YL-201

整理分析：Rainer、AI追梦人 近日，《第二届SMARCA4病友调查问卷报告》正式发布。这份由“与爱共舞”团队牵头，联合多位医学专家、病友及家属共同参与的调查，覆盖138位SMARCA4缺失型突变肿瘤患者，系统梳理了该类罕见肿瘤的临床特征、治疗现状与患者困境，为临床研究与患者支持提供了珍贵的真实世界数据。 1 患者画像：男性为主，中老年高发，烟龄关联值得关注 数据显示，SMARCA4缺失型肿瘤患者中，男性占比高达91.3%（126人），女性仅占8.7%（12人），性别差异显著。年龄分布上，患者平均年龄62.7岁，中位数63岁，最小31岁，最大80岁，中老年群体为主要发病人群，确诊时平均年龄62岁。 值得注意的是，患者平均烟龄达35.97年，中位数40年，长期吸烟史或与肿瘤发生存在潜在关联，需进一步研究验证。从体力状态看，近八成患者（76.8%）确诊时仍可自由行动或从事轻体力劳动，但仍有23.2%的患者体力较差，需卧床休息或完全无法自理。 2 疾病特征：晚期为主，病理复杂，治疗起点偏高 1 病理分型多样， 非小细胞肺癌占比超六成 SMARCA4缺失型肿瘤涵盖多种病理类型：其中SMARCA4缺失型非小细胞肺癌占比最高（65%），包括肺腺癌伴随缺失（34%）和其他非小细胞肺癌亚型（31%）；胸部未分化肿瘤/肉瘤占18%，其他类型占17%。值得关注的是，肺鳞癌伴随缺失病例为1（0.7%），提示该突变与特定病理类型可能存在选择性关联。 2 PD-L1表达偏低， 免疫治疗响应待探索 PD-L1表达（TPS）是免疫治疗的重要参考指标，但本次调查中，38.4%的患者TPS<1%，33.3%的患者TPS在1%-49%，仅10.1%的患者TPS>50%。多数患者PD-L1表达偏低，为免疫治疗的选择与疗效预测带来挑战。 3 病灶较大， 晚期患者占比近八成 治疗前主病灶平均直径4.3厘米，最大达10厘米，提示肿瘤发现时往往已较大。分期方面，IV期患者占47.8%，IIIA期及以上晚期患者合计超80%，近85%的患者确诊时已失去手术机会，整体病情偏晚，治疗难度较高。 3 治疗现状：化疗联合免疫成主流，手术获益有限但关键 1 手术能够带来获益， 术后辅助治疗成常规 65人填写了是否手术治疗，其中66.15%（43人）的患者接受手术治疗。从效果看，术后83.72（36人）未出现复发，16.28%（7人）出现复发。术后辅助治疗应用广泛（74.4%），术前新辅助治疗则较少（9.3%）。 是否手术 手术后是否复发 是否新辅助治疗 是否辅助治疗 向下滑动图片查看 2 化疗+免疫为主流方案， 药物选择有偏好 化疗： 88.2%的患者首次治疗选择化疗，卡铂（74.4%）、紫杉醇类（63.3%）、培美曲塞（35.6%）为常用药物； 免疫治疗： 77.5%的患者使用免疫药物，帕博利珠单抗（31.6%）、替雷利珠单抗（22.8%）应用较广； 抗血管生成药物： 仅29.4%的患者使用，贝伐珠单抗（76.7%）为首选； 靶向药物： 应用极少（4.9%），仍缺乏针对性药物。 3 放疗辅助缓解症状， 副作用需关注 39.2%的患者接受放疗，调强适行放疗为主要方式，可缩小肿瘤、缓解疼痛，但放射性食管炎、肺炎等副作用较常见。 