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AetherCell：面向虚拟细胞扰动与体内药物发现的生成式大模型 文献信息：bioRxiv 预印本，2026‑03‑16，DOI：10.64898/2026.03.13.710968；中山大学中山眼科中心团队；许可协议 CC‑BY‑NC‑ND 4.0 摘要 虚拟细胞建模长期存在数据‑效用悖论：临床 RNA‑seq 数据具备丰富生理背景，但扰动实验数据稀缺；高通量扰动筛选数据集扰动覆盖广，但大多局限于永生化肿瘤细胞系，难以直接向患者生理场景转化。本文提出AetherCell，一款生成式基础模型，将异源转录组数据统一到平台对齐的共享流形空间。依靠特异性驱动学习框架，AetherCell 可以提取被系统噪声掩盖的低频、机制特异性分子信号。大量基准测试证明该模型具备优秀泛化能力，可精准预测未见过的化合物、基因扰动的转录组响应；能够实现从简单细胞系向 3D 类器官的信号迁移，完成全转录组高精度预测。          基于该基础流形，模型可在患者来源类器官、临床队列多生物尺度完成药物响应预测；进一步构建表型‑知识混合专家架构实现精准药物重定位。体内动物实验验证，模型筛选出特立氟胺可治疗干眼症、达比加群可治疗溃疡性结肠炎。AetherCell 搭建了可扩展、以人源数据为核心的虚拟细胞框架，助力转化生物学与新药研发。 1 引言 非动物替代方法（NAMs，例如美国 FDA 现代化法案 3.0）越来越受监管机构重视，开发虚拟细胞系统预测人组织对化学、基因扰动的响应成为热点，但领域面临三大核心痛点： 1.数据‑效用悖论：公共数据库拥有大量人源临床转录组，但带扰动注释的临床样本很少；高通量扰动数据集（L1000）扰动数量巨大，但主要基于肿瘤细胞系，和真实患者生理存在鸿沟。 2.平台协议偏差问题：不同测序平台、实验流程带来批次效应占比高于真实生物学信号，模型跨平台迁移效果差。 3.均值收敛（II 型失效）：很多模型追求全局高相关，拟合各类扰动普遍出现的应激、代谢改变等高频通用信号，丢失扰动独有的分子机制，无法区分不同干预的特异性效应。 4.向复杂生理系统迁移困难：虚拟细胞模型很难直接预测患者来源类器官、临床病人队列的生物学行为。 现有生成模型难以同时解决上述全部挑战。本研究开发 AetherCell：构建统一、平台对齐的转录组隐空间，将高通量扰动信号对齐至临床转录组空间；引入特异性驱动学习框架抑制非特异性应激信号，提取扰动专属低频机制信号；衍生出两个下游模块： •AetherCell‑RP（AC‑RP）：高精度预测药物响应，支持患者分层、药物联合效应、基因型关联药物敏感性； •AetherCell‑DR（AC‑DR）：表型‑知识混合专家模型，用于药物重定位；          最后通过干眼症、溃疡性结肠炎动物体内实验验证 AI 预测的候选药物。 2 结果 2.1 构建跨域多尺度虚拟细胞统一生成基础框架 AetherCell 采用主干‑卫星（Satellite‑Backbone）分层 VAE 架构。 图 1｜跨平台扰动建模与零样本泛化统一生成框架 •图 1a：统一转录组流形构建：主干 VAE 基于 52 万条 RNA‑seq 数据学习通用隐空间；将 281 万条 L1000（仅检测 978 地标基因）扰动数据作为卫星模块，通过匹配对照组样本隐表示对齐至主干流形，消除平台批次差异。 •图 1b：多模态基础模型集成：小分子药物使用 MolFormer+LoRA 做化学结构嵌入；基因扰动将 ESM‑C 蛋白序列嵌入和 STRING 蛋白互作网络通过图神经网络 GNN 融合；跨注意力模块预测扰动带来的隐空间偏移量，叠加基线细胞状态得到扰动后细胞状态。 •图 1c：下游应用：支持细胞系、类器官、组织样本的药物 IC50 预测、药物协同、伴随诊断、药物重定位。 •图 1d、e 平台对齐评估：UMAP 可视化显示对齐前样本按测序平台聚类；经过锚定策略后相同细胞系的 RNA‑seq（圆形）与 L1000（三角形）样本聚合；ANOSIM R、轮廓系数（Silhouette）定量证明批次效应显著降低。 •图 1f 重构保真度：在未扰动 RNA‑seq、未扰动 L1000、药物处理、基因敲除 KO / 敲低 KD / 过表达 OE 样本，重构与真实样本中位数 PCC 达到 0.95，证明模型保留生物学信号。 2.2 AetherCell 从系统噪声中解析机制特异性分子特征 模型在未见过细胞系、未见过化合物两种严格测试集开展基准对比，对比 CIGER、MultiDCP、PRnet、TranSiGen 等主流模型。 