Adrenaline

这是国际过敏和鼻科学共识声明最新的2023版，原文标题<International consensus statement on allergy and rhinology: Allergic rhinitis - 2023>。本文为机翻版，供学习使用。原版内容非常详细，由于篇幅限制删去了一些内容和引文部分，我们摘取了其中的几大部分内容，将陆续发出。专业人士可阅读英文原版。另有一篇对最新的干细胞外泌体鼻喷治疗慢性鼻炎与过敏性鼻炎的介绍，也推荐阅读：（本篇）（六）免疫疗法XI.D.1过敏原免疫治疗候选资格在治疗AR的三种主要方法（过敏原避免、药物治疗和AIT）中，免疫疗法（AIT）是唯一通过诱导免疫耐受而具有疾病修饰作用的治疗方法。暴露情况和症状相关时，可考虑进行AIT。单纯存在sIgE抗体提示对某种过敏原敏感，但可能不会导致临床上显著的过敏症状。大多数关于AIT的意见书都建议将其用于无法通过回避和/或药物治疗控制的中度至重度症状患者。然而，有证据表明SCIT在控制季节性AR症状方面至少与药物治疗一样有效，最早在开始治疗后的第一个季节。虽然没有直接证据表明AIT作为AR的主要治疗方法与药物治疗一样有效，但大多数评估SLIT或SCIT疗效的RCT显示，与安慰剂相比，症状和/或药物需求有所改善。这些研究的一个警告是，安慰剂组的患者被允许使用过敏药物，并且本质上是一个药物治疗组，而不是真正的安慰剂组。对传统药物疗法有不良反应或不愿长期服药的患者也非常适合接受AIT治疗。有强有力的证据表明，停止SCIT和SLIT治疗后，药物使用量在长达3年内均有所减少。一项双盲、安慰剂对照的随机对照试验显示，在使用AIT治疗4年后停止治疗的患者与继续使用的患者在症状评分方面没有差异。长期以来，人们一直认为AIT可以预防或减少新发过敏性疾病的发生。然而，最近对32项研究的荟萃分析发现，并无确凿证据表明AIT可以降低儿童和成人长期患新发过敏性疾病和致敏的风险。这项研究确实发现，在确诊为AR的患者中，AIT可降低短期内患哮喘的风险（RR0.4；95%CI0.30–0.54）。其他研究也有证据表明，AIT有助于降低患哮喘的风险。在一项对812名有临床相关AR症状且无哮喘病史的儿童（5-12岁）进行的双盲RCT中，患者接受了3年草SLIT治疗，而安慰剂治疗则接受了2年的随访。SLIT组在治疗期间和5年末出现哮喘症状或使用哮喘药物的风险显著降低。临床医生应注意，部分患者不适合接受AIT治疗。AIT的绝对和相对禁忌症详见下“过敏原免疫治疗禁忌症”。关于AIT对5岁以下儿童AR治疗效果的证据有限。然而，有数据显示SLIT和SCIT对5岁及以上儿童的疗效和安全性。患者依从性AIT可能具有挑战性，因此在治疗选择时考虑风险和益处、生活质量受损、经济问题和患者偏好非常重要。XI.D.2 过敏原免疫治疗对过敏性鼻炎的益处SCIT是研究最透彻的AIT形式，可有效治疗AR和鼻结膜炎、过敏性哮喘以及膜翅目昆虫毒液过敏。SCIT使用天然过敏原的水提取物已实施一个多世纪；随着提取物标准化和作用机制研究的出现，其有效性和安全性随着时间的推移而提高。SCIT涉及反复皮下注射相应的过敏原提取物，从非常小的过敏原剂量开始逐渐增加到更高的剂量。随后，在3-5年的时间内反复注射最高剂量或维持剂量，以减轻接触该过敏原后的症状。患者达到维持剂量后不久即可出现临床和生理改善。AIT也可以舌下含服形式[SLIT]提供；FDA已批准可溶解片剂用于有限数量的过敏原。与其他过敏性疾病治疗方法相比，AIT通过改变免疫系统的反应和诱导对过敏原的长期免疫耐受，帮助实现持续的免疫学变化。尽管这种疗法有着丰富的经验和数十年的研究，但其临床改善的机制尚未完全阐明。虽然与SCIT相比，SLIT的机制研究较少，但数据表明两种AIT形式都会诱发类似的免疫学变化。这些包括肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒减少；sIgE最初增加然后减少，过敏原特异性IgG(sIgG)阻断抗体增加；过敏原特异性调节性T细胞和B细胞的产生以及过敏原特异性效应T细胞亚群和ILC的抑制；组织肥大细胞和嗜酸性粒细胞减少，同时I型皮肤试验反应性降低。SCIT临床上明显的变化出现得更早，与SLIT相比，sIgG4反应更明显。大量证据支持AIT治疗AR的有效性，通常通过改善过敏症状和减少过敏药物使用来衡量。尽管荟萃分析得出AIT有效的结论，但这种对疗效（和安全性）的积极判断应仅限于临床试验中测试的产品。笼统地假设所有形式的AIT都有效是错误的，因为这可能导致临床使用未经充分研究的产品。在评估AIT需求时，应考虑AR症状的严重程度和持续时间，以及哮喘等共存疾病。是否启动AIT取决于多种因素，包括但不限于患者的偏好、依从性、对回避措施的反应、药物需求以及药物的不良反应。患者在接受AIT治疗期间应至少每12个月接受一次评估。182虽然许多患者在停止AIT后过敏性疾病会持续临床缓解，但其他患者可能会复发。是否继续进行有效的AIT治疗通常应在最初3-5年的治疗后做出决定。如上文所述，2017年的一项荟萃分析评估了辅助免疫治疗(AIT)（SCIT和SLIT）的预防作用，发现有证据表明AIT可降低AR患者短期（<2年）患哮喘的风险。该分析还考察了哮喘的长期发展风险，以及AIT在致敏但无症状个体中预防首次过敏性疾病发生或预防对新过敏原致敏的能力。这些指标显示出获益趋势，但结果尚无定论。XI.D.3 过敏原免疫治疗的禁忌症AIT的禁忌症并不常见，但所有患者在开始治疗前都必须进行评估。对于SLIT和SCIT，最严重的不良事件是过敏反应。因此，AIT的许多绝对和相对禁忌症都与该风险直接相关，包括未控制的哮喘、同时使用β受体阻滞剂、肾上腺素注射禁忌症以及妊娠。未控制的哮喘可能是最重要的危险因素。在那些定期筛查哮喘未得到控制的患者并停止注射的诊所中，报告的严重注射反应较少。大多数致命反应与支气管痉挛和/或呼吸衰竭有关。由于注射肾上腺素无法与β-肾上腺素受体结合，β受体阻滞剂的使用被认为是过敏原治疗（AIT）的相对禁忌症。约0.1%的过敏注射可能导致全身症状，而0.003%的注射可被认为是严重的过敏反应，因此，在有指征时能够使用肾上腺素紧急治疗这些反应至关重要。β受体阻滞剂的使用似乎不会增加全身反应的可能性，但尽管并非始终如一地观察到，它可能与过敏反应的严重程度增加有关。因此，对于接受β受体阻滞剂治疗的患者，常规皮下注射肾上腺素缺乏疗效，造成了治疗困境。尽管存在一些差异，但一些指南将活动性系统性自身免疫性疾病和活动性恶性肿瘤视为AIT的禁忌症。这是基于病例报告和病例系列以及通常质量较低的证据，即患有这些疾病的患者发生AIT过敏反应的风险更大，或者免疫调节作用可能会对潜在疾病过程产生负面影响。据报道，几名恶性肿瘤患者成功接受了AIT。同样，自身免疫性疾病的理论担忧被几项证明相对安全性和有效性的病例系列所抵消。此外，在一项对1888名患者进行的大型观察性研究中，在20年的观察期内，接受AIT治疗的AR患者自身免疫性疾病的发展并没有增加。尽管大多数共识文件指出妊娠期间继续进行维持性免疫治疗并非禁忌，但妊娠期间开始AIT是禁忌的。避免开始AIT可能是因为担心在增强免疫治疗期间更容易发生严重的过敏反应，并且过敏反应或其治疗可能会损害发育中的胎儿。目前可用于指导决策的数据有限，但在102例妊娠期间接受AIT治疗的患者中，与未接受治疗的妊娠相比，胎儿并发症并未增加。三名患者出现需要使用肾上腺素的全身反应，但均未导致妊娠并发症。一项较新的研究证明了妊娠期间开始SLIT的相对安全性。SLIT片剂已获FDA批准，可用于治疗多种过敏原。该疗法的禁忌症包括病情不稳定或未得到控制的哮喘。患有过敏性休克恢复障碍的患者，或肾上腺素或β受体激动剂治疗效果较差的患者，不应开始该疗法。SLIT片剂也禁用于EoE患者。有多种相对禁忌症值得共同决策。心血管疾病、缓解期系统性自身免疫性疾病、严重精神疾病、依从性差、原发性和继发性免疫缺陷以及对AIT有严重全身反应史均被视为相对禁忌症。2019年EAACI工作组摘要还回顾了一些其他考虑因素。毒液免疫治疗中的ACEI治疗是相对禁忌症，但吸入性过敏原免疫治疗并非如此。无法表达可能预示过敏反应开始的症状是一种潜在的禁忌症，对于非常年幼的儿童（5岁以下）来说尤其困难。人类免疫缺陷病毒(HIV)通常不被视为禁忌症，除非患者患有获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。这种感染和其他慢性感染应纳入总体风险/收益评估中。XI.D.4 过敏原提取物XI.D.4.a 概述、单位和标准化概述：过敏测试始于将花粉粒置于结膜上。随着皮肤测试和SCIT的发展，需要注射用过敏原提取物。吸入的过敏原颗粒由过敏原和非过敏原蛋白质及大分子组成的异质混合物组成。过敏原提取物是通过精炼原材料并从溶液中提取蛋白质而制成的。过敏原提取物有多种变异来源。过敏原蛋白的组成可能有所不同，通过遗传或表观遗传机制赋予不同程度的总抗原性。源材料中的杂质（例如花粉颗粒上生长的霉菌或猫毛皮上的细菌）可能会影响免疫原性。原材料收集和提取过程中也会出现变异。此外，个体对来源中的主要和次要过敏原的致敏作用也存在生物学差异。提取的蛋白质中只有极小部分是过敏原。鉴于对过敏原提取物的抗原组成评估不统一，确保提取物的安全性和有效性具有挑战性。单位和效力：过敏原提取物使用多种单位进行标记，其中许多单位并未传达有关过敏原含量或过敏效力的信息。效力可以指源材料蛋白质的定性致敏性，或指提取物中过敏原的定量浓度。过敏原提取物的测量值可以指溶液中提取物质的量（浓度），或根据过敏个体的生物活性进行标准化。评估过敏原提取物的不同技术导致多种类型的单位，可分为非标准化、标准化和专有化。非标准化过敏原提取物：美国市场上大多数过敏原提取物都是非标准化的。过敏原提取物受美国食品药品监督管理局（FDA）下属的生物制品评估与研究中心（CBER）监管。FDA要求过敏原提取物必须列出生物来源、效价单位和有效期。这种标签允许不同制造商之间以及同一制造商的不同批次产品存在显著差异。美国有两个非标准化单位：重量/体积(w/v)和蛋白氮单位(PNU)。重量/体积是指干原料克数与提取溶剂毫升数之比。标有1:20w/v的过敏原提取物表示每1克原料（例如花粉）使用20毫升提取溶剂。这并不能直接反映提取物中过敏原蛋白的含量及其在过敏个体中的反应性。然而，这意味着采用了可重复的提取方法。PNU是目前美国使用的第二大非标准化单位。PNU是指用磷钨酸沉淀蛋白氮的测定方法，其与提取物中的总蛋白相关。虽然大多数蛋白质是非过敏性的，但总蛋白是定量过敏原提取物含量的另一种方法。在欧洲，许多制造商使用专有单位和内部质量控制，这些单位和控制必须利用经过验证的检测方法。这种基于欧洲制造商的质量控制被称为“内部参比制剂”或“IHRP”。然而，欧洲医疗机构一直在开发基于蛋白质同源性而非来源物种的标准化框架。欧盟还在与世界卫生组织一起制定额外的过敏原标准，从Betv1和Phlp5a开始。欧洲、美国和其他国家的提取物单位各不相同，没有可供转换的商定参考。标准化过敏原提取物。美国标准化过敏原提取物经制造商测试，与FDA的CBER提供的标准相比，其含量在参考范围内（70%-140%）。美国标准化吸入性过敏原包括猫螨、屋尘螨、粉尘螨、短豚草和多种禾本科植物。CBER通过对已知“高度过敏”个体进行皮肤测试来创建参考标准化提取物。他们使用三倍滴定法进行连续皮内皮肤测试，并通过产生耀斑反应所需的稀释度数来测量效力，耀斑反应通过将最大直径与其90°（正交）直径相加来测量。绘制每个稀释度的正交和图，并绘制最佳拟合线。耀斑正交和总和为50毫米(ID50EAL)所对应的浓度决定了过敏单位(AU)或生物过敏单位(BAU)中列出的单位。AU历来用于HDM。14个三倍稀释度的平均ID50EAL定义为100,000BAU/ml，12个三倍稀释度的平均ID50EAL定义为10,000BAU/ml。然后，制造商使用来自已知过敏受试者的混合血清IgE，通过竞争ELISA将其提取物批次与CBER过敏原标准进行比较。对于主要过敏原反应性和总体过敏原反应性（猫和豚草）密切相关的提取物，其处理过程有所不同。主要过敏原定义为一种特定蛋白质，它会在50%以上的该物种过敏个体中引发过敏反应。如果存在一种主要过敏原，它与人群的临床反应性密切相关，则制造商会通过凝胶电泳，使用针对主要过敏原蛋白的单克隆IgG抗体，将其提取物与CBER标准进行比较。当按主要过敏原标准化时，单位以μg/ml列出（猫为Feld1；豚草为抗原E或Amba1）。对于猫提取物，还需要有Feld2。此外，含有10–19.9Fedd1U/ml的猫提取物指定为10,000BAU/ml。350Amba1U/ml的短豚草提取物被指定为100,000BAU/ml。欧洲的一些过敏原提取物使用北欧方法，其中10,000个生物标准化单位/毫升相当于10毫克/毫升组胺引起的SPT反应。欧洲的大多数过敏原提取物都是专有的；然而，Zimmer等人很好地总结了欧洲为开发跨产品可比性所做的努力。世界卫生组织已将过敏原标准化视为一个问题，欧盟资助了一个名为CREATE的项目，以“开发过敏产品的认证参考材料并验证其量化方法”。综上所述，国际上尚未就过敏原单位或过敏原提取物的标准化达成共识。虽然跨制造商标准化和生物制剂效力标签会增加生产成本，但人们普遍认为，更高的标准化程度将有利于患者的疗效和安全性。不同制造商之间过敏原提取物的差异可能会阻碍医疗服务提供者更换供应商，从而降低竞争对价格的影响。非标准化和专有单位也使已发表的疗效和安全性研究的解读变得复杂。截至2022年，全球仍在使用多种参考信息不明确的过敏原单位。