Abexinostat

弥漫大B细胞淋巴瘤：抗癌是长期战，科学规划比盲目试药更重要有5款最新的临床试验前沿新药前来为你破局先搞懂：弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗真相 我国每年约10万人确诊非霍奇金淋巴瘤，其中30%-40%是弥漫大B细胞淋巴瘤（以下简称DLBCL），接近一半的患者会在初治缓解后出现复发或难治，常规二线治疗的有效率仅为20%-30%，中位生存期不足12个月。 很多患者确诊第一反应是“我是不是没救了”，其实DLBCL是为数不多的、通过规范治疗可以实现长期缓解的恶性血液肿瘤。DLBCL本身是一类异质性很强的疾病，同样叫DLBCL，不同患者的基因分型、预后分层、治疗敏感度天差地别。 划重点：DLBCL的治疗核心是“分层治疗”，低危患者可以通过标准方案获得长期缓解，中高危患者需要提前规划后续的维持治疗、复发后的应对方案，不要等到无药可用的时候才想起找新方案。 过去DLBCL的治疗只有化疗，副作用大，有效率低。现在的治疗方案已经迭代了好几轮，从利妥昔单抗联合化疗的免疫化疗时代，到现在的双抗、ADC（抗体偶联药物）、CAR-T细胞治疗、靶向药时代，不同的方案对应不同的人群，可选的范围比10年前大了很多。避坑：别让盲目试药拖垮你的治疗机会 临床中经常遇到这样的情况：患者初治用R-CHOP方案缓解后，觉得自己已经好了，再也不回医院复查，等到出现发热、淋巴结肿大的症状才回来，已经是全身复发。还有的患者复发后病急乱投医，到处找偏方、试没有临床证据的“网红药”，甚至停了正规治疗去吃保健品，最后还有一点钱花了几十万，体质也被拖垮，连新疗法的入组条件都达不到。 我们对比过两类复发DLBCL患者的预后：一类是初治后规律随访，复发第一时间就回到医院评估，按指南规范选二线方案或者新药临床试验，这类患者的3年生存率能达到40%以上；另一类是复发后盲目试药耽误了3个月以上，再回到医院的时候已经出现了脏器侵犯、体能评分下降，这类患者的3年生存率不足10%。 还有很多患者有个误区：觉得临床试验就是“当小白鼠”，只有无药可救的时候才考虑。其实很多临床试验用的是已经在国外获批、或者前期数据很好的新疗法，比现有常规方案的疗效更好、副作用更小，尤其是III期临床试验，基本都是要冲击现有标准治疗方案的，符合条件的患者参与，反而能提前用到近期/新近的治疗。 思路：长期管理要分阶段选对方案 DLBCL的抗癌不是“一锤子买卖”，不是做完6个疗程化疗就完事了，要做好5年以上的长期管理规划，不同阶段选对适合自己的方案，才能较大/显著化生存获益。 初治阶段：标准方案是R-CHOP（利妥昔单抗联合化疗），60%左右的患者可以获得长期缓解，不需要额外的过度治疗，中高危患者可以考虑在缓解后做维持治疗，降低复发风险 复发早期阶段：如果符合移植条件，优先选择二线免疫化疗联合自体造血干细胞移植，有效率可以提升到40%-50%，如果不符合移植条件，可以优先考虑新的免疫治疗联合方案，比传统化疗的有效率更高 多线复发阶段：常规化疗基本无效，优先选择新靶点药物、免疫治疗、细胞治疗等临床试验方案，避免无意义的化疗加重身体负担 很多患者会问“这么多方案我该怎么选”，核心看三个维度：第一是你的病理分型和预后分层，有没有特殊的靶点突变；第二是你的体能状态和基础疾病，能不能耐受化疗；第三是你的经济情况，很多新疗法价格很高，临床试验可以大幅降低治疗负担。目前在研新药临床试验深度解读 现在全球针对复发难治DLBCL的新药研发进展很快，国内也有多项高质量的临床试验正在开展，我们挑选了5个核心的临床试验做深度解读，大家可以对照自己的情况做参考。 