Adalimumab-AFZB

酶体靶向嵌合体（LYTACs）已成为胞外靶向蛋白降解（eTPD）领域的一种强有力工具。LYTACs 的邻近诱导作用机制可应用于越来越多的溶酶体靶向受体（LTRs, lysosome-targeting receptors）和膜结合 E3 连接酶，从而降解胞外蛋白。本文综述了以往的 eTPD 方法，并深入探讨了可用于 LYTAC 分子的众多新发现。 1. 早期 TPD 到双表位抗体的降解剂 从 20 世纪 70-90 年代，研究阐明了蛋白酶体在泛素依赖性降解中的作用，最终以 Rechsteiner 关于多泛素-蛋白偶联物的研究而告终。1999 年，靶向蛋白降解(TPD)的概念出现，提出利用双功能分子劫持泛素-蛋白酶体系统(UPS)。 Crews 和 Deshaies 在 2001-2003 年间开发了首批蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)，它们能够募集 E3 连接酶β-TRCP来降解甲硫氨酸氨肽酶-2(MetAP-2)、雌激素受体(ER)和雄激素受体(AR)，从而展现了其治疗潜力。2008 年，利用 Nutlin-3a 募集MDM2进行雄激素受体（AR）降解的小分子 PROTAC 取得了关键性突破。这为其他 E3 连接酶（如 Von Hippel-Lindau（VHL）和 Cereblon（CRBN））的应用打开了大门。到 2015 年，基于 VHL 和 CRBN 的 PROTAC 已实现了对多种靶点的有效降解。 TPD 的临床转化进展迅速。多种分子胶降解剂已进入临床试验，主要靶向多发性骨髓瘤和淋巴瘤中通过 CRBN 途径调控的转录因子 IKZF1 和 IKZF3。另有一小部分靶向 CK1α或 GSPT1，同样也是通过 CRBN 途径。对于 PROTAC 类药物，尽管 ARV-110 作为首个进入临床试验的药物具有重要的历史意义，但目前研发重点已转向其类似物 ARV-766。PROTAC 研发管线不断扩展，目前已纳入靶向多种蛋白的候选药物，例如IRAK4、IKZF1/3、BTK、BRD9、BRAF V600E、BCL-XL 和NTRK。值得注意的是，vepdegestrant是目前最先进的口服 PROTAC ER 降解剂，根据 III 期临床试验结果，已获得美国FDA的新药申请（NDA）批准，用于治疗既往接受过 CDK4/6 抑制剂和/或内分泌治疗的 ER 阳性/HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌。 这些细胞内降解方面的进展激发了人们对溶酶体降解途径的兴趣，并由此开辟了肿瘤靶向降解（TPD）的新领域：增强型肿瘤靶向降解（eTPD）。生物制剂介导溶酶体降解的初步证据来自双抗。事实上，双表位抗体（BpAb）能够结合同一抗原上不重叠的表位，从而促进细胞表面聚集，并增强受体内化和降解。与亲本单克隆抗体相比，抗 FGFR2 双位点抗体能够增强受体内化、溶酶体积累和降解。  近年来，人们发现了一种经过基因工程改造、FcRn 结合能力增强的抗体，称为选择性抗原特异性抗体降解（Seldegs）。这类抗体能够以较低剂量选择性降解针对 MOG 和 HER2 的抗体。2013 年，中外制药提出了“清除抗体”的概念，这类抗体在中性 pH 条件下结合抗原，在酸性内体中释放抗原进行降解，并通过 FcRn 循环利用。 这一概念促成了 crovalimab 的研发，crovalimab 是一种靶向 C5 的抗体，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症，其基因工程改造引入了 M428L/N434A 突变以增强 FcRn 结合能力。 Crovalimab 于 2024 年在美国、欧盟、日本和中国获得监管部门批准。 2. 溶酶体靶向嵌合体 2020 年，Bertozzi 团队提出了一种全新的方法，将细胞外蛋白转运至溶酶体进行降解：LYTAC 是一种双特异性分子，它能使溶酶体靶向受体 LTR 与细胞外靶蛋白接近，从而引导靶蛋白进行溶酶体降解。该方法将靶向蛋白降解的治疗潜力扩展到近 40%的人类蛋白质组。 图 1. 溶酶体靶向受体 (LTR) 和基于膜结合 E3 连接酶的 TAC 复合物的降解机制。 ( A ) 最常见的 LTR 及其相关缩写。 ( B ) 基于 LTR 的细胞外靶向蛋白降解 (eTPD) 机制。 ( C ) (i) 基于双特异性抗体的蛋白水解靶向嵌合体 (AbTAC)  M6PR 首个被应用于 LYTAC 分子的 LTR 是普遍表达的阳离子非依赖性甘露糖-6-磷酸受体: M6PR。在生理条件下，M6PR 将带有甘露糖-6-磷酸(M6P)标签的溶酶体酶从内质网转运至内体。 M6PR 的膜结合部分能够内化胞外含 M6P 的糖蛋白，例如TGFβ 前体、IGF-2、uPAR、颗粒酶 B 以及多种生长因子，从而导致这些糖蛋白在溶酶体中降解并调节其胞外活性。 靶向EGFR、CD-71、PD-L1和鼠 IgG 的抗体与 M6P 偶联，导致其各自膜结合的目标蛋白 (POI) 降解率高达 80%。 抗体可通过多种策略与 M6P 偶联，包括Fc 糖链重塑、化学酶法修饰或通过选择性氧化工程化 NNAS Fc 骨架中的唾液酸残基，实现双 M6P 的位点特异性连接。 利用这些方法，已开发出基于西妥昔单抗、曲妥珠单抗、阿达木单抗的 LYTAC，并分别证实了其在体外可降解 EGFR、HER2、可溶性 TNFα。 ASGPR 2021 年，肝脏特异性 LTR 去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）被应用于 LYTAC 分子中。将帕妥珠单抗和西妥昔单抗与能以低纳摩尔亲和力结合 ASGPR 的三乙酰半乳糖胺（GalNAc）配体偶联，可使 HER2 和 EGFR 发生溶酶体降解，且降解动力学比基于 M6P 的 LYTAC 更快。三乙酰半乳糖胺偶联的整合素结合肽在肝癌细胞中显示出抗增殖作用。使用三乙酰半乳糖胺标记的二抗（抗小鼠 IgG）或 Fab 片段，证实了小鼠 IgG 的细胞摄取，结果表明 Fab 片段越短、三乙酰半乳糖胺标记程度越高，摄取量越大。 另一种方法是由耶鲁大学 David Spiegel 团队开发的，称为“通过去唾液酸糖蛋白受体降解细胞外蛋白的分子”（MoDE-As）。该方法将 GalNAc 与 POI 结合物连接起来的双特异性小分子也能诱导 ASGPR 介导的降解，包括降低血清中抗二硝基苯（DNP）抗体的水平以及靶向巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）。 更通用的靶向 ASGPR 的双特异性小分子被称为靶向 ASGPR 的嵌合体（ATACs）。  CAIX 癌症特异性碳酸酐酶 CAIX 被描述为一种名为“超分子纳米纤维 LYTAC”（Supra-LYTAC）的长末端靶点 (LTR)。 纳米纤维由两种分别与 CAIX 和目标靶点 (POI) 结合的肽段构成。CAIX 介导的复合物内吞作用将 POI 靶向溶酶体进行降解。使用抗 PD-L1 肽段， 在体外 HeLa 细胞中观察到了靶点降解。在 4T1 异种移植瘤模型中， 瘤内注射后观察到了 PD-L1 靶点的降解，但对肿瘤生长影响甚微。 Sortilin  Sortilin 是一种细胞表面清除受体，可与NTS和PGRN等配体结合，在癌症中常过度表达。在 mRNA 编码的 LYTAC（MedTAC）平台中，结合 Sortilin 和膜靶标的双特异性分子被分泌，导致靶标被溶酶体降解。利用 MedTAC 方法，EGFR、Her2、PTK7 和 c-MET 在体外均被有效降解。在 MCF-7 异种移植小鼠模型中，瘤内注射 PTK7 MedTAC 显示出良好的药效学效果，例如抑制肿瘤生长和延长生存期。 最近有报道称，基于短 RQLL 肽和 Sortilin 小分子结合剂的 Sortilin 靶向溶酶体降解复合物（SORTACs）已被开发出来。SORTACs 在体外能有效降解 GFP、TNFα、IgG 和 DNP。作者报道了基于小分子和基因编码的 VHH 靶向 SORTACs。此外，还开发了与 Sortilin 表位相互作用的全新设计的微型结合剂（EndoTags），这些结合剂不与配体结合位点重叠，可在体外触发 EGFR 的溶酶体降解。 Integrins(整合素) 已有报道指出，整合素家族成员αvβ3 作为溶酶体靶向受体（LTR）参与降解细胞外和膜结合靶点的过程称为整合素介导的溶酶体降解（IFLD）。环状 RGDyK 肽作为 IFLD 分子中αvβ3 的配体，可靶向可溶性蛋白，例如 Neutravidin-A488、HaloTag-mcherry、ApoE4-A488 和 PD-L1-A488。