（有关此主题的更多信息，请参阅第XI.D.11.ai节“过敏原标准化和异质性”）。XI.D.4.b 过敏原提取佐剂尽管辅助免疫疗法（AIT）是治疗AR的有效方法，但它也存在局限性，包括繁琐的剂量递增方案、全身反应和疗效不一。佐剂是指可以增强AIT安全性、便捷性和免疫学效应的化学物质和蛋白质。有效的AIT可以减弱促炎性Th2反应，转而支持耐受性Treg反应。这种免疫转化可以通过佐剂来增强）。在列出的潜在佐剂中，有几种已进入治疗AR的1期或2期临床试验。其中一些已获得FDA批准用于现代传染病疫苗。下一代AIT产品很可能将佐剂与肽类和其他致敏分子结合使用。以下几种佐剂值得特别提及。矿物盐和晶体分子。明矾（氢氧化铝盐）是第一个在AIT中进行测试的佐剂，最近已被考虑用于COVID-19疫苗。早期对明矾沉淀提取物的研究表明，免疫反应增强，但有一些不良的IgE介导反应，阻碍了其治疗应用。微晶酪氨酸已被测试作为IgE产生较少的替代品。目前正在考虑将明矾制剂用于某些过敏原肽疫苗。Toll样受体构建体。有人提出，由病毒、寄生虫和细菌合成的危险信号分子与过敏原结合使用，可通过增强TLR介导的先天免疫反应来帮助诱导耐受性。Tversky等人表明，单独使用传统的SCIT可部分恢复AR患者受损的TLR功能，并且这种效果可通过某些佐剂增强。在针对特定TLR的临床研究中，Creticos等人首次报道了一项研究，该研究使用合成的细菌衍生DNA（CpG寡脱氧核苷酸）与豚草蛋白Amba1结合，旨在通过TLR-9上调免疫刺激反应。该TLR-9激动剂与Amba1（Tolamba）结合，在一项双盲、安慰剂对照研究中，对豚草过敏受试者进行了单季6次注射。在两个豚草生长季中观察到了有效性，表明该疫苗具有一定的临床耐受性。后续研究未达到统计学显著性。2021年，Leonard等人报道了使用CpG和Feld1特异性小鼠免疫治疗模型来阐明可能在未来利用的重要信号传导元素。CYT003-QbG10是另一款针对TLR的免疫治疗产品，目前正在开发中，用于治疗过敏性鼻炎(AR)和哮喘。该产品基于CytosBiotechnology改良的免疫药物平台，该平台整合了病毒样颗粒Qb（一种TLR-9免疫刺激DNA序列），可诱导靶向T细胞应答。一项2b期双盲、安慰剂对照研究纳入了300例过敏性鼻结膜炎患者，结果显示QbG10安全、耐受性良好且有效。TLR-4佐剂也已进入临床开发阶段（PollinexQuattro，AllergyTherapeutics）。该佐剂由单磷酰脂质A组成，并添加了花粉类过敏原。一项大规模草类研究表明，与安慰剂相比，该佐剂显著改善了症状和药物评分。一项简短的豚草试验也显示出积极的临床效果。基于纳米颗粒的构建体。自1959年以来，合成纳米颗粒就被用于递送包括疫苗在内的多种生理活性物质。最近一个成功的例子是辉瑞和Moderna的COVID-19疫苗中使用脂质体递送mRNA编码的刺突蛋白指令。同样的方法也已被提议用于递送编码过敏蛋白的基因指令，用于免疫疗法。这些所谓的过敏原“疫苗”有可能协同激活TLR受体，同时编码过敏蛋白。天然佐剂。某些天然免疫调节剂已被证明可作为潜在佐剂。营养化合物和益生菌可以直接摄入，或与过敏原一起皮下注射。例如，维生素D3已被证明能够降低效应T细胞刺激和细胞因子产生，并促进AIT在小鼠和人类中的效应。一项小鼠免疫疗法研究成功地将Feld1与VD3共价结合。抗哮喘简化草药干预(ASHMI)中所含的中草药灵芝分离出的成分可在环境过敏原刺激下诱导IL-10、IFN-γ和Foxp3水平升高。与TLR配体一样，ASHMI在没有过敏原的情况下单独治疗某些过敏性疾病时已显示出有限的效果。然而，由于其独特的耐受性细胞因子特征，ASHMI和其他天然草药组合在用作AIT佐剂时也可能被证明是有利的。综上所述，各种佐剂已被提出并在动物模型中进行了研究，并在人体中进行了测试，但目前尚无FDA批准用于AIT的佐剂。在保持安全标准的同时改善免疫疗法的免疫学特性仍然具有挑战性。近期已报道了部分佐剂的1期和2期研究，未来的AIT方案有望纳入优于传统疗法的佐剂。XI.D.4.c 改性过敏原提取物传统上，AIT的疾病修饰能力和持久治疗效果的潜力是通过使用天然、未改性提取物的SCIT或SLIT实现的。然而，依赖天然提取物会限制其广泛使用，包括生产成本和可用性，以及提取物之间的一致性和可比性。此外，虽然使用天然提取物的AIT通常是安全的，但它有可能诱发很少会危及生命的超敏反应。人们已经研究使用改性过敏原提取物作为天然提取物的替代品，以提高AIT的功效、安全性和可靠性。本节讨论了几种改性过敏原提取物的方法。重组过敏原提取物：重组衍生的过敏原依靠重组DNA技术，在野生型重组过敏原的情况下产生天然过敏原的克隆，或在低过敏性重组过敏原的情况下产生部分过敏原序列的克隆。对于野生型重组过敏原，该技术可产生保留过敏表位和效力的一致结构。然而，缺点是作为克隆，有可能诱发超敏反应。另一方面，低过敏性重组提取物保留了某些T细胞表位，但可能诱导较少的IgE驱动反应。已报道使用重组桦树和梯牧草过敏原的免疫疗法试验。与安慰剂相比，梯牧草与重组过敏原的AIT可引起免疫学变化，包括IgG4升高和sIgE下降趋势，同时减少症状和药物使用。同样地，对于桦木AIT，使用重组过敏原可减少鼻结膜炎症状并减少救援药物的使用，症状改善类似于使用天然提取物治疗；与安慰剂相比，免疫学变化包括IgG水平升高。总之，这些研究表明重组过敏原提取物具有可比性能的潜力，与天然提取物相比，它的优势在于使用更一致、更纯净的过敏原，并且可以精确剂量。合成肽：这些是源自过敏原T细胞表位的氨基酸线性片段。肽类不会诱导早期反应，因为它们缺乏与IgE受体结合的构象结构。当用于AIT时，它们不会产生强大的阻断性IgG，但具有诱导免疫T细胞变化的能力。合成肽的AIT已针对多种过敏原进行了研究，包括猫、草、HDM、豚草和桦树，但疗效并不一致。在一项短期试验中，每隔2周注射一次草过敏原肽可有效降低鼻结膜炎症状评分，1511与天然提取物和安慰剂相比，豚草肽疗法可改善症状评分。桦树花粉季前治疗引起了免疫学变化，但临床症状并未显着改善。猫肽AIT在减轻致敏个体症状方面具有特别好的初步结果，但其中一种产品的3期数据并未明显优于安慰剂组。更长的序列（称为连续重叠肽）已被用于尝试产生更强的免疫原性反应；桦木AIT可改善症状评分和药物使用，并诱导IgG抗体。类过敏原：这些是使用额外的化学试剂（例如醛和聚乙二醇）修饰或变性的天然过敏原。这些修饰的结构有可能保留免疫原性（主要通过T细胞反应），但也降低了IgE介导反应的风险。除了提高安全性之外，这还可以减少积累期所需的注射次数。虽然速发型超敏反应减少了，但晚期不良反应仍然可能发生。类过敏原制剂已针对几种不同的过敏原进行了评估。类过敏原制剂最初用于豚草过敏患者，可降低症状评分并增加阻断抗体。后续对草花粉类过敏原的研究也表明其可有效降低临床症状评分和减少药物使用。HDM过敏患者的类过敏原在皮下和舌下途径给药时也表现出症状评分改善。最近，一项开放标签研究表明，桦树花粉过敏患者中戊二醛修饰的类过敏原诱发了初始体液反应以及IL-10产生的T细胞扩增。虽然类过敏原在欧洲可以买到，但标准化标准一直是其在美国获得监管部门批准的限制因素。封装过敏原：封装过敏原涉及使用纳米颗粒或微粒包裹目标过敏原，然后注射或口服。该过程有可能降低免疫反应所需的剂量，保护过敏原免于降解，并提高过敏原的吸收率，同时限制不良反应。封装可以使用可生物降解的纳米颗粒（包括合成或天然聚合物、脂质体和病毒样颗粒）或不可生物降解的纳米颗粒（如树枝状聚合物或碳基颗粒）来实现。大多数涉及封装过敏原的研究尚未在人体试验中进行评估。在一项研究中，对哮喘患者进行了脂质体封装的HDM提取物的评估，与安慰剂相比，这些患者的症状评分在12个月内有所改善。另外，使用口服微胶囊化的提摩西草过敏原治疗AR患者，为期10周；与安慰剂组相比，积极治疗组患者的症状评分有所下降。有限的人体试验数据表明，胶囊化过敏原可能引发免疫反应，但需要进一步了解其在AIT中的作用。总体而言，多种改性过敏原提取物在临床和免疫学方面均具有良好的应用前景。未来仍需开展更大规模的临床研究，以评估这些药物与天然过敏原提取物相比的疗效和安全性。XI.D.5 过敏性鼻炎的皮下免疫治疗XI.D.5.a 过敏性鼻炎的常规皮下免疫治疗疗效。过去68年来，已有项RCT支持SCIT对AR的治疗效果。SCIT的疗效取决于适当的治疗持续时间和剂量，最佳目标维持剂量为每种临床相关的空气过敏原5至20μg主要过敏原。SCIT与有效症状改善和潜在病情改变相关，并且这种效果在停止治疗后仍可持续。有证据表明，SCIT治疗持续时间为3-5年较为合适。已观察到3年内停用SCIT的患者复发率显著升高。目前尚无经过验证的生物标志物能够可靠地确定何时可以停用SCIT并维持临床缓解。对于已产生应答的患者，在决定停用SCIT时，应在患者参与医疗决策过程的前提下，通过公开讨论，权衡潜在的获益与潜在的损害和负担。高质量数据已证实SCIT对特定吸入性过敏原和特定制剂的AR患者的治疗效用。因此，SCIT对AR治疗的疗效应视具体情况而定，不应仅基于针对有限数量产品的RCT中观察到的良好结果，就将其解读为“笼统”的描述。SCIT对敏感于花粉、霉菌、HDM和动物过敏原的AR有效。此类有效性已得到基于花粉（如豚草、草和桦树）、猫和HDM（粉尘螨和屋尘螨）的严格RCT的证实，其中标准化提取物目标浓度可用且已进行研究。然而，这些数据不能解释为必然扩展到其他空气过敏原的“类效应”。支持SCIT对狗、蟑螂和霉菌孢子（特别是链格孢菌和枝孢菌）有效的数据令人鼓舞，但有限，需要更多研究来证实SCIT对与这些吸入性过敏原相关的AR的治疗效果。支持SCIT治疗AR的大多数RCT研究都针对单一吸入性过敏原。关于多过敏原SCIT的研究非常少，这些研究存在异质性和方法学缺陷。虽然多过敏原SCIT是美国临床实践的主流，且患者报告了良好的治疗效果，但仍需要更多高质量的研究来为多过敏原SCIT治疗AR的疗效提供强有力的支持。安全性。SCIT与大多数患者发生的局部反应有关。证据表明，局部反应并不能可靠地预测后续全身反应的发生；发生后通常无需调整剂量。虽然SCIT引起全身反应的风险较低，但仍可能发生危及生命甚至致命的反应。接受SCIT的患者每1000次注射约有2例发生非致命性全身反应。每百万次注射约有1例发生严重的4级过敏反应，每2300万次注射约有1例发生致命性反应。SCIT引起全身反应的危险因素包括哮喘控制不佳、对空气过敏原极其敏感、同时使用β受体阻滞剂、仓促的SCIT方案、先前的全身反应、高剂量SCIT、从新的SCIT瓶注射（即效力更高）和剂量错误。最近观察到致命全身反应发生率下降，这归因于对具有风险因素的患者有了更多的认识和识别。成本效益。数据支持SCIT是一种具有成本效益的干预措施，这在很大程度上是因为它有可能减少长期症状负担、疾病并发症、疾病进展和药物成本。美国的研究表明，SCIT优于其他方法——在改善健康结果的同时提供临床益处。然而，实践中的差异可能会产生成本差异。例如，一些医生可能会要求SCIT患者自行注射肾上腺素，但这并未被证明具有成本效益。证据。Dhami等人对SCIT治疗AR的疗效进行了系统评价，其中61项严格的SCIT双盲RCT符合纳入标准（表XI.D.5.a）。研究质量高，大多数RCT的偏倚风险低。症状评分（标准化平均差[SMD]-0.65[95%CI-0.86,-0.43]）、药物使用（SMD-0.52[95%CI-0.75,-0.29]）、综合症状/药物评分（SMD-0.51[95%CI-0.77,-0.26]）和生活质量（SMD-0.35[95%CI-0.74,-0.04]；六项试验）均有显著改善。但不良反应报告的差异导致安全性分析不清晰。在19项随机对照试验中，不良事件的总体相对风险为1.58（95%CI1.13,2.20）。局部不良事件相对风险为2.21（95%CI1.43–3.41，9项随机对照试验）。全身不良事件相对风险为1.15（95%CI0.67–2.00，15项随机对照试验）。本系统综述提供了证据表明，该疗法在症状和药物依赖性方面具有短期益处，但对疾病特异性生活质量（QOL）的影响有限。多项研究表明，SCIT治疗AR在停药后仍能持续获益，包括降低哮喘和新过敏原敏感性的风险。然而，Dhami等人进行的荟萃分析数据在停药后症状评分获益的持续性方面较为有限。需要更多研究来支持SCIT治疗这一重要且理想的结果。从2015年1月1日至2021年10月1日，对AR的SCIT治疗RCT进行了更新的系统评价。所有研究均未评估临床终点，研究之间的异质性显著，且存在不同的偏倚风险。总体而言，研究表明不同年龄段的SCIT治疗均具有显著益处。Arroabarren等人在一项前瞻性研究中评估了5-15岁的儿童，比较了3年和5年的SCIT疗程，结果显示3年治疗后症状和药物评分较基线降低44%（p=0.002），5年治疗后降低50%（p=0.001）。Wang和Shi报告称儿童TNSS降低了77%，药物评分也有类似的下降。在老年人群体中，Bozek等人对65-75岁患有中度或重度间歇性AR的受试者进行了评估，将3年的草SCIT与安慰剂进行了比较，发现症状和药物评分与基线相比下降了41%（p=0.004）。最近的证据表明SCIT对HDM和草类过敏原有益。Kim等人通过网络荟萃分析证明SCIT对HDM的疗效高于SLIT滴剂或药片。最近的研究支持SCIT的安全性；然而，SCIT相关的超敏反应发生率却差异很大。在Arroabarren等人的研究中，患者出现全身不良反应总体发生率为2.5%；而Scadding等人的研究中，47.2%的受试者报告了超敏反应事件（大多为轻度），其中5.5%的患者出现了3级全身反应。价值观和偏好。