同时还有更多 各分期、各靶点的在研项目均已整理至下方小程序，点击即可查看完整入排标准与研究中心信息。 ▶️ 项目名称：登记号CTR20202331，Glofitamab（格菲妥单抗 CD20/CD3双抗）联合GemOx试验 项目简介：III期临床试验，针对复发/难治性DLBCL，采用国际多中心设计，对比利妥昔单抗联合GemOx方案的疗效与安全性。 治疗原理与特点：格菲妥单抗是罗氏研发的CD20/CD3双特异性抗体，一端可以结合B细胞表面的CD20靶点，另一端可以结合T细胞表面的CD3靶点，相当于给T细胞装了一个“导航”，把T细胞直接拉到肿瘤细胞附近进行杀伤，相比传统利妥昔单抗的抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，双抗的肿瘤杀伤效率更高，联合GemOx化疗可以进一步提升应答率。 患者参与获益：研究药物和检查按方案执行，可获得研究团队的定期随访和疗效评估。 临床意义：这项研究是全球首个探索CD20/CD3双抗联合化疗作为复发难治DLBCL二线治疗的III期试验，如果数据优异，有望改写目前的二线标准治疗方案，给患者带来更好的生存获益。入排报名要求：点击我了解项目入排详情 ▶️ 项目名称：登记号CTR20220246，Loncastuximab tesirine（替朗妥昔单抗 CD19 ADC）联合利妥昔单抗试验 项目简介：III期临床试验，针对复发/难治性DLBCL，采用国际多中心设计，对比R-GemOx方案的疗效与安全性。 治疗原理与特点：替朗妥昔单抗是CD19靶向的抗体偶联药物（ADC），也就是把靶向CD19的抗体和小分子化疗药偶联在一起，能够精准识别CD19阳性的肿瘤细胞，把化疗药直接送到肿瘤细胞内部释放，既提升了肿瘤局部的药物浓度，又降低了化疗药对正常组织的损伤，联合利妥昔单抗可以同时覆盖CD19和CD20两个靶点，降低肿瘤逃逸的概率，相比传统免疫化疗的毒副反应更小，更适合老年或体弱的患者。 患者参与获益：研究药物和检查按方案执行，可获得定期的疗效评估和不良反应管理指导。 临床意义：这项研究探索的是“低化疗”的联合方案，如果疗效优于传统免疫化疗，未来复发难治DLBCL的二线治疗可能可以不用做高强度化疗，大幅提升患者的生活质量。入排报名要求：点击我了解项目入排详情 ▶️ 项目名称：登记号CTR20211970，LY007细胞注射液（抗CD20 CAR-T）试验 项目简介：I期临床试验，针对复发/难治性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤（包含DLBCL），入组多线治疗失败的CD20阳性侵袭性B细胞淋巴瘤患者。 治疗原理与特点：LY007是国产抗CD20自体CAR-T细胞疗法，是从患者自身的血液中提取T细胞，在体外进行基因改造，给T细胞装上能识别CD20靶点的“嵌合抗原受体”，再扩增后回输到患者体内，改造后的T细胞可以精准识别并杀伤CD20阳性的肿瘤细胞，针对多线治疗失败的患者也有潜在的应答，作用机制和传统的药物治疗完全不同，属于“一次性给药、长期起效”的细胞免疫治疗。 患者参与获益：研究药物和配套检查按方案执行，可获得CAR-T治疗后的不良反应监测和长期随访。 临床意义：这项研究是国产CD20靶向CAR-T针对DLBCL的早期临床试验，有望给多线治疗后无药可选的患者提供新的治疗路径，同时也能降低CAR-T治疗的经济负担。