STK-012

新闻事件 2025年11月18日，iLeukon Therapeutics宣布其脂质体mRNA IL2v产品ILKN421H获得美国FDA授予再生医学先进疗法（RMAT）认定，以加速推进ILKN421H联合帕博利珠单抗用于一线晚期非小细胞肺癌的治疗。与此同时，ILKN421H也同步获得了FDA的快速通道（FTD）认定。 再生医学先进疗法”（Regenerative Medicine Advanced Therapy, RMAT）认定是美国食品药品监督管理局（FDA）推出的专门通道，旨在加快用于治疗、调整、逆转或治愈严重或危及生命疾病的再生医学疗法的开发和审评。该认定不仅涵盖了“快速通道”（Fast Track）和“突破性疗法”（Breakthrough Therapy）的所有优惠政策，还提供了更多便利：1. 与FDA的早期密切互动：企业可以和FDA进行更频繁、深入的沟通，包括讨论可用于支持加速批准的替代或中期终点。2. 加速审批的可能性：RMAT认定产品有资格获得加速批准（Accelerated Approval）和优先审评（Priority Review）。这意味着审评时间可能缩短，并可基于替代终点数据提前获批，随后通过真实世界证据等方式完成上市后要求。3. 滚动审评（Rolling Review）：允许企业在准备好部分申报资料后即可提交，而无需等待所有资料齐全，从而缩短整体审评时间。RMAT认定为研发带来的核心优势,获得RMAT认定对于制药企业意味着巨大的战略价值。 此次，FDA的RMAT认定是基于ILKN421H的I期临床数据，代表FDA对ILKN421H临床数据质量的认可和背书。此前，FDA已批准ILKN421H的II期临床IND方案。ILKN421H的现有I期临床数据已于2025年11月11日在2025年癌症免疫治疗协会（SITC）年会上以口头报告展示。本文是对该项研究的分析。 研究总结 该研究评估了ILKN421H —一款基于脂质纳米颗粒（LNP）的mRNA药物，编码非α型HSA-IL2v融合蛋白，作为单药或与帕博利珠单抗联合用于治疗晚期实体瘤患者，包括一线非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗效果。报告强调了ILKN421H在分子设计上的独特创新以及其显著的药理学优势，这些优势使其能够实现强大的免疫激活，同时具有良好的安全性（临床注册号：NCT05978102）。 ILKN421H的临床前研究亮点 1. 干细胞样CD8⁺T细胞的扩增：ILKN421H选择性地扩增PD1⁻干细胞样CD8⁺T细胞，这类细胞具有自我更新能力和持久的抗肿瘤免疫能力，并且本身不具备细胞毒性。这可能是ILKN421H能获得良好安全性的基础。 2. 淋巴器官特异性表达：ILKN421H mRNA主要在脾脏和淋巴结等淋巴器官中表达，肝脏及其他器官中表达量<5%。淋巴器官特异性表达有效增强IL-2v对免疫细胞的扩增效果，同时避免IL-2v在非相关脏器表达所造成的损伤。作为一款LNP mRNA药物，ILKN421H的淋巴组织靶向性数据相当惊艳，这可能是其疗效与安全性的重要来源。 3. 克服”Cytokine Sink”（细胞因子吸收效应），持续扩增CD8⁺T细胞与NK细胞：ILKN421H的mRNA在淋巴组织中内源性持续生产IL-2v（约4天），克服细胞因子吸收效应，持续刺激CD8⁺T细胞与 NK细胞大量增殖。与蛋白类IL-2疗法不同，ILKN421H所产生的IL-2v在血中的最高暴露量仅为其他蛋白类同类产品（如PEG-IL-2v）的1/60，可显著降低因血液中高IL-2浓度所引起的毒副作用。这个效应相信和ILKN421H能靶向表达在淋巴组织直接相关，可以很好地解释其安全性与有效性。 ILKN421H在人体中具有良好的安全性和疗效 1. 安全性良好 在45名晚期实体瘤患者中，ILKN421H耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性（DLTs），也未达到最大耐受剂量（MTD）。多数患者的3级不良事件包括贫血、中性粒细胞计数减少、血小板计数减少、发热和低钾血症。未发生4级不良事件（AEs），未出现治疗相关死亡，也未有多患者的严重不良事件（SAEs）。 