虽然对AIT的推荐力度强且证据确凿，但考虑到可能危及生命的过敏反应（SCIT相关死亡病例非常罕见）的潜在危害以及接受SCIT的相关负担，患者的偏好至关重要。相比之下，药物治疗带来危害和负担的可能性较低；获益的可能性也较低，且没有改善病情的免疫调节作用。尽管治疗效果会降低，但一些患者可能更倾向于安全性和降低治疗相关过敏反应的风险。患者的积极性和选择是AR治疗中重要的考虑因素。摘要。ICAR-AllergicRhinitis2018推荐SCIT治疗AR，证据总体级别为“A”。最近，越来越多的证据支持SCIT对适当选择的AR患者、跨年龄段并使用选定的标准化过敏原具有治疗效果。SCIT值得强烈推荐，且证据确定性很高。安全性数据支持SCIT对AR患者的潜在益处大于潜在危害或负担，但开始和继续SCIT的患者必须被告知过敏反应和潜在死亡风险，并接受可能更安全但疗效更低的治疗替代方案。值得注意的是，虽然SCIT仍然是美国AIT给药的主要方法，但在过去的二十年中，SLIT已成为几个欧洲国家AIT的主要方法；欧洲推荐的SLIT包括片剂和舌下滴剂。需要更多研究来证实SCIT对AR的长期有效性，包括其降低接受SCIT治疗的单一致敏患者未来患哮喘和对新抗原致敏的风险的潜力，以及多过敏原SCIT的安全性和有效性。XI.D.5.b Rush皮下免疫疗法治疗过敏性鼻炎与传统SCIT相比，RushSCIT通过在更短的时间内逐渐增加过敏原剂量，快速达到目标治疗剂量。RushSCIT已成功应用于毒液免疫治疗。由于研究在递增方案、目标剂量、术前用药方案和所用提取物方面存在差异，评估RushSCIT用于吸入性过敏原免疫治疗存在困难。此外，RushSCIT与其他免疫治疗方案的构成尚缺乏标准化。加急SCIT的主要优点是加速了药物积累阶段，减少了达到维持剂量所需的时间和就诊次数。患者的便利性有所提高，但目前尚无证据证明加急流程是否能更快地改善临床状况。其潜在缺点包括全身反应风险增加、人员/资源利用率更高以及长期依从性下降。一项军事医疗中心的研究表明，长期依从性从80%（常规方案）下降到48%（加急方案）。功效与安全性。空气过敏原冲击SCIT已被证明对AR和哮喘有效。大多数双盲RCT使用单一过敏原提取物，主要是草花粉。研究的其他过敏原包括豚草、各种树木花粉、链格孢菌、猫、狗和HDM。这些研究报告了临床结果（最常见的是合并症状-药物评分）、SPT和激发挑战方面比安慰剂有显著优势。安全性仍然是空气过敏原快速SCIT的一个限制因素，因为全身反应的风险较大，对于标准提取物、缓释制剂和过敏原，未接受术前用药的患者，全身反应风险为15%–100%。如果使用常规术前用药，则风险降低至12%–38%。脱色聚合提取物的安全性明显更好，发生全身反应的患者不到2%。局部反应似乎无法预测全身反应，快速SCIT很少报告延迟全身反应。仅有一项双盲RCT专门评估了快速SCIT与常规SCIT的安全性和有效性。在这项小型Derp1试验（n=18）中，疗效相似，但快速SCIT组的副作用评分明显更高，且无任何严重的全身反应。一项回顾性观察研究发现，在初次快速SCIT后，后续剂量的全身反应有所增加，但由于快速SCIT方案的多变性，还需要进一步研究。Rush、超Rush和改良Rush。RushSCIT传统上被定义为在1-3天内达到目标治疗剂量1；然而，由于缺乏通用的标准化，RushSCIT方案存在差异。改良Rush是指加速SCIT方案，在3天内达到目标剂量，然后按照更常规的剂量递增以达到维持剂量。超Rush是指在数小时内达到维持剂量的方案。由于超速疗法(Ultra-Rush)会增加全身反应的风险，传统提取物通常不被使用。脱色聚合提取物已在欧洲多个地区获批并上市销售，已通过超速疗法应用于成人和儿童，并取得良好疗效。局部反应发生率为21%–70.4%，全身反应发生率为2%–12.7%；所有反应均被认为不严重（无3级或4级反应）。急诊SCIT的术前用药。有限的研究专门评估了术前用药对空气过敏原急诊SCIT的影响。术前用药方案多种多样，包括H1和H2组胺拮抗剂、全身性类固醇、茶碱和抗IgE单克隆抗体。一项双盲、安慰剂对照研究对22名接受1.5天多过敏原快速皮下注射治疗的儿童进行了研究，结果表明，接受阿司咪唑、雷尼替丁和泼尼松预先治疗的儿童全身反应显著低于接受安慰剂治疗的儿童（分别为27%和73%）。一项更大规模的非随机研究纳入了接受屋尘螨快速皮下注射治疗的儿童和成人，评估了预先用药（甲基泼尼松龙、酮替芬和茶碱）和预防措施（在局部反应>10cm后调整给药方案）对全身反应发生率的影响。反应发生率从单纯快速SCIT患者的36%下降到接受预先用药的患者的16%。当在预先用药方案中加入预防措施后，这一比例进一步下降到7.3%。奥马珠单抗也已被研究作为豚草丛集性皮炎（SCIT）9周预处理方案的一部分。据报道，与安慰剂预处理组相比，奥马珠单抗预处理组的过敏反应发生率降低了五倍。奥马珠单抗联合豚草丛集性皮炎治疗（SCIT）也比单独使用其中一种干预措施降低了症状严重程度评分。综上所述，RushSCIT在全球范围内的普及率正在不断提高，有中等程度的证据表明其与安慰剂相比，临床/免疫学结果有所改善。SRMA的缺乏值得关注，这也是一项关键的研究需求。目前也缺乏直接比较RushSCIT与传统SCIT的数据。全身反应是一个限制因素，但可以通过术前用药、使用脱色聚合提取物以及谨慎的患者选择来缓解。由于RushSCIT方案、提取物类型和术前用药方案的异质性，研究RushSCIT仍然具有挑战性。XI.D.5.c 过敏性鼻炎的集束化皮下免疫治疗丛集性SCIT是一种缩短SCIT积累期的方法。丛集性方案要求每次就诊时，在非连续的日期进行两次或两次以上注射。通常，4-8周内即可达到目标维持剂量。这为患者带来了便利，并可能更快地改善症状，而不会像使用术前用药那样显著增加全身反应。功效和安全性。与快速SCIT一样，由于研究方案、提取物类型、目标维持剂量和预用药方案的异质性，集群SCIT很难研究。一个SRMA评估了单一过敏原提取物的集群SCIT功效，并包括八个RCT，比较集群SCIT与传统SCIT或安慰剂。虽然集群SCIT和安慰剂在症状和药物评分方面没有差异，但研究之间的高度异质性导致解释困难。几个单独的RCT显示在症状、药物和QOL方面有益，与其他形式的SCIT一致。另外两个未包括在荟萃分析中的RCT显示，使用长效或聚合花粉提取物的集群SCIT的症状/药物评分优于安慰剂。与传统SCIT相比，集群SCIT对包括花粉和HDM在内的多种提取物表现出相似的功效。在RCT中尚未直接比较Cluster和rushSCIT。两项RCT和观察性研究的荟萃分析评估了集群SCIT的安全性。当按患者数量评估局部和全身不良反应时，集群SCIT与常规SCIT没有差异。Jiang等人进行的荟萃分析显示，如果按每次注射进行分析，则1级全身和局部不良反应的发生率较低。需要更多研究来进一步探索这些发现，因为非随机研究可能更倾向于将不太脆弱的患者群体纳入集群队列。研究结果显示，异质性较高，这限制了研究结论的得出。近期，中国开展了一项RCT，并对美国多家医生联合开展的一项大型回顾性研究（研究期间共进行了250多万次注射）表明，在每位患者的基础上，集束化SCIT与常规SCIT之间的全身反应并无差异，但回顾性试验确实表明，每次注射的风险略有增加。关于集束化SCIT的延迟反应，可用的数据很少，因此无法得出结论。影响成组SCIT全身反应的因素。仅有一项RCT专门评估了使用标准化花粉提取物进行成组SCIT的术前用药情况。成组用药前使用氯雷他定，研究期间全身反应发生率从79%下降至33%。虽然没有发生危及生命的全身反应，但术前用药降低了全身反应的严重程度。其他RCT和观察性研究的术前用药方案（例如口服抗组胺药、口服全身性类固醇和白三烯调节剂）差异很大，大多数研究未提供相关信息。术前用药时机尚未直接研究。其他因素可能会影响集群SCIT期间全身反应的频率和严重程度，包括给药频率、提取物配方（标准化、长效、聚合）、集群疗程期间注射的次数以及达到维持水平的集群数量。目前没有足够的数据来得出任何结论，但这应该是未来研究的重点领域。总之，集群SCIT具有与传统SCIT相似的安全性，并且比快速SCIT更少全身反应。重要的是，集群SCIT的安全性总体上与标准方案相当，因为积累所需的注射次数可能更少，而不是因为每次注射的风险一定较低。此外，似乎有必要在集群SCIT达到这种可比的安全性。一些实践可能将其转化为需要在集群会话期间更密切和更长时间地观察患者。由于研究的异质性很大，疗效仍然难以调查，但似乎与传统SCIT相似，强烈建议用于管理难治性AR。通过额外的大规模RCT对集群协议进行标准化应该是一个关键的研究领域，因为仍有许多研究不足的主题，包括给药频率、每次访问的注射次数以及积累阶段的最佳持续时间。XI.D.6 过敏性鼻炎的舌下免疫治疗XI.D.6.a 过敏性鼻炎舌下免疫治疗——总体疗效虽然SCIT最早由Noon等人于一个多世纪前实施，但首个SLIT双盲安慰剂对照试验可追溯到1986年，由Scadding和Brostoff进行。在接下来的二十年里，进行了多项小型试验。从2006年起，“大型试验”最终证明了SLIT的临床疗效和安全性。此后，大量高质量的SLIT试验应运而生。在ICAR-AllergicRhinitis2018中，展示了二十多项关于SLIT的SRMA中质量最佳的试验的联合结果。此后，开展了进一步的试验，更加谨慎地确定了精确的剂量，关注特定的过敏原，并区分了两种不同的舌下给药途径：水剂或片剂。本节将回顾SLIT疗效的一般证据，并随后介绍水剂和片剂SLIT。主要分析了SRMA。此外，还添加了自ICAR-AllergicRhinitis2018以来发表的几项RCT。对于荟萃分析SMD的解释，效应值0.3-0.5表示轻度效应，0.5-0.8表示中度效应，高于0.8表示干预措施对疾病有显著作用。成人疗效。大多数SRMA研究显示，与安慰剂组相比，接受SLIT治疗的患者症状和用药量均有轻度至中度的减少。治疗时间越长（疗程超过12个月，SMD=0.70），症状评分改善程度也越高。所有受试者（包括SLIT组和安慰剂组）均可自由使用急救药物。因此，SLIT治疗的症状减轻程度优于急救药物的症状改善程度。SLIT在成人中的疗效被评定为A级，具有轻度至中度的影响。儿童疗效。此前，关于SLIT对儿童疗效的研究受到试验异质性和较大偏倚风险的限制。除了ICAR-AllergicRhinitis2018证据表明花粉和HDM液体SLIT以及草花粉片剂SLIT对缓解症状具有中等疗效外，还有更多证据表明，SLIT可中等程度降低儿童常年性过敏性鼻炎的症状和药物评分。SLIT对儿童的疗效被判定为A级，具有中等影响。SLIT疗法疗效优于药物疗法。对于常年性变应性鼻炎(AR)，HDMSLIT片剂比抗组胺药、长效抗组胺药(LTRA)和内切葡聚糖(INCS)更有效。对于季节性AR，草花粉和豚草片剂SLIT疗法的疗效几乎与内切葡聚糖(INCS)相当，且优于其他药物疗法。1986年，另一项研究表明，五花草片剂对症状评分的相对临床疗效优于所有其他药物疗法。1995年，SLIT疗法疗效优于药物疗法，被评为B级。SLIT与SCIT的疗效比较。一些研究人员试图比较SLIT与SCIT的疗效。大多数荟萃分析显示SCIT优于SLIT，但由于它们基于间接比较，因此证据级别较低。很少有直接的头对头随机试验比较两种治疗方法。一项最近的头对头研究适用于与安慰剂组进行比较，但不适用于SCIT与SLIT的比较。1671在儿童中，SCIT似乎比SLIT更有效，但证据质量低。SLIT与SCIT相比的疗效被判定为B级，SCIT优越性的证据级别较低。SLIT的短期预防作用。有中等级别证据表明，在治疗三年和停止治疗后的头两年内，SLIT对AR患者预防哮喘具有很高的效果。然而，尚无证据表明SLIT具有一级预防作用，也无证据表明其具有长期二级预防作用。对于新致敏因素的产生，目前已有少量系统评价。最全面的荟萃分析仅显示SLIT具有趋势性，且其效果未能经受住敏感性分析的检验，而另一项系统评价仅发现了低级别证据。SLIT的短期预防作用证据被判定为B级。SLIT安全性。SLIT治疗中罕见全身性和严重不良事件。总体而言，包括2019年最新研究在内的荟萃分析发现SLIT比SCIT更安全。在完整的系统评价数据集中，有七份报告称SLIT组使用了肾上腺素。在美国以外的试验中未使用肾上腺素。有几份报告称，服用第一片草花粉片剂时出现了过敏反应症状，服用第一片HDM片剂时出现了三份；这支持了包装说明书中的建议，即在有过敏性疾病诊断和治疗经验的医生的监督下给药，并在首次给药后至少在诊室观察30分钟。在季节内开始SLIT治疗似乎是安全的。虽然在同季节开始SLIT治疗时发生了两起严重的治疗相关不良事件，但均无需使用肾上腺素。研究发现，对于伴有和不伴有轻度哮喘的AR患者，草花粉SLIT片剂的安全性相同。出于对试验安全性的担忧，研究者提出了退出率的问题，但没有证据表明SLIT组和安慰剂组的退出率存在差异。有少数病例报告称，服用一疗程的草花粉SLIT片剂后，患者出现了EoE。妊娠期间继续进行SLIT治疗不会增加分娩期间不良结局的发生率，也不会改变后代患过敏性疾病的风险。然而，目前尚无足够数据来得出关于该疗法在孕妇中的安全性和有效性的结论。SLIT总体安全的证据被判定为A级。SLIT比SCIT更安全的证据被判定为B级。SLIT的成本效益。比较五草SLIT片剂与提摩西草片剂的疗效和成本节约的荟萃分析存在一些缺陷，因此无法直接比较结果。在治疗的第一年，五草片剂与全年SCIT、季节性SCIT和提摩西草片剂相比，均有成本节约，并且这种节约在治疗的第二年和第三年仍然有效。SCIT成本较高的原因是因误工而导致的间接成本增加以及与办公室SCIT管理相关的交通成本。