Pemetrexed Dipotassium

DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c00110 非天然氨基酸（UAAs）在基于多肽和模拟肽类药物的理化特性优化、靶标选择性提高等方面起到关键性作用。 近日，J Med Chem上刊载了一篇综合性分析文章，结合美国FDA批准药物，分析了利用UAAs对多肽的物化特性调节和药理学特性改进起到重要作用。 主要内容 01 FDA获批药物中的非天然氨基酸UAAs系统性分析：数量占比、给药方式占比、疾病治疗领域分析 02 UAAs调控多肽物化特性亲脂性和稳定性、口服生物利用度、渗透性改造 03 UAAs类似物最新设计和发展 抗癌、疼痛、神经和神经退行性（CNS）疾病、抗感染、心血管疾病、代谢紊乱等领域的最新设计和发展 04 总结与展望 及往期相关精彩回顾 part.1 UAAs系统性分析 FDA获批药物中的非天然氨基酸 当前大概有超过100多种治疗药物是基于多肽开发出的，还有超过约500种处于临床和临床前研究阶段，这造就了多肽在药物设计、发现和开发中超然的地位。 高通量展示和编码技术，如DNA编码化合物库筛选技术、mRNA展示技术、噬菌体展示技术、酵母菌展示技术等，对于基于多肽（线性肽+环肽）的药物发现产生了积极的影响。 多肽是理想的药物发现支架，然而，阻碍其进一步扩展应用主要是受到低细胞渗透性、体内稳定性、生物利用度和口服吸收的限制。要改善多肽这些固有的问题，主要有以下策略： 策略一：肽键电子等排体、和主链骨架修饰，如缩肽、氮杂肽、硫肽、逆转录肽、氟烯烃、脒、三唑、氧杂环丁烷、咪唑酮等； 策略二：末端修饰； 策略三：大环化； 策略四：非天然氨基酸和修饰氨基酸的插入。 其中，非天然氨基酸（UAAs）的插入几乎成了药物化学和药物发现项目设计和开发新疗法的通用工具。在结构特征升级方面，UAAs具有几个优势：如，可变官能团、特定的化学反应性、易于化学修饰、以及物理化学特性，包括酶稳定性、理想的亲脂性、亲水性、和离子电荷。 因此，UAAs备受新的生物活性分子实体和化合物优化相关项目的青睐，在FDA获批药物中多有包含。 与经典天然氨基酸或者说蛋白源氨基酸相比，UAAs可以增加肽分子的多样性，从而提高分子的类药性；UAAs作为一种具有独特物化特性和药理特性的多功能构建模块，在构建新肽和拟肽方面受到极大关注。 而“非天然氨基酸”一词，也多用来指向化学修饰的蛋白源氨基酸、不寻常类别的氨基酸、天然存在的非蛋白源氨基酸、D-氨基酸、N-甲基化氨基酸、或者α-/β-/γ-/δ-氨基酸等。 图片源自J Med Chem. 如上图，是自1950年以来，每10年中FDA获批药物中包含UAA的药物实体数量分布，总共约有118款药物。 具体结构，戳下图 可以上下滚动的图片 每款获批药物详细信息：如药品名、获首次获批权公司、包含UAA残基、作用靶点、适应症、给药途径、获批时间等，戳下表。 可以上下滚动的图片 在某些情况下，UAAs本身即可作为一种药物，如2009年获批的维迦巴特林（vigabatrin）、2016年获批的布瓦西坦（brivaracetam）、以及2019年获批的氟多巴（fluorodopa）。 环状氨基酸、具有非天然侧链的氨基酸、合成设计的氨基酸、构象约束的氨基酸等，广泛存在于获批药物中。 通过引入设计的或非天然的氨基酸序列，可以很容易地控制天然肽的药代动力学。比如，以胰岛素为例，肽最为人所知的缺陷有易降解、口服给药代谢缺陷等；然而，利用UAAs开发基于肽的生物活性已经引导药物发现过程走向使其成为口服稳定的支架。 图片源自J Med Chem. 