PB-201

2008年，徐敏选择在BioBAY开启创业之旅，由他创立的派格生物如今成立近15年。随着创业历程的发展，派格生物慢慢将自身定位扩大至了慢病领域，产品的布局也不局限在糖尿病领域，而是将临床需求与技术结合，布局更加广泛的慢病领域的产品。今天，我们为大家带了一篇《同写意》对派格生物董事长、总经理徐敏的专访，去看看他的创业历程，和派格生物的成长经历。徐敏：派格生物董事长、总经理美国纽约哥伦比亚大学生理和生物物理系博士研究生。1986年9月至1988年5月，任湘雅医学院第二附属医院眼科医生，从事临床工作；1988年5月至1991年9月，任美国纽约哥伦比亚大学眼科研究所高级研究员，从事眼科研究工作；1995年5月至1997年4月，任美国纽约哥伦比亚大学Molecular Recognition Center博士后，从事蛋白质结构研究，博士及博士后期间共发表包括Science在内7篇文章；1997年7月至2001年12月，就职于新加坡汇亚集团（Transpac），任上海代表处首席代表，负责医药行业的风险投资和项目孵化；2001年12月至今，任PAN-ASIA执行董事/董事长；2008年12月至今，任派格生物医药（苏州）股份有限公司董事长、总经理。1一切经历皆为财富1964年，徐敏出生在一个医生世家，他的父母、亲戚中有许多医生，他自己也随着长辈们的轨迹，进入了湘雅医学院。“我本应该是一个很好的外科医生或者眼科医生。”回忆过往，他忍不住感慨。当年湘雅400个毕业生中，仅4个成为了眼科医生，其中一个留在学校附属医院，那就是他。在做了将近两年的眼科医生时，他幼时好友从美国回来，与好友的交谈激起了他到国外看看的想法。于是他开始申请学校，最终到了哥伦比亚大学眼科研究院做访问学者。“那边看中我能做眼科手术，给我的职位是‘高级研究员’。但两年做下来，我觉得我就是个技术员，一直在杀兔子。再这么下去，我得废了。”于是他开始思考自己的下一步。彼时，不少湘雅的留学生在美国考医师执照，但已经当过医生的他并没有准备继续走这条路。而是选择攻读哥伦比亚大学生理和生物物理系的博士研究生。哥伦比亚大学的博士往往需要六七年才能毕业，但徐敏当时只用了三年半的时间就毕业了。当时他在哥伦比亚大学第一个实验室做的实验项目花了5个月，而后实验的结果在Science上发了篇论文，他是主要贡献作者，第一作者是他后来的导师。这位导师招收他为学生时，就和他商定“发5篇高质量papers就可以毕业”的条件。“5个月发一篇，再发4篇不是挺简单的吗？”徐敏在心中一盘算，答应了。于是在接下来的两年半里，他全身心投入实验，陆续又发了4篇高水平的研究论文，并很顺利地毕业了。这个时期，徐敏做的是后来很火热的解析蛋白结构，只是当时还没有冷冻电镜这样的技术，他是结合分子生物学、电生理等方式去间接探索解析蛋白结构。他发的论文也是这些方向的，论文的影响力巨大——“当初研究蛋白结构的，特别是离子通道的，全部采用了我们的方法去做。”他颇为自豪。这段研究经历也为他后来创业奠定了重要的基础，在利用分子生物学中蛋白结构的变构、变异进行分子筛选时，很多时候都是他亲自操刀做的。“我们现在的5个项目里有4个是我亲自参入设计的。”在哥伦比亚大学博士毕业后，他继续做博士后，并利用哥大的资源，读了一年的MBA课程。那时，他了解到了“VC”一词，从而对投资产生了兴趣。在读完MBA后，他就被邀请到了汇亚集团（Transpac）任上海代表处首席代表，负责医药行业的风险投资和项目孵化。“Transpac是亚洲最早的VC之一，它的创始人都是香港人，也是麻省理工的博士和高材生，并把VC的理念带到了亚洲。”Transpac是阿里巴巴的最早投资机构之一。在汇亚集团工作的近5年时间里，徐敏几乎把中国生物技术领域第一代的公司都看了个遍，清楚地了解他们是如何出现、如何发展并活下来的。待到他自己创业时，他努力地思考：“中国需要新药，但新药应该去哪里找？”“做创新药，既要有创新，也要控制风险。首先靶点是成熟的，其次能进行优化改造，那么成功的可能性就比较高，风险就比较低。”于是，2001年，他创业成立公司时，就遵循了这样的原则，选择了PEG化技术（聚乙二醇化技术）。然而，二十一世纪初的那些年，对于中国生物科技初创公司来说，并不算是好年份。“没有人投资。”当时国内的风险投资尚未发展起来，融资成了初创公司面临的大问题，“刚创始的三四年时间才融了50万美元。”创新药物的研发需要大量的资金投入，没有足够的资金，那段时间走得很是艰难。