A Multi-center, Randomized, Double-Blinded, Parallel and Placebo-Controlled Phase III Clinical Study to Evaluate the Efficacy and Safety of PB-201 in Type 2 Diabetic Mellitus Patients With Poor Glycemic Control Via Metformin Hydrochloride Monotherapy

This is a Multi-center, Randomized, Double-Blinded, Parallel and Placebo-Controlled Phase III Clinical Study to Evaluate the Efficacy and Safety of PB-201 in Type 2 Diabetic Mellitus Patients with Poor Glycemic Control via Metformin Hydrochloride Monotherapy

开始日期2022-05-30

申办/合作机构

派格生物医药（杭州）股份有限公司

NCT05102149

/ Unknown status临床3期

A Multi-center, Randomized, Double-Blinded, Parallel, Vildagliptin and Placebo-Controlled Phase III Clinical Study to Evaluate the Efficacy and Safety of PB-201 in Treatment-naive Patients With Type 2 Diabetes Mellitus

This is a multicenter, randomized, double-blind, parallel, Vildagliptin and Placebo-Controlled study to evaluate the efficacy and safety of oral administration of 100 mg of PB-201 in the morning and evening in treatmentnaive patients with type 2 diabetes mellitus.

开始日期2021-09-30

申办/合作机构

派格生物医药（杭州）股份有限公司

CTR20191174

/ Completed临床1期

I期临床研究评价PB-201在成人2型糖尿病患者中作为单药治疗的安全性、耐受性、药代动力学和药效学特征

主要目的：评价3个剂量水平的PB-201在未经药物治疗的成人2型糖尿病(T2DM)患者中作为单药治疗的安全性、耐受性和药代动力学（PK）特征。次要目的：评价3个剂量水平的PB-201在未经药物治疗的成人T2DM患者中作为单药治疗的药效动力学（PD）。评价3个剂量水平的PB-201给药后，其代谢产物WI-0800的PK特点。

开始日期2019-08-27

申办/合作机构

派格生物医药（杭州）股份有限公司

100 项与 Nerigliatin 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 Nerigliatin 相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与 Nerigliatin 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

项与 Nerigliatin 相关的文献（医药）

2024-01-01·Clinical pharmacokinetics

Population Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Analysis of the Glucokinase Activator PB201 in Healthy Volunteers and Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: Facilitating the Clinical Development of PB201 in China

Article

作者: Liu, Dongyang ; Lin, Zhigang ; Cao, Fangrui ; Liang, Ruifang ; Niu, Shu ; Yao, Xueting ; Xu, Michael ; Song, Ling ; Ding, Ke

PB201 is an orally active, partial glucokinase activator targeting both pancreatic and hepatic glucokinase. As the second glucokinase activator studied beyond phase I, PB201 has demonstrated promising glycemic effects as well as favorable pharmacokinetic (PK) and safety profiles in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM). This study aims to develop a population PK/pharmacodynamic (PD) model for PB201 using the pooled data from nine phase I/II clinical trials conducted in non-Chinese healthy volunteers and a T2DM population and to predict the PK/PD profile of PB201 in a Chinese T2DM population. We developed the PK/PD model using the non-linear mixed-effects modeling approach. All runs were performed using the first-order conditional estimation method with interaction. The pharmacokinetics of PB201 were well fitted by a one-compartment model with saturable absorption and linear elimination. The PD effects of PB201 on reducing the fasting plasma glucose and glycosylated hemoglobin levels in the T2DM population were described by indirect response models as stimulating the elimination of fasting plasma glucose, where the production of glycosylated hemoglobin was assumed to be stimulated by fasting plasma glucose. Covariate analyses revealed enhanced absorption of PB201 by food and decreased systemic clearance with ketoconazole co-administration, while no significant covariate was identified for the pharmacodynamics. The population PK model established for non-Chinese populations was shown to be applicable to the Chinese T2DM population as verified by the PK data from the Chinese phase I study. The final population PK/PD model predicted persistent and dose-dependent reductions in fasting plasma glucose and glycosylated hemoglobin levels in the Chinese T2DM population receiving 50/50 mg, 100/50 mg, and 100/100 mg PB201 twice daily for 24 weeks independent of co-administration of metformin. Overall, the proposed population PK/PD model quantitatively characterized the PK/PD properties of PB201 and the impact of covariates on its target populations, which allows the leveraging of extensive data in non-Chinese populations with the limited data in the Chinese T2DM population to successfully supported the waiver of the clinical phase II trial and facilitate the optimal dose regimen design of a pivotal phase III study of PB201 in China.

2023-09-02·Xenobiotica; the fate of foreign compounds in biological systems

Empirical scaling factor for predicting human pharmacokinetic profiles of disproportionate metabolites using the Css–MRTpo method and chimeric mice with humanised livers

Article

作者: Kamimura, Hidetaka ; Suemizu, Hiroshi ; Uehara, Shotaro ; Yoneda, Nao

Predicting plasma concentration-time profiles of disproportionate metabolites in humans is crucial for evaluating metabolites according to the Safety Testing guidelines. We evaluated Css-MRTpo, an empirical method, using chimeric mice with humanised livers capable of generating human-disproportionate metabolites. Azilsartan and AZ-M2 were administered to humanised chimeric mice, and pharmacokinetic parameters were obtained. Pharmacokinetic data for DS-1971a and DS-M1 in humanised chimeric mice were obtained from the literature. The human plasma concentration-time profiles of these compounds were simulated using the Css-MRTpo method. Azilsartan, DS-1971a, and PF-04937319 produced human disproportionate metabolites, AZ-M2, DS-M1, and PF-M1, respectively. The predicted human pharmacokinetic profiles of PF-04937319 and PF-M1 were obtained from a previous study, and their outcomes were re-evaluated. Our findings revealed that the plasma concentrations of the three metabolites were unexpectedly underpredicted, whereas the three unchanged drugs were reasonably predicted. Further, the introduction of the empirical scaling factor of 3, obtained from six model compounds, improved the predictability of metabolites, suggesting the potential usefulness of the Css-MRTpo method in combination with humanised chimeric mice for predicting the pharmacokinetic profiles of disproportionate metabolites at the early stage of new drug development.