就给药途径分析，如上图，目前为止，大约44%的FDA获批含UAAs药物通过口服给药，而48%的药物是通过肠道外给药：包括静脉注射（IV）、肌肉注射（IM）、皮下注射（SC）。 而合理使用UAAs支架已经显示出了广泛的生物活性，也可以从FDA获批含UAAs药物中得到证明，如下图，相关药物在不同的疾病领域中的应用。 图片源自J Med Chem 可以看出，占比最高的是抗感染和抗癌类药物，其次是心血管和神经系统疾病。 UAAs调控 part.2 多肽理化特性 多肽是人体生理和条件系统的重要组成部分，然而，作为候选药物，其具有固有的局限性。 代谢稳定性问题：酶降解、肾脏清除、以及半衰期短等使其浓度不足以作用于靶组织或器官； 膜渗透性问题：亲水性残基的存在会降低生物膜的渗透性，进而降低多肽药物的功效； 利用UAAs可以调节多肽这些内在的特征局限性，产生更具有类药性的类似物。主要是通过改变药理学特征和一些物理化学特性，如亲脂性、氢键供体（HBD）、氢键受体（HBA）、稳定性、膜渗透性、生物利用度、生物活性、分布和靶标选择性等。 2.1 亲脂性和稳定性 亲脂性是多肽临床药物的重要理化性质，在优化药物的ADME属性中起到关键作用。正所谓牵一发而动全身，多肽的亲脂性变化，对其稳定性、溶解度、膜渗透性、效力、选择性等都有重要影响。因此，影响其药代动力学、药效学、和毒理学特征。 图片源自JMC 如上图中，对于环肽DPDPE，用2',6'-二甲酪氨酸（Dmt）代替天然氨基酸Tyr，增加了原有的亲脂性，并增强了δ-阿片受体（10倍）和μ-阿片受体（35倍）的镇痛活性。甲基的存在，降低了多肽的氢键能力，通过增强了亲脂性进而促进了扩散能力。 图片源自JMC 如上图，一个经典的增强蛋白质水解稳定性的案例，奥曲肽的优化。这是一种生长抑素的合成类似物，通过对D-Trp替代L-Trp，以及其它的一些变化，将环肽在人类血浆中的半衰期从1-2分钟增加到1.5个小时，同时保留了类似的药理作用。 图片源自JMC 上图中，仅仅通过对Leu4侧链的改造，天然抗菌肽Feleucin-K3的效力和代谢稳定性均得到了增强。 下图5中，通过引入UAAs，对两个位置天然氨基酸进行镜像替代，使得抗癌剂的整体稳定性和效力均获得了显著的提高。 图片源自JMC 上图中的TPI是天然存在的两亲性环肽，具有广谱抗菌活性，但对哺乳动物红细胞具有溶血作用，且易被降解。然而，通过将其所有序列进行镜像替代，以及其中的Ile被D-Leu替代，克服了以上缺陷。 图片源自JMC 上图中hECP30具有强大的抗菌活性，但是由于存在6个精氨酸残基，可以激活丝氨酸蛋白酶，因此它对丝氨酸蛋白酶比较敏感。通过将精氨酸改造成近似的非天然氨基酸，其稳定性提高了30倍以上。 通过以上实例可以看出，引入非天然氨基酸的形式没有特定的模式来调节多肽的亲脂性，但证明了引入UAAs对改造亲脂性的高效性，根据具体的先导化合物的特性和问题，具体问题具体分析，已经是一个通用的优化方案。 2.2 口服生物利用度 与非肽类药物相比，多肽类药物通常表现出较低的口服吸收和生物利用度，这主要是由于全身性酶降解和穿过肠膜的渗透性差。 而UAAs对于多肽膜通透性和口服生物利用度的增强主要来自于N-甲基化氨基酸的应用，如下图。渗透性的改善与肽在N-甲基化后其形成氢键的能力有限有关。 图片源自JMC 如下图，PMX53的口服生物利用度仅为9%，通过末端修饰，对环外Phe残基进行改造后，口服生物利用度提高到23%，亲脂性的增强，其中枢神经系统渗透性更好。若皮下注射，生物利用度可超90%，可延长血浆和中枢神经系统暴露时间。 