4 治疗困境：耐药、费用与副作用成三大“拦路虎” 调查显示，患者在治疗中面临多重挑战，按占比排序依次为： 治疗效果相关（30%）：耐药快、病情进展迅速是最大痛点，“各种方案耐药太快”“脑转移持续新增”成为高频反馈； 治疗方案相关（26%）：因罕见病特性，缺乏标准方案、多学科会诊机制缺失，患者常陷入“无指南可依、无专家可问”的迷茫； 治疗费用相关（12%）：自费药、进口药多，长期治疗导致经济压力巨大，“看不到头的花钱”迫使部分患者放弃治疗； 疼痛与情绪（合计19%）：爆发性癌痛、不明原因疼痛频发，叠加治疗无效的绝望，患者及家属易出现情绪崩溃、抗拒治疗等问题； 副作用（22%）：化疗+免疫联合治疗的副作用（如间质性肺炎、骨髓抑制）最为严重，常导致治疗中断。 5 希望与行动：从数据到改变，多方协作共破困局 尽管挑战重重，数据仍传递出积极信号：约68%的患者治疗后处于稳定状态，部分患者通过手术、化疗+免疫实现病灶缩小甚至消失；临床试验中，yl201、SKB264等药物展现出病情控制潜力。 本次调查由周医生等专家指导，Rainer、小圆、Shirley、郝军、AI 追梦人、Trudy等病友牵头，凝聚了医患协作的力量。未来，期待更多针对性药物研发、医保政策倾斜与多学科诊疗模式推广，为SMARCA4缺失型肿瘤患者点亮希望。 致谢：感谢所有参与调查的病友及家属，指导专家周医生、陈医生、鹰版、瓶子老师，以及技术组、问卷组的辛勤付出！

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 近年来，B7-H3（CD276）作为一种在多种肿瘤中过度表达的免疫检查点蛋白，其ADC研究迅速升温。据不完全统计，全球约有30余个针对B7-H3的ADC项目在研，其中约14个已进入临床开发阶段。这些项目不仅分布于欧美及日本企业（如第一三共/默沙东的Ifinatamab-DXd、MacroGenics的MGC018、BioNTech/的BNT324等），也有由中国企业主导的（如翰森的HS-20093、宜联的YL201、明慧/齐鲁的MHB088C等）。其中在研产品主要集中在实体瘤适应症，尤以小细胞肺癌（SCLC）占比较高。 而近日，齐鲁制药的B7H3 ADC开展了多项研究，且差异化布局食管鳞癌和前列腺癌，信心满满的基础何在？ 本期内容 01 明慧医药/齐鲁制药丨B7H3 ADC 02 其他创新药联合探索 03 风险与机遇并存 【01 明慧医药/齐鲁制药丨B7H3 ADC】 近日，CDE 官网显示，齐鲁制药注射用 QLC5508 拟纳入突破性疗法，用于经初始含铂治疗失败的复发性小细胞肺癌（SCLC）。 截图来源：CDE 官网 QLC5508（MHB088C）是一种新型的 B7-H3 ADC，可以通过特异性结合肿瘤细胞表面的 B7-H3，将强效的拓扑异构酶抑制剂有效载荷精准递送至肿瘤内部，从而实现高效的抗肿瘤活性，其有效载荷 SuperTopoiTM 的效力比 Dxd 高 5 至 10 倍。 食管鳞癌 2025年9月23日，CDE官网最新公示显示，齐鲁制药B7H3 ADC候选药QLC5508联合PD-1生物类似药QL2107及化疗方案，正式获批开展不可切除局部晚期或转移性食管鳞癌的临床试验。 就在上周，齐鲁已在CDE登记平台悄然落子：同一款B7H3 ADC（QLC5508）携手AR PROTAC分子QLH12016，针对晚期前列腺癌的Ib/II期研究（CTR20253721）已启动招募。两周内连下两城，齐鲁的ADC组合拳正加速进入实体瘤核心战场。 由此可见，齐鲁制药加码发力B7H3 ADC（QLC5508），恰好在2025WCLC大会上公布了其早期研究数据。 2025 WCLC丨QLC5508数据 2025 WCLC大会上，由同济大学附属东方医院的周彩存教授领衔的QLC550研究（摘要号：OA06.02）数据发布，整理如下。 