2023-07-01·CPT: pharmacometrics & systems pharmacology

Development of a PBPK model to quantitatively understand absorption and disposition mechanism and support future clinical trials for PB‐201

Article

作者: Lei, Zihan ; Xu, Min ; Yao, Xueting ; Li, Haiyan ; Zhang, Miao ; Liu, Dongyang ; Yu, Ziheng

Abstract:

PB‐201 is the second glucokinase activator in the world to enter the phase III clinical trials for the treatment of type 2 diabetes mellitus (T2DM). Combined with the efficacy advantages and the friendly absorption, distribution, metabolism, and excretion characteristics, the indication population of PB‐201 will be broad. Because the liver is the primary organ for PB‐201 elimination, and the elderly account for 20% of patients with T2DM, it is essential to estimate PB‐201 exposure in specific populations to understand the pharmacokinetic characteristics and avoid hypoglycemia. Despite the limited contribution of CYP3A4 to PB‐201 metabolism in vivo, the dual effects of nonspecific inhibitors/inducers on PB‐201 (substrate for CYP3A4 and CYP2C9 isoenzymes) exposure under fasted and fed states also need to be evaluated to understand potential risks of combination therapy. To grasp the unknown information, the physiologically‐based pharmacokinetic (PBPK) model was first developed and the influence of internal and external factors on PB‐201 exposure was evaluated. Results are shown that the predictive performance of the mechanistic PBPK model meets the predefined criteria, and can accurately capture the absorption and disposition characteristics. Impaired liver function and age‐induced changes in physiological factors may significantly increase the exposure under fasted state by 36%–158% and 48%–82%, respectively. The nonspecific inhibitor (fluconazole) and inducer (rifampicin) may separately increase/decrease PB‐201 systemic exposure by 44% and 58% under fasted state, and by 78% and 47% under fed state. Therefore, the influence of internal and external factors on PB‐201 exposure deserves attention, and the precision dose can be informed in future clinical studies based on the predicted results.