提摩西草片剂成本较高的原因是全年服用，而五草片剂则在季节前和同季节的6个月内总共服用。系统评价中未纳入其他数据。研究人员发现，经过三年的日本柳杉花粉片SLIT疗程后，症状-药物评分在治疗一年后降低了45.3%，在治疗两年后降低了34.0%（p<0.001）。事后分析表明，在橡树花粉季节，使用桦树SLIT片剂治疗过敏性鼻结膜炎的成人患者，症状和药物均有所减少。已有多项关于AIT的免疫学变化和生物标志物的研究。草花粉AIT后，过敏原特异性抗体反应的诱导似乎存在差异，SCIT主要诱导sIgG4，而SLIT则诱导sIgA。XI.D.6.b 过敏性鼻炎舌下免疫疗法——片剂SLIT片剂已被研究用于治疗HDM，以及短豚草、禾本科植物、桦树和日本雪松花粉。美国FDA批准的片剂包含猫尾草、短豚草、五种禾本科植物的组合以及HDM过敏原。给药方案和获准使用的年龄范围因处方药片而异。Meltzer等人于1982年发表了一项荟萃分析，评估了药物疗法、SLIT片剂与安慰剂对季节性和常年性变应性鼻炎(AR)鼻部症状的疗效。与安慰剂相比，积极治疗显著改善了鼻部症状。试验异质性和发表偏倚限制了不同治疗类别的比较。值得注意的是，对照组的匹配程度并不均衡。SLIT通常用于药物治疗难治性患者，因此使用SLIT的患者病情更为严重。此外，患者通常会将SLIT补充治疗与急救药物一起使用，这会影响个体间药物治疗的比较。儿科研究分析表明，与安慰剂相比，HDMSLIT可减轻症状和药物评分，但不良反应略有增加。一项类似的成人HDMSLIT片剂研究显示，与安慰剂相比，症状评分和生活质量有所改善。Nelson等人发表了一篇系统综述，纳入了12项关于HDMSLIT片剂的双盲RCT，并得出结论：所有12项研究均证实了其有效性，症状评分改善具有统计学意义。包括SLIT片剂和水剂在内的SRMA研究也报告了症状评分、药物治疗和生活质量方面良好的疗效。水剂型SLIT的研究结果将在下一节讨论。2017年至2022年SLIT片剂研究的疗效结果与2018年首期ICAR-过敏性鼻炎研究报告的结果一致。1大多数SRMA研究显示SLIT片剂的疗效优于安慰剂，为轻度至中度。有强有力的证据表明，草花粉SLIT片剂和HDM片剂可以减轻儿童AR症状。SLIT治疗罕见全身性和严重不良事件，但总体而言，荟萃分析发现SLIT比SCIT更安全。一项研究发现，在2259名服用草花粉SLIT片剂的患者中，有7例因治疗相关不良反应而接受了肾上腺素治疗。轻度哮喘不会影响草花粉SLIT片剂的不良反应。在季节内开始SLIT治疗通常被认为是安全的；尽管在同季节开始SLIT治疗时发生了两起严重的治疗相关不良事件，但均无需使用肾上腺素。与非说明书规定的SLIT水提取物相比，SLIT片剂的选择有限。由于HDM是唯一获批用于非季节性AR患者的片剂，因此多重致敏患者的数据至关重要。Kim等人报道了一项关于单一或多重致敏患者使用HDMAIT的荟萃分析。九项研究（五项SLIT和四项SCIT）显示，单一和多重致敏患者的鼻部症状评分、药物使用情况和生活质量评分均无差异。Maloney等人研究了同时使用多种SLIT片剂（提摩西草和短豚草）的情况。5分钟内同时服用多种SLIT片剂不会导致严重肿胀、全身过敏反应、哮喘发作或需要肾上腺素的反应。Gotoh等人报道了第一项关于同时服用HDM和日本柳杉花粉片剂治疗常年性和季节性AR的研究，他们分别单独使用和作为双重疗法。两组之间以及单药治疗和双重治疗两个阶段之间出现不良事件和反应的受试者百分比相似。没有发生严重事件，并且同时服用片剂也没有改变免疫标志物反应。这些研究支持以下论点：同时服用片剂不会对SLIT片剂的安全性和有效性产生不利影响。XI.D.6.c 过敏性鼻炎（水性）的舌下免疫治疗SLIT可以通过片剂或水滴剂给药。与舌下片类似，这种给药方式方便在家使用，且安全性相似。虽然一些水提取物已获准在欧洲使用，但水滴型SLIT产品尚未获得美国FDA批准；目前许多医疗机构仍在使用非说明书允许的皮下过敏原提取物进行舌下脱敏。水性SLIT对改善患者症状和减少药物使用具有轻度至中度作用。尽管由于方法学或提取物的差异难以比较研究，但大多数研究都普遍表明症状/药物结果有所改善。FDA已批准用于治疗HDM、草花粉和豚草花粉过敏的SLIT片剂——这些抗原具有标准化剂量；然而，有限数量的可用片剂无法治疗许多过敏原。此外，目前尚无比较水性SLIT与片剂SLIT的头对头数据。一些荟萃分析对水性SLIT和片剂SLIT进行了亚组分析，发现两者都有效，但两者之间没有明显的优劣之分。房水SLIT疗法似乎对成人和儿童均有效。一项早期荟萃分析指出，接受SLIT治疗的儿童症状评分并未显著改善。然而，大多数纳入研究的每月过敏原剂量较低，这在后续荟萃分析中已被证明无效。不同国家/地区使用不同制造商提取物的多项研究缺乏剂量标准化，导致房水SLIT数据存在异质。Leatherman等人根据已证实有效的RCT中每日给药剂量，提出了水样SLIT有效剂量的推荐。然而，许多过敏原，例如猫、狗、霉菌/真菌和蟑螂，并没有足够的数据来提供具体的建议。专家认为，对于目前尚无有效剂量范围的过敏原，每日SLIT剂量等于每月SCIT剂量可能在有效剂量范围内；进一步的研究应验证这一点。虽然单一过敏原SLIT已被证明对单一致敏和多重致敏患者均有效，但对于多重过敏患者使用多过敏原免疫治疗是否有额外益处，证据尚不明确。这也适用于片剂SLIT，因为可制成片剂的抗原数量有限。大多数RCT表明多过敏原SLIT比安慰剂有显著益处，但尚未对单一疗法和多种疗法进行比较。一项针对草和桦树致敏患者的开放标签对照试验将患者随机分配接受草花粉、桦树花粉、草和桦树花粉或安慰剂治疗。与基线相比，草或桦树单一疗法显示临床显著改善，鼻腔嗜酸性粒细胞减少，但草和桦树多种疗法比单一疗法组有改善。或者，将单独使用提摩西草提取物或与其他9种花粉提取物与安慰剂组进行比较，结果显示单一提摩西草组在次要结果疗效（例如SPT反应性、鼻激发试验、sIgE）方面更胜一筹，但由于草花粉季节气候过于温和，两个治疗组均未显示出比安慰剂组更好的症状/药物改善。另一项研究将多重致敏患者随机分配接受单一、少量或多种过敏原SLIT治疗。所有组的症状评分均显著改善，但单一、少量和多种过敏原SLIT治疗之间没有显著疗效差异。值得注意的是，这项研究总共只有16名患者，随访时间为9个月。需要进一步研究以确定单一疗法或多种疗法SLIT对特定季节性症状和多个季节的生活质量指标的作用。水剂SLIT的安全性与SCIT和片剂SLIT相当。目前尚无RCT安全性结果的标准化报告机制，但报告的不良反应较少。局部反应范围为0.2%–97%。大多数荟萃分析均未发现危及生命的反应或过敏反应，只有一项关于草类过敏原SCIT和SLIT的荟萃分析发现SLIT组有1例过敏反应。值得注意的是SCIT组有12例过敏反应，安慰剂组有2例，这表明SLIT的过敏反应风险明显低于SCIT。在儿童中没有出现过敏反应或危及生命的事件。XI.D.7 表皮/经皮免疫治疗表皮或经皮免疫疗法是一种非侵入性AIT形式，其包括将过敏原应用于皮肤而不涉及注射。过敏原通过贴剂在皮肤上贴几个小时来发挥作用。表皮屏障通常不能透过分子量大于500Da的分子。为了增加/改善抗原向表皮和真皮免疫细胞的递送，已经使用了不同的技术，包括胶带剥离、皮肤磨损和通过贴剂积聚汗液。目前正在评估新设计的技术，用于将粉末状AIT递送到表皮中，同时最大程度地减少皮肤反应，包括微针阵列和激光介导的微孔化；这些技术主要用于食物过敏（花生）的研究。迄今为止，已发表了四项空气过敏原表皮AIT临床试验（其中三项由同一组研究人员进行），报告了不同剂量、每周贴片数量和与皮肤接触持续时间的草花粉提取物涂层贴剂的疗效。首个关于空气过敏原经皮AIT的先导研究是一项单中心、安慰剂对照、双盲试验，纳入了37名草花粉刺激试验（SPT）和鼻激发试验阳性的成年人，随机分配接受过敏原贴剂或安慰剂贴剂治疗。例NPT评分显示，接受草花粉治疗的患者症状评分显著降低，但差异无统计学意义。在2006年（p=0.02）和2007年（p=0.005）花粉季节后，接受草花粉治疗的患者主观症状评分均有所改善。治疗组应用部位湿疹发生率显著升高；未发生严重不良事件。第二项单中心双盲研究将15名儿童随机分配接受草本表皮AIT治疗和安慰剂治疗。治疗前后，两组皮肤试验风团大小无显著差异。两组症状均有所增加，但治疗组的流鼻涕、鼻塞、呼吸困难和流泪发生率较低。治疗组的抗组胺药使用量显著减少（p=0.019）。未出现全身或局部反应。第三项单中心试验将132名成年人随机分配至安慰剂组、低剂量、中剂量或高剂量草提取物贴剂组。一年后，仅高剂量治疗患者的鼻结膜炎症状显著改善（p=0.017）。两组在结膜激发试验、SPT或急救药物使用方面均无差异。高剂量治疗患者的局部反应更常见，后续治疗则有所减少。8.3%的患者发生了静脉注射抗组胺药和皮质类固醇治疗的全身反应。第四项单中心双盲RCT研究将98名成年人随机分配至草斑疗法组或安慰剂组。结果表明，第一年季节性症状评分改善了48%（安慰剂组为10%），但联合治疗和药物治疗评分无显著差异。积极治疗组的CPT评分在第一年后有所改善。积极治疗组的过敏原特异性IgG4仅在第一个花粉季节显著升高；sIgE未见任何变化。18%的患者发生了局部不良事件；8例全身反应导致研究被排除。对经皮AIT治疗食物和花粉过敏的有效性和安全性进行系统评价；纳入了上述四项关于草花粉过敏的临床试验。由于缺乏症状评分平均值和标准差的原始数据，无法对疗效进行荟萃分析，作者得出结论，经皮AIT治疗草花粉过敏的有效性尚不清楚。亚组分析得出结论，经皮草花粉AIT显著增加局部（相对风险[RR]2.29；95%1.05–4.96）和全身（RR4.65；95%CI1.10–19.64）不良反应的风险。值得注意的是，所引用的临床试验是在10多年前进行的，这表明在AR领域的这一进展甚微。XI.D.8 淋巴管内免疫治疗尽管AIT对AR患者有长期益处，但建议的3-5年疗程既耗时又昂贵，并且要求患者严格遵守。SCIT需要每月维持注射，而SLIT需要每日口服。为了解决这些问题，引入了淋巴管内免疫疗法（ILIT）。ILIT涉及通过超声引导将低剂量过敏原注射到淋巴结中，主要是腹股沟淋巴结。ILIT的治疗方案持续时间较短，通常包括8周内注射三次。ILIT的累积剂量显著低于传统AIT，不良事件也显著减少。目前，已有两项系统评价（表XI.D.8）。第一项系统评价纳入了11项试验和两个队列，对483名平均年龄33岁的参与者进行了定性和定量分析。第二项系统评价对11项试验进行了定量分析，涉及452名15岁及以上的参与者。两项评价评估的结果包括症状-药物综合评分、症状评分、视觉模拟评分(VAS)、药物评分、总体改善评分、药物减少量、生活质量(QOL)、sIgE水平、sIgG水平和不良事件。纳入试验的总体证据水平从非常低到中等不等。ILIT是通过在超声引导下向所有患者的腹股沟淋巴结注射氢氧化铝吸附抗原疫苗来实施的。在一项初步研究中，颈部淋巴结被用作注射部位。在七项试验中评估了单一过敏原，在四项试验中同时评估了两种不同的过敏原，并且有一项试验分别评估了两种不同的过敏原。其中8项试验注射了草花粉提取物，两项试验注射了雪松花粉提取物，四项试验注射了桦树花粉提取物，一项试验注射了猫皮屑过敏原提取物(MAT-Feld1)。除两项试验使用SCIT作为对照组外，其余试验均使用了安慰剂注射。所有试验均以4周为间隔进行3次注射，只有一项试验的间隔为2周。在4周内实现了综合症状和药物评分的短期缓解，但在2周内未实现。sIgG4水平升高与AIT的有效性相关。虽然有记录显示ILIT后sIgG4水平短期升高，但尚无任何中期或长期影响。SCIT经常报告sIgE在短期、中期和长期内降低；然而，ILIT却明显没有这种情况。一项综述显示ILIT可在短期内缓解AR症状。尽管ILIT安全且耐受性良好，但两项荟萃分析均认定ILIT对长期缓解AR症状的疗效尚无定论。所有11项试验都调查了ILIT的安全性和报告的不良事件。虽然与安慰剂相比，ILIT的局部反应更多，但ILIT组和安慰剂组的全身不良事件相似。ILIT与SCIT相比的主要优势是局部和全身反应的不良反应较少与SCIT相比。目前，尚无对ILIT和SLIT的不良反应进行比较的试验。总体而言，ILIT已报告两起过敏事件，但没有死亡事件。一名患者在第一次注射后出现ILIT过敏反应，另一名患者在第二次注射后出现ILIT过敏反应，这两名患者均接受了非标准化水性过敏原提取物，而大多数试验中使用的是铝基提取物。ILIT试验在施用的过敏原剂量和注射间隔方面有所不同。4周（而非2周）间隔与疗效增加相关，未来的试验应使用并建立标准治疗方案。另一个缺点是缺乏对临床终点的标准化。使用标准化评估（例如综合症状-药物评分）可以更好地反映ILIT的实际潜力。试验之间的高度异质性可能部分归因于使用了不同的过敏原。当作为单个或多个过敏原施用时，过敏原之间的免疫原性效应可能不同。一项试验同时使用草和桦树过敏原治疗多重致敏患者，发现草花粉的sIgE和sIgG4水平升高，但桦树花粉的sIgE和sIgG4水平没有升高。ILIT可以作为其他形式AIT的替代方案，因为它的治疗期更短、注射次数减少、不良事件更少；但其长期疗效在应用于临床实践之前还需更多研究的支持。XI.D.9 其他形式的免疫疗法——口服、鼻腔、吸入口服、鼻腔和吸入（支气管内）AIT给药途径已被研究用于治疗AR，以规避SCIT的一些挑战，例如资源利用率和不适感。如今，SCIT仍然广泛使用，而这些替代技术已被SLIT基本取代，并主要沦为历史遗留问题。口服、鼻腔和吸入AIT分别涉及通过口腔/胃肠道、鼻腔或支气管粘膜局部吸收过敏原提取物。