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III期临床试验 临床试验每一阶段都很重要，之前我觉得最难的是关中心阶段，而在临床试验分期中我觉得最难的就是三期，当然啦，也是最吃香的。 三期临床试验是药物上市前的一个超级重要的阶段，也叫做治疗作用确证阶段。在这个阶段，我们得通过更大规模的人体临床试验，全面评价药物的疗效、安全性还有剂量。 这么做主要是为了确认我们之前从各个阶段收集到的初步证据，证明药物疗效好、安全，还要看看有没有什么副作用、跟其他药物会不会有啥不好的反应、有没有啥禁忌症，再比比看跟其他产品比起来有啥优势，还有对咱们的健康和生活质量有啥影响，同时据报道，一项III期临床试验的花费在8630万美元左右，大约只有25%-30%的II期临床试验会进入III期临床试验。 III期临床试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。受试者例数一般为300-3000例，研究需2-5年才能完成，所以临床试验三期这个阶段可重要了，它就是为了给药品申请新药注册提供依据的。简单来说，就是要进一步验证这药物对我们想要治的那些患者到底有多大帮助，安不安全，然后评估一下好处和风险，最后给药物的注册申请找个充分的理由，争取能顺利获批。 1. 方案复杂   我能找到稍著名的复杂方案试验案例——“国际癌症基因组协会”（International Cancer Genome Consortium, ICGC）的项目。该项目旨在通过国际合作，对25,000个肿瘤样本进行全基因组测序，以识别癌症的基因变异。这个项目涉及多国科学家、多个研究机构和多种技术平台，其复杂性不仅体现在数据收集和处理上，还包括了伦理、法律和数据共享等多方面的挑战。 临床试验三期的方案的一般设计类型： 随机对照试验（RCT）：这是最常见的设计类型，试验对象被随机分配到实验组和对照组，以确保两组在基线时是可比的。   CRC和CRA在处理复杂的随机，就要保证自己无比熟悉随机系统(你会理所当然觉得是C去随机吗)，并与项目组取得随机方式的一致性，确保随机化过程的透明性和公正性，及时打印、记录和保管好随机结果，研究者需签字确认。同时随机的时候记得有多慢就得多慢（让他们催去），不然001随机结果去了002，你就004了。 1.双/多盲试验：在这种设计中，研究者和参与者都不知道谁接受了实验治疗，谁接受了对照治疗，以减少偏见。 我能找到典型稍知名的盲法复杂三期临床试验案例之一——“达格列净心血管结局试验”（ DECLARE-TIMI 58）。这项试验旨在评估糖尿病药物达格列净对心血管事件的影响。DECLARE-TIMI 58试验涉及了全球超过17000名患者，并且采用了双盲、安慰剂对照的设计，以确保结果的客观性和准确性。 CRC和CRA在执行多种不同盲法时需要注意： 1. 单盲法：确保参与者不知道他们接受的是实验药物还是安慰剂，同时保证数据收集者也不知道，以避免偏见影响结果。 2. 双盲法：需要确保既参与者也数据收集者都不知道谁接受了哪种治疗，这通常需要第三方控制药物分配和编码。 3. 三盲法：除了参与者和数据收集者外，还需要确保研究分析者也不知道谁接受了哪种治疗，以防止分析过程中的偏见。（CRA给我闭嘴这时候别哔哔接触受试者） 这类项目得CRC和CRA对于方案的熟悉度要求非常高：首先自己先了解盲法的规则和重要性，之后确保同一个项目的CRC和CRA与自己取得了同样的理解。团队里面明确知道相关的协议和流程来处理紧急情况，比如需要解盲的情况。CRA和CRC不要互相怪对方都不熟悉，大家都很忙的，不熟就赶紧一起找资料确认好啦，打工而已不是打架。 盲法发放或者保管药品的时候就要确保了不被发现（有些受试者非常聪明的）。在随访期时候的相关检查和评估就是肿瘤三期最困难的地方，我也不是很懂就不在这里详细讲解这个，但听到CRA在这个阶段和PI论起最终判定，可能就理解为什么博士要来做CRA了。 多中心试验： 在多个地点同时进行的试验，可以增加样本量，提高结果的普遍性和统计效能。三期试验往往在多个临床中心进行，不同中心的操作标准和患者人群的差异可能影响结果的一致性。涉及复杂的试验设计、数据管理和质量控制。 新闻事件中最多中心试验的：2009年启动的HIV疫苗试验，名为"RV144"，涉及了泰国的16个临床试验中心。在RV144试验中，研究人员评估了一种名为ALVAC-HIV（vCP1521）的重组金丝雀痘病毒疫苗和一种名为gp120的HIV-1包膜糖蛋白亚单位疫苗的联合使用效果。