项与 Nerigliatin 相关的新闻（医药）

2025-10-26

·相分离生物科技

技术方案 | Molecular Cell前沿：如何利用靶向扰动技术，精准“拆解”致癌信号凝聚体

一、服务背景面对以相分离为核心的疾病机制，特别是如何特异性地“关闭”或“拆解”异常的生物分子凝聚体，已成为新药研发的前沿与核心挑战。为此，“相分离生物”整合尖端技术，推出以下解决方案：活细胞凝聚体扰动分析套餐 (PC103 + PB101): 我们可为您构建内源标签N/C端原位敲入稳转细胞株 (PC103)，或蛋白全长/截短过表达稳转细胞株 (PC102)，建立用于观察内源性或过表达凝聚体的细胞模型。结合细胞内相分离现象确认 (PB101)服务，可高分辨率成像并定量分析扰动分子（多肽/小分子）对凝聚体的影响。核心价值：将“药物是否有效”这一问题，转化为细胞内可见的、可定量的凝聚体动态变化，为药物筛选提供最直观、最可靠的细胞水平证据。凝聚体扰动机制验证套餐 (PB201 + PB204 + PB205): 我们提供从靶点蛋白及其天然互作蛋白、突变体的表达与纯化，到体外相分离形成能力确认 (PB201)，再到关键结构域 (PB204) 或致病突变体 (PB205) 功能验证的全流程服务。您可以在体外精准验证扰动分子是否通过竞争性结合，抑制了核心蛋白的相分离。核心价值：为您提供一套完整的体外生化验证方案，阐明扰动分子的作用机制，极大提高先导化合物的发现效率和特异性。个性化新药研发方案设计 (PV101): 对于利用NMR、光镊等高端生物物理技术进行深度机理研究的需求，虽然我们不直接提供这些服务，但我们是您项目的“特聘技术专家团队”。我们可以为您设计整体研究方案 (PV101)，并提供研究所需的高纯度蛋白 (PB201)。核心价值：深入揭示药物的作用机理（Mechanism of Action, MOA），为您的项目提供最坚实的理论基础和物质基础。二、案例背景：从一个科学问题到一个技术挑战案例来源： Molecular Cell, 2023 核心挑战：活细胞内源性转录凝聚体的动态可视化、特异性凝聚体扰动分子的理性设计、阐明“单体饱和”的扰动新机制、验证凝聚体在DNA上的动态行为。 WNT信号通路的异常激活是超过90%结直肠癌的始作俑俑者。近年来研究发现，其核心驱动因子β-catenin在细胞核内通过相分离形成“转录凝聚体”来激活癌基因。因此，一个极具吸引力的抗癌策略是：我们能否找到一种方法，特异性地“拆解”细胞核内的β-catenin凝聚体？要回答这个前沿的药物开发问题，研究者必须攻克一系列尖端的技术挑战：如何在活细胞中实时、动态地观察这些凝聚体的生灭？如何理性地设计出只针对β-catenin凝聚体的“扰动肽”？这种扰动肽的作用机理是什么？今天，我们将以此《Molecular Cell》前沿研究为案例，先解析攻克此类技术挑战的商业优化路径，再进行深度学术解读，展示相分离生物如何助您高效完成类似的关键研究。三、核心技术路径解析与服务价值（1）技术挑战一：如何“看见”并“测量”药物对活细胞内凝聚体的扰动效果？研究者的路径：作者团队巧妙地设计了一套基于纳米抗体（Nanobody）的活细胞凝聚体成像系统。利用该系统，他们直观地证明了从β-catenin天然互作蛋白中提取的短肽，能够高效地“溶解”活细胞内的β-catenin凝聚体（Fig. 2, 3）。我们的解决方案：这是一个优雅的解决方案，但构建并验证这样一个复杂的报告细胞系耗时费力。相分离生物的“活细胞凝聚体扰动分析套餐 (PC103 + PB101)”，为您提供了“即插即用”的便利。我们可以为您构建针对您靶点的内源敲入 (PC103) 或稳定过表达 (PC102) 细胞系，并进行高分辨率成像分析，快速评估候选分子对凝聚体的扰动效果，极大缩短您的药物发现周期。（2）技术挑战二：如何从分子层面揭示“扰动肽”的工作原理？研究者的路径：作者提出了一个“单体饱和（monomer saturation）”模型。他们利用核磁共振（NMR）技术，发现β-catenin蛋白自身存在着驱动其相分离的同源相互作用，而他们设计的扰动肽正是通过结合这些位点，竞争性地阻断了β-catenin的“自我组装”（Fig. 5）。我们的解决方案： NMR是解析蛋白质相互作用的利器，但设备昂贵、操作和数据解析极其专业。相分离生物的优势在于，我们能为您完成这一切的前期准备工作。我们的“凝聚体扰动机制验证套餐”能为您提供研究所需的各种高纯度蛋白，包括同位素标记的蛋白样品。通过我们的“个性化新药研发方案设计 (PV101)”，我们可以与您合作，对接顶尖的生物物理平台，让您无需接触复杂的设备，即可获得关于您候选药物作用机理的深度洞见。（3）技术挑战三：如何证明扰动肽能阻止凝聚体在DNA上的“犯罪现场”组装？研究者的路径：这是研究的点睛之笔。作者利用光镊技术，在单分子水平上观察到β-catenin/TCF复合物能在DNA上形成凝聚体。关键的是，当加入扰动肽（BBF）后，这些在DNA上形成的凝聚体被有效地解散了（Fig. 6）。我们的解决方案：光镊是研究蛋白质-DNA相互作用的终极武器之一，但技术门槛极高。与NMR类似，相分离生物的角色是您最可靠的“上游供应商”和“方案设计伙伴”。我们可以为您提供进行光镊实验所需的所有高纯度蛋白组分 (PB201)，并通过个性化方案设计 (PV101)，与您共同规划实验，助您的研究成果达到新的高度。四、【深度学术解析】原文核心图表解读 Figure 1 解读：FOXO蛋白的一个保守结构域能在体外扰动β-catenin液滴整体概述：该图通过体外相分离实验，初步鉴定出来自FOXO4蛋白的CR3结构域是一个潜在的β-catenin凝聚体扰动分子。 Panel逐一解析： Fig. 1B-C： FOXO家族蛋白自身可以形成凝聚体，并能进入β-catenin的凝聚体中。 Fig. 1D-F：核心发现。从FOXO4中提取的CR3短肽本身不形成液滴，但加入到β-catenin液滴体系后，能显著降低β-catenin的成滴能力。图表总结： Figure 1通过简洁的体外实验，成功筛选并验证了一个先导“扰动肽”，为后续研究奠定了基础。 Figure 2 解读：一个新颖的活细胞系统，用于动态观察WNT依赖的β-catenin凝聚体整体概述：该图展示了一个巧妙设计的、基于纳米抗体（GNb）的活细胞成像系统，该系统能特异性、动态地追踪细胞核内β-catenin凝聚体的形成与解散。 