尤其值得注意的是，ILKN421H单药没有SAE，与帕博利珠单抗联合用药的安全性与单独使用帕博利珠单抗时大致相似，且未观察到血管渗漏综合征（VLS）或低血压。这些发现表明，与早期IL-2疗法相比，ILKN421H具有良好的安全性和耐受性。 2. PK/PD数据良好 Ⅰ期研究的药代动力学数据显示，IL-2v的表达持续时间较长约为4天，半衰期约为20小时。药效学研究显示，外周CD8⁺T细胞和NK细胞显著增加，最高可分别达到10倍和25倍。且在重复给药至多30个周期（每3周一次）后，未观察到IL-2v表达水平或药效学效应的降低。NK细胞一度被认为会导致细胞因子综合征，可能是IL-2类药物VLS和低血压等严重副反应的直接原因。从ILKN421H的临床结果看，高达25倍的NK扩增并未带来这些副反应，提示我们，NK细胞在肿瘤免疫治疗中的角色可能有比我们过去的理解更正面的价值。 3. 肿瘤患者的疗效显著 在20名一线非小细胞肺癌（NSCLC）患者中（包括PD-L1表达阴性患者），ILKN421H与帕博利珠单抗联合用药显示出令人鼓舞的疗效，确认的客观反应率（ORR）达80%（16/20名患者）。 按PD-L1状态分析，PD-L1阳性患者的ORR为87%，PD-L1阴性患者的ORR为60%。中位无进展生存期（PFS）尚未达到，预计会超过12个月。这一疗效数据不仅远超帕博利珠单药，而且也明显优于帕博利珠联合化疗的治疗方案。尤其PD-L1阴性患者的数据值得关注。虽然目前样本量只有20例，但已显示出独特的潜力。 在既往接受过免疫治疗的NSCLC患者队列（n=3）中，ILKN421H与帕博利珠单抗联合用药的ORR为33.3%（1/3 名患者），其中包括1例部分缓解（PR）以及1名患者持续稳定疾病（SD）超过14个月。这些结果共同凸显了ILKN421H在一线和既往免疫治疗后的NSCLC治疗中的临床潜力，支持其在不同治疗场景中的持续开发。 FDA批准进行Ⅱ期临床研究及延伸管线 基于该临床Ⅰ期结果，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准iLeukon的新药临床试验申请（IND）和Ⅱ期方案，用ILKN421H与帕博利珠单抗联合治疗一线和既往免疫治疗后的NSCLC。 此外，基于ILKN421H独特的淋巴组织特异性表达能力，iLeukon会将此技术平台延伸到体内CAR-T管线，也是很合理的选择。 体内CAR-T成为重点管线 体内CAR-T疗法是普遍看好的一种新型CAR-T疗法，避免了传统CAR-T疗法存在的患者细胞活性差、难扩增和需要清淋预处理等问题。 目前iLeukon Therapeutics将这款IL-2的mRNA疗法与体内CAR-T联用，即将进入临床研究。尽管靶点尚未披露，但是基于ILKN421H与帕博利珠单抗联用的优秀表现及临床前动物的概念性验证，这款体内CAR-T联用疗法很让人期待。 何为IL-2？ 人类IL-2主要由活化的T细胞产生，能够结合到IL-2R上，去激活不同类型的免疫细胞发挥作用。IL2R分成三个亚基：IL-2Rα（CD25）、IL-2Rβ（CD122）和γ（CD132）。这三个亚基形成两种不同亲和力的IL-2R复合体：异源三聚体IL-2Rαβγ为高亲和力复合体（IL-2αβγ Kd=10 pM），而IL-2Rβγ表现为中等亲和力（Kd=1 nM）。调节性T细胞（Tregs）和2型固有淋巴细胞（ILC2s）组成性表达IL-2Rαβγ，而Teff和CD56dim NK细胞表面可检测到IL-2Rβγ。内源性IL-2的生物学效应主要通过IL-2Rαβγ信号通路介导。 总而言之，由于不同的IL-2R复合体在不同类型细胞中表达，所以想要哪些细胞亚群激活或者避免激活，就需要设计对不同IL-2R亚基亲和力的IL-2R激动剂。 IL-2疗法的毒性谁是始作俑者？ IL-2疗法中，被认为最常见且最严重的毒性反应是严重低血压以及毛细血管渗漏综合征(CLS)。因此，对IL-2进行改造以避免这些毒性是开发新型IL-2疗法的主要目标之一。 有观点认为ILC2细胞上的IL-2Rαβγ激活是诱导CLS的帮凶，当然还有IL-2作用在血管内皮细胞IL-2Rαβγ而导致结构被破坏引起肺水肿。而CLS诱导的另一种解释是IL-2直接系统性激活表达IL-2Rβγ的NK细胞，NK细胞产生炎症细胞因子和趋化因子，募集并激活中性粒细胞，进而介导内皮细胞的激活。