该试验招募了超过16,000名志愿者，最终有16,393名成年男性和女性志愿者被随机分配到疫苗组或安慰剂组。这些志愿者来自泰国各地的16个临床试验中心，涵盖了广泛的地理和社会经济背景。 在多个中心的临床试验中，CRC和CRA在数据录入时要得到一致性的标准，不然很容易出现错误，比如将患者信息、治疗结果或实验室数据输入与其他中心要求不一样，这可能导致数据分析不准确。 另外在管理试验药物时，CRC在药物储存条件、分发程序或记录药物使用情况也是需要根据自己中心情况提前与CRA和项目得到可追溯的确保回复，（最好拍照，现在什么都要拍照）不然到现场才会发现和标准不一的后果。 在一些特殊随访节点或者非主次要评价的关键数据上，即便自己知晓或者得到命令“不要紧”时，也要一切遵循方案偏差，例如，未能按时进行随访或未按方案要求进行检查，做多做少都错的情况就按照标准来做。 最重要是与研究团队其他成员保持有效沟通，不然导致信息传递不准确或延误，分分钟就是你的错。 最后就是文件类的妥善处理，知情同意书或伦理审查文件版本和时效性的细心，例如及时报告其他中心不良事件，纸质和电子签字文件等任务需要明确到哪位C负责和相关处理、截止时间等。 2.其他设计类型:临床试验三期的设计类型（适应性设计，非劣效或等效性试验，因果推断试验，队列研究，桥接试验）其实还有很多种可以选择，但最常用的还是单因素两水平或多水平设计。 不过，现在更流行的是“携带式多因素设计”，这就像是给“单因素设计”加上了“骨架”，同时记录下好多“协变量”的取值。这种设计的价值主要是在数据分析阶段体现出来的，根据不同的分析需求，咱们可以用多因素统计分析方法来分析数据。数据统计：再来说说数据分析的方法。一般情况下，咱们会看对比组的统计量之差是不是和0差不多，这种就是“一般差异性检验”。但在新药II期和III期临床试验里，还得根据具体情况和专业知识，选择另外三种假设检验，就是“非劣效性检验”、“优效性检验”和“等效性检验”。这三种检验啊，都是看对比组的统计量之差和某个非0的数值（叫做界值）相比怎么样。前面说的这四种假设检验，可以统称为“比较类型”。    不过在三期试验中不管哪一种设计类型都需要证明药物效果具有统计学意义，如果试验结果没有达到统计学显著性，试验可能不会成功。 同时不同的试验设计存在缺陷，如选择的终点指标不合适、对照组设置不当等，也可能导致试验失败。在这一阶段，需要对药物的疗效和安全性进行全面评估，任何潜在的不良反应或疗效不足都可能导致试验失败。为了确保药物对广泛患者群体有效，三期试验设定的疗效标准通常较高，难以达到预期效果可能导致失败。2. 重要分类 III期临床试验通常分为两个部分，即 IIIa和IIIb。 IIIa期是指在新药申请前，通过对研究药物应用于有治疗指征的患者，从而获得更多的疗效和安全性的结果。是在药物的有效性被证明后，在向监管机构提交注册申请之前进行的。研究的结果用于提交新药注册申请。       IIIb期是指在提交注册申请之后，获得药品批准并投入生产之前进行的研究。是为了获得额外的安全性数据、发表文章、营销声明或准备药物上市，这也被称为上市前阶段（pre-marketing phase）。在进行相关的IIIb期试验时，a期档案审查可继续进行。同时b期试验可能需要作为监管机构批准的条件，主要目的是为了获取额外的疗效和安全性结果，如经济学和生命质量方面；而对于一些已经上市但需要扩大指征的药物，也可直接进行IIIb期研究，也可能用于支持药物的新适应症申请。   a与b之间区别： IIIb临床试验与IV期临床试验之间的区别： 临床试验IIIb和 IV的主要区别在于它们的目的、时间点和研究范围。记住IIIb临床试验通常是在IIIa之后进行的，主要目的是进一步评估药物的安全性和有效性，通常在更大规模的人群中进行。IIIb可能关注特定人群（如老年人、儿童或有特定并发症的患者）或药物的长期效果和副作用。IIIb试验是在药物上市前的最后阶段，而IV期是在药物上市后的持续监测阶段。3. 样本量大  三期试验通常涉及的受试者数量较多，这增加了试验结果出现统计学差异的可能性,同时以确保试验结果的统计学意义和临床意义，但是招募足够数量的受试者并确保他们的代表性是一个挑战。 举个例子在II期临床试验里，样本含量平均大概是240例，但到了III期，这个数就得翻倍，差不多得480例。既要增加受试者的人数，同时也要增加受试者用药的时长，同时研究对于不同的患者人群（性别、年龄段、人种、同时合并其他疾病等）的治疗效果。同时间他们的依从性在长期的临床试验中，可能影响试验结果的准确性。 