入排报名要求：点击我了解项目入排详情 ▶️ 项目名称：登记号CTR20160669，伊布替尼胶囊3b期长期扩展试验 项目简介：3b期长期扩展试验，入组人群包含多种B细胞淋巴瘤（含DLBCL），主要评估长期用药的安全性和疗效。 治疗原理与特点：伊布替尼是口服BTK抑制剂，通过抑制BTK信号通路，阻断B细胞的增殖和存活信号，从而抑制肿瘤细胞的生长，口服给药方便，患者不需要住院输液，依从性更好，这项长期扩展试验主要观察伊布替尼长期使用的安全性和长期生存获益。 患者参与获益：研究药物和检查按方案执行，可获得长期的安全性随访和用药指导。 临床意义：这项研究可以积累BTK抑制剂在DLBCL患者中长期使用的真实世界数据，为后续的适应症拓展和长期用药规范提供依据。入排报名要求：点击我了解项目入排详情 ▶️ 项目名称：登记号CTR20191605，对甲苯磺酸艾贝司他片（HDAC抑制剂）II期试验 项目简介：II期临床试验，针对复发或难治性DLBCL，入组多线治疗失败的患者，采用单药给药设计。 治疗原理与特点：艾贝司他是HDAC（组蛋白去乙酰化酶）抑制剂，通过调控组蛋白的乙酰化水平，恢复抑癌基因的表达，从而抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，单药给药不需要联合化疗，副作用更小，口服给药方便，适合不能耐受化疗的多线失败患者。 患者参与获益：研究药物和检查按方案执行，可获得定期的疗效评估和随访指导。 临床意义：这项研究验证HDAC抑制剂单药在多线失败DLBCL患者中的疗效，有望给不耐受化疗的患者提供新的口服治疗选择。入排报名要求：点击我了解项目入排详情5项试验横向对比 这5项试验覆盖了目前DLBCL新药研发的4大主流方向，适合不同情况的患者： 刚复发、体能状态好的患者，可以优先关注前两项III期试验，都是冲击二线标准治疗的新方案，疗效大概率优于传统免疫化疗 多线治疗失败、体能状态尚可的患者，可以关注CAR-T或HDAC抑制剂的试验，作用机制新颖，有望获得应答 老年、体弱、不能耐受化疗的患者，可以关注ADC联合单抗、口服靶向药的试验，毒副反应更小，生活质量更高 想了解更多治疗、临床研究相关内容，可以点击以下链接阅读往期文章： 弥漫大B细胞淋巴瘤：五项临床试验新药治疗，就像五艘新船的五次远航和带来的希望 临床试验新药大探秘 ·  第3期复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤  ：-760探秘：三代非共价BTKi首闯DLBCL禁区，能否改写40%复发困局？ 血液肿瘤治疗机遇 | 正规备案临床试验招募开启，为白血病/淋巴瘤/骨髓瘤/MDS患者带来选择 血液系统性肿瘤-药物临床试验受试者招募信息 |【白血病/淋巴瘤/多发性骨髓瘤/骨髓增生异常综合征】| 全国多中心已备案项目 血液系统性肿瘤-药物临床试验受试者招募信息 |【白血病/淋巴瘤/多发性骨髓瘤/骨髓增生异常综合征】| 全国多中心已备案项目 【淋巴瘤】治疗难、选择少、总复发？再有钱也扛不住无药可治的无奈！26年第三批6款临床试验新药，或许能改变你的命运；带来新希望和突破 给患者的实用建议 DLBCL的治疗没有“较好/优秀的方案”，只有“最适合你的方案”，在做治疗决策的时候，不要盲目跟风别人的治疗经验，也不要觉得越贵的方案越好，要结合自己的分型、体能、经济情况做选择。 很多患者一听到复发就慌，恨不得马上把所有的药用一遍，其实反而会打乱治疗节奏，建议你在初治的时候就和主治医生沟通好复发后的应对方案，提前了解相关的临床试验，真的出现复发的时候就能第一时间用上最合适的方案。 目前该领域有多项临床试验正在全国多中心开展，想了解自己是否符合条件，可私信咨询或点击小程序咨询了解。 