图 2｜AetherCell 具备强泛化能力，实现机制特异性扰动预测 •图 2a 未见过细胞测试集：差异表达基因 DEG 的 log2FC 预测 PCC 中位数 0.82，显著优于基线模型。 •图 2b 未见过化合物测试集（难度更高）DEG PCC 中位数 0.83，证明对全新化学分子具备零样本预测能力。 •图 2c 扰动误识别率：越低代表预测越能区分不同扰动。AetherCell 低至 0.03；TranSiGen 为 0.20，其余基线 0.59‑0.90，基线模型容易混淆不同扰动的转录谱，发生 “均值收敛”。 •图 2d、e Systema 特异性得分：分离低频机制信号与通用应激噪声。未见过细胞得分 0.37；未见过化合物得分 0.41，远高于 TranSiGen（~0.12）。消融实验证明普通重构损失会导致模型收敛到通用应激信号；多尺度损失函数惩罚向通用背景偏移，监督驱动基因变化方向，保障输出每个扰动独有的分子指纹。 •图 2f、g 基因扰动泛化：训练中从未见过靶基因的测试条件下，基因过表达 OE、敲低 KD、敲除 KO 任务 DEG 的 PCC 全部 > 0.80，性能与化合物扰动相当。 2.3 全转录组预测以及向复杂 3D 组织体系泛化 L1000 平台只检测 978 个地标基因；AetherCell 解码器可以基于统一隐流形超分辨推断全基因组表达，零样本迁移至独立 RNA‑seq 数据集，不需要额外微调。 图 3｜跨平台迁移，对复杂生物系统实现零样本泛化 •图 3a：独立细胞系 RNA‑seq 数据集（n=658）测试，AetherCell 在 DEG 倍数变化、全部基因表达两项指标显著优于 PRnet、TranSiGen。基线 TranSiGen 在 L1000 上效果尚可，迁移至真实 RNA‑seq 几乎失效。 •图 3b,c,g：吉西他滨处理 PANC‑1 胰腺癌细胞案例。预测与真实转录组 PCC=0.932；精准捕获 AURKA、CCNB2、CDC25C 等关键细胞周期基因变化；GSEA 富集结果精准还原药物机制：抑制 DNA 复制、DNA 修复、有丝分裂通路，同时激活免疫、肿瘤坏死因子应激通路。 •图 3d：86 组类器官扰动转录组数据集（12 种类器官，23 种药物）零样本测试，性能与细胞系水平接近，显著优于基线。 •图 3e,f,h：HSV 感染脑类器官 + IFNα 干扰素处理案例。训练集从未见过病毒感染、人脑发育相关数据；预测与真实转录组 PCC=0.908；准确捕获抗病毒通路激活，抑制神经发育、增殖模块，还原组织从增殖状态切换为免疫防御状态。 2.4 高精度药物响应预测、患者分层与临床转化 基于扰动隐向量微调得到AetherCell‑RP（AC‑RP）。 图 4｜机制驱动药物响应预测，向临床表型跨尺度泛化 •图 4a：GDSC2 药物敏感性数据集预测 IC50，AC‑RP PCC=0.92（24133 样本）；未见过细胞系测试 PCC=0.848。 •图 4b：区分药物响应 / 不响应二分类任务，GDSC AUROC=0.944，PRISM AUROC=0.982。 •图 4c,d 药物协同效应预测：DrugComb 数据集，AUROC=0.775，优于 DeepSynergy 等工具；细胞标签随机打乱（Cell Shuffle）对照组性能大幅下降，证明模型学习细胞特异性转录依赖，不是简单记忆药物药效。 •图 4e‑g 虚拟伴随诊断 CDx：通过模拟基因敲低模拟功能缺失突变，预测基因型带来药物敏感性改变。模拟 BRCA1 敲低，正确预测细胞对奥拉帕利、他唑帕利、pidnarulex 敏感性上升；对 CIViC 数据库 74 个临床药‑基因对，模型识别其中 60.81%。可用于筛选伴随诊断生物标志物。 •图 4h‑j 患者来源类器官 PDO 零样本预测：训练阶段从未见过原代组织数据；胰腺癌、卵巢癌、胃癌 PDO 药物敏感性预测与实验真实值显著相关（SCC 分别 0.602，0.482，0.622）。 •图 4k TCGA 临床病人队列：17 种癌症近 3000 例样本，仅微调少量适配器参数；16 种癌症里面 15 种 AUROC>0.80，实现未见过病人样本的药物响应分层。 2.5 表型‑知识混合专家系统挖掘全新治疗药物（AetherCell‑DR） 现有药物重定位存在粒度‑通用性悖论：知识图谱擅长宏观疾病‑药物关联，缺少细胞异质性分辨能力；转录组方法捕捉表型逆转，但疾病信号稀疏、泛化能力差。          构建 PK‑MoE（表型‑知识混合专家）架构 AC‑DR： 1.