当然，肿瘤浸润的调节性 T 细胞 (Treg)的IL-2Rαβγ激活导致的免疫耐受更致命。 IL-2 的免疫疗法新方法究竟如何？ 对于新一代IL-2疗法来说，用一句话概括就是以克服其半衰期短、副作用以及可能扩增Treg细胞等局限性。各种类型的IL-2同台竞技。大家秉持的理念都不一样，有的认为减毒才是王道，有的认为提高靶向性才是硬道理。但不管怎么样，药物联用的目标却是始终不变的。 另外，在可耐受的剂量下，尽可能的提高疗效也是大家应该追求的目标，追求绝对的安全性，可能对肿瘤这种绝症来说，并不适用。 IL-2R应不应该偏？ 从目前临床上的药物来看，80%的IL-2R激动剂都是偏IL-2Rβγ的。一方面，大家都不想激活Treg的扩增，这点比较一致。另一方面，IL-2Rα也可能和免疫毒性以及免疫耐受和耗竭相关。但是怎么偏，偏多少，以什么样的设计去偏就各有不同了。 就目前来看，偏IL-2Rβγ的激动剂确实可以在增强CD8+ T细胞和NK细胞的增殖、活化的水平下，不引起调节性T细胞（Treg）的扩增。 比如PEG修饰的NKTR-214，以三期临床失败收尾，也给当时做IL-2Rβγ偏向性激动剂的研究者泼了盆冷水。虽然没有出现4级毒性，但是CLS和低血压等IL-2常见副作用也都存在。另外两个PEG修饰的IL-2Rβγ偏向性药物SAR444245和NL-201临床结果也不太好。ALKS-4230目前在三期临床，根据现有报道，结果也不理想。 还有一款讨论度比较高的药是MDNA11，其对IL-2Rβ的亲和力比天然IL-2高30倍，且不与IL-2Rα结合，可增强初始CD8⁺T细胞和NK细胞的活化。而且也没有显示出大于4级的DLT，总体安全性不错。 随着对IL-2R研究的进一步深入，也发现了IL-2Rα在IL-2诱导的有效抗病毒和抗肿瘤反应中的关键作用。 信达的IBI363是IL-2Rα偏向性IL-2v与抗PD-1抗体的融合蛋白。IBI363包含一种IL-2-N88D变体，该变体对IL-2Rβ链的亲和力降低，使其更倾向于表达IL-2Rα的细胞。IBI363可以在体内极大幅度扩增PD1+\CD25+T细胞（包括CD4+与CD8+），但是如何避免Treg扩增呢？不过从其安全性和药效来讲，IBI363是为数不多做到平衡的药物。 另外两款药物Ky1043和STK-012都属于IL-2Rα偏向性IL-2，确实都观察到了外周Treg细胞扩增的现象，但是毛细血管渗漏相关的不良事件确实可以在一定程度上避免。 今天在新闻中提到的ILKN421H这个药物也是一款IL-2Rβγ偏向性药物，而且完全不结合IL-2Rα。ILKN421H显著扩增外周CD8⁺T细胞和NK细胞，而且主要扩增PD1⁻干细胞样CD8⁺T细胞, 但是未观察到血管渗漏综合征（VLS）或低血压。所以，普遍认为激活外周NK细胞会导致严重毒性这个说法应该是有些片面了。另外，这个药物通过mRNA在淋巴组织内定向表达IL2，可以在加强其对淋巴细胞刺激的同时，大幅降低IL2的血液浓度，这应该是这款药物不同于其他药物的亮点。 总结一下，从IBI363和ILKN421H的临床结果看，这两类IL-2R偏向性的药物似乎都有成功机会，而且可能带来不同的肿瘤免疫效果。最终如何提高抗肿瘤的免疫活性，减少外周毒性发生率，如何达到平衡，是未来研究的要点。 下方的视频是ILKN421H在2025 年癌症免疫治疗协会（SITC）年会上以口头报告： 参考文献 1. http://www.ileukon.com 2. Rokade S, Damani AM, Oft M, Emmerich J. IL-2 based cancer immunotherapies: an evolving paradigm. Front Immunol. 2024 Jul 24;15:1433989. doi: 10.3389/fimmu.2024.1433989. PMID: 39114660; PMCID: PMC11303236. 公众号合作CRO（火热招募中）： CNS药效 1. 圣研生物 圣研（天津）生物科技有限公司具有多年神经类药物药效评估的经验，可提供模型鼠造模及繁育服务以及行为学研究、渐冻症、AD、PD、SMA动物药效学评价。 