【文章摘要】本文围绕弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的长期管理展开，先说明确DLBCL的分层治疗原则，对比规范治疗和盲目试药的预后差异，梳理不同阶段的治疗选择策略，随后深度解读5项针对复发难治DLBCL的临床试验，覆盖双抗、ADC、CAR-T、口服靶向药等不同类型的新疗法，最后还有一点给患者提供实用的治疗决策建议。 【互动话题】1. 你在DLBCL治疗过程中遇到过最困惑的问题是什么？2. 你对哪类新疗法更感兴趣？欢迎在评论区留言交流。 【标签】#弥漫大B细胞淋巴瘤 #淋巴瘤治疗 #临床试验 #新药研发 #血液肿瘤科普 ⚠️免责声明：本文仅为医学科普，不属于医疗广告。临床试验为医学科学研究，不保证受试者获得临床获益，存在未知风险。能否参加研究，必须由研究中心结合病历综合评估，提交信息不等于可以入组。文中提及补贴均为受试者交通、采血营养补偿。

在经典药物化学的认知框架里，“序列同源的蛋白结合相似配体”“结构相近的口袋具有兼容的化学型” 几乎是教科书级的默认假设。无论是基于序列的化学基因组学方法、基于配体相似性的 SEA 算法，还是基于结构的分子对接与口袋比对工具，本质上都在 “同源 / 相似” 的范围内寻找药物 - 靶点的关联。 但随着结构生物学数据的积累，一个越来越突出的矛盾浮现：大量序列无关、折叠完全不同的蛋白质，却能通过完全不同的残基排布，识别同一种小分子配体。这种 “趋同进化式的配体识别”，既无法通过序列比对发现，也不能靠结构对齐捕捉，甚至传统口袋相似性工具在这类案例上的表现和随机猜测没有区别 —— 它们构成了蛋白质组中大量未被发现的 “隐藏药物 - 靶点关系”，也是老药新用、脱靶效应解析、多药理机制研究的核心盲区。 2026年7月18日，中国科学院上海药物研究所团队在Journal of Medicinal Chemistry发表研究，提出了名为Pocket Hopping（口袋跳跃） 的机器学习框架。它彻底跳出了 “结构相似→配体兼容” 的传统逻辑，直接从共晶复合物中学习残基水平的相互作用模式，能够在完全非同源的蛋白口袋之间精准预测配体兼容性。该方法在两个独立药物发现案例中完成了实验验证，为隐藏靶点关系挖掘、从头药物发现提供了全新范式。 一、严苛基准数据集：剔除所有 “捷径”，直面非同源配体识别的真问题 实验逻辑与策略 过往的口袋比较数据集普遍存在两大偏差：一是大量样本被核苷酸类配体（ATP、NAD 等）主导，模型容易靠 “识别核苷酸结合口袋” 这种捷径取得高分，却不具备泛化能力；二是很多蛋白对本身存在序列或折叠同源性，任务难度被严重低估。 为了真正测试 “非同源蛋白的配体共享识别” 能力，研究团队从源头重构数据集： 整合 PDB 蛋白共晶结构与 BindingDB 活性数据，过滤保留类药配体，以配体周围 8Å 残基定义结合口袋； 严格同源过滤：用 Smith-Waterman 算法计算序列相似度，剔除所有相似度 > 0.3 的蛋白对，确保蛋白之间无明显进化关联； 阴性样本精准匹配：阴性样本不仅要无共同配体，还要与阳性样本的序列相似度分布完全匹配，同时配体之间的 ECFP4 指纹 Tanimoto 系数≤0.3，彻底堵死 “靠配体化学相似性分类” 的捷径。 核心数据解读 最终构建的数据集包含36 569 个正样本、55 203 个负样本，覆盖了多样的蛋白家族与配体化学型。 