YL-201

引言：肿瘤治疗的革命性突破 在肿瘤治疗领域，免疫治疗与靶向治疗的结合一直是科学家们探索的重点方向。康方生物（9926.HK）自主研发的全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体新药——依沃西单抗（商品名：依达方®），成功将"肿瘤免疫"与"抗血管生成"两大机制融于一体，成为全球首个获批上市的"免疫+抗血管"协同抗肿瘤机制的双特异性抗体新药。这一突破性成就不仅代表了中国医药创新的巅峰水平，更是全球肿瘤治疗领域迈向2.0时代的重要里程碑。 依沃西单抗的创新设计得益于康方生物独有的Tetrabody双特异性抗体开发技术，其抗PD-1端采用派安普利单抗的结构，抗VEGF端则采用贝伐珠单抗结构。这种独特设计使其能够同时阻断PD-1与PD-L1/PD-L2的结合以及VEGF与其受体的结合，在理论上实现了"1+1>2"的协同抗肿瘤效果。相较于两种单药联合治疗方案，依沃西单抗作为单一分子实体，在药代动力学上更具优势，可能带来更佳的治疗窗和安全性。 自2024年5月首次获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市以来，依沃西单抗在短短一年内已斩获两个重要适应症，并被纳入国家医保目录，显著提高了药物可及性。更令人振奋的是，依沃西单抗在多项头对头III期临床研究中展现出超越当前标准治疗的卓越疗效，包括直接挑战并击败被称为"药王"的帕博利珠单抗（Keytruda），成为全球首个在III期临床中疗效显著优于帕博利珠单抗的免疫治疗药物。 本文将从依沃西单抗的作用机制、已获批适应症、临床试验进展、临床价值与市场前景等多个维度，全面剖析这一革命性药物的临床应用现状与未来发展潜力，为临床医生和医学研究者提供系统、深入的参考。 1 作用机制：协同抗肿瘤的科学基础 依沃西单抗的革命性创新源于其双特异性抗体设计，这一设计通过一个分子同时靶向肿瘤微环境中的两个关键通路——PD-1免疫检查点和VEGF血管生成通路，实现了真正意义上的"免疫治疗"与"抗血管生成"协同。 1.1 PD-1阻断与免疫激活 PD-1/PD-L1通路是肿瘤免疫逃避的核心机制之一。肿瘤细胞通过表达PD-L1，与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞的活化和增殖，从而逃避免疫系统的识别和攻击。依沃西单抗的PD-1阻断功能能够解除这种免疫抑制，重新激活T细胞的抗肿瘤活性，恢复机体对肿瘤的免疫监视和能力。 1.2 VEGF阻断与肿瘤微环境重塑 VEGF是肿瘤血管生成的关键调控因子，不仅促进肿瘤血管的形成，还为肿瘤提供营养和氧气支持其生长转移。此外，VEGF还能直接抑制免疫细胞的功能，促进免疫抑制性细胞的招募，形成抑制性的肿瘤微环境。依沃西单抗的VEGF阻断功能不仅能抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤的"供应线"，还能逆转VEGF介导的免疫抑制，为免疫细胞发挥作用创造有利条件。 1.3 协同抗肿瘤效应 依沃西单抗最巧妙之处在于其协同作用机制。传统的抗血管生成药物会使肿瘤血管"正常化"，改善肿瘤内部的缺氧状态，增加免疫细胞的浸润；而免疫检查点抑制剂则能激活这些浸润的免疫细胞，增强其杀伤能力。两者形成良性循环，理论上能够产生强大的协同抗肿瘤效果。而且，作为单一分子双抗，依沃西还能实现靶点富集，即在表达PD-1和VEGF的肿瘤微环境中富集，更精准地发挥作用， potentially带来更好的安全性和疗效。 这种协同机制在难治性肿瘤中表现得尤为明显，如中央型肺鳞癌，传统抗血管药物因出血风险而被视为禁忌，而依沃西却能在这些领域展现疗效与安全性的平衡，突破了原有治疗范式的局限。 