Panel逐一解析： Fig. 2A-E：该系统在WNT信号激活后，能观察到细胞核内形成多个动态、可逆的β-catenin凝聚体。 Fig. 2F-H：这些凝聚体与转录激活相关的RNA聚合酶II和新生RNA高度共定位，表明它们是转录的“活性中心”。图表总结： Figure 2开发并验证了一个强大的研究工具，是后续所有细胞水平研究的基石。 Figure 3 解读：FOXO4-CR3肽在活细胞内扰动β-catenin凝聚体，并抑制其致癌功能整体概述：该图将在体外发现的CR3肽引入活细胞，证明其扰动凝聚体的能力直接与其抑制WNT信号和癌细胞生长的功能相关联。 Panel逐一解析： Fig. 3A-D：在报告细胞中表达CR3肽，能显著减少细胞核内β-catenin凝聚体的数量和大小。 Fig. 3G-I： RNA测序显示，表达CR3肽能特异性地、大规模地下调WNT信号通路的靶基因。 Fig. 3J：功能性后果。表达CR3肽能有效抑制结直肠癌细胞的生长。图表总结： Figure 3成功地将分子扰动、信号通路抑制和细胞表型三者联系起来，建立了“扰动凝聚体可以治疗癌症”的核心逻辑。 Figure 4 解读：多个β-catenin互作肽均能扰动其凝聚和转录整体概述：该图证明了“扰动”现象的普适性，并利用光遗传学工具，进一步确证了凝聚体的形成是转录激活的直接原因。 Panel逐一解析： Fig. 4A-F：另一类β-catenin的天然互作蛋白TCF家族的短肽（BBF）同样能高效地扰动β-catenin凝聚体。 Fig. 4G-L：巧妙的光遗传学实验。利用光控的CRY2系统，可以人为地“开启”或“关闭”β-catenin的凝聚，结果显示凝聚与转录直接相关。图表总结： Figure 4通过精巧的“增益-功能丧失”实验，无可辩驳地证明了凝聚体的物理状态与基因转录的输出水平之间存在直接的因果关系。 Figure 5 解读：扰动肽通过竞争β-catenin的同源相互作用来发挥作用整体概述：该图通过核磁共振（NMR）等生物物理学手段，深入揭示了扰动肽发挥作用的分子机理——“单体饱和”模型。 Panel逐一解析： Fig. 5C-G： NMR实验首次证明，β-catenin蛋白的N端和C端无序区会与其中间的结构域发生同源的相互作用，这正是驱动其相分离的分子内聚力。 Fig. 5H： β-catenin自身的N/C端短肽片段，也能作为扰动肽，抑制自身凝聚。 Fig. 5I-J： CR3和BBF肽的加入，能够有效地竞争并破坏β-catenin的这种同源相互作用。图表总结： Figure 5提出了一个全新的、具有普适性的凝聚体扰动模型：扰动肽通过占据蛋白自我组装所需的“插座”，使得蛋白单体被饱和，从而无法进一步形成凝聚体。 Figure 6 解读：BBF肽能直接扰动在DNA上形成的β-catenin/TCF凝聚体整体概述：该图利用单分子光镊技术，在最接近生理的“DNA-蛋白”复合物层面，验证了扰动肽的功能。 Panel逐一解析： Fig. 6A-D：在体外，β-catenin和TCF7L2可以在λ-DNA上共组装形成凝聚体，而BBF肽的加入能有效抑制这一过程。 Fig. 6E-H：单分子光镊实验显示，加入BBF肽后，DNA上的凝聚体或者被完全“溶解”，或者其核心组分被“驱逐”出去。图表总结： Figure 6在单分子水平上提供了最直观的证据，证明扰动肽能有效地“拆解”已经结合在基因组上的、正在发挥转录功能的凝聚体机器。 Figure 7 解读：共价因子衍生的肽段扰动Hippo通路整体概述：作为全文的升华，该图证明了“单体饱和”模型是一个具有普适性的原理，可以被成功地应用到另一个重要的Hippo信号通路中。 Panel逐一解析： Fig. 7A-E：作者根据Hippo通路核心蛋白YAP/TAZ的结构，同样理性地设计出了一系列扰动肽。实验证明，其中的IF1和YBR1肽能有效地扰动YAP/TAZ的核内凝聚体，并抑制Hippo通路的转录活性。图表总结： Figure 7极大地拓展了本研究的意义。它证明了“单体饱和”不仅是一个解释现象的模型，更是一套可以被广泛应用、用于理性设计特异性凝聚体抑制剂的“方法学”。五、结论：一个成功案例的启示这项顶级的《Molecular Cell》研究，不仅揭示了WNT信号通路的一个关键调控机制，更重要的是，它为如何“理性设计”特异性的生物分子凝聚体抑制剂，提供了一个清晰、普适的理论框架和一套强大的技术验证路径。其成功关键在于，它将最前沿的活细胞成像、生物物理学和化学生物学技术完美地结合在一起。六、相分离生物一站式解决方案您是否也希望为您的靶点凝聚体开发特异性的抑制剂，但苦于缺乏跨学科的技术平台和理论指导？将专业的事交给专业的团队。相分离生物致力于成为您在相分离研究领域的最佳技术伙伴，我们通过平台化和专业化的优势，为您提供“更快、更好、更省”的研发外包服务（CRO）。立即联系我们获取为您量身定制的实验方案与报价，让您的创新想法更快成为现实！七、参考文献与原文链接 Gui T, Fleming C, Manzato C, et al. Targeted perturbation of signaling-driven condensates. Mol Cell. 2023;83(22):4141-4157.e11. DOI: 10.1016/j.molcel.2023.10.023 原文链接: https://doi.org/10.1016/j.molcel.2023.10.023 END 关于我们相分离生物科技（武汉）有限公司专注于生物大分子相分离（LLPS）领域的前沿技术研发、专业技术服务与相关产品开发。致力于为全球生命科学研究机构和生物医药企业提供从相分离机制探索、实验验证、高通量筛选到相关生物分子与耗材开发的全链条、高精度解决方案，推动相分离技术在基础研究、疾病机制解析、新药靶点发现与创新药物研发中的应用与发展。顶尖专家团队：核心成员深耕相分离领域，具备Nature, Mol Cell等顶刊发表经验，洞悉领域前沿与核心技术。严谨科学品控：坚持多浓度表达滴定等关键质控步骤，从源头杜绝假阳性/假阴性，确保数据真实可靠。深度定量分析：超越“观察”，提供FRAP恢复率、凝聚体粒径分布、圆度等关键定量参数，支撑高水平论文发表。真正一站式服务：从基因合成、载体构建到体内外全套验证，提供无缝衔接的完整解决方案，加速您的研究进程。电话/微信丨 159-2635-8848 邮箱丨xiangfenli@llps-bio.com