图片源自JMC 上图中，通过对酰胺键进行电子等排体迭代，消除了氢键受体和供体基团，进而提高了分子的稳定性，改善了其药代动力学。 口服给药的生物利用度受到溶解度、肠粘膜透过性、和代谢稳定性等的影响。 药物的摄取是通过被动扩散、或肠粘膜中的载体蛋白相互作用来调节的。以上的实例通过提供提高稳定性的方法来提高药物的生物利用度。而因为影响肽类药物的口服生物利用度的因素是多方面的，因此，其生物利用度具有多维度特性，可以通过多种途径来改善，而UAAs在优化口服生物利用度方面发挥了突出的作用。 2.3 渗透性 由于多肽类药物分子量高、尺寸大，其渗透性问题是固有的，为药物开发带来了巨大的挑战。设计和合成线性、和环状多肽药物最大障碍之一是实现高膜通透性。 UAAs可以通过调节多肽的理化性质和ADME性质来提高多肽的渗透性。 特别是在环肽设计与开发中，在序列中引入γ-/D-或N-甲基化氨基酸残基，可以很好地提高环肽分子的渗透性。如下图中的环肽，在人类肝微粒体中，表现出良好的活细胞渗透性和代谢稳定性；在体内研究中，该环肽表现出增强的ADME特征，具有良好的生物利用度。 图片源自JMC 计算的方法也已经应用于设计大环肽，发现各种治疗相关靶点的口服可利用环肽。 比如，对于硫醚键关环的大环肽，一些3D描述符已经被证明是确实可信的特征，用于预测此类大环肽的渗透性和口服暴露性。这些特征包括大环肽从水转移到膜的最低自由能构象（ΔG*转移）、亲脂性、极性表面积等。 具体来说，N-甲基化多肽可有效限制氢键供体的溶剂暴露，并可能降低与进入膜相关的脱溶惩罚补偿。例如下图，亲代环肽23具有三个溶剂暴露的主干NHs，其在PAMPA试验中不具有渗透性，LogPapp＜-5.9；其N-甲基化类似物具有无溶剂暴露的NH的初始最低能量构象，在PAMPA测试中显示良好的通透性。 图片源自JMC 以上案例，通过在新发现的环肽中合理性设计，插入UAAs，可以成功地提高环肽的渗透性。 需要注意的shi，有时为了获得更好的药理学特性，还需要在插入这些非天然氨基酸的同时进行多种化学变化。通过化学分子编辑，对药物的药理学特征和物化特征（如溶解性、膜渗透性、效力、选择性）产生相当大的影响。 也要注意，这些调整并没有特定的模式化范式，需要经验丰富的从业人员仔细评估生物靶点、代谢位点、肽酶和药效团基序的性质，利用多肽中基于UAAs的化学变化，获得临床上有用的分子实体。 part.3 UAAs类似物 最新设计和发展 非天然或者说非经典氨基酸在一些情况下也出现在天然产物多肽中，例如，比较特别的有非核糖体肽（NRP）、和核糖体合成和翻译后修饰肽（RiPPs）。因此，当前不仅在多肽药物发现，而且包括非多肽药物（小分子药物）发现之中，都有非天然氨基酸（UAAs）的应用，广泛用于治疗靶点和疾病领域。 3.1 抗癌 UAAs可以提高抗癌药物的效力和降低其毒性，如抗体-药物偶联物、Coibamide A（一种N-甲基稳定的细胞毒性缩酚酞）、棉酚衍生物等。 叶酸受体拮抗剂：叶酸和抗叶酸通过多种转运体进行跨膜转运，这其中包括叶酸受体（FRs）、还原性叶酸载体（RFC）、和质子偶联叶酸转运体（RCFT）等，在肿瘤细胞中过表达，是抗癌研究的重要靶点。 图片源自JMC 如上图，抗叶酸化合物培美曲塞（Pemetrexed），利用3碳桥噻吩取代原先的2碳桥对位二取代苯，获得化合物26；对其末端天然氨基酸谷氨酸进行天然和非天然氨基酸取代，合成了一系列化合物26类似物，并进行抗癌活性进行评估。 其中，化合物26对FRα、FRβ、PCFT和CHO细胞人类KB肿瘤表达了显著提高的活性；而末端非天然氨基酸取代的类似物，对FR的选择性更高，并保留了相当的活性，可用于靶向化疗，降低剂量相关的毒性问题。 