周彩存教授现场报告 引言： QLC5508（MHB088C）是一种新型的B7-H3靶向抗体偶联药物，具有较高的细胞结合活性与内吞速率，所载SuperTopoi™有效成分的活性比Dxd高5–10倍。一期研究初步数据显示QLC5508在包括广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）在内的实体瘤患者中具有良好的抗肿瘤活性和耐受性。本研究报告了ES-SCLC患者的生存与安全性更新结果。 方法： 本多中心一期临床试验包括剂量递增期和剂量扩展期。在剂量递增期，QLC5508通过静脉输注给予，剂量范围为0.8 mg/kg 至 4.0 mg/kg，给药间隔为每两周一次（Q2W）或每三周一次（Q3W）。在剂量扩展期，招募对象为既往接受顺铂/铂类系统化疗±PD-1/PD-L1治疗失败且既往治疗线数不超过三线，或无法耐受标准治疗的ES-SCLC患者。 剂量扩展期选择的剂量为：1.6 mg/kg Q2W、2.0 mg/kg Q2W 和 2.4 mg/kg Q3W。主要终点为安全性和可耐受性。 截至2025年6月13日，共有106名患者入组，分别在1.6 mg/kg Q2W（n=30）、2.0 mg/kg Q2W（n=46）和2.4 mg/kg Q3W（n=30）剂量组接受治疗。大多数患者（90.6%）为IV期疾病。既往接受2线、3线、>3线治疗的患者分别为28例（26.4%）、15例（14.2%）和7例（6.6%）。超过一半患者（58.5%）既往接受过免疫治疗，11例（10.4%）既往接受伊立替康治疗。按治疗相关不良事件（TRAEs）≥3级计算，1.6 mg/kg Q2W、2.0 mg/kg Q2W 和 2.4 mg/kg Q3W 组分别有15例（50.0%）、16例（34.8%）和13例（43.3%）。发生率≥10%且为≥3级的最常见TRAEs为中性粒细胞计数减少（17.0%）和白细胞计数减少（10.4%）。有2例（4.3%）患者因发生间质性肺病而停药，均来自2.0 mg/kg Q2W 组。1例（3.3%，来自1.6 mg/kg 组）因治疗相关恶病质死亡。在疗效人群（n=103）中，中位无进展生存期（PFS）在1.6 mg/kg Q2W、2.0 mg/kg Q2W 和 2.4 mg/kg Q3W 组分别为5.55个月（95% [CI]，3.65–6.31）、5.95个月（95% CI，4.63–8.15）和5.52个月（95% CI，3.81–7.06）。三组的总体生存期（OS）分别为11.50个月（95% CI，7.00–13.34）、11.73个月（95% CI，8.77–未评估 [NE]）和11.50个月（95% CI，7.59–NE）。 结论： 在既往接受治疗的ES-SCLC患者中，QLC5508显示出延长的生存期以及可管理且可耐受的安全谱。目前正在开展III期研究以评估QLC5508 2.0 mg/kg Q2W 的疗效。 明慧牵手齐鲁，发力B7H3 ADC 2025年5月9日，明慧医药宣布与齐鲁制药达成独家许可与合作协议，专注于在大中华区（涵盖中国大陆、香港、澳门和台湾）开发、生产和商业化其 B7-H3 ADC（MHB088C）药物，该药物已进入临床三期，成为全球第四款启动临床三期的 B7-H3 ADC 药物。 合作细节 •  权利授予 ：齐鲁制药将获得 MHB088C 在上述区域的独家权利。 •  付款结构 ：明慧医药有望获得总额高达 13.45 亿元人民币的付款，具体包括 2.8 亿元的首付款和近期里程碑付款，以及 10.65 亿元人民币的开发、监管和销售里程碑付款。