因此，公司采取技术服务的模式，向制药企业提供PEG化新药开发的技术服务，以解决公司资金不足的困境。转机出现在2007年底。那一年，第一届ChinaBio创业投资论坛在上海举办，当时尚在ChinaBioLLC工作的康希诺联合创始人邱东旭邀请徐敏去做一次路演。路演结束，徐敏在离开了张江的路上，就接到了电话，被告知他们获得了“最具投资价值的公司”。没多久又接到一个来自名力中国成长基金的投资人徐立新博士的电话，他知悉徐敏的公司获得了奖项后，前来了解项目情况，最终投了120万美元——这已经超出徐敏当时的想像了。紧接着是苏州BioBAY也向他们伸出了橄榄枝，并给了50万元的启动资金，他们在苏州建起了自己的实验室。就这样，派格生物正式诞生了！2有特点的长效化GLP-1受体激动剂派格生物申报的第一个新药是周剂型聚乙二醇化艾塞那肽注射液。艾塞那肽（Byetta）是礼来/安莫林公司在2005年获得FDA批准上市的GLP-1受体激动剂。用于治疗2型糖尿病，具有其它药物不具备的优势，但这个产品上市时，徐敏就敏感地察觉到产品的问题——半衰期比较短，患者需要频繁注射。“如果能把它做成长效化产品，会是个很好的点。”巧的是，PEG化技术其中一个重要应用就是长效化。徐敏立刻捕捉到改进方向。然而，由于多肽分子比较小，在改进过程中很容易失去活性，有相当的难度。这时，徐敏在哥伦比亚大学积累的经验就派上用场了。他对分子进行了改造和优化设计，在经历了无数次失败，通过层层筛选，最终发现了PB-119。PB-119的半衰期显著延长，可以实现一周一次给药；更重要的是其基本完整地保留了艾塞那肽的体外活性。这一点非常难得，也是这一点，让PB-119快速地获得专利授权，关于PB-119研发的论文仅一周就被British Pharmacology收稿。PB-119也获得原国家卫计委的重大新药创制项目。由于很好地保留了体外活性，PB-119的用量很低。更低的剂量带来的是更好的安全性，以及更低的原料药成本——这一点，在产品上市后面临国家医保谈判、国家集中采购等政策时，可以让PB-119更具有优势。除此之外，PB-119还陆续获得了多个不同适应症或用法的III期临床批件，除了糖尿病治疗用药所必须的单药治疗和联合二甲双胍治疗外，还有联合胰岛素治疗等多种其它药物的治疗等。同时，PB-119也已获得超重及肥胖人群的临床研究许可。“国产GLP-1类新药中PB-119获得临床研究批件最多，亦将成为适应症最广泛的产品之一。”徐敏指出，未来糖尿病的治疗趋势一定是通过不同作用机制的药物联合治疗，针对不同的患者形成个性化的治疗方案，而PB-119丰富的联合应用组合，可以为医生和患者带来更多的选择。然而，PB-119也有不少争议，其中一个就是其早期开发速度比较慢。受当时研发经验不足的影响，“从IND申报及递交、样品生产、CRO的选择，甚至是早期研发策略制定方面都是值得改善的地方。”他忍不住感慨，“这个也是一个经验的积累。”整个进程从II期临床开始快了起来，高质高效的临床II期结果不仅成功发表于Diabetologia，而且一次性无发补顺利获得临床III期研究许可。同时，美国的I期也在中国I期完成后启动了，目前也已完成了II期。去年底，在与FDA开过总结会后，FDA已默认PB-119在美国开展III期临床。“这实际上是第一个从中国开发出来的产品，可以在美国开展III期临床的糖尿病药物。”目前团队已开始筹备未来的NDA，派格生物将要迎来他们第一个上市产品。如今再回顾这个历程，对于快慢问题，徐敏很是坦然。“慢工出细活，从Biotech的特性来讲，20年的发展过程是很正常的。”他非常钦佩再生元，这个公司成立时，他刚刚博士毕业。再生元成立的前20年左右时间，走了无数的弯路，技术路线更换了数次，直到近10年在抗体上获得了成功。“耐得住科研的寂寞，用长时间的技术积累换取市场的认同和同行的尊重，这才是Biotech公司应有的态度”他表示。3糖尿病需要创新药除了PB-119，派格生物还在糖尿病治疗领域布局了多个产品。“糖尿病患者还有很多临床未满足的需求。”虽然目前已有10余种不同作用机制的糖尿病治疗药物，但这些药物都无法治愈糖尿病，只能控制症状。而且，无论哪种机制的药物，在长期使用后都会产生一些副作用或其他问题，如低血糖、耐药性等。正因如此，徐敏坚持：“糖尿病领域一定需要创新药。”而他对派格生物的定位曾经是“做具有中国特色的诺和诺德”，成为一个专注于糖尿病治疗的生物医药公司。