抗叶酸：肿瘤化疗中，本是用于阻止细胞增殖快速生长的小细胞毒性药物，却因非特异性在健康器官中积累而造成极大的系统性全身毒性。要解决这个问题，一种策略是通过抗体-药物偶联（ADC）将小分子药物和单克隆抗体偶联，借助抗体靶标特异性的递送系统，进而瞄准靶标，减少非特性毒性， 如下图。化合物28是一种强效抗叶酸ADC，通过分解为非常有效的苯胺代谢物发挥效用。 图片源自JMC 近期，通过对药物和抗体连接体部分的二肽四种非对映异构体研究发现，氨基酸立体化学对ADC抗肿瘤疗效有影响。在高抗原表达的人类肿瘤细胞中，四种ADC均表达出强效作用，IC50在5-40pM之间；然而，在低抗原表达的肿瘤细胞中，类似物30（IC50=80pM）的活性比类似物31、32高3倍，比类似物33高90倍。 这表明，天然氨基酸组成的二肽作为连接体容易被肽酶裂解，产生活性代谢产物，表现高效；而对于非天然类似物，活性代谢产物产生的就会非常缓慢。因此，天然氨基酸组成的连接体构建的ADC类似物可以在低剂量时表现出高效的抗肿瘤活性。 STED8抑制剂：STED8是一种含有甲基转移酶的352氨基酸序列，可催化ε-氨基的位点特异性单甲基化；其多在乳腺癌、肺癌、肝胰脏癌、膀胱癌、和慢性骨髓性白血病中过表达，是比较有潜力的肿瘤靶向靶点。 如下图，以34为模板设计SETD8抑制剂。利用非天然氨基酸迭代K20，如多肽35，在对32种不同的甲基转移酶进行测试时，其可以选择性抑制STED8。 图片源自JMC Sec61α易位子抑制剂：如下图，Coibamide A是一种天然存在的大环甲基化沉积肽（缩酚酞），具有强大的抗增殖活性。Sec61α易位子是一种通道转运体，控制调节蛋白和失势抗癌靶点的易位，而Coibamide A具有抑制Sec61α易位子的作用。 图片源自JMC 然而，在Coibamide A中，大环氨基酸序列的位置MeThr5与D-MeAla11之间的酯链不稳定；利用非天然氨基酸替代，同时对位置3和6的氨基酸残基进行MeAla替代，最终环肽分子的稳定性获得了提高，然而其抑制活性降低了300倍！表明了酯链对环肽活性的重要性，而通过利用不同立体位阻的UAAs对位置3、6、10进行迭代，如环肽38、39，其抑制效力获得了进一步的提高。 泛RAS抑制剂：RAS癌蛋白是小GTP酶的一个亚族，其结构扁平而缺乏小分子的结合位点，因此是最具挑战的癌症治疗靶点之一。RAS的一个亚型，KRAS，一般和GTP酶在细胞信号传导过程中协调作用；当KRAS激活导致GPT水平增加，以及GDP的解离，进一步的信号级联反应因为KRAS活性降低而终止；而RAS蛋白突变，抑制GTP酶活性，使细胞过度的和持久增殖而致癌。 图片源自JMC 如上图，Cyclorasin B3是一种双环环肽，RSD抑制剂（KD=1.6 μM)，通过凋亡诱导癌细胞死亡。利用UAAs对分子进行优化，提高了环肽的选择性、效力和细胞渗透性。 其他抗癌策略： 碳硼烷是一种富硼多面体，通过硼中子俘获治疗对人类脑肿瘤具有抗癌潜力；这是因为热中子辐射导致同位素核裂变，释放α-粒子，导致细胞死亡。如下图，苯基S-取代半胱氨酸本身即使在1000 μM下也不具有生物活性，而利用碳硼烷替代苯环后，表现出较强的细胞抑制作用。 图片源自JMC 迷你胃泌素（MG）激发肽是胆囊收缩素-2受体的潜在配体，然而，尽管其具有较高的肿瘤摄取值，却表现出低代谢稳定性和高肾脏蓄积。针对MG受体结合序列的C末端进行位点特异性修饰，获得一系列MG类似物，可以改善肽的代谢稳定性，有利于肿瘤肾脏的修复。 如下图，利用DOTA偶联MG类似物，并用放射性核素标记进行分子成像和靶向放疗研究。 