当研究团队用传统方法在该数据集上测试时，出现了极具说服力的结果： 在完整测试集上，序列比对、结构对齐（TM-align）、经典口袋工具（FuzCav、ProBis、Apoc 等）还能维持中等性能； 一旦进一步过滤掉结构相似对（TM-score < 0.5，即蛋白整体折叠完全不同），所有传统方法的 AUROC 均暴跌至 0.5 左右，与随机猜测毫无差异（图 1D）。 这一结果清晰地证明：非同源蛋白的配体共享识别，是传统相似性方法完全无法解决的全新问题，也凸显了开发新算法的必要性。 二、Pocket Hopping 模型：图注意力网络学习残基级相互作用模式 实验逻辑与策略 既然 “比形状、比序列” 的思路走不通，研究团队换了一个底层逻辑：判断两个口袋是否兼容同一种配体，不需要长得像，只需要它们的残基相互作用模式是功能等价的—— 就像两把完全不同的锁，只要锁芯的弹子排布能匹配同一把钥匙，就能被打开。 基于这一理念，Pocket Hopping 框架采用图注意力网络（GAT） 实现： 口袋图编码：将每个结合口袋转化为残基级图结构，节点代表氨基酸，边由残基 Cα 原子距离（<6Å）定义；节点特征包含残基类型、二级结构、相对溶剂可及面积、骨架二面角等理化与几何信息； 注意力机制提取特征：通过堆叠的 GAT 层自动学习每个残基的权重，聚焦对配体结合关键的残基与相互作用，输出固定维度的口袋嵌入向量； 兼容性预测：两个口袋的嵌入向量融合后，通过全连接网络输出 “共享配体的概率”，模型以 “是否结合同一配体” 为监督信号端到端训练。 核心数据解读 模型在测试集上展现出远超传统方法的性能： 完整测试集上 AUROC 达到0.968； 即使过滤掉所有结构相似对（TM-score < 0.5），AUROC 仍高达0.955，而同期深度学习方法 DeeplyTough、ErePOC 均出现明显性能下降（图 2E）。 在两个独立外部基准（Barelier 数据集、Vertex 数据集）上，Pocket Hopping 同样表现出强劲的泛化能力：在 Vertex 数据集上取得最优 AUROC，在 Barelier 数据集上召回率紧随顶尖水平，实现了精度与泛化性的平衡。 更重要的是，模型具备残基级可解释性：通过逐残基掩码实验，模型可以精确定位对口袋兼容性贡献最大的关键残基。以 NOD13 与 AHK4 这对结构完全不同、却都结合 EMU 配体的蛋白对为例，模型识别的关键残基，恰好对应了共晶结构中与配体形成氢键的功能位点（图 3）—— 证明模型学到的不是虚假关联，而是真正的配体识别相互作用模式。 三、全流程筛选管线：搭建 P-S-L 数据库，实现从靶点到候选分子闭环 实验逻辑与策略 为了让算法落地为可用于药物发现的实用工具，研究团队进一步搭建了完整的自动化筛选管线，并构建了配套的P-S-L（Protein-Site-Ligand）数据库： 整合 PDB、scPDB、PDBbind 等来源的高质量结合位点数据，形成覆盖 7405 个蛋白、36188 个结合口袋的位点库； 整合 DrugBank、BindingDB 的活性配体，并通过 DrugSpaceX 进行结构类似物扩展，最终包含 824 883 个化合物，每个化合物都标注了已知的活性靶点。 筛选工作流高度自动化：输入目标蛋白的三维结构→自动提取结合口袋→Pocket Hopping 遍历全库计算口袋兼容性→按匹配度排序输出兼容蛋白→自动关联对应活性配体，形成候选化合物清单。 核心价值 这套管线直接打通了 “计算预测→湿实验验证” 的链路，研究者无需自行整理数据与编写代码，即可针对任意靶点快速挖掘全新化学型的先导化合物，或预测已知药物的潜在脱靶 / 新靶点。 