在他看来，GLP-1受体激动剂是必须要有的产品。“这是一个锚定产品！”他强调。而其他不同作用机制的糖尿病治疗药物则是进一步的拓展。为此，派格生物与辉瑞合作，引进了葡萄糖激酶激动剂（GKA）PB-201。派格生物获得产品授权后，将工业转移到国内，采用创新独具的交叉对照设计方案，并率先使用持续动态血糖监测，结果发现PB-201不仅平稳、有效地控制血糖，而且安全性、耐受性良好。研究发表在柳叶刀子刊，与此同时获得多项临床研究许可。其中两项临床III期研究已在中国大陆、台湾和香港同时启动和开展。与此同时，在PB-201临床研究中发现其对I型糖尿病患者血糖控制有潜在的作用，相关临床数据及针对I型糖尿病患者的临床研究申请已获得CDE批准，“这是迄今为止中国首个1型糖尿病非胰岛素类新的临床研究虚空”他再次强调，“我们不仅仅是单纯地引进产品，而是多维度在原产品基础上做更多的创新。”派格生物的PB-718是其布局的三个产品，这是一个长效GLP-1/胰高血糖素受体双靶点激动剂组合物，具有明确的调节糖代谢以及脂肪代谢的作用机制。“这是我们原创的，也是我参入设计的分子。”徐敏很是骄傲，他继续介绍，与其他双靶点激动剂相比，PB-718是个双作用机制的特殊组合，“单分子的话同时作用两个靶点，其有效性会受到限制，而PB-718，可以分别去作用两个靶点，效果会更明显。”PB-718也被评为重大新药创新项目。该产品在美国申报临床时，FDA还为其召开了pre-IND的会议，这在中国生物医药公司中是比较罕见的。会议上FDA共来了15位专家，从临床前到临床的都来了。“他们对这个新玩意很感兴趣。”徐敏笑道。这1个小时左右的交流奠定了PB-718在美国临床试验顺利开展的基础。目前该产品美国I期临床已经完成，取得了令人满意的结果，接下来也将申报国内的临床试验。4从糖尿病到慢病领域虽然PB-718的作用机制与糖尿病密切相关，但其目前申请的适应症却是非酒精性脂肪肝，也是迈出了传统的糖尿病疾病领域。其实，近些年来，派格生物在慢慢将自身定位扩大至了慢病领域，产品的布局也不局限在糖尿病领域，而是将临床需求与技术结合，布局更加广泛的慢病领域的产品。“派格生物最初的技术平台是PEG化技术。这是个成熟的技术，但可以将其用在不同的分子上解决不同的问题。比方说PB-119用的是其长效化的功能。”PEG化技术还可用于阻挡小分子通过血脑屏障。派格生物利用这一点开发了另一个产品，一个纳曲酮的衍生物，用于缓解阿片类麻醉镇痛药导致的便秘。此类镇痛药如吗啡等，作用于大脑时可产生镇痛的作用，而作用于胃肠道时，则会使肠蠕动减缓，从而产生便秘。纳曲酮可以可以拮抗吗啡，而修饰和改构后的纳曲酮分子不能通过血脑屏障，因此不会对吗啡中枢镇痛的作用产生影响，同时又避免了吗啡对胃肠道的影响。该产品已经完成了临床I期，准备开展临床II、III期。派格生物正在做一个以尿酸酶治疗痛风的药物，该药物处于临床前阶段。尿酸酶可以治疗顽固性痛风，能降解尿酸结晶。然而，尿酸酶本身有很强的免疫原性，容易引起过敏反应。于是派格生物利用PEG化技术，降低其免疫原性同时保留其降解尿酸作用，具有更好的安全性。“PEG化技术平台拥有广泛的利用价值，在未来一段时间内仍然会作为开发新药的非常有价值的技术手段，包括现在非常热门的ADC产品开发等，将这个技术应用在不同的分子上解决不同的问题，最终使得开发的药物能够提高其相应的临床治疗效果和价值。”他指出。未来，派格生物将从两个维度进一步拓展产品管线。治疗领域方面，除传统的代谢疾病，派格会继续拓展更加广泛、同时临床未满足需要其它的慢性疾病，如心血管疾病、中枢神经退行性疾病，以及纤维化疾病等领域，积极布局和加大投入开发；同时根据技术发展的趋势，采用包括比如核酸技术，细胞治疗、基因治疗，以及AI辅助技术等，根据不同疾病和不同作用机制，采用不同的技术方式开发不同的产品。技术与疾病，两条线布局，打造具有中国特色的慢病生物医药公司。“IPO对于派格生物来说只是迟早的事，关键是把事情做好，开发出具有临床价值的产品。”徐敏认为，也许慢病领域在资本面前不像肿瘤领域那般“sexy”，但庞大的患者群体，巨大的临床需求在那里，“中国乃至全球都需要慢病领域的创新药研发企业。”推荐阅读曹雪涛、田志刚两大院士齐上阵！2022苏州国际精英创业周细胞治疗论坛即将来袭茂行生物：与谱新生物达成战略合作，加速通用型细胞药物的创新与突破FDA发布最新指南草案，指导寡核苷酸疗法开发（附PDF）