图片源自JMC 以上实例，通过UAAs改善多肽的治疗概况，并能够将其优化到所需的治疗效果。复杂药物靶点的配体优化非常具有挑战性，然而通过广泛的化学修饰，是可以实现有利属性的。 3.2 疼痛、神经和神经退行性疾病 止痛：疼痛治疗最常用的是非甾体类抗炎药、和阿片类药物。慢性疼痛治疗的选择有限，阿片类药物与成瘾性、耐受性、呼吸控制有关。因此，路漫漫其修远兮，寻找新的药剂仍需努力。 FDA批准药物以UAA为特征的疼痛治疗药物包括普瑞巴林、和罗哌卡因。UAAs与多肽和小分子镇痛药物联用，以改善药理学特性，并作为阿片受体激动剂、神经性镇痛药等。 μ-阿片受体激动剂： 如下图，TAPS可通过激活μ-阿片受体（MOR）表现出镇痛作用，然而其代谢较差。通过大环化，制备了一系列TAPSc(n-m)文库，以提高其代谢稳定性，n和m分别表示甘氨酸和精氨酸酰胺氮上烷基链的长度。其中TAPSc(2-6)具有显著的MOR激动活性和代谢稳定性。 图片源自JMC 此外，如上图，N-端还有四氢喹啉片段的取代酪氨酸类似物显示出阿片样物质的激动活性，然后没有选择性；通过轻微的修饰，则产生了选择性类似物。 总而言之，Dmt是开发具有改进生物活性的新型阿片类多肽的关键组成部分。 如下图，基于皮啡肽的结构限制的类似物，通过插入不同构象受限的非天然氨基酸，获得了一系列阿片受体拮抗剂。这些受限的构建模块通过优化多肽的空间取向来帮助调节阿片受体的选择性和效力。 图片源自JMC MOR/DOR激动剂和KOR拮抗剂：线性脑啡肽样四肽（H-Tyr-Gly-Gly-Phe-OH)类似物是一种具有提高生物利用度的阿片受体多功能配体。N-苯基-N-哌啶-4-酰基丙酰胺（Ppp），是奥芬太尼的亲脂性药效团，将其并入亲代肽的C末端；修饰后的多肽具有混合的μ/δ激动活性，如下图。 图片源自JMC 神经降压素受体激动剂：神经降压素是一种以肽为基础的内源性神经调节剂，被广泛用于非阿片受体的激活所产生的镇痛作用。如下图，通过对天然多肽序列进行非天然氨基酸替代，其选择性提高了1324倍。 图片源自JMC 嵌合阿片-神经降压素类似物：如下图，将神经降压素的非阿片类药效团和阿片类物质结合，获得一系列强效的双功能嵌合体十肽，多肽58通过激活MOR和NTS，通过中枢和外周作用诱导镇痛。通过UAAs替代，亲代多肽的亲和力得到了显著的提高。 图片源自JMC 阿尔兹海默病：阿尔兹海默病是老年人的神经退行性疾病，特征是记忆和认知能力下降，并与大脑中β淀粉样斑块的积累有关。最有潜力的治疗策略包括干扰Aβ聚集体积累的药物，开发肽类淀粉样蛋白β（Aβ）聚集抑制剂。 Aβ聚集抑制剂：基于亲代Aβ四肽片段的先导序列启发，如下图60，利用UAAs进行改造，开发潜在的Aβ聚集抑制剂，使其效力、细胞渗透性、血浆稳定性等都获得了提高。 图片源自JMC 其他CNS活性制剂：γ氨基丁酸转氨酶（GABA-AT）抑制剂 GABA-AT是一种很有前景的治疗癫痫和可卡因成瘾的靶点。如下图，环戊基γ-氨基酸类似物具有较强的GABA-AT抑制活性。 图片源自JMC 3.3 抗感染 抗感染肽和含有非天然氨基酸的小分子为耐多药菌株和超级细菌的发展提供了独特的机制，可以靶向与膜破坏和裂解相关的位点，使其不易发生与蛋白质靶标相关的突变形式的抗性。非天然产物的引入，使类似药物具有高效性、代谢稳定性、和较小的细胞毒性。 抗菌药物：抗菌药物的发现和开发主要是由几类药物与非天然氨基酸的偶联引起的，其中最突出的是脂肽。 如下图中的Stalobacin I是一种基于脂肽的强效抗生素，具有两种不同的肽序列，其具有强大、光谱的抗菌活性。 图片源自JMC 如下图，多粘菌素B是一种对革兰氏菌有效的同环脂肽，它通过与最外层膜的脂多糖相互作用而起作用。