2 已获批适应症及临床证据 依沃西单抗目前已在中国获批两个重要适应症，覆盖非小细胞肺癌（NSCLC）的二线及一线治疗，奠定了其在肺癌治疗领域的重要地位。 2.1 EGFR-TKI耐药后的二线治疗 适应症概述： 2024年5月，依沃西单抗首次获得中国NMPA批准，联合培美曲塞和卡铂，用于治疗经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）。这一适应症使依沃西成为全球首个获批上市的"肿瘤免疫+抗血管生成"机制双特异性抗体新药。 循证医学证据： 该适应症的批准主要基于HARMONi-A研究的优异结果。这是一项随机、双盲、多中心的III期临床研究，旨在评估依沃西联合化疗在EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变晚期nsq-NSCLC患者中的疗效和安全性。 2025年公布的HARMONi-A研究总生存期（OS）最终分析结果显示，依沃西疗法达到了OS临床终点，取得具有临床意义和统计学显著的OS获益。这是依沃西进行的首个III期临床研究OS最终分析，证实了依沃西不仅在无进展生存期（PFS）上具有突破性价值，更能在OS上让患者显著获益。 指南推荐地位： 基于坚实的循证医学证据，《2025 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》将依沃西单抗联合化疗治疗EGFR敏感突变NSCLC耐药后治疗列为Ⅰ级推荐。这一高级别推荐充分体现了中国临床肿瘤学界对该疗法价值的高度认可。 2.2 PD-L1阳性非小细胞肺癌的一线单药治疗 适应症概述： 2025年4月，依沃西单抗再次获得NMPA批准，用于单药一线治疗PD-L1表达阳性（TPS≥1%）、EGFR基因突变阴性和ALK阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。这一适应症的获批，标志着依沃西在肺癌一线治疗领域的重要突破。 循证医学证据： 该适应症的批准基于HARMONi-2（AK112-303）研究的卓越数据。这项随机、双盲、阳性对照的III期临床研究，直接将依沃西单抗与帕博利珠单抗（K药）作为一线治疗用于PD-L1表达阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。 研究结果显示，依沃西单抗组患者的中位无进展生存期（mPFS）达到11.14个月，显著优于帕博利珠单抗组的5.82个月，疾病进展或死亡风险降低达49%（HR=0.51）。尤为值得注意的是，在不同PD-L1表达水平亚组中，依沃西均显示出显著优势，尤其是在PD-L1高表达（TPS≥50%）人群中，疾病进展或死亡风险降幅高达54%（HR=0.46）。 此外，依沃西在客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）等次要终点上也均优于帕博利珠单抗，且在鳞状和非鳞状非小细胞肺癌患者中均显示出一致的疗效。安全性方面，依沃西组总体安全性良好，未出现新的安全性信号。 指南推荐地位： 基于HARMONi-2研究的优异结果，《2025 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》对依沃西单抗一线治疗PD-L1阳性（TPS≥1%）无驱动基因的鳞状和非鳞状NSCLC均给予II级推荐。这一推荐进一步巩固了依沃西在NSCLC一线治疗中的地位。 2.3 医保覆盖情况 值得注意的是，依沃西单抗的首个适应症（EGFR-TKI耐药后的二线治疗）在获批上市后短短6个月内，便于2024年11月被纳入国家医保目录。这一举措显著提高了药物的可及性，减轻了患者的经济负担，使更多中国患者能够从这一创新疗法中获益。 