RCT已评估口服/胃肠道AIT对桦树、猫、和豚草过敏的治疗效果，但并未显著改善鼻部症状、改善激发试验或减少药物使用。此外，口服/胃肠道过敏原给药需要提取物浓度接近SCIT的200倍，并伴有不良的胃肠道副作用。与AR相反，口服/胃肠道免疫疗法已被证实可用于治疗食物超敏反应。口腔黏膜免疫疗法(OMIT)是AIT的替代形式，不同于SLIT和口服/胃肠道给药。OMIT使用甘油基牙膏载体将抗原引入口腔前庭和颊黏膜中高密度抗原处理口腔朗格汉斯细胞。理论上的好处包括使用较低抗原浓度诱导免疫耐受、减少局部副作用和比SLIT更高的依从性。目前，已在一项与SLIT对比的单独先导研究中对OMIT进行了研究，结果显示，在治疗的前6个月内，疾病特异性QOL指标有显著改善，特异性IgG4显著升高。没有报告不良事件，两个治疗组的结果指标之间没有显著差异。需要进一步研究来确定OMIT在AR治疗中的作用。局部鼻腔AIT已被证实是一种治疗成人花粉和HDM超敏反应的有效且耐受性良好的方法。然而，在儿科患者中已发现局部不良反应发生率较高，可能会限制患者的依从性，一项研究发现43.9%的儿童在治疗的第一年内放弃了这种治疗选择。目前尚无关于吸入/支气管内AIT治疗AR的高质量研究，当前的研究仅限于过敏性哮喘的治疗。目前的证据表明，口服/胃肠道、鼻腔和吸入性AIT在治疗AR方面应用有限，原因是疗效有限、不良事件增多且治疗依从性差。然而，OMIT可能是一种SCIT/SLIT的替代方案，值得进一步研究。XI.D.10 联合治疗——单克隆抗体（生物制剂）治疗和皮下免疫治疗目前，美国FDA已批准六种生物制剂/单克隆抗体用于治疗哮喘和过敏性疾病：奥马珠单抗（抗IgE）、美泊利单抗（抗IL5）、瑞利珠单抗（抗IL5）、贝那利珠单抗（抗IL5Rα）、度匹鲁单抗（抗IL4Rα）和特泽普鲁单抗（抗TSLP）。奥马珠单抗、美泊利单抗和度匹鲁单抗也已获批用于治疗不伴有鼻息肉（CRSwNP），贝那利珠单抗正在等待批准用于该适应症。六种生物制剂均未获批作为AIT的辅助疗法。然而，已有多项研究探讨了AIT与奥马珠单抗的联合用药。唯一以此方式进行研究的其他生物制剂是度匹鲁单抗，且仅在一项研究中进行。在一项IIa期、多中心、双盲、安慰剂对照、平行组研究中，103名患有草花粉诱发季节性AR的成年人被纳入，患者按1:1:1:1的比例随机分配接受SCIT、度匹鲁单抗（每2周300毫克）、SCIT联合度匹鲁单抗或安慰剂治疗。SCIT采用8周的集群方案（每周1-3次SCIT注射，剂量递增至约20μgPhlp5），随后进行8周的维持注射。研究人员发现，16周的SCIT加dupilumab可以提高SCIT耐受性，但与单独进行SCIT相比，并没有逐渐减少过敏原激发后的鼻部症状。本节剩余内容将重点讨论奥马珠单抗联合AIT疗法的疗效和安全性。在许多研究该疗法之前，奥马珠单抗作为独立疗法已被证明可有效治疗季节性和常年性AR。Kuehr等人进行了第一项研究奥马珠单抗联合AIT效果的临床试验。2088在这项双盲安慰剂对照多点RCT中，221名6-17岁患有中度至重度AR并对桦树和草花粉致敏的患者被随机分配到四种不同治疗方法中的一种：SCIT（草花粉或桦树花粉），在当地桦树花粉季节前至少14周开始，并在12周SCIT滴定期后开始，并添加奥马珠单抗或安慰剂治疗。SCIT和奥马珠单抗或安慰剂的联合治疗持续24周。与单独SCIT相比，奥马珠单抗联合治疗使两个花粉季节（桦树和草）的症状负荷减少了48%（p<0.001）。与单独SCIT相比，联合治疗还减少了急救药物需求、过敏症状持续时间和症状严重程度（p<0.001）。对这些数据的安全性分析表明，安慰剂组SCIT注射部位出现红肿的几率显著高于奥马珠单抗组（p<0.05），提示奥马珠单抗对SCIT引起的局部反应有积极作用。对草类过敏患者的亚组分析证实了主要研究结果。由于奥马珠单抗可降低游离IgE，从而导致高亲和力IgE受体FcεR1减少，因此使用奥马珠单抗预先治疗可使AIT更安全、更有效。Casale等人2087对豚草诱发的季节性AR患者进行了一项三中心、双盲安慰剂对照RCT，以检查在快速SCIT（1天快速，最大剂量1.2-4.0μgAmba1）前9周给予奥马珠单抗，随后进行12周的奥马珠单抗和SCIT双治疗是否比单独使用AIT更安全、更有效。与单独接受SCIT的患者相比，同时接受奥马珠单抗和SCIT的患者在豚草季节的严重程度评分显著改善（0.69vs.0.86；p=0.044）。奥马珠单抗预处理可减少快速SCIT期间的不良事件，事后分析发现豚草SCIT引起的过敏反应风险降低了五倍（单独SCIT25.6%vs.SCIT联合奥马珠单抗5.6%；p=0.03）。与单独治疗相比，联合用药还能延长过敏原-IgE结合的抑制时间，这些因素可能有助于增强疗效。Kopp等人进行了一项双盲、安慰剂对照、多中心RCT研究，比较了奥马珠单抗与安慰剂联合脱色SCIT治疗在草花粉季节对季节性过敏性哮喘合并其他疾病患者的效果。奥马珠单抗或安慰剂在SCIT治疗前2周开始使用，整个治疗持续18周。联合治疗使每日症状负荷降低了39%（p<0.05），改善了对鼻结膜炎和哮喘的控制，并提高了生活质量，但未观察到SCIT安全性的显著改善。Massanari等人开展了一项研究，旨在评估奥马珠单抗在改善吸入性皮质类固醇治疗无法控制的持续性哮喘高危成年患者接受SCIT治疗的安全性和耐受性方面的疗效。这项多中心、双盲、平行组研究将患者随机分配接受奥马珠单抗或安慰剂治疗8周，之后患者根据4周、18次注射的集束疗法接受至少三种常年吸入性过敏原（猫、犬、HDM）之一的SCIT治疗，随后进行7周的维持治疗。使用奥马珠单抗可使AIT的全身过敏反应减少50%，并使更多患者达到免疫治疗的目标维持剂量。XI.D.11 免疫治疗的疗效考虑XI.D.11.a 提取因子XI.D.11.ai 过敏原标准化和异质性尽管AIT的疗效已得到充分证实，但限制其广泛应用的一个因素是天然过敏原提取物的异质性。维持产品特异性标准化（或批次间一致性）和跨产品标准化（或不同制造商产品间的一致性）都带来了独特的挑战。这在很大程度上是由于生物来源的过敏原产品具有天然来源。传统上，AIT提取物的活性成分是粗蛋白和从生物源（例如花粉、动物皮屑或HDM）中提取的过敏原的混合物。事实上，在20世纪70年代之前，过敏症专科医生通常使用区域供应商提供的过敏原材料自行制作提取物。这也难怪，这导致过敏原提取物之间存在很大的差异。即使现在提取方法已符合监管标准，过敏原提取物仍然千差万别。如今，过敏原仍然是通过从生物来源中提取过敏原和其他蛋白质的混合物来制造的。源材料中可能存在杂质，并且原材料具有生物变异性。虽然产品在过敏原材料的来源和收集方面存在固有差异，但整个行业的提取工艺已变得更加标准化。提取通常使用可可溶液（生理盐水、碳酸氢盐缓冲液和苯酚）进行，可添加或不添加甘油。所有过敏原提取物都必须经过灭菌，并且必须含有抑菌和抑真菌的防腐剂。在美国，制造商通常使用0.2%–0.5%的苯酚，可添加或不添加50%的甘油。这些提取物可以不经修改地使用，就像大多数美国提取物一样，或者它们可以用醛处理，然后用或不用佐剂（例如氢氧化铝）进行处理，就像大多数欧洲SCIT提取物一样。在美国，CBER负责过敏原提取物的监管。CBER监管项目的两个重要特点是：建立安全、一致的过敏原生产工艺以及过敏原标准化。过敏原标准化的主要目的是以一致的方式表征过敏原提取物的生物效力。CBER规定了定义效力的检测方法以及效力的单位。例如，一种过敏原的效力可以通过ELISA确定，而另一种过敏原的效力可以通过IDT（ID50EAL）确定。这些标准化实践最终会以BAU或AU为单位测量效力。这有助于减少不同批次以及不同制造商之间的差异。在美国，目前有19种过敏原提取物实现了标准化，包括猫皮和猫毛、草类、豚草和毒液。美国大多数过敏原仍未标准化，其标示单位（PNU或重量/体积）与生物活性或效力无关。CBER标准化工作的一个不足之处在于，效力单位通常仅基于一两种主要过敏原蛋白来分配，例如猫的Feld1或豚草的Amba1。即使在标准化方面取得了进展，但局限性依然存在，CBER仍在持续探索确定提取物效力的新方法。美国的标准化工作很难与欧洲和其他全球标准化实践进行比较，这进一步加剧了最小化抗原异质性和促进洲际循证建议的努力。事实上，欧洲的标准化主要基于内部参考，并使用基于生物活性的不同单位。由于提取物标准化尚未达成国际共识，不同产品的比较十分困难，而且这种差异性会干扰对各大洲已发表研究的合理解读。CREATE项目旨在支持引入以主要过敏原为基础的标准化方法，使用重组或纯化的天然过敏原作为参考材料，并验证现有的ELISA检测方法是否可用于测量主要过敏原。另一个不断发展的挑战是，通过与佐剂或类过敏原配制来改良气源性过敏原提取物的做法（在欧洲更为普遍），以及使用重组过敏原。虽然这些制备过敏原的新方法最终可能会提高AIT的安全性和有效性，但目前尚无足够证据表明在大多数情况下，这种方法比使用粗过敏原提取物具有明显的优势。这些改良方法进一步引发了关于其对AIT有效性的影响以及过敏原标准化和异质性的问题。（有关此主题的更多信息，请参阅第XI.D.4节“过敏原提取物”）。XI.D.11.a.ii 多过敏原免疫治疗多重致敏患者的治疗方法一直是国际争论的主题。在美国，过敏症专科医生通常首先确定致敏情况，然后提供多过敏原免疫疗法，即在整个治疗过程中同时使用几种过敏原提取物。相反，欧洲的常见做法是先确定临床上最成问题的过敏原，然后再给予单一过敏原。如果无法确定单一过敏原是过敏症状的主要元凶，则可以给予其他提取物，只要它们在不同部位给药，间隔至少30分钟。2016年在16个国家/地区进行的Allermix调查显示，98%的提供者报告管理多重过敏患者。其中约58%的提供者使用单一过敏原免疫疗法，而其余42%的提供者使用多过敏原免疫疗法。鉴于多重致敏患者不一定是多重过敏，多过敏原免疫疗法的过度使用和有效性受到质疑。皮肤测试或sIgE血液测试可能呈阳性，但可能与临床症状或疾病无关。此外，阳性测试可能反映与其他过敏原中与症状无关的蛋白质的交叉反应。CRD可能在明确原发性致敏方面发挥重要作用，但尚未广泛应用。多过敏原疗法得到了20世纪60年代至80年代四项双盲安慰剂对照RCT（其中两项研究涉及AR）的科学支持。这些试验表明，接受多种不相关过敏原提取物混合物的患者病情有显著改善，但这些研究是在提取物标准化程度更高之前进行的。近期在西班牙进行的研究也支持多过敏原免疫疗法。2009年的一项系统性综述评估了13项多过敏原免疫疗法研究（11项SCIT、1项SLIT和1项两者联合），并证实两种提取物联合使用确实具有临床有效性。然而，当同时使用两种以上的提取物时，结果并不那么明显，而美国过敏症专科医生经常使用这种做法。事实上，一项涵盖美国和加拿大6家诊所670名患者的调查显示，他们使用的混合物中平均含有18种提取物。尽管之前很少有研究直接评估多过敏原免疫疗法与单过敏原免疫疗法在多重致敏AR患者中的疗效，但越来越多的证据表明这两种策略的疗效可能并无差异。之前的一项双盲安慰剂对照RCT强调了多过敏原SLIT的潜在局限性，该研究的疗效结果与单过敏原SLIT相比不理想。Ortiz等人最近证明，尽管所有受试者组的过敏症状均有显著改善，但在多重致敏患者中，单过敏原SLIT与寡过敏原（三至六种过敏原）或多过敏原SLIT的疗效没有显著差异。此外，Wang和Shi得出结论，对于继发于HDM的AR儿童，单过敏原SLIT反应与多过敏原SCIT相当。另一方面，包括针对HDM的荟萃分析在内的多项研究已证实，单一过敏原免疫疗法在单一致敏和多重致敏AR患者中具有相当的疗效。一个明显的知识空白是需要进一步的证据来支持在多重致敏患者中使用多过敏原免疫疗法。不幸的是，在多重致敏人群中难以设计和开展良好控制的研究。不同患者的致敏情况可能差异很大，导致人群异质性难以研究。此外，比较单一过敏原免疫疗法与多过敏原免疫疗法具有挑战性，因为每种独特的多重致敏情况都包含不同的单一主要过敏原，而这在临床上可能难以区分。如果施用多种过敏原SCIT，则在混合过程之前必须考虑几个因素。首先，必须小心维持混合物中每种过敏原的治疗量。其次，所选的防腐剂必须与混合物中的所有过敏原相容。此外，必须注意真菌和某些昆虫体提取物的蛋白水解活性。当具有较高蛋白水解活性的提取物与某些易受蛋白水解的过敏原（例如花粉、螨虫和动物皮屑过敏原）混合时，提取物混合物中的有效浓度可能会降低。鉴于多重致敏个体研究的实践模式和固有挑战的多样性，支持多变应原免疫疗法的证据不如支持单抗原免疫疗法策略的证据有力。虽然难以直接比较多变应原和单变应原治疗策略，但文献强烈支持单抗原免疫疗法即使在多重致敏患者中也有效，而多变应原免疫疗法的疗效仍需更仔细的分析。（有关此主题的更多信息，请参阅第XI.D.11.b.ii节“多重致敏”）。XI.D.11.b 患者因素XI.D.11.bi 患者年龄患者年龄不是AIT的禁忌症，但年龄两端的独特特征值得讨论。首先，患有多种或特定合并症的老年患者可能被认为与AIT相关的更高风险。其次，免疫衰老也是一个问题，因为老年人理论上可能由于AIT预期的免疫调节作用的可塑性较差而获益减少。然而，多项针对老年人的研究证实AIT可有效治疗临床症状，并对免疫生物标志物产生积极影响。在四项独立的RCT中，Bozek等人证明了SLIT和SCIT对60-75岁患者尘螨和草花粉混合物的临床效果，显示TNSS和药物使用有所改善，以及抗原特异性IgG4水平有所提高。完成3年SCIT疗程后，这些效果仍然持续3年。在儿童中，多项研究已证明AIT具有短期和长期有效性，包括减少哮喘患者吸入皮质类固醇的剂量。文献支持SCIT和SLIT对儿科人群的疗效。美国没有规定开始SCIT的最低年龄限制，但FDA批准的SLIT产品仅在5岁及以上时才获批。