两个实证案例：从新靶点抑制剂发现到老药新机制解析 研究团队用两个完全不同的药物发现场景，验证了 Pocket Hopping 的实用价值，两个案例的预测均得到了生化与细胞实验的完整验证。 案例 1：从头发现全新 WRN 解旋酶抑制剂 实验对象：Werner 综合征解旋酶（WRN），是微卫星不稳定（MSI）肿瘤的合成致死靶点，也是当下抗肿瘤药物研发的热门靶点。 优化方法：以 WRN 的 ATP 结合口袋（PDB: 6YHR）为查询，通过 Pocket Hopping 筛选 P-S-L 数据库。模型预测结果显示，BRD4 蛋白的结合口袋与 WRN 口袋兼容性排名极高，提示 BRD4 抑制剂类化学型可能结合 WRN。研究团队从候选中挑选了 74 个商业化化合物进行活性筛选。 具体成果： 首次发现已上市药物fedratinib（化合物 14C9） 具有 WRN 解旋酶抑制活性； 基于 14C9 进行结构类似物扩展，得到衍生物 2C2，其 WRN 解旋酶抑制活性 IC₅₀达到11.4 ± 0.6 μM，SPR 测定平衡解离常数 K_D 为5.19 μM。 结构与机制验证： 利用 CPMG 与 STD 两种 NMR 技术，证实 14C9 与 2C2 均能直接结合 WRN 的解旋酶结构域； 残基掩码分析定位到 Ser548 是 WRN 口袋中的关键残基，分子对接预测该残基与化合物形成氢键；后续 S548A 点突变实验显示，突变后化合物结合完全消失，验证了机制预测的准确性（图 5K）。 案例 2：发现 HDAC 抑制剂 Abexinostat 的全新 ENPP1 靶点活性 实验对象：外核苷酸焦磷酸酶 / 磷酸二酯酶 1（ENPP1），通过水解胞外 cGAMP 负调控 STING 天然免疫通路，是肿瘤免疫治疗的重要靶点。 优化方法：以 ENPP1 的催化口袋结构为查询，Pocket Hopping 预测 HDAC 家族蛋白的口袋与 ENPP1 具有高度兼容性。研究团队围绕 HDAC 抑制剂类化合物，挑选 79 个商业化分子进行筛选。 具体成果： 发现临床阶段 HDAC 抑制剂abexinostat 可直接抑制 ENPP1 酶活，IC₅₀为6.82 ± 0.75 μM； 选择性优异：100 μM 浓度下对同家族的 ENPP2、ENPP3 均无明显抑制作用； 细胞水平验证：在 cGAMP 刺激的 THP-1 来源巨噬细胞中，abexinostat 可剂量依赖性上调 IFNB1、CXCL10、IL6 等干扰素应答基因，显著增强 cGAMP-STING 通路的激活水平。 结构与机制验证： SPR 测定 abexinostat 与 ENPP1 的动力学 K_D 为 3.08 μM，NMR 实验证实直接结合； 分子对接显示，化合物苯并呋喃环与 F257、Y340 形成 π-π 堆积作用，末端基团与催化锌离子结合并与 D218 形成盐桥；后续 F257A/Y340A、Y371A 突变均完全消除了化合物结合，验证了结合模式的可靠性。 科研启示：跳出相似性思维，重塑药物 - 靶点关系的发现逻辑 这项工作不仅提供了一款实用工具，更在研究方法论上为计算药物发现领域带来了三点重要启发： 问题定义比模型堆砌更重要：研究没有在 “如何提升口袋对齐精度” 的传统赛道内卷，而是重新定义了 “非同源口袋功能兼容性” 这一被长期忽略的核心问题，从根源上拓展了药物靶点预测的边界。 数据集设计决定模型上限：通过严格的同源过滤、阴性样本匹配，主动剔除所有 “捷径信号”，倒逼模型学习真正的生物学规律 —— 这种数据集构建思路，完全可以迁移到脱靶预测、代谢酶交叉活性、药物不良反应预测等同类任务中。 