通过UAAs替代修饰可以提高亲代的抗菌活性。然而，由于疏水性增加，细胞毒性并未降低。 图片源自JMC 限制性环肽的抗菌活性可以通过加入柔性氨基酸如ω-氨基和α，ω-二氨基酸来修饰，如下图。 图片源自JMC 下图中，Nisin是一种广谱抗生素，引起具有高度选择性的脂质-II结合亲和力而被广泛开发。然而，由于较差的水溶性以及酶降解的原因，使得其不具有类药性。而通过偶联柔性连接体合成生物偶联抗生素，以上问题得到了解决。 图片源自JMC 通过改变天然脂氨基酸的烷基链长度和直链、环链的赖氨酸残基数，如下图，一系列多肽中，脂肽79的活性最强，并且没显示出任何细胞毒性。 图片源自JMC 上图中，活性肽80具有独立的疏水和正电荷结构域，具有高的抗菌效力和低毒性。进一步优化，将活性肽80环化到甜菜肽上获得81，其稳定性和活性得到了改善。 抗真菌药物：通常通过破坏细胞膜和形成孔，产生干扰细胞壁的合成。一些含有非天然氨基酸的肽类药物在临床上发挥重要作用。在开发阶段，通过合理设计序列，修饰侧链氨基酸用于开发有效的抗真菌支架，如下图。 图片源自JMC 抗病毒药物：病毒具有快速变异的独特能力，利用UAAs在开发针对流感、艾滋病、肝炎、COVID-19和寨卡病毒感染有效的抗病毒药物中发挥重要作用，主要针对病毒蛋白酶。引入UAAs不仅提高了现有氨基酸的效力，而且改善了它们的药代动力学，如下图。 图片源自JMC 3.4 心血管疾病 心血管（CV）功能在很大程度上受激素和配体的调节，包括尿紧张素、黑素皮素、儿茶酚胺、利钠肽等。这些药物大多基于天然多肽，因此，基于天然和修饰的肽和氨基酸在CV药物发现中发挥巨大作用。利用UAAs对分子进行药理学优化，产生各种基于肽的心血管疾病药物的发展，如下图。 图片源自JMC 3.5 代谢紊乱 代谢紊乱包括高血糖和低血糖、肥胖、胰腺和肾脏疾病。大多数这些疾病的病因是基于激素失调；因此，以肽为基础的药物，模仿这些激素或配体的生物学途径，已经成为药物发现中最具治疗相关性的候选药物。 在自然产生的肽中插入非天然氨基酸，如胰高血糖素、甲状腺激素前体T4、黑素皮质素和肽YY已被证明在代谢紊乱中显示出有巨大的潜力，如下图。 图片源自JMC part.4 总结与展望 非天然氨基酸（UAAs）是广泛存在的临床药物，临床使用的药物有100多种。约44%经FDA批准的含有药物的UAAs具有口服给药途径。 UAAs在改善多肽的“类药性”方面发挥着关键作用。侧链修饰的UAAs是优化多种药理参数（即体内稳定性、细胞渗透性、生物利用度）的重要工具。UAAs可以阻断代谢位点，改善亲脂与亲水的比例，并提供更好的类药性属性。N-甲基化UAAs是提高渗透性的可靠修饰；基于UAAs的方法允许研究人员探索肽和拟肽分子对抗各种疾病，如癌症、代谢紊乱、感染、心血管和神经问题等。 往期相关精彩回顾 基本天然氨基酸（一）：分类、作用 2023-09-21 “一网打尽”酰胺键（肽键）生物电子等排体 2023-12-04 含非天然氨基酸的噬菌体展示 2024-01-21 Chem Rev | 综述：生物催化中的非典型氨基酸（一）支持技术 2024-07-24 来自DEL的环肽苗头化合物 2024-03-21 环肽药物——肠道通透性设计 2023-11-22 环肽药物——细胞渗透性设计 2023-12-01 环肽药物——如何加强代谢稳定性？ 2023-11-27 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）    综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标