儿童AIT可能具有延长疾病改良效应的额外益处。在预防性过敏治疗(PAT)研究中，205名5-13岁患有桦树和/或草花粉引起的鼻结膜炎的儿童被随机分配接受AIT治疗或药物治疗。AIT患者的哮喘症状较少，乙酰甲胆碱反应改善，并有可能预防哮喘。在草免疫疗法片剂哮喘预防(GAP)试验中，使用草片剂的SLIT显示出类似的哮喘预防效果。同样，在对1099名接受草花粉SLIT片剂的AR儿童与27,475名鼻炎对照患者的回顾性分析中，仅1.8%的SLIT治疗儿童患上哮喘，而对照组患者为5.3%。一项荟萃分析得出的结论是，AIT可在短期内降低新致敏和哮喘发展的风险（哮喘RR0.40；新致敏RR0.72），但长期益处尚不清楚。安全性和耐受性是儿科人群中的重要考虑因素。在对儿童和成人患者全身反应的回顾性评估中，儿童的未调整全身反应发生率较高（0.2%），但在根据哮喘、性别和SCIT阶段进行调整后则并非如此。在中国人群中，与青少年（1.47%的注射）相比，幼儿的全身反应更常见（3.28%的注射），但无需住院即可治疗。由于担心孩子无法表达症状，尤其是全身反应的症状，以及担心非常年幼的儿童可能难以耐受注射，因此通常不会在婴幼儿中开始AIT。每个潜在的儿科AIT病例都值得考虑平衡潜在的益处与风险，并邀请孩子和父母参与共同决策，表达他们对AIT权衡的价值观和偏好，这些价值观和偏好很可能因人而异。建议老年人也采取类似的流程和考虑。XI.D.11.b.ii 多重致敏多重致敏，即对一种以上过敏原致敏，在普通人群中很常见，也是对AIT疗效可能构成挑战的一个因素。为了确定普通人群中致敏的流行情况，2010年的一项研究表明，在第一次ECRHS的11,355名参与者中，57%–67.8%的人群对任何测试过敏原均未致敏，16.2%–19.6%为单一致敏，23.8%–25.3%为多重致敏。同样，第三次全国健康和营养检查调查(NHANES)研究了美国普通人群对常见空气过敏原的皮肤致敏情况。在10,863名参与者中，45.7%对任何测试过敏原均未致敏，15.5%为单一致敏，38.8%为多重致敏。因此，多重致敏似乎在普通人群中比单一致敏更为普遍。近期证据表明，多重致敏可能是一种与单一致敏截然不同的表型，可能预示着更严重的共病过敏性疾病表现。一旦通过皮肤测试或sIgE检测确诊多重致敏，过敏症专科医生面临的难题是，这种多重致敏是否代表真正的多重过敏。多重过敏是指个体在接触两种或两种以上特定的致敏性过敏原后出现相关症状。一些患者对多种过敏原检测呈阳性，这可能是由于对高度保守的蛋白质（或泛过敏原）的交叉反应所致。这些相关蛋白质具有高度保守的序列区域和结构，可触发IgE交叉识别。区分已知存在交叉反应的花粉检测阳性反应的临床相关性可能具有挑战性，因为症状的季节性可能重叠。专注于慢性过敏性皮炎（CRD）的新技术可能有助于确定交叉反应性过敏原是否是多重致敏的原因，并可能有助于指导过敏原免疫疗法（AIT）的决策。对于多重过敏症患者，究竟是应该使用一种以上（甚至多种）临床相关的过敏原，还是只使用一种被认为对患者症状最主要的过敏原进行治疗，这个问题一直存在争议，且各大洲的实践也存在差异。在美国，主要的做法是同时使用多种过敏原治疗多重过敏症患者，而欧洲的做法是针对一种或最多两种临床上重要的过敏原进行AIT治疗。虽然关于多重致敏患者单一或多种过敏原免疫疗法疗效的已发表文献在不断发展，但已经发布了可帮助指导实际决策的指南。不出所料，这些指南反映了地区偏见。2018年EAACI过敏原免疫疗法指南规定，单一过敏的多重致敏患者仅接受针对引起其症状的特定过敏原的AIT。EAACI指南进一步规定，对于对两种同源过敏原（即两种草花粉）致敏的多重过敏患者，可使用单一过敏原制剂或两种同源过敏原的混合物，对于对非同源过敏原致敏的多重过敏患者，AIT应限于在不同的解剖位置分别施用一种或两种临床上最重要的过敏原，并间隔30-60分钟。同样，2010年全球过敏和哮喘欧洲网络(GA2LEN)/EAACI袖珍指南不建议在AIT中使用过敏原混合物。联合工作组制定的实践参数第三次更新指南承认，研究多过敏原SCIT疗效的研究很少，而且这些研究具有相当大的异质性，产生了相互矛盾的结果。实践参数强调了仅使用相关过敏原治疗患者的重要性，但并不阻止对经过适当选择的患者开具多过敏原免疫疗法。（有关此主题的更多信息，请参阅第XI.D.11.a.ii节：多过敏原免疫疗法。）XI.D.11.b.iii 治疗依从性AIT的依从性是可变的，取决于给药途径、SLIT还是SCIT、给药频率/方案、患者特征以及AIT相关不良事件。文献综述表明，尚无前瞻性双盲、安慰剂对照RCT报道检查和/或比较SLIT和SCIT的依从性作为主要终点。然而，在前瞻性双盲、安慰剂对照的RCT中，有关于AIT临床疗效依从性的数据，但这些数据有些人为，因为依从性受到密切监测，并且患者的选择基于促进更好治疗依从性的标准。此外，由于SLIT或SCIT的最佳疗效至少要治疗2年，最佳为3年才能确定，因此必须在较长时间内确定依从率。据报道，现实生活中的AIT依从性比临床试验低得多。例如，对意大利两家占据意大利免疫疗法市场60%以上份额的SLIT制造商的销售数据进行分析，发现销售额从最初的100%下降到第一年的约44%，第二年下降到28%，第三年下降到13%。这表明，只有不到20%的患者能够坚持规定的SLIT治疗方案。一项非干预性、前瞻性、观察性、多中心、开放标签研究，评估了399例（236例成人和163例儿童）中度至重度草本药物诱发的过敏性鼻结膜炎患者对3年草本药物SLIT片剂治疗方案的依从性。作者发现，仅有55%的患者完成了3年的治疗。这些数据与许多关于3年疗程结束时SLIT依从性的回顾性分析结果相似，这些分析结果范围为10%至61%，表明尽管自行服用AIT可能优于需要就诊的注射治疗，但依从性仍然是一个重大问题。回顾性和少数前瞻性非对照研究也对SCIT方案的依从性进行了研究。在一项检查索赔数据的真实世界中，据报道103,207名患者至少有一次AIT索赔，但这些患者中只有约44%达到了维持性AIT。没有对这些患者进行随访以确定在56%达到维持性的患者中有多少人继续进行AIT整整3年。一项对德国纵向处方数据库的回顾性队列分析表明，3年后，SCIT的依从率为35%–37%，高于SLIT的报告水平（10%–18%）。一项数据管理回顾性研究比较了3年后SCIT和SLIT的依从性，发现SLIT患者的退出率(39%)高于SCIT(32.4%)。一项关于社区药房数据库的回顾性分析显示，在6486名开始AIT治疗的患者中，只有18%的患者达到了至少3年的疗程，SCIT为23%，SLIT为7%。一项回顾性分析比较了接受SCIT或SLIT治疗的患者的流失率，发现在治疗期结束时，流失率相似，分别为45%和41%。另一项回顾性分析比较了SLIT和SCIT的依从性，发现只有约30%的患者完成了3年的疗程。总体而言，证据强度较低，因为大多数研究涉及回顾性分析，且未报告疗效结果。然而，数据强烈表明，对任何一种AIT方案的依从性都很低，这可能导致疗效较差。依从性差的原因有很多，包括每日服药（SLIT）或频繁就诊（SCIT）的不便、不良事件（尤其是在治疗最初几个月）、费用以及患者认为疗效不足。XI.D.11.b.iv怀孕AR和哮喘影响着20%–30%的育龄妇女，并被认为是两种最常见的会影响妊娠的疾病。这些妇女中有三分之一会在妊娠期间症状恶化且高达20%会经历哮喘加重，从而导致住院甚至死亡。AIT是治疗AR的有效选择，其在妊娠中的作用仍在研究中。关于妊娠期间AIT的有效性和安全性的证据稀少，迄今为止仅发表了一项大规模前瞻性研究。在最新的实践参数更新中，指出孕妇可以继续使用AIT，但不能开始使用。此外，如果在增多期发生妊娠且患者尚未达到治疗剂量，则应考虑停用AIT。Metzger等人于1978年发表了第一份评估妊娠期AIT安全性的研究。这项回顾性研究分析了90名妊娠期间接受过SCCIT的过敏症女性与147名未接受治疗的过敏症母亲的早产、毒血症、流产、新生儿死亡和先天畸形的发生率。两组患者的这些结局无显著差异，提示妊娠期间继续接受AIT是安全的。在接下来的10年里，关于怀孕期间AIT安全性的问题一直存在。1993年，Shaikh等人发表了一项回顾性研究，调查了81名在怀孕期间接受SCIT的过敏性女性，总共109次怀孕。分析了与Metzger等人研究类似的变量，与拒绝AIT的60名患者（82次怀孕）的对照组相比，早产、妊娠高血压和蛋白尿的发病率实际上较低。值得注意的是，109次怀孕中只有7次在怀孕期间首次开始SCIT。这项研究支持SCIT不仅在怀孕期间安全，而且控制怀孕期间的过敏和哮喘可能会减少不良的围产期结局。迄今为止，仅进行了一项RCT来证明在妊娠人群中开始SLIT的安全性。Shaikh等人将280名过敏性女性（共326次妊娠）分为三组：155名患者在185次妊娠期间接受了SLIT（其中24名患者在妊娠期间首次接受SLIT）。其余患者被分成两个对照组，分别接受每日布地奈德治疗（A组）或急救吸入沙丁胺醇治疗（B组）。研究显示围产期结果无显著差异，这表明在妊娠期间开始和继续SLIT都是安全的。虽然这项研究的结论是妊娠期间开始SLIT是安全的，但值得注意的是，只有24名患者（占治疗组的13%）属于研究的起始组。妊娠期间继续进行AIT治疗尚未显示对母亲或胎儿有害。然而，目前关于妊娠期间首次开始AIT治疗的安全性的数据有限。最后，由于缺乏文献，目前无法就妊娠对AIT疗效的影响得出结论。后续章节可点击阅读原文：（本篇）

ST. LOUIS, Nov. 10, 2025 /PRNewswire/ -- Par Health, Inc. ("Par Health" or the "Company"), a generic pharmaceuticals and sterile injectables company committed to delivering essential medicines, today reported its financial results for the third quarter of 2025. As was announced in a separate press release today, Par Health completed its spin-off from Mallinckrodt plc ("Mallinckrodt")1 and comprises the combined generics, active pharmaceutical ingredients (API) and sterile injectable portfolios of Mallinckrodt and Endo, Inc. ("Endo")2 following their merger in July 2025. "While we experienced competitive pressures in opioid medications and certain sterile injectables that impacted our third quarter results, we delivered double-digit growth in lidocaine patches, finished dose attention deficit hyperactivity disorder and addiction treatment products, and bulk acetaminophen, underscoring the importance of our diversified business," said Stephen Welch, President and CEO. "As Par Health begins a new chapter as an independent company, we are focused on optimizing our operations, particularly in sterile injectables, aggressively pursuing continued post-merger synergies and unlocking the commercial potential of our portfolio. With extensive manufacturing and supply chain capabilities, a commitment to quality and a deeply experienced team, we believe Par Health will deliver long-term growth and profitability by addressing the demand for essential medicines." Third Quarter 2025 Financial Results GAAP Financial Results (Unaudited) Par Health's financial results included in this release on a GAAP and pro forma basis were derived based on the performance of Par Health as a component of Parent company3, which included: Mallinckrodt's historical Specialty Generics