细胞疗法

2023-04-03

·生物制品圈

靶向糖酵解途径！相关药物上市及临床研发汇总

前言肿瘤细胞和免疫细胞的代谢特征是有氧糖酵解，因此可以通过靶向糖酵解的转运蛋白和关键酶来实现对癌症和糖尿病等多种疾病的治疗。 01 Warburg效应糖酵解与氧化磷酸化是细胞采用的两种主要代谢途径，由于糖酵解不依赖氧气，所以细胞在有氧气的正常情况下多采用氧化磷酸化来产生ATP，一般只有在缺氧或氧气含量较低时，细胞才会采用低效的糖酵解来满足能量需求。但肿瘤组织中存在着Warburg效应，即在有氧状态下，肿瘤细胞仍会优先选择糖酵解，而不是选择能够高效产能的氧化磷酸化来提供肿瘤细胞所需能量。（在一个世纪前，奥托·瓦伯格（Otto Warburg）观察线粒体呼吸链复合物IV时，发现体外肿瘤组织切片即使在氧气存在下也会使用大量葡萄糖产生乳酸，他将这种现象称为有氧糖酵解，后来也被人称作Warburg效应。）巨噬细胞和T细胞被发现在肿瘤微环境和过度炎症环境中，也存在Warburg效应。这些证据表明代谢重编程在包括肿瘤在内的免疫调节中发挥重要意义。图1 糖酵解示意图 02 糖酵解异常与多种疾病相关2.1 糖尿病糖尿病患者的低胰岛素水平会导致高血糖，血液中的葡萄糖水平升高导致细胞无法正确吸收葡萄糖。肝细胞中的糖酵解控制着肝脏葡萄糖的产生，当葡萄糖在肝脏中产生过多而无法被身体分解时，就会进一步导致高血糖。2.2 遗传病由于代谢途径的重要性，糖酵解突变通常意味着细胞无法呼吸，从而导致细胞死亡。目前也发现了一些突变，例如丙酮酸激酶缺乏症，红细胞己糖激酶缺乏，葡萄糖-6-磷酸转移酶缺乏，磷酸果糖激酶缺乏等，都会导致慢性溶血性贫血。2.3 癌症恶性肿瘤细胞的糖酵解利用率远高于正常细胞。肿瘤起源时，有限的毛细血管通常会导致肿瘤细胞内缺氧，因此这些细胞依赖于糖酵解这种厌氧代谢过程。肿瘤细胞过度表达特定的糖酵解酶，从而导致更高的糖酵解速率。研究发现通过靶向转运蛋白和糖酵解的关键酶，可以实现对肿瘤，糖尿病等疾病的缓解和治疗，目前的糖酵解靶点主要集中在葡萄糖转运蛋白，钠-葡萄糖连接转运蛋白，己糖激酶，果糖-2，6-二磷酸酶3，丙酮酸激酶，3-磷酸甘油醛脱氢酶和乳酸脱氢酶等，本文汇总了针对这些蛋白的药物上市及临床研究情况。 03 糖酵解靶点药物3.1 葡萄糖转运蛋白 (GLUT)GLUT是一类负责机体葡萄糖进出细胞的关键门控蛋白。在大部分肿瘤中，缺氧的肿瘤微环境诱导GLUT1的高表达，提高肿瘤细胞对葡萄糖的摄取能力。2014年清华大学医学院颜宁教授团队发表在《Nature》杂志上的工作首次解析了人源葡萄糖转运蛋白GLUT1的晶体结构，初步揭示其工作机制以及相关疾病的致病机理，为人类攻克癌症、糖尿病等重大疾病做出重要作用。靶向GLUT的药物有7款进入临床研究(表1)，还有6款处于临床前研究阶段。GLUT靶点药物针对的适应症以糖尿病和肿瘤为主。表1 进入临床的GLUT靶点药物3.2 钠-葡萄糖连接转运蛋白 (SGLT)SGLT是人体中负责葡萄糖重吸收的重要转运蛋白，能够利用钠离子的电化学势进行葡萄糖的逆浓度梯度转运。在人体中的SGLT蛋白家族中，SGLT1和SGLT2两个蛋白对葡萄糖的吸收和稳态最为关键。2021年12月美国斯坦福大学冯亮课题组在Nature杂志首次报道了人源SGLT1结构，同期北京大学、北大-清华生命科学联合中心陈雷研究员团队首次报道了人源SGLT2-MAP17复合物与抑制剂恩格列净结合的结构。2022年10月陈雷研究组在Nature Communications杂志发表了人源SGLT1-MAP17复合物与抑制剂LX2761结合的结构。SGLT2靶点药物已有11款被批准上市，其中4款也已经进入中国市场。SGLT的抑制剂均是以天然产物根皮苷的结构为基础优化产生。SGLT1靶点药物中，美国药企Lexicon Pharmaceuticals研发的Sotagliflozin（索格列净）已经在美国申请上市，用于治疗1型糖尿病和心脏衰竭，其针对血栓形成的临床试验也在美国等15个国家进入了临床3期阶段。此外，还有国企通化东宝子公司的THDBH101在国内正在进行针对2型糖尿病的临床研究。图2 SGLT靶点药物汇总3.3 己糖激酶(HK)HK是糖酵解过程中的第1个限速酶，使葡萄糖磷酸化为6-磷酸葡萄糖。HK有四种亚型（HK1–4），I型、II型、III型为三种同工酶。HK1普遍表达，而HK2在胰岛素敏感的脂肪组织和肌肉中表达，并在许多癌细胞中过度表达。HK靶点药物针对的适应症，以糖尿病和肿瘤较多。HK抑制剂药物只有一款上市药物，2款进入临床2期，1款处于临床前阶段。其中德国Angelopharm公司开发的Lonidamine（氯尼达明，商品名Doridamina）在1986年作为抗肿瘤药在意大利上市，可用于各种肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、肺癌及脑瘤等的治疗。多个机构研发的2-脱氧-D-葡萄糖均在美国开展关于癫痫发作和前列腺癌治疗的临床2期研究。巴西坎皮纳斯州立大学开发的WP-1122在巴西已经开展关于新型冠状病毒感染和成人呼吸窘迫综合征的临床2期研究。英国Istesso公司研发的IST-3目前还在临床前阶段，已被证明针对多发性硬化症有较好治疗效果。2022年10月厦门大学张杰教授研究组在Nature Metabolism杂志上发表的文献还指出HK2抑制剂氯尼达明可改善阿尔茨海默病（AD）小鼠认知功能障碍的作用。图3 己糖激酶2缺乏可清除β-淀粉样蛋白3.4 葡萄糖激酶（glucokinase，GK）HK‐Ⅳ 又称为葡萄糖激酶（glucokinase，GK），属于HK家族的一种亚型，在肝和胰腺中发挥酶活性。GK抑制剂药物也只有一款上市药物，5款进入临床阶段。上海华领医药研发的华堂宁，又称为多格列艾汀，是首次在中国推出的2型糖尿病全球首创新药（2022年9月在国内上市）。美国药企辉瑞研发的PB-201在中国已经进行以2型糖尿病为适应症的临床3期研究。此外还有4个药物进行临床2期阶段，分别为美国药企礼来研发的盐酸亚格拉汀，日本药企Teijin研发的TMG-123，美国药企vTv Therapeutics研发的TTP-399和以色列药企Vidac Pharma研发的Tuvatexib。这些研究药物的适应症也大部分为糖尿病。图4 已上市和处于临床阶段的GK靶点药物3.5 磷酸果糖激酶-2/果糖-2，6-二磷酸酶3（PFKFB3）PFKFB在内的双功能酶家族调控糖酵解过程中的第2个限速酶磷酸果糖激酶（phosphofructokinase，PFK），PFKFB在许多癌症中过度表达，为癌症治疗提供了靶点。PFKFB3抑制剂有3个在研药物，包括一个1期临床（美国路易斯维尔大学的PFK-158，实体瘤）和两个临床前药物（美国路易斯维尔大学的3-PO，Gero Discovery的AZ-67，分别在胶质母细胞瘤和神经系统变性病中进行研究）。3.6 丙酮酸激酶（PK）PK是糖酵解过程中的第3个限速酶，存在四种亚型：PKL、PKR、PKM1和PKM2。PKM2在肿瘤细胞和肿瘤相关成纤维细胞中过表达。PK调节剂包括激动剂和抑制剂。多种肿瘤细胞高表达具有低活性的PKM2（二聚体），当通过激动剂将低活性的PKM2二聚体转变为高活性的四聚体后，有利于抑制糖酵解过程，阻断肿瘤细胞的增殖作用。目前已经有2款PK调节剂被批准上市，美国药企Agios的Mitapivat于2022年2月被美国FDA批准治疗溶血性贫血和红细胞丙酮酸激酶缺乏症，多年被用于非洲锥虫病的美拉胂醇。此外还有4个药物进入临床研发阶段（表2）。表2 进入临床研发阶段的PK药物3.7 3-磷酸甘油醛脱氢酶 (GAPDH)GAPDH是糖酵解中的关键酶，催化3-磷酸甘油醛脱氢氧化成为1,3-二磷酸甘油酸，并最终将能量转移给ADP生成ATP。GAPDH主要调节癌症、内吞作用、胞吐作用和细胞凋亡等过程。美国药企渤健的富马酸二甲酯（DMF）于2013年在美国首次上市，并于2021年4月被中国批准用于治疗多发性硬化症（目前已纳入国家医保目录），欧盟在2017年6月批准用于治疗斑块状银屑病。DMF一直被认为是Nrf2激动剂，最近发表在Science期刊上的研究表明DMF治疗多发性硬化症是通过抑制GAPDH发挥作用的。瑞士药企诺华公司开发的GAPDH和SIAH1抑制剂Omigapil针对帕金森病(PD)和肌萎缩侧索硬化症(ALS)的临床研究已经终止，但Santhera Pharmaceuticals 购买了该化合物用于开发临床1期研究治疗先天性肌营养不良症(CMD)。3.8 乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）LDH催化糖酵解过程中的最后一步，使乳酸和丙酮酸相互转化。LDH 直接受 c-myc 致癌基因调节，因此遗传或药理学抑制可以减少myc依赖性肿瘤。法国药企Biocodex SAS开发的司替戊醇于2007年1月在欧盟获批上市用于青少年肌阵挛性癫痫的治疗，目前已在10个国家和地区上市，适应症包括CDKL5缺乏症，癫痫发作和Dravet综合征。加拿大药企Chinook开发的CHK-336在美国开展治疗原发性高草酸尿症的临床1期研究。2022年12月西奈山伊坎医学院金坚教授团队发表在Journal of Medicinal Chemistry杂志上的文章报道了首例降解LDH的PROTAC分子MS6105。图5 肿瘤中糖酵解引起的代谢重编程总结随着对糖酵解与多种疾病关系的更多了解，目前研究已经充分证明通过调节糖酵解各个途径可以有效治疗肿瘤、糖尿病、溶血性贫血、癫痫等多种疾病。本文针对糖酵解转运蛋白和关键酶的调节剂药物的上市和临床研究情况进行了详细梳理，希望给从事糖酵解领域的研究人员提供思路。参考资料：1.智慧芽-全球新药情报库2.abcam官网3.vibaike官网4.北京大学新闻网5.Abdel-Wahab, Ali F et al. “Targeting glucose metabolism to suppress cancer progression: prospective of anti-glycolytic cancer therapy.” Pharmacological research vol. 150 (2019): 104511. doi:10.1016/j.phrs.2019.1045116.Kornberg, Michael D et al. “Dimethyl fumarate targets GAPDH and aerobic glycolysis to modulate immunity.” Science vol. 360,6387 (2018): 449-453. doi:10.1126/science.aan46657.Leng, L., Yuan, Z., Pan, R. et al. Microglial hexokinase 2 deficiency increases ATP generation through lipid metabolism leading to β-amyloid clearance. Nat Metab 4, 1287–1305 (2022). https://doi.org/10.1038/s42255-022-00643-48.Paul, Sumana et al. “Tumor glycolysis, an essential sweet tooth of tumor cells.” Seminars in cancer biology vol. 86,Pt 3 (2022): 1216-1230. doi:10.1016/j.semcancer.2022.09.0079.其他公开信息和资料