3 临床试验阶段适应症及研究进展 除了已获批的适应症，依沃西单抗在多个瘤种和治疗场景中开展了广泛的临床研究，展现出巨大的治疗潜力。目前，依沃西已在全球范围内启动了14项III期临床研究，覆盖肺癌、消化道肿瘤、头颈部肿瘤等多个领域。 3.1 鳞状非小细胞肺癌一线治疗 研究概述： HARMONi-6（AK112-306）是一项随机、多中心的III期临床研究，旨在评估依沃西单抗联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）的疗效和安全性。该研究填补了抗血管生成机制药物在鳞状NSCLC中不可用的巨大临床空白。 研究进展与结果： 2025年4月23日，康方生物宣布HARMONi-6研究经独立数据监察委员会（IDMC）评估的预先设定的期中分析显示强阳性结果，达到无进展生存期（PFS）的主要研究终点，研究结果具有统计学显著获益和重大临床获益。 研究数据显示，在意向治疗人群（ITT）中，依沃西联合化疗组的患者无进展生存期相较对照组获得了决定性胜出。尤为重要的是，无论在PD-L1阳性还是PD-L1阴性人群中，依沃西组均显示出具有临床意义的PFS显著获益。 安全性方面，尽管该研究入组患者中包含了约63%的中央型鳞癌（与真实世界患者分布一致），且中央型肺癌 traditionally 被认为是抗血管生成治疗的相对禁忌，因为出血风险较高，但依沃西组总体安全性良好，未发现新的安全性信号，与治疗相关的严重不良反应发生率以及三级及以上出血事件发生率与对照组相似。 学术影响与未来展望： HARMONi-6研究的成果已被国际顶级医学期刊《柳叶刀》（THE LANCET）主刊接收，并成功入选2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）Late-Breaking Abstract（LBA），在大会最受瞩目的主席论坛（Presidential Symposium）上，由主要研究者、上海市胸科医院肿瘤科主任陆舜教授作口头报告。这标志着国际学术界对该研究的高度认可。 基于HARMONi-6研究的阳性结果，依沃西联合化疗一线治疗晚期sq-NSCLC的上市申请已获NMPA受理，有望在不久的将来为肺鳞癌患者提供新的治疗选择。 3.2 小细胞肺癌的探索 局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）： 2025年8月，康方生物宣布依沃西用于巩固治疗接受标准同步放化疗（cCRT）后未进展的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）的多中心、随机、双盲的III期研究（AK112-311/HARMONi-9）已完成首例患者给药。 小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌的15%，侵袭性强、转移早、预后差。其中约30%的患者初诊时为局限期，且大部分（>80%）无法手术。当前LS-SCLC标准初始治疗为同步或序贯放化疗，但多数患者面临复发或耐药困境，存在显著未满足的临床需求。 研究显示，VEGF高表达是SCLC的不良预后因素，抗PD-1与抗血管生成治疗对此类患者具有显著协同潜力。依沃西作为全球首创的PD-1/VEGF双抗，其"一药双靶"的作用机制，有望协同激活更强的抗肿瘤免疫反应。 该项研究是依沃西在肺癌领域启动的第8项注册性III期临床研究（含3项国际多中心研究），标志着依沃西对肺癌核心适应症的覆盖面和多线治疗布局的进一步完善。 广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）： 前期临床数据已证实依沃西在广泛期SCLC中具有良好的抗肿瘤活性和安全性。在ES-SCLC研究中，依沃西已显示出延长无进展生存期的疗效，兼具PD-1/L1抗体与抗血管生成药物的优势。 