转录组专家：基于 AetherCell 平台无关的扰动隐向量，评估药物逆转疾病转录特征能力； 2.知识专家：基于生物医学知识图谱挖掘药物‑靶点‑疾病通路关联； 3.门控网络：动态分配两个专家权重，根据样本信号强度自适应融合两个专家输出。 图 5｜基于表型‑知识混合专家 (PK‑MoE) 实现自适应药物重定位 •图 5a AC‑DR 架构示意图。 •图 5b：196 种全身性疾病药物预测任务，AC‑DR 中位数 AUROC=0.88，优于单独转录组专家（0.72）、单独知识专家 TxGNN（0.81）。 •图 5c‑f：眼科、消化、呼吸、肿瘤多疾病集上，AC‑DR 均优于单专家。 •图 5g,i 干眼症 DED 筛选特立氟胺：模型排名靠前候选，该药物原本用于多发性硬化。转录组专家预测其上调伤口愈合、细胞基质黏附通路，促进角膜上皮修复；知识专家推理通路：特立氟胺‑ABCG2‑UBC‑TGFβ1，调控眼部炎症；双通路提示药物同时修复组织 + 抑制炎症。训练知识图谱预先移除全部眼病相关条目，避免信息泄露。 •图 5h,j 溃疡性结肠炎 UC 筛选达比加群：原本是凝血酶抑制剂抗凝药。转录组预测上调血管伤口修复、细胞连接组装，修复肠道黏膜屏障；知识专家通路：达比加群‑ITGA5‑MMP9；MMP9 是 UC 组织破坏关键分子，提示药物稳定肠道微环境。 2.6 体内动物实验验证 AI 预测候选药物疗效 分别构建 BAC 诱导干眼症小鼠、DSS 诱导溃疡性结肠炎小鼠模型，对两个 AI 发现老药新用候选开展体内验证。 图 6｜在完全不同疾病模型上体内验证 AI 筛选得到的全新治疗候选药物 干眼症（特立氟胺验证，阳性对照：依碳酸氯替泼诺 LE） •图 6a：BAC 造模，分组给药；n=5 / 组。 •裂隙灯（图 6b）、PAS 染色（图 6c）：特立氟胺组角膜浑浊减轻，杯状细胞数量显著提升（图 6d）；荧光素染色角膜缺损显著修复（图 6e）；角膜上皮厚度从损伤后～20μm 恢复至～38μm（图 6f）；泪液分泌显著恢复（图 6g），疗效和 FDA 上市阳性对照药物相当。 溃疡性结肠炎（达比加群验证，阳性对照 5‑氨基水杨酸 5‑ASA） •图 6h：DSS 造模，给药 11 天；n=8 / 组。 •达比加群缓解全身性炎症，脾脏、肝脏指数恢复接近正常（图 6i,j）；组织 H&E 染色保护肠道黏膜屏障，减少炎症浸润（图 6k）；显著抑制结肠缩短（图 6l）；缓解体重下降（图 6m）；疾病活动指数 DAI 显著下降（图 6n）；不会加重肠道出血，反而降低粪便隐血，整体疗效对标临床一线药物 5‑ASA。 3 讨论 1.AetherCell 解决转录组领域 “数据‑效用悖论”，建立统一的虚拟细胞坐标系统，契合全球向非动物实验转化的趋势。 2.提出并解决 \\ 均值收敛（II 型失效）\\ 问题：单纯高全局相关不等于模型预测有效；需要用特异性指标（误识别率、Systema 特异性得分）评价扰动预测模型，优先保证机制分辨能力。 3.模型具备跨尺度泛化：从细胞、3D 类器官一直延伸到真实患者队列；AC‑RP 可以用于虚拟伴随诊断，模拟基因突变预测药物敏感性，弥补 PDO 成本高、构建周期长的缺陷。 4.AC‑DR 混合专家架构解决药物重定位 “粒度‑通用性悖论”，两个案例体内实验证明可以跳出传统药物研发思维，发现老药全新适应症。 5.研究局限性① 当前基于批量转录组，没有显式建模组织内部细胞异质性，未来可拓展单细胞版本；          ② 扰动处理为静态快照，缺少时间动态，后续需要加入时序轨迹建模；          ③ 仅使用转录组，未来需要整合蛋白组、代谢组构建多组学虚拟细胞。 4 数据与代码 •代码：https://github.com/Wenyuan‑AI4science/AetherCell •训练数据集：Zenodo https://zenodo.org/records/18295255 •数据源：L1000 (CMap LINCS)、GEO、GDSC、PRISM、DrugComb、TCGA、CIViC 等公开数据库。 •基金支持：国家自然科学基金、广东省重点研发计划、广州市科技计划。 生物智能：在生物先进产业场景中构建“状态感知-实时认知-自主决策-精准执行-学习提升”的生物科学智能（NeuroAI）；实现生物产业转型升级、DT驱动业务、价值创新创造的产业互联生态链。 生物产业+物理AI=生物智能 产业智能官：NeuroAI 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