细胞疗法临床研究

2022-06-29

·BioBAY

派格生物徐敏：做具有中国特色的慢病生物医药公司

2008年，徐敏选择在BioBAY开启创业之旅，由他创立的派格生物如今成立近15年。随着创业历程的发展，派格生物慢慢将自身定位扩大至了慢病领域，产品的布局也不局限在糖尿病领域，而是将临床需求与技术结合，布局更加广泛的慢病领域的产品。今天，我们为大家带了一篇《同写意》对派格生物董事长、总经理徐敏的专访，去看看他的创业历程，和派格生物的成长经历。徐敏：派格生物董事长、总经理美国纽约哥伦比亚大学生理和生物物理系博士研究生。1986年9月至1988年5月，任湘雅医学院第二附属医院眼科医生，从事临床工作；1988年5月至1991年9月，任美国纽约哥伦比亚大学眼科研究所高级研究员，从事眼科研究工作；1995年5月至1997年4月，任美国纽约哥伦比亚大学Molecular Recognition Center博士后，从事蛋白质结构研究，博士及博士后期间共发表包括Science在内7篇文章；1997年7月至2001年12月，就职于新加坡汇亚集团（Transpac），任上海代表处首席代表，负责医药行业的风险投资和项目孵化；2001年12月至今，任PAN-ASIA执行董事/董事长；2008年12月至今，任派格生物医药（苏州）股份有限公司董事长、总经理。1一切经历皆为财富1964年，徐敏出生在一个医生世家，他的父母、亲戚中有许多医生，他自己也随着长辈们的轨迹，进入了湘雅医学院。“我本应该是一个很好的外科医生或者眼科医生。”回忆过往，他忍不住感慨。当年湘雅400个毕业生中，仅4个成为了眼科医生，其中一个留在学校附属医院，那就是他。在做了将近两年的眼科医生时，他幼时好友从美国回来，与好友的交谈激起了他到国外看看的想法。于是他开始申请学校，最终到了哥伦比亚大学眼科研究院做访问学者。“那边看中我能做眼科手术，给我的职位是‘高级研究员’。但两年做下来，我觉得我就是个技术员，一直在杀兔子。再这么下去，我得废了。”于是他开始思考自己的下一步。彼时，不少湘雅的留学生在美国考医师执照，但已经当过医生的他并没有准备继续走这条路。而是选择攻读哥伦比亚大学生理和生物物理系的博士研究生。哥伦比亚大学的博士往往需要六七年才能毕业，但徐敏当时只用了三年半的时间就毕业了。当时他在哥伦比亚大学第一个实验室做的实验项目花了5个月，而后实验的结果在Science上发了篇论文，他是主要贡献作者，第一作者是他后来的导师。这位导师招收他为学生时，就和他商定“发5篇高质量papers就可以毕业”的条件。“5个月发一篇，再发4篇不是挺简单的吗？”徐敏在心中一盘算，答应了。于是在接下来的两年半里，他全身心投入实验，陆续又发了4篇高水平的研究论文，并很顺利地毕业了。这个时期，徐敏做的是后来很火热的解析蛋白结构，只是当时还没有冷冻电镜这样的技术，他是结合分子生物学、电生理等方式去间接探索解析蛋白结构。他发的论文也是这些方向的，论文的影响力巨大——“当初研究蛋白结构的，特别是离子通道的，全部采用了我们的方法去做。”他颇为自豪。这段研究经历也为他后来创业奠定了重要的基础，在利用分子生物学中蛋白结构的变构、变异进行分子筛选时，很多时候都是他亲自操刀做的。“我们现在的5个项目里有4个是我亲自参入设计的。”在哥伦比亚大学博士毕业后，他继续做博士后，并利用哥大的资源，读了一年的MBA课程。那时，他了解到了“VC”一词，从而对投资产生了兴趣。在读完MBA后，他就被邀请到了汇亚集团（Transpac）任上海代表处首席代表，负责医药行业的风险投资和项目孵化。“Transpac是亚洲最早的VC之一，它的创始人都是香港人，也是麻省理工的博士和高材生，并把VC的理念带到了亚洲。”Transpac是阿里巴巴的最早投资机构之一。在汇亚集团工作的近5年时间里，徐敏几乎把中国生物技术领域第一代的公司都看了个遍，清楚地了解他们是如何出现、如何发展并活下来的。待到他自己创业时，他努力地思考：“中国需要新药，但新药应该去哪里找？”“做创新药，既要有创新，也要控制风险。首先靶点是成熟的，其次能进行优化改造，那么成功的可能性就比较高，风险就比较低。”于是，2001年，他创业成立公司时，就遵循了这样的原则，选择了PEG化技术（聚乙二醇化技术）。然而，二十一世纪初的那些年，对于中国生物科技初创公司来说，并不算是好年份。“没有人投资。”当时国内的风险投资尚未发展起来，融资成了初创公司面临的大问题，“刚创始的三四年时间才融了50万美元。”创新药物的研发需要大量的资金投入，没有足够的资金，那段时间走得很是艰难。因此，公司采取技术服务的模式，向制药企业提供PEG化新药开发的技术服务，以解决公司资金不足的困境。转机出现在2007年底。那一年，第一届ChinaBio创业投资论坛在上海举办，当时尚在ChinaBioLLC工作的康希诺联合创始人邱东旭邀请徐敏去做一次路演。路演结束，徐敏在离开了张江的路上，就接到了电话，被告知他们获得了“最具投资价值的公司”。没多久又接到一个来自名力中国成长基金的投资人徐立新博士的电话，他知悉徐敏的公司获得了奖项后，前来了解项目情况，最终投了120万美元——这已经超出徐敏当时的想像了。紧接着是苏州BioBAY也向他们伸出了橄榄枝，并给了50万元的启动资金，他们在苏州建起了自己的实验室。就这样，派格生物正式诞生了！2有特点的长效化GLP-1受体激动剂派格生物申报的第一个新药是周剂型聚乙二醇化艾塞那肽注射液。艾塞那肽（Byetta）是礼来/安莫林公司在2005年获得FDA批准上市的GLP-1受体激动剂。用于治疗2型糖尿病，具有其它药物不具备的优势，但这个产品上市时，徐敏就敏感地察觉到产品的问题——半衰期比较短，患者需要频繁注射。“如果能把它做成长效化产品，会是个很好的点。”巧的是，PEG化技术其中一个重要应用就是长效化。徐敏立刻捕捉到改进方向。然而，由于多肽分子比较小，在改进过程中很容易失去活性，有相当的难度。这时，徐敏在哥伦比亚大学积累的经验就派上用场了。他对分子进行了改造和优化设计，在经历了无数次失败，通过层层筛选，最终发现了PB-119。PB-119的半衰期显著延长，可以实现一周一次给药；更重要的是其基本完整地保留了艾塞那肽的体外活性。这一点非常难得，也是这一点，让PB-119快速地获得专利授权，关于PB-119研发的论文仅一周就被British Pharmacology收稿。PB-119也获得原国家卫计委的重大新药创制项目。由于很好地保留了体外活性，PB-119的用量很低。更低的剂量带来的是更好的安全性，以及更低的原料药成本——这一点，在产品上市后面临国家医保谈判、国家集中采购等政策时，可以让PB-119更具有优势。