3.3 其他实体瘤的研究进展 依沃西单抗不仅在肺癌领域大放异彩，在一系列其他实体瘤中也展现出广阔的应用前景。目前，依沃西正通过单药和联合用药在包括肺癌、头颈鳞癌、胆道癌、胰腺癌、乳腺癌、肝细胞癌、结直肠癌等18个适应症领域开展了超过27项临床试验，其中14项为III期临床试验。 表：依沃西单抗在临床试验中的主要适应症布局肿瘤类型研究阶段治疗方案对照药物研究编号/名称 头颈鳞癌 III期 依沃西+AK117（CD47）vs 帕博利珠单抗 帕博利珠单抗 - 胆道癌 III期 依沃西联合方案 vs 度伐利尤单抗+化疗 度伐利尤单抗+化疗 - 三阴性乳腺癌 III期 依沃西联合方案 - - 结直肠癌 III期 依沃西 vs 贝伐珠单抗+化疗 贝伐珠单抗+化疗 - 胰腺癌 III期 依沃西联合方案 - - 胆道癌： 依沃西联合方案一线治疗胆道癌的III期临床研究正在开展，直接对比度伐利尤单抗联合化疗。胆道癌作为一类高度恶性、治疗选择有限的肿瘤，亟需新的治疗策略，依沃西的免疫-抗血管协同机制可能为此类患者带来新的希望。 头颈鳞癌： 依沃西联合AK117（CD47单抗）一线治疗PD-L1阳性头颈鳞癌的III期临床正在推进，直接头对头比较帕博利珠单抗。这一研究设计充分体现了依沃西作为潜在新一代标准治疗的信心。 冷肿瘤领域突破： 依沃西在传统上对免疫治疗不敏感的所谓"冷肿瘤"领域也展现出潜力，包括一线三阴性乳腺癌、一线MSS/pMMR型结直肠癌（占CRC发病的95%），以及一线胰腺癌的III期临床研究正在开展。这些探索有望改写难治性肿瘤的治疗格局。 联合ADC药物的探索： 2025年8月，依沃西启动了与宜联生物B7-H3 ADC药物YL201的联合疗法临床试验，这是依沃西首个联合ADC的临床研究。此外，2025年2月，依沃西国际市场合作伙伴Summit与美国辉瑞公司达成临床试验合作，共同推进依沃西联合辉瑞多款抗体偶联药物（ADCs）在多种实体瘤中的联合治疗疗法。 这种"双抗+ADC"联合策略已成为行业探索的新方向，反映了对"免疫+精准靶向"协同治疗模式的深度探索。2025年4月，BioNTech一项PD-L1/VEGF双抗BNT327联合HER3 ADC药物BNT326用于晚期非小细胞肺癌的临床试验申请也获得CDE批准，进一步印证了这一趋势。 3.4 国际多中心临床研究 依沃西的全球化布局也在稳步推进中。由合作伙伴Summit主导开展的多项国际多中心III期临床研究正在进行： - HARMONi研究：依沃西联合化疗用于经第三代EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变、局晚期或转移性nsq-NSCLC的国际多中心III期临床研究； - HARMONi-3研究：依沃西联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗一线治疗鳞状和非鳞状NSCLC的国际多中心III期研究； - HARMONi-7研究：依沃西单药对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1高表达晚期NSCLC的国际多中心临床III期研究。 这些国际多中心研究不仅旨在验证依沃西在不同人种中的疗效和安全性，更是中国原研创新药走向全球的重要一步。 4 临床价值与市场前景 4.1 临床价值分析 依沃西单抗的临床价值主要体现在以下几个方面： 突破性疗效优势： 在HARMONi-2研究中，依沃西单药对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性NSCLC，降低疾病进展或死亡风险达49%（HR=0.51），中位无进展生存期延长近4个月（11.14个月 vs 5.82个月）。