segment for all periods; Endo's historical Generic Pharmaceuticals segment beginning July 31, 2025; and Endo's historical Sterile Injectables segment beginning July 31, 2025. Accordingly, Par Health's consolidated operating results on a GAAP basis for the third quarter ended September 26, 2025[4] reflect the inclusion of three months of Mallinckrodt's Specialty Generics segment, two months of Endo's Generic Pharmaceuticals segment and two months of Endo's Sterile Injectables segment. References herein to financial results in the third quarter of 2024 on a GAAP basis reflect only Mallinckrodt's Specialty Generics segment. Par Health's total net revenues in the third quarter of 2025 were $337.1 million, a 53.6% increase compared to $219.5 million in the third quarter of 2024: Generic Pharmaceuticals net revenue was $289.9 million, a 32.1% increase compared to $219.5 million in the third quarter of 2024. Sterile Injectables net revenue was $47.2 million, with no comparable net revenue in the third quarter of 2024. The Company's adjusted EBITDA in the third quarter of 2025 was $80.1 million, a 10.0% increase compared to $72.8 million in the third quarter of 2024. Par Health had $230 million of unrestricted cash and cash equivalents on the spin date. Using the spin date cash balance and the Company's pro forma combined adjusted trailing 12-month EBITDA as of the end of the third quarter of 2025, the Company's net leverage ratio was approximately 2.7x. Currently, the Company's top priority for capital allocation is reducing leverage. Pro Forma Combined Results (Unaudited) The following supplemental, unaudited pro forma combined information presents Par Health's results of operations as if Mallinckrodt's historical Specialty Generics segment, Endo's historical Generic Pharmaceuticals segment and Endo's historical Sterile Injectables segment had been combined during the third quarter of 2025 and third quarter of 2024. Par Health's pro forma combined total net revenues in the third quarter of 2025 were $388.5 million, a 5.3% decrease compared to $410.4 million in the third quarter of 2024: Generic Pharmaceuticals pro forma combined net revenue was $328.0 million in the third quarter, essentially flat compared to $330.3 million in the third quarter of 2024. The Company delivered double-digit year-over-year growth in key products including lidocaine patches, finished dose attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) and addiction treatment products and bulk acetaminophen (APAP), offset by competitive pressures in other portfolio areas, particularly finished dosage opioid medications. Sterile Injectables pro forma combined net revenue was $60.5 million, compared to $80.1 million in the third quarter of 2024, a decrease of 24.5%. The Company's launch of ADRENALIN® Ready-to-Use premixed IV bags in 2mg, 5mg and 10mg concentrations partially offset the impact of competitive pressures on price and volume of VASOSTRICT® and ADRENALIN vials. The Company's pro forma combined adjusted EBITDA in the third quarter of 2025 was $76.5 million, a 38.8% decrease compared to $125.0 million in the third quarter of 2024. This decrease primarily reflects the revenue decline and changes to product mix, particularly in the sterile injectables business, as well as in the opioid medication business. The decline was also the result of significantly higher manufacturing costs; increased operating expenses due to investments in research and development to support the Company's sterile injectables pipeline; and increased legal spend, all compared to the third quarter of 2024. Outlook The Company plans to provide guidance for full-year 2026 in early 2026. Please see "Non-GAAP Financial Measures" included in this release for a discussion of non-GAAP measures and reconciliation of GAAP and non-GAAP financial measures for the third quarter of 2025. Non-GAAP Financial Measures This press release contains financial measures, including adjusted EBITDA, pro forma combined net revenues, pro forma combined adjusted EBITDA and net leverage, which are considered "non-GAAP" financial measures under applicable SEC rules and regulations. The Company has provided these adjusted financial measures because they are used by management, along with financial measures in accordance with GAAP, to evaluate the Company's operating performance and liquidity. In addition, the Company believes that they will be used by investors to measure Par Health's operating results. Management believes that presenting these adjusted measures provides useful information about the Company's performance across reporting periods on a consistent basis by excluding items that the Company does not believe are indicative of its core operating performance. Legacy Mallinckrodt Adjusted EBITDA Adjusted EBITDA represents net income or loss prepared in accordance with accounting principles generally accepted in the U.S. ("GAAP") and adjusted for certain items that management believes are not reflective of the operational performance of the business. Adjustments to GAAP amounts include, as applicable to each measure, interest expense, net; income tax expense; depreciation and amortization; combination, integration, and other related expenses; restructuring charges, net; liabilities management and separation costs; gains/losses on debt extinguishment; gains/losses on divestitures; income from discontinued operations; fresh-start inventory-related expenses; business combination inventory-related expense; share-based compensation; and other items identified by the Company. Legacy Endo Adjusted EBITDA Adjusted EBITDA represents net income (loss) before interest expense, net income tax expense (benefit), depreciation, amortization, including amortization of intangible assets and of