除此之外，PB-119还陆续获得了多个不同适应症或用法的III期临床批件，除了糖尿病治疗用药所必须的单药治疗和联合二甲双胍治疗外，还有联合胰岛素治疗等多种其它药物的治疗等。同时，PB-119也已获得超重及肥胖人群的临床研究许可。“国产GLP-1类新药中PB-119获得临床研究批件最多，亦将成为适应症最广泛的产品之一。”徐敏指出，未来糖尿病的治疗趋势一定是通过不同作用机制的药物联合治疗，针对不同的患者形成个性化的治疗方案，而PB-119丰富的联合应用组合，可以为医生和患者带来更多的选择。然而，PB-119也有不少争议，其中一个就是其早期开发速度比较慢。受当时研发经验不足的影响，“从IND申报及递交、样品生产、CRO的选择，甚至是早期研发策略制定方面都是值得改善的地方。”他忍不住感慨，“这个也是一个经验的积累。”整个进程从II期临床开始快了起来，高质高效的临床II期结果不仅成功发表于Diabetologia，而且一次性无发补顺利获得临床III期研究许可。同时，美国的I期也在中国I期完成后启动了，目前也已完成了II期。去年底，在与FDA开过总结会后，FDA已默认PB-119在美国开展III期临床。“这实际上是第一个从中国开发出来的产品，可以在美国开展III期临床的糖尿病药物。”目前团队已开始筹备未来的NDA，派格生物将要迎来他们第一个上市产品。如今再回顾这个历程，对于快慢问题，徐敏很是坦然。“慢工出细活，从Biotech的特性来讲，20年的发展过程是很正常的。”他非常钦佩再生元，这个公司成立时，他刚刚博士毕业。再生元成立的前20年左右时间，走了无数的弯路，技术路线更换了数次，直到近10年在抗体上获得了成功。“耐得住科研的寂寞，用长时间的技术积累换取市场的认同和同行的尊重，这才是Biotech公司应有的态度”他表示。3糖尿病需要创新药除了PB-119，派格生物还在糖尿病治疗领域布局了多个产品。“糖尿病患者还有很多临床未满足的需求。”虽然目前已有10余种不同作用机制的糖尿病治疗药物，但这些药物都无法治愈糖尿病，只能控制症状。而且，无论哪种机制的药物，在长期使用后都会产生一些副作用或其他问题，如低血糖、耐药性等。正因如此，徐敏坚持：“糖尿病领域一定需要创新药。”而他对派格生物的定位曾经是“做具有中国特色的诺和诺德”，成为一个专注于糖尿病治疗的生物医药公司。在他看来，GLP-1受体激动剂是必须要有的产品。“这是一个锚定产品！”他强调。而其他不同作用机制的糖尿病治疗药物则是进一步的拓展。为此，派格生物与辉瑞合作，引进了葡萄糖激酶激动剂（GKA）PB-201。派格生物获得产品授权后，将工业转移到国内，采用创新独具的交叉对照设计方案，并率先使用持续动态血糖监测，结果发现PB-201不仅平稳、有效地控制血糖，而且安全性、耐受性良好。研究发表在柳叶刀子刊，与此同时获得多项临床研究许可。其中两项临床III期研究已在中国大陆、台湾和香港同时启动和开展。与此同时，在PB-201临床研究中发现其对I型糖尿病患者血糖控制有潜在的作用，相关临床数据及针对I型糖尿病患者的临床研究申请已获得CDE批准，“这是迄今为止中国首个1型糖尿病非胰岛素类新的临床研究虚空”他再次强调，“我们不仅仅是单纯地引进产品，而是多维度在原产品基础上做更多的创新。”派格生物的PB-718是其布局的三个产品，这是一个长效GLP-1/胰高血糖素受体双靶点激动剂组合物，具有明确的调节糖代谢以及脂肪代谢的作用机制。“这是我们原创的，也是我参入设计的分子。”徐敏很是骄傲，他继续介绍，与其他双靶点激动剂相比，PB-718是个双作用机制的特殊组合，“单分子的话同时作用两个靶点，其有效性会受到限制，而PB-718，可以分别去作用两个靶点，效果会更明显。”PB-718也被评为重大新药创新项目。该产品在美国申报临床时，FDA还为其召开了pre-IND的会议，这在中国生物医药公司中是比较罕见的。会议上FDA共来了15位专家，从临床前到临床的都来了。“他们对这个新玩意很感兴趣。”徐敏笑道。这1个小时左右的交流奠定了PB-718在美国临床试验顺利开展的基础。目前该产品美国I期临床已经完成，取得了令人满意的结果，接下来也将申报国内的临床试验。4从糖尿病到慢病领域虽然PB-718的作用机制与糖尿病密切相关，但其目前申请的适应症却是非酒精性脂肪肝，也是迈出了传统的糖尿病疾病领域。其实，近些年来，派格生物在慢慢将自身定位扩大至了慢病领域，产品的布局也不局限在糖尿病领域，而是将临床需求与技术结合，布局更加广泛的慢病领域的产品。“派格生物最初的技术平台是PEG化技术。这是个成熟的技术，但可以将其用在不同的分子上解决不同的问题。比方说PB-119用的是其长效化的功能。”PEG化技术还可用于阻挡小分子通过血脑屏障。派格生物利用这一点开发了另一个产品，一个纳曲酮的衍生物，用于缓解阿片类麻醉镇痛药导致的便秘。此类镇痛药如吗啡等，作用于大脑时可产生镇痛的作用，而作用于胃肠道时，则会使肠蠕动减缓，从而产生便秘。纳曲酮可以可以拮抗吗啡，而修饰和改构后的纳曲酮分子不能通过血脑屏障，因此不会对吗啡中枢镇痛的作用产生影响，同时又避免了吗啡对胃肠道的影响。该产品已经完成了临床I期，准备开展临床II、III期。派格生物正在做一个以尿酸酶治疗痛风的药物，该药物处于临床前阶段。尿酸酶可以治疗顽固性痛风，能降解尿酸结晶。然而，尿酸酶本身有很强的免疫原性，容易引起过敏反应。于是派格生物利用PEG化技术，降低其免疫原性同时保留其降解尿酸作用，具有更好的安全性。“PEG化技术平台拥有广泛的利用价值，在未来一段时间内仍然会作为开发新药的非常有价值的技术手段，包括现在非常热门的ADC产品开发等，将这个技术应用在不同的分子上解决不同的问题，最终使得开发的药物能够提高其相应的临床治疗效果和价值。”他指出。未来，派格生物将从两个维度进一步拓展产品管线。治疗领域方面，除传统的代谢疾病，派格会继续拓展更加广泛、同时临床未满足需要其它的慢性疾病，如心血管疾病、中枢神经退行性疾病，以及纤维化疾病等领域，积极布局和加大投入开发；同时根据技术发展的趋势，采用包括比如核酸技术，细胞治疗、基因治疗，以及AI辅助技术等，根据不同疾病和不同作用机制，采用不同的技术方式开发不同的产品。技术与疾病，两条线布局，打造具有中国特色的慢病生物医药公司。“IPO对于派格生物来说只是迟早的事，关键是把事情做好，开发出具有临床价值的产品。”徐敏认为，也许慢病领域在资本面前不像肿瘤领域那般“sexy”，但庞大的患者群体，巨大的临床需求在那里，“中国乃至全球都需要慢病领域的创新药研发企业。”推荐阅读曹雪涛、田志刚两大院士齐上阵！2022苏州国际精英创业周细胞治疗论坛即将来袭茂行生物：与谱新生物达成战略合作，加速通用型细胞药物的创新与突破FDA发布最新指南草案，指导寡核苷酸疗法开发（附PDF）