此外，明慧医药还将获得高达两位数的净产品销售分成。 •  权利保留 ：明慧医药将保留大中华区外的 MHB088C 全球权利，并继续推进这些地区的开发工作。 行业竞争态势 目前，全球四款进入临床三期的 B7H3 ADC ，三款已经完成 BD 交易，瀚森与 GSK 合作，第一三共和默沙东合作。宜联作为第三款进入临床三期的 B7-H3 ADC，临床数据出色且已开展两项三期临床。此外，映恩生物这家港股ADC新贵，也在2025ASCO大会上公布了在研B7H3 ADC初步数据。详情见：2025ASCO丨 映恩公布B7H3 ADC数据，引发齐鲁、宜联、翰森 02 其他创新药联合探索 2025年8月4日，根据CDE官网公示，宜联生物递交的一项B7H3 ADC药物YL201，联合康方生物的PD-1/VEGF双抗依沃西用于多种实体瘤的临床试验申请得到批准，这也是康方生物的PD-1/VEGF双抗依沃西启动的首个联合ADC临床。 而在2025年9月12日，宜联生物在药物临床试验登记与信息公示平台网站上注册了YL201+AK112联合治疗晚期实体瘤的1/2期临床试验。可以窥见更多的研究细节。 该1/2期临床试验计划入组260例晚期实体瘤患者，并已经确定将SCLC、NSCLC作为其中已经明确重点探索的适应症之一。 除此之外，映恩也在尝试联合双抗和其他创新产品。 映恩生物丨BioNTech 映恩生物与BioNTech也于近期启动的一项II期临床试验，计划评估B7-H3 ADC（DB-1311）与PD-L1/VEGF双抗BNT327或Trop2 ADC DB-1305的联合疗法，涵盖肝癌、肺癌、宫颈癌等多种实体瘤，计划招募440名患者，预计2030年完成。 03 风险与机遇并存 理论上，各种创新药物叠加，有效覆盖肿瘤患者人群，预期效果良好，应该是企业愿意开展的临床方向，但仔细想来，风险性会吓退很多企业，主要包括以下几方面： 研发投入黑洞： 该项研究横跨多个国家/地区，预计2030年完成，仅患者筛查和随访成本预计将超1.2亿美元。对比之下，单药III期临床试验平均成本约8000万美元。联用药物的成本，远远高于单药，且存在析因风险，后续跟药监部门沟通也需要圆满回答药物叠加的机制和临床效果验证。 安全性隐患叠加： ADC的血液毒性（如中性粒细胞减少），以及当下部分ADC药物展示出来的更具有伤害性的间质性肺炎AE，与双抗的免疫相关不良反应（如肺炎、肠炎）可能产生协同毒性。 靶点扎堆的恶性循环： 全球已有23个B7-H3 ADC进入临床，其中15个在中国；PD-L1/VEGF双抗赛道拥挤度排名双抗类前三。 临床资源挤兑： 国内三甲医院肿瘤科统计显示，ADC联合试验的患者招募周期已达9个月，较单药试验延长3倍，间接导致其他创新靶点研究停滞。 综上所述，创新药物的不断叠加，成本水涨船高，所获得的预期疗效，往往被安全风险给淹没。还是期望缓慢开展，理论和早期临床做扎实了，再慢慢推进。但也知晓，当下的投资环境，必然驱使在早期就要让投资者看见立竿见影的效果，也是当下临床试验设计和推进的困境。 基于上述的困境，如若必须做，那还是建议要精准人群，实现定向突破： 该试验可以首次纳入B7-H3中高表达且PD-L1 高表达的富集人群，通过生物标志物缩小目标患者池，预计有效率提升30%。其次，可以采用动态疗效监测模型，若中期分析（2027年）未达到ORR相应的的阈值，将提前终止低效队列，可节省30%预算。此外，也可以进行企业间的早期合作，进行里程碑式成本分担机制。这一点，也是很多企业正在执行的事情。相信行业的“聪明”性。 ★