（Docetaxel）、长春瑞滨（Vinorelbine）或吉西他滨（Gemcitabine）。O (Outcome) 研究终点主要终点 ：总生存期（Overall Survival, OS）。 次要终点：无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）。S (Study Design) 研究设计III 期、随机、开放标签、多中心、平行分组研究 。计划入组样本量约 300 例。其他 目前在一些驱动基因阳性人群中，已经有部分靶向药物证明优于多西他赛。这些驱动基因一线暂无靶向药物获批或者靶向药物获批时间较短，因此免疫治疗也是这些人群的标准治疗方案，这些研究纳入的人群也属于免疫耐药人群。KRAS G12C免疫耐药 目前Sotorasib（CodeBreaK 200研究）和Adagrasib（KRYSTAL-12）对比多西他赛的3期研究结果均已公布。KRAS G12C抑制剂方案对比 研究名称 (干预组 vs 对照组)入组时间段受试者数量鳞癌 / 非鳞癌比例免疫耐药人群比例与特征开展研究的区域数据依据的文献出处KRYSTAL-12  (Adagrasib vs 多西他赛) 2021年2月23日至2023年11月16日 453例 鳞癌：1.3% 非鳞癌：95% 100%。所有患者均既往接受过含铂化疗及抗PD-(L)1治疗 。全球 （22个国家230个中心，有中国大陆地区入组 ） Lancet 2025 PMID 40783289CodeBreaK-200  (Sotorasib vs 多西他赛) 2020年6月4日至2021年4月26日 345例 鳞癌：2.3% 非鳞癌：96.8% 100%。所有患者均在既往含铂化疗和PD-1/L1抑制剂治疗后进展 。全球 （22个国家148个中心，涵盖欧美及亚洲等，文中未提及中国大陆中心 ） Lancet 2023 PMID 367585851 KRYSTAL-12 研究 (Adagrasib vs 多西他赛) 入组日期：2021年2月23日至2023年11月16日 人群：100% 免疫/化疗耐药。患者必须既往接受过铂类化疗与抗PD-(L)1治疗（同步或序贯）并在治疗后发生进展 。 疗效结果：达到了PFS主要终点，且在ORR等次要终点表现显著优于化疗。 PFS： Adagrasib组中位PFS为 5.5个月，对照组为 3.8个月（HR=0.58 [95% CI 0.45–0.76]，P<0.0001）。 ORR： Adagrasib组显著更高，为32%，而多西他赛组为 9%（P<0.0001）。 DCR： 分别为 78% vs 59% 。 DOR： Adagrasib组中位响应持续时间为 8.3个月，多西他赛组为 5.4个月 。 亚组解读与洞察： 获益一致性： PFS的改善在所有预设亚组中均保持一致，包括基线伴有脑转移的患者 。 颅内活性： 在基线伴脑转移患者中，Adagrasib展现出更好的颅内活性，中位颅内达进展时间为18.6个月，显著长于对照组 。 安全性： Adagrasib的安全性与既往研究一致，未发现新的安全信号。 不良反应发生率： Adagrasib组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为 47%，对照组为 46% 。 常见AE： Adagrasib组最常见AE为腹泻（53%）、恶心（34%）和呕吐（35%）。 剂量调整： 因AE导致剂量减少的患者比例为51% 。2 CodeBreaK-200 研究 (Sotorasib vs 多西他赛) 入组日期：2020年6月4日至2021年4月26日 人群：100% 免疫/化疗耐药。受试者在既往含铂化疗和PD-1/L1抑制剂治疗后均已进展 。 疗效结果：达到PFS主要终点，但在OS上未显示出统计学差异。 PFS： Sotorasib组中位PFS为 5.6个月，多西他赛组为 4.5个月（HR=0.66 [95% CI 0.51–0.86]，P=0.0017）。 OS： 全人群OS未达到统计学显著差异，中位OS分别为 10.6个月 vs 11.3个月（HR=1.01）。 ORR： Sotorasib组显著提高，为 28.1%，多西他赛组为13.2%（P<0.001）。 亚组解读与洞察： 各亚组获益均衡： 无论基线特征（如脑转移病史、PD-L1表达、既往治疗线数）如何，Sotorasib组的PFS均表现出一致的获益 。 响应速度： 相比多西他赛，Sotorasib组响应更快（中位达缓解时间1.4个月 vs 2.8个月）且更持久（中位DOR 8.6个月 vs 6.8个月）。 安全性： Sotorasib整体耐受性良好，相比多西他赛，其严重及高职级TRAE发生率更低。 不良反应发生率： Sotorasib组≥3级TRAE发生率为33%，对照组为 40% 。 常见AE： Sotorasib组最常见的≥3级AE为腹泻（12%）、ALT升高（8%）和AST升高（5%）；多西他赛组则主要为中性粒细胞减少、疲劳和发热性中性粒细胞减少 。 生活质量： 与多西他赛相比，Sotorasib显著推迟了关键肺癌相关症状（如呼吸困难和咳嗽）的恶化时间 。HER2阳性免疫耐药 目前的一线标准治疗方案依然是参考驱动基因阴性，也就是IO±化疗，中位PFS约为6-9个月左右，中位OS约为2年左右。但2026年2月宗艾替尼被FDA加速批准用于一线治疗，国内也于2025年10月将其一线适应症申请纳入优先审批，晚期一线治疗开始步入靶向治疗时代。 因此目前已经获批的后线方案中纳入了相当比例的免疫耐药患者，但以下研究均为单臂设计。 德曲妥珠单抗 瑞康曲妥珠单抗 宗艾替尼 Sevabertinib 研究名称 DESTINY-Lung02 HORIZON-Lung Beamion LUNG-1 SOHO-01 出处 PMID: 40749900 PMID:40020696 PMID: 40293180 PMID: 41104928 末例入组日期 2022年3月24日 2023年12月14日 2024年11月29日 2024年12月24日既往接受过PD-X比例 73.5% 100% 69% 69% 既往接受过HER2-TKI比例 14.7% 23% / / ORR 50.0% 73.4% 71.0% 64% mPFS 10.0 11.5 12.4 8.3 mOS 19.0 NR NR NR 声明：以上材料来自笔者从公开来源整理资料，仅供个人学习分享使用，不构成任何投资或诊疗建议。如有错误请联系笔者修改。