目前我查到最大样本量的三期试验：辉瑞公司（Pfizer）开发的COVID-19疫苗（BNT162b2）的三期临床试验。该试验名为“辉瑞-BioNTech COVID-19疫苗全球研究”，涉及超过43,000名志愿者，以评估疫苗的安全性、耐受性和有效性。该试验在全球多个国家进行，是迄今为止规模最大的COVID-19疫苗临床试验之一。辉瑞公司开发的COVID-19疫苗BNT162b2。该疫苗的三期临床试验涉及了全球范围内的大规模人群，包括美国、巴西、阿根廷、德国等多个国家的43,000多名志愿者参与。试验的主要目的是评估疫苗在预防COVID-19方面的有效性和安全性。该试验设计复杂，需要在短时间内招募大量志愿者，并且要确保试验的随机性、双盲性和对照性，以保证结果的科学性和可靠性。此外，由于疫情的紧迫性，试验还面临着如何快速收集和分析数据、如何处理紧急情况以及如何与监管机构保持沟通等挑战。最终，该试验成功证明了疫苗的有效性和安全性，为全球抗击疫情提供了重要的科学依据。在BNT162b2疫苗的三期临床试验中，还涉及了多个子研究和亚组分析，以更深入地了解疫苗在不同人群中的表现。例如，研究人员对老年人群、有基础疾病的人群、不同种族和民族的人群等进行了特别关注，以评估疫苗在这些特定群体中的有效性和安全性。此外，该试验还采用了先进的统计分析方法，以确保结果的准确性和可靠性。研究团队对收集到的数据进行了严格的质量控制，并采用了随机效应模型等高级统计工具来处理数据，以减少潜在偏差和混杂因素的影响。    在很多受试者情况下CRC在收集和管理试验数据时，就很有可能会出现数据丢失、未及时更新或数据存储不当等问题。CRA不要只管催，每个中心的情况不一样时就应该下场看一下到底是哪个环节出问题。当然这类项目时候一般不会只有一个CRC，所以在在出现不良事件或项目组紧急里程碑情况时，及时传递和大家取得共识上是非常必要的，PM只管了结果也不告诉是为什么，不传递给下层能学习的“向上管理”，做不好团队管理，只会命令和吩咐的话（这就是中国式油腻领导，这时候看了看我的小肚子），CRC团队是没有办法做好时间和任务分配的。同样很多受试者就会产生更多的实验室样本，所以CRC和CRA在收集、处理、存储寄送回收样本的过程中，需要反复和定期去检查并确保样本没有被污染、丢失或错误标识。4. 监管严格  大多数新药II/III期临床试验都是“多中心、随机、双盲、XXX对照的II期临床试验”。这个“多中心”就意味着有很多临床试验单位和研究者参与。这样一来，对临床试验的质量要求就更高了。为了解决这个问题，咱们得“制订并严格遵守标准操作规程”。关于（化药）三期临床试验的指导原则： 三期试验是药物上市前的关键阶段，监管机构对数据的要求更为严格，任何不符合规定的问题都可能导致试验失败。5. 市场效益  1.持续时间：完成三期试验可能需要数年时间，这期间需要持续监测受试者的安全性和药物效果。 2.资金成本：进行大规模的三期试验大规模的试验、多中心的管理、长期的跟踪和数据分析需要大量资金和资源，如果资金链断裂或资源分配不当，也可能导致试验无法完成或失败。 行业自媒体传出某药企出现部门解散、停薪、裁员、重磅产品临床试验暂停等，疑似为争议阿尔茨海默症药九期一（甘露特钠胶囊、GV-971）的开发公司绿谷制药。接近绿谷制药人士向新闻透露了准确消息，即：九期一在美国的临床试验已暂停，公司目前缺钱。 3.竞争限制：市场上可能已有类似药物，或者对新药的预期非常高，这些因素都可能影响三期试验的结果。          2011年，由于竞争对手赛诺菲-安万特公司的疫苗Vaqta在预防甲型肝炎方面显示出更好的效果，诺华公司决定停止其甲型肝炎疫苗Havrix的III期临床试验。此外，2017年，由于吉利德科学公司的丙型肝炎药物Sovaldi和Harvoni在市场上的成功，一些正在进行的丙型肝炎治疗药物的临床试验被取消，因为这些新药物的疗效和安全性已经达到了很高的标准，使得其他在研药物难以与之竞争。这些案例说明了市场竞争对药物研发和临床试验的影响，尤其是在治疗效果和安全性方面有重大突破的新药出现时。   最后经过我不那么严谨的临床试验三期案例分析“方案复杂，分类，样本量大，监管严格，市场效益”中各点，我是觉得III期在临床试验分期中如同试验的关中心一样困难，当然啦，做三也是最吃香的。 一文讲清患者支持项目(PSP)? 一文讲清患者援助项目(PAP)? 一文讲清仿制药临床试验? 一文讲清〇期临床试验? 一文讲清I期临床试验? 📕小红书🍠：A与C之间 📤知乎📪：A与C之间 球分享 球点赞 球在看