了解平台详情，请点进下方图片进入超链接： 如有测试需求，请联系高老师：15001299642 小鼠鞘内给药及滴鼻给药案例展示 2025-11-13 DMPK 1. 湖南科技有限公司专注于药物DMPK研究。 公司打造了一系列特色性的PK研究平台：如吸入制剂、眼科药物PK、 Protac药物PK 、 CNS药物PK/PD、透皮制剂PK、微透析采样技术，多肽、ADC/PDC药物生物分析及药动药代研究等平台。 了解平台详情，请联系BD刘老师：15000447082 注：公众号持续招募药物研发领域的合作方，例如类器官平台、体外药效、毒理等合作伙伴，有意者请添加下方微信，欢迎大家和我合作。 加入读者交流群： 请大家加微信入群（需备注姓名+擅长领域+单位）： 公众号合作：产品宣传及软文插入，或者寻找项目（请有意者加我微信沟通：15210922780）

本期看点 1. 用于治疗肾病的在研药物povetacicept在早期临床研究中表现亮眼，48周数据显示，IgA肾病（IgAN）患者中蛋白尿较基线下降64%，原发性膜性肾病（pMN）患者的蛋白尿较基线下降82%，且两种疾病的估算肾小球滤过率（eGFR）均保持稳定。 2. α/β-IL-2受体偏向性部分激动剂STK-012与标准治疗方案联用，一线治疗PD-L1阴性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的早期临床试验数据积极，PD-L1阴性患者的客观缓解率（ORR）为53%，与标准治疗方案23-32%的历史缓解率相比具有优势。 Povetacicept：公布1/2期临床试验的新数据 Vertex Pharmaceuticals公司公布了其在研药物povetacicept（pove）在IgA肾病和原发性膜性肾病中的48周最新数据。Povetacicept是一种高效BAFF（B细胞激活因子）和APRIL（一种增殖诱导配体）的双重拮抗剂，是一款经改造TACI结构域变体的Fc融合体。BAFF与APRIL细胞因子因其在B细胞（特别是抗体分泌细胞）、T细胞和先天免疫细胞中的激活、分化和/或生存所扮演的角色，在多种自身免疫性疾病的发病机制中发挥关键作用。凭借其工程化的TACI结构域，pove在临床前研究中展现出优于其他同类抑制剂的结合亲和力、效力和组织穿透能力。目前，该药已获美国FDA授予pMN适应症的快速通道资格，并计划启动生物制品许可申请的滚动提交以争取加速批准。 在IgAN患者中（n=21），接受每4周一次80 mg剂量pove皮下给药48周后，平均24小时尿蛋白肌酐比（UPCR）较基线下降64%，eGFR保持稳定，90%的患者实现血尿缓解，53%达到临床缓解（定义为UPCR<0.5 g/g、血尿阴性且eGFR较基线降低<25%）。在pMN患者中（n=10），平均24小时UPCR降幅达82%，eGFR同样稳定，40%患者实现完全临床缓解（UPCR<0.5 g/g）。Pove总体安全性和耐受性良好，不良事件多为轻中度，没有发生严重不良事件，安全性特征在两个疾病队列中相似。 STK-012：公布1a/1b期联合治疗试验的初步数据 Synthekine公司公布了其在研药物STK-012与标准治疗方案（pembrolizumab联合化疗）联用，一线治疗PD-L1阴性非鳞状非小细胞肺癌患者的早期临床试验数据。STK-012是一种潜在“first-in-class”的α/β-IL-2受体偏向性部分激动剂，旨在选择性激活抗原特异性T细胞以增强抗肿瘤免疫反应，并避免对其他淋巴细胞的广泛刺激，例如与IL-2毒性相关的自然杀伤（NK）细胞。 此次公布的结果显示，STK-012联合疗法显示出良好的安全性和有效性，无明显IL-2毒性。在25名安全性可评估的受试者中，最常见的治疗相关不良事件（TRAE）是可控制且可逆的恶心、疲劳和皮疹/皮炎。没有受试者因TRAE而停止STK-012治疗。在21例疗效可评估的患者中，STK-012联合标准治疗展现出优于历史对照的抗肿瘤活性：PD-L1<1%患者的整体ORR达53%，远高于既往PD-L1阴性患者接受标准治疗方案23–32%的缓解率。值得注意的是，在10例携带STK11、KEAP1和/或SMARCA4等免疫耐药突变的患者中，ORR达60%，远高于接受标准治疗方案7–33%的历史缓解率。 APG333：公布1期临床试验的中期数据 Apogee Therapeutics公司公布了其在研药物APG333的首次人体1期试验的中期数据。