可解释性是计算对接实验的桥梁：模型没有止步于 “预测准不准”，而是通过残基掩码提供原子级的机制解释，直接指导后续点突变实验与结构优化，让计算结果真正成为湿实验的导航，而非黑盒输出。 总结：从 “比结构” 到 “比功能”，药物发现的新维度 传统的药物 - 靶点关系发现工具，始终没有跳出 “相似性” 的框架： 序列比对依赖进化同源性； 结构对齐与口袋比较依赖三维几何相似性； 化学相似性方法依赖配体骨架的相近性。 而Pocket Hopping 的核心突破，在于首次实现了 “功能等价性” 层面的口袋比较—— 它不关心口袋长什么样、蛋白有没有同源关系，只关心 “能不能支持同一种配体的结合相互作用”。 这带来了三个不可替代的优势：  ① 覆盖盲区：能够发现所有传统方法都无法触及的、非同源蛋白之间的隐藏靶点关系；  ② 低成本拓新：针对全新靶点，可以快速从其他蛋白的已知配体中挖掘先导化合物，大幅缩短早期发现周期；  ③ 机制清晰：自带残基级可解释性，直接指导后续化合物结构优化。 研究团队点评 一句话亮点 这项研究提出了 “口袋跳跃” 的全新药物发现范式，通过学习残基级相互作用模式突破了同源性限制，首次实现了非同源蛋白间配体兼容性的精准、可解释预测，为药物重定位与多药理学研究提供了全新维度的工具。 横向对比 过往的口袋比较工具，从经典的 ProBis、FuzCav、G-LoSA，到近年的 DeeplyTough、ErePOC 等深度学习方法，本质上仍在衡量 “结构 / 特征的相似程度”，在非同源、不同折叠的蛋白对上性能会急剧下降。 而 Pocket Hopping 直接以 “共享配体” 为监督信号，学习的是结合功能的等价性，而非结构的相似性，是概念层面的范式升级。它更像药物发现领域的 “脚手架跳跃”—— 前者是在化学空间跳，后者是在蛋白质组空间跳，共同拓展了药物分子的可及边界。 团队简介 本文通讯作者为中国科学院上海药物研究所郑明月研究员、张素林研究员与李旭彤副研究员。郑明月团队长期致力于人工智能与药物设计交叉研究，在化合物 - 靶点相互作用预测、药物重定位、药物不良反应预测等方向开发了一系列算法与数据库工具，相关成果发表于多个顶级期刊。 结尾复盘与展望 简单来说，Pocket Hopping 告诉我们：蛋白质结合小分子的能力，从来不是由序列同源或表面形状决定的，而是由口袋内残基的相互作用模式决定的。就像不同的锁可以用同一把钥匙打开，只要锁芯的受力点匹配，外壳长什么样并不重要。 这项工作的科学价值，不仅是提供了一款好用的筛选工具，更让我们对蛋白质组的配体识别规律有了全新的认知 —— 在进化的长河中，完全不同的蛋白家族，可能独立演化出了功能等价的结合模式，而这些模式，正是我们解锁老药新用途、发现全新先导物的宝库。 当然，这项研究也存在一定局限性： 模型的预测能力依赖已知配体的口袋数据，对于完全没有配体信息的孤儿靶点，可迁移的信息有限； 当前以静态口袋结构为输入，对蛋白构象动态变化、别构口袋的适配性还有待提升； 目前主要针对小分子配体，对多肽、核酸等其他类型配体的适用性还需拓展。 未来，随着 AlphaFold 等结构预测工具覆盖全蛋白质组，Pocket Hopping 有望将筛选范围扩展到整个人类蛋白质组，系统绘制全蛋白组的配体兼容性网络；结合更先进的几何深度学习架构，其对精细相互作用的建模能力也将进一步提升，为药物发现、毒理预测、多药理机制解析提供更强大的支撑。 参考文献 原文链接： https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.6c01050