这一卓越数据使依沃西成为全球首个在III期临床中疗效显著优于"药王"帕博利珠单抗的免疫治疗药物。 广泛的适用人群： 依沃西在多种临床难治人群中展现出优异疗效，包括中央型肺鳞癌、EGFR-TKI耐药患者、以及传统抗血管生成药物禁忌的人群。这大大扩展了能够从治疗中获益的患者范围。 安全性优势： across 所有III期和II期临床数据，依沃西均展现了优异的安全性。这是依沃西作为肿瘤治疗新一代基石药物的重要基础，也是其全球价值的另一层优势。 治疗机制创新： 依沃西的"免疫+抗血管"双特异性设计，突破了单一通路抑制的局限性，实现了协同抗肿瘤效果，为肿瘤治疗提供了新思路和新策略。 4.2 市场前景展望 巨大的市场潜力： 在PD-1单抗药物领域，帕博利珠单抗已经获批了超过40个肿瘤适应症；抗血管生成领域，贝伐珠单抗已经获批了超过10个适应症。随着依沃西在越来越多肿瘤适应症迭代PD-1疗法或VEGF疗法的推进，依沃西的全球市场潜力也越发凸显。 国际化布局： 2022年12月，康方生物将依沃西部分海外权益以50亿美元首付款加两位数百分比销售分成的方案许可给美国Summit公司，创下了当时中国新药对外许可的最高交易金额纪录。这一合作不仅体现了国际医药市场对中国原研创新实力的认可，也为依沃西的全球化商业化奠定了坚实基础。 医保覆盖与市场渗透： 依沃西首个适应症在获批后短短6个月内便被纳入国家医保目录，这将显著加速其在中国市场的商业化渗透和价值转化。 联合治疗开发前景： 依沃西作为"IO+ADC"2.0战略的核心IO双抗基石药物，未来将与公司自研的15个双抗/多抗/双抗ADC以及其他高潜力靶点药物开展广泛的联合应用探索，不断建立更优标准治疗方案。 5 安全性与耐受性 across 所有临床研究，依沃西单抗显示出良好的安全性和耐受性 profile，未发现新的安全性信号。 在HARMONi-6研究中，尽管纳入了63%的中央型肺鳞癌患者（这类患者传统上被认为是抗血管生成治疗的相对禁忌），依沃西联合化疗组的总体安全性良好，与治疗相关的严重不良反应发生率以及三级及以上出血事件发生率与替雷利珠单抗联合化疗组相似。 在HARMONi-2研究中，依沃西单药治疗也展现出良好的安全性，不良事件发生率与帕博利珠单抗相当。 这些安全性数据表明，依沃西通过其独特的双特异性设计，在发挥抗血管生成作用的同时，并没有显著增加相关安全性风险，特别是出血事件的风险，这为其在更广泛人群中的应用提供了安全保障。 6 结论与展望 依沃西单抗作为全球首个获批的PD-1/VEGF双特异性抗体，代表了肿瘤免疫治疗进入2.0时代的重要里程碑。其创新性的设计理念、卓越的临床疗效和良好的安全性 profile，使其在多个瘤种和治疗场景中展现出突破性治疗价值。 从已获批的EGFR-TKI耐药后NSCLC和二线治疗，到一线PD-L1阳性NSCLC，再到未来可能的鳞状NSCLC、小细胞肺癌及其他实体瘤适应症，依沃西正在不断拓展其临床应用边界，为更多患者提供新的治疗选择。 尤为值得一提的是，依沃西在头对头临床研究中证明其疗效显著优于当前标准治疗，包括直接击败"药王"帕博利珠单抗，这在中国原研创新药历史上具有划时代意义。它不仅证明了中国医药创新的实力，也为全球肿瘤患者提供了来自中国的卓越治疗解决方案。 随着更多III期临床数据的公布、适应症的扩展以及联合治疗方案的探索，依沃西有望成为肿瘤治疗领域的新一代基石药物，重塑全球肿瘤治疗格局。同时，其成功的国际化开发和商业合作模式，也为中国创新药企的全球化发展提供了宝贵经验。 未来，我们期待依沃西在更多瘤种和更前线治疗中积累证据，期待其全球化布局结出硕果，最终实现"为全球患者提供更优疾病解决方案"的愿景，成为引领肿瘤治疗进入新时代的标杆性药物。 资料来源 本文信息来源于康方生物官网、《柳叶刀》等文献。 如果您想获取更多抗衰老长寿医学健康科技前沿资讯，您可以扫描以下二维码加入“抗衰老长寿医学交流群”。