APG333是一种具有延长半衰期的新型单克隆抗体，靶向一种上皮细胞来源的细胞因子TSLP，该细胞因子在促进免疫细胞募集和激活方面发挥着重要作用，已被临床验证为治疗哮喘等炎症性疾病的有效靶点。 此次公布的数据显示，APG333在所有队列中均耐受性良好，剂量高达1000 mg。APG333的半衰期约为55天，单次给药后可持续抑制关键炎症生物标志物长达6个月，显著超出试验预设目标，有望支持每3个月或6个月一次的给药方案。此外，由于TSLP抑制剂可与其他单抗联用以扩大疗效人群，Apogee公司计划将APG333与其另一候选药物APG777联合开发为复方制剂（APG273），用于呼吸道疾病，目标实现每季度一次甚至更少频次的给药。 参考资料： [1] Vertex Presents Updated Phase 1/2 Data From RUBY-3 Study That Continue to Demonstrate Best-in-Class Potential for Povetacicept in Adults with IgA Nephropathy and Primary Membranous Nephropathy at American Society of Nephrology Kidney Week. 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Retrieved November 14, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/11/10/3184340/0/en/Apogee-Therapeutics-Announces-Positive-Interim-Phase-1-Results-from-Healthy-Volunteer-Trial-of-APG333-its-Novel-Half-Life-Extended-TSLP-Antibody.html [8] A2 Biotherapeutics Presents Initial Safety and Efficacy Data from Ongoing Phase 1/2 EVEREST-2 Study, Including First Report of a Complete Response to CAR T-Cell Therapy in a Patient with NSCLC. Retrieved November 14, 2025, from https://www.a2bio.com/a2-biotherapeutics-presents-initial-safety-and-efficacy-data-from-ongoing-phase-1-2-everest-2-study-including-first-report-of-a-complete-response-to-car-t-cell-therapy-in-a-patient-with-nsclc/ [9] Synthekine Presents Positive Initial Results from Phase 1a/1b Clinical Trial of STK-012 Plus Pembrolizumab and Chemotherapy in First-Line, PD-L1 Negative Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer. 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Retrieved November 14, 2025, from https://investor.precisionbiosciences.com/news-releases/news-release-details/precision-biosciences-presents-late-breaking-phase-1-pbgene-hbv 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新