inventory step-up adjustments, certain employee-related charges, including earn-outs, separation, retention, or relocation costs, changes in the fair value of contingent consideration, transaction costs of executed deals and integration or disintegration-related costs, certain amounts related to strategic review initiatives, certain cost reduction initiatives such as separation benefits, continuity payments and other exit costs, asset impairment charges, certain costs incurred in connection with debt or equity-financing activities, such as non-capitalizable transaction costs incurred in connection with a successful financing transaction and gains or losses associated with early repayments, extinguishment or modification of Endo's debt instruments, litigation-related and other contingent matters, certain legal costs, gains or losses from the sales of businesses and other assets, gains or losses associated with discontinued operations, net of tax, foreign currency gains or losses on intercompany financing arrangements, reorganization items, net; stock-based compensation, and certain other items Pro Forma Combined Net Revenues Pro forma combined net revenues represent net revenues as if Mallinckrodt's historical Specialty Generics segment, Endo's historical Generic Pharmaceuticals segment and Endo's historical Sterile Injectables segment had been combined during the third quarter of 2025 and third quarter of 2024. Pro Forma Combined Adjusted EBITDA Pro forma combined adjusted EBITDA represents Adjusted EBITDA as if Mallinckrodt's historical Specialty Generics segment, Endo's historical Generic Pharmaceuticals segment and Endo's historical Sterile Injectables segment had been combined during the third quarter of 2025 and third quarter of 2024, applying the legacy Adjusted EBITDA definitions of the respective companies set forth above for periods prior to the acquisition date. Net Leverage Net leverage represents the Company's total debt less non-restricted cash on hand, divided by trailing twelve-month adjusted pro forma combined EBITDA. This metric is presented on a "standard" basis and is not calculated in accordance with debt covenant compliance requirements. It is intended to provide investors with a simplified view of the Company's financial leverage using readily available liquidity. Cautionary Note Regarding Forward-Looking Statements This press release contains forward-looking statements including, but not limited to the statements by Mr. Welch and any statements relating to financial guidance, expectations, plans or projections, supply disruptions, pipeline development or realignment, product launches and submissions, strategic priorities, improving performance, revenue growth, competition, demand and any other statements that refer to expected, estimated, predicted or anticipated future results or that do not relate solely to historical facts. Statements including words such as "believes," "expects," "anticipates," "intends," "estimates," "plan," "will," "may," "look forward," "intends," "guidance," "future," "potential" or similar expressions are examples of forward-looking statements. Because these statements reflect Par Health's current views, expectations and beliefs concerning future events, they involve risks and uncertainties, some of which Par Health may not currently be able to predict. Although Par Health believes that these forward-looking statements and other information are based upon reasonable assumptions and expectations, readers should not place undue reliance on these or any other forward-looking statements and information. Actual results may differ materially and adversely from current expectations based on a number of factors, including, among other things, the following: with respect to the combination of Endo and Mallinckrodt and the separation of Par Health, changes in competitive, market or regulatory conditions; changes in legislation or regulations; global political changes; our use of artificial intelligence and data science; the ability to obtain and maintain adequate protection for intellectual property rights; the impacts of competition; the timing and uncertainty of the results of both the research and development and regulatory processes; health care and cost containment reforms, including government pricing, tax and reimbursement policies; litigation; the performance including the approval, introduction and consumer and physician acceptance of current and new products; the performance of third parties upon whom we rely for goods and services; issues associated with our supply chain; our ability to develop and expand our product pipeline and to launch new products and to continue to develop the market for sterile injectable or generic products; and the timely and successful implementation of business development opportunities and/or any other strategic priorities. Par Health assumes no obligation to publicly update any forward-looking statements, whether as a result of new information, future developments or otherwise, except as may be required under applicable securities laws. About Par Health Par Health is a pharmaceutical company focused on Elevating the Essentials™. We develop, manufacture, and deliver high-quality generic medicines, active pharmaceutical ingredients (APIs) and sterile injectable products across a broad range of therapeutic areas, dosage forms, and delivery technologies. With a vertically integrated, U.S.-advantaged manufacturing network and over 4,000 global employees, we are committed to reliability, integrity and operational excellence because we believe great healthcare is built on getting the essentials right. To learn more, please visit parhealth.com and connect with us on LinkedIn. 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