创新药细胞疗法合作基因疗法小分子药物

100 项与 Nerigliatin 相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	-	-	DB15009

研发状态

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
2型糖尿病	临床3期	中国	派格生物医药（杭州）股份有限公司	2021-09-30
2型糖尿病	临床3期	中国香港	派格生物医药（杭州）股份有限公司	2021-09-30
2型糖尿病	临床3期	中国台湾	派格生物医药（杭州）股份有限公司	2021-09-30
肥胖	临床1期	新加坡	Pfizer Inc.	2012-01-01
1型糖尿病	临床申请批准	中国	派格生物医药（杭州）股份有限公司	2021-11-13

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01044537 (CTgov)	临床1期	2型糖尿病	50	Placebo	製積顧膚顧窪觸壓窪範 = 餘醖鏇願繭獵餘醖範廠艱餘顧築餘遞顧鏇窪顧 (遞鏇遞襯築廠窪獵餘鑰, 淵膚觸糧願艱蓋糧繭夢 ~ 鬱繭艱遞鬱鑰鹽觸範鹽) 更多	-	2017-03-10
NCT01272804 (CTgov)	临床1期	2型糖尿病	61	Placebo	廠範鏇艱淵鑰獵簾膚鹽 = 製蓋蓋齋鏇範鹽鏇壓艱鑰鑰糧鑰鑰醖憲鏇網觸 (蓋願襯蓋獵構餘範製廠, 艱齋願齋鏇鏇醖觸築襯 ~ 糧繭壓顧繭簾築觸遞夢) 更多	-	2017-02-01
NCT01475461 (CTgov)	临床2期	2型糖尿病	345	Placebo (Placebo)	蓋廠積鏇簾壓襯築餘窪(餘製鹹醖齋蓋衊蓋遞簾) = 憲築醖艱願鬱艱廠糧鹹夢憲築鹽鑰襯顧夢衊網 (壓觸衊顧壓夢廠製顧淵, 1.099) 更多	-	2017-01-31
				Sitagliptin - 100mg (Sitagliptin)	蓋廠積鏇簾壓襯築餘窪(餘製鹹醖齋蓋衊蓋遞簾) = 廠窪鑰膚壓網糧構築積夢憲築鹽鑰襯顧夢衊網 (壓觸衊顧壓夢廠製顧淵, 1.022) 更多
NCT01517373 (CTgov)	临床2期	2型糖尿病	304	Placebo (Placebo)	鹽齋願顧衊觸壓遞鹹窪(鹹築顧淵膚築鹽範齋餘) = 襯衊顧製觸選構襯夢鑰艱鑰襯遞構選顧糧獵壓 (醖製夢衊鹹範襯衊鹽餘, 0.988) 更多	-	2017-01-31
				PF-04937319 (PF-04937319 10 mg)	鹽齋願顧衊觸壓遞鹹窪(鹹築顧淵膚築鹽範齋餘) = 襯製鬱願憲蓋觸壓構壓艱鑰襯遞構選顧糧獵壓 (醖製夢衊鹹範襯衊鹽餘, 0.886) 更多
NCT01933672 (CTgov)	临床1期	2型糖尿病	33	PF-04937319 (PF-04937319 Split-Dose (150+100 mg))	範獵繭襯鹽齋憲顧齋衊(遞蓋夢積鑰淵築鏇襯夢) = 夢顧繭襯夢淵簾糧餘繭艱構顧選憲憲鬱積築顧 (鹽選鹹窪艱選醖製衊鬱, 3.952) 更多	-	2016-09-27
				PF-04937319 (PF-04937319 Once-Daily (300 mg))	範獵繭襯鹽齋憲顧齋衊(遞蓋夢積鑰淵築鏇襯夢) = 網糧膚艱壓獵鏇繭願網艱構顧選憲憲鬱積築顧 (鹽選鹹窪艱選醖製衊鬱, 4.604) 更多
NCT02292433 (CTgov)	临床1期	2型糖尿病	12	Placebo	願壓觸艱憲繭糧壓範糧 = 遞鹹選鹽鹽獵醖鬱簾憲選窪鹽窪築鹹鑰願觸蓋 (廠鏇繭繭積艱淵獵窪築, 淵夢餘鹹窪鏇衊構製鏇 ~ 艱鏇齋膚觸醖遞壓襯願) 更多	-	2016-03-15
NCT02206607 (CTgov)	临床1期	2型糖尿病	39	PF-04937319 (PF-04937319 150+100 mg IR)	願衊衊鏇齋製鑰觸齋艱(構範網廠淵窪窪醖鏇顧) = 製襯蓋範鬱醖壓築繭糧鹽築獵壓糧鑰觸憲膚醖 (鑰衊範鏇糧積窪蓋遞蓋, 26) 更多	-	2016-03-04
				PF-04937319 (PF-04937319 250 mg MR1)	願衊衊鏇齋製鑰觸齋艱(構範網廠淵窪窪醖鏇顧) = 憲鑰糧壓廠簾衊餘糧醖鹽築獵壓糧鑰觸憲膚醖 (鑰衊範鏇糧積窪蓋遞蓋, 59) 更多
NCT01517373 \| NCT01475461 (Pubmed \| Diabetes Obes Metab)	临床2期	2型糖尿病追加	639	PF-04937319 50mg	窪築鬱觸網簾壓淵願齋(齋鹽餘鬱繭鑰淵簾願製) = Hypoglycaemia was reported in 2.5% of patients (on placebo), 5.1% of patients (on PF-04937319 100mg), 1.8% of patients (on sitagliptin) and 34.4% of patients (on titrated glimepiride) 製衊製窪繭壓鬱艱憲觸 (觸衊淵繭願遞選遞鏇醖 )	-	2015-08-01
				PF-04937319 100mg