在 B16F10 肿瘤异种移植小鼠模型中测试双特异性 PD-L1 IFLD 降解剂，结果显示与单独使用 PD-L1 阻断剂 BMS-8 相比，该降解剂在体内能更好地控制肿瘤的发生。此外，还有报道称，将相同的环状 RGDyK 肽与西妥昔单抗和抗生物素-A647 抗体偶联，得到“整合素靶向嵌合体”（ITAC）。 体外实验表明，ITAC 的溶酶体降解作用可导致其各自的靶标 Neutravidin 和 EGFR 降解。 LDLR 低密度脂蛋白受体靶向嵌合体（LIPTACs）能够将膜结合靶蛋白转运至溶酶体。低密度脂蛋白受体（LDLR）具有已知最快的内吞动力学之一，并在增殖性肿瘤细胞和活化的 T 细胞中高表达。基于双特异性 IgG 形式，一些 LIPTACs 能够将EGFR、PD-L1、HER2、CXCR-4和CDCP1等膜蛋白靶向至溶酶体进行降解。 清除受体(Scavenger receptor) 利用树枝状 DNA 嵌合体（DENTACs, dendronized DNA chimera）可以靶向清除受体（SRs）进行溶酶体降解。通过将 DNA 树枝状分子与目标蛋白（POI）结合，SR 介导的 DENTACs 内吞作用可导致溶酶体降解。研究表明，多种细胞外和膜结合蛋白均适用于 DENTAC 方法，例如 IgG、MMP-9、ApoE4、EGFR 和NCL。在 A549 小鼠异种移植瘤模型中进行了测试，结果显示瘤内注射 NCL 后可降低肿瘤生长。  此外，还有一种基于超分子肽的溶酶体靶向共组装体（LYTACA）方法用于降解 PD-L1 和 IL-17A。 作者证明了 LYTACA 在体外能够降解 PD-L1，并在银屑病小鼠体内模型中靶向可溶性 IL-17A。 葡萄糖转运蛋白 葡萄糖转运蛋白 (GT,Glucose transporter) 也可作为溶酶体靶向受体 (LTR) 用于靶向降解。葡萄糖转运蛋白靶向嵌合体 (GTAC) 和葡萄糖转运蛋白 1 介导的溶酶体降解 (GFLD) 均已被报道。这些方法的主要区别在于所整合的 GT 配体类型。GFLD 依赖于合成的糖寡聚体，而 GTAC 则使用单体糖分子。 体外实验表明，GTAC 可成功降解 Her-2 和 TNFα，而体内实验数据表明，Her-2 GTAC 在肿瘤内可发生部分靶向降解，静脉给药后生物成像证实了肿瘤靶向性。使用临床批准的avelumab单抗的 GFLD 方法也可实现 PD-L1 的降解。 叶酸受体 叶酸受体靶向嵌合体（FRTAC）是与多价叶酸配体偶联的抗体，使其能够以高亲和力结合其相应的叶酸受体α（FRα）。基于西妥昔单抗、沙妥珠单抗、曲妥珠单抗和阿特珠单抗以及 CD47 抗体的 FRTAC 可导致多种肿瘤细胞系中 EGFR、TROP2、Her2、PD-L1 和 CD47 的溶酶体降解。 阿特珠单抗 FRTAC 的 体内小鼠药代动力学数据显示，其清除速度比未偶联抗体更快。皮下注射后，该化合物显著抑制了 RM-1 肿瘤的生长。 细胞因子受体 溶酶体靶向受体的种类已通过细胞因子受体靶向嵌合体（称为“KineTACs”）的开发而进一步扩展，这些受体可用于胞外靶向蛋白降解。诱饵细胞因子受体 CXCR4 由于β-arrestin 的募集而持续内化，无需下游信号传导。它以皮摩尔级的亲和力与配体CXCL-12 结合。CXCL12 可以以双特异性抗体的形式表达，从而诱导靶蛋白与 CXCR7 的接近。多种与 PD-L1、Her2、EGFR、CDCP1和 TROP2 结合的 KineTACs 在 MDA-MB-231、HeLa 和 MCF7 细胞中均表现出强大的溶酶体靶蛋白降解能力。 此外，KineTACs 与可溶性蛋白靶点（如 VEGF 和 TNFα）的结合显示出显著的降解活性，且与 CXCR7 的表达水平呈正相关。KineTACs 的概念可以进一步扩展到其他细胞因子，例如 CXCL1、vMIPII和 IL-2（后者与 IL-2R 相互作用）。 转铁蛋白受体 转铁蛋白受体 TfR-1 (Transferrin receptor) 通过内吞转铁蛋白-铁复合物来调节铁的摄取和稳态，随后回收游离的转铁蛋白。由于其快速的内化和回收，TfR1 是一种很有前景的溶酶体穿梭受体，可用于靶向蛋白降解。由于癌细胞和活化的 T 细胞需要大量的铁来支持其增殖，因此 TfR1 在这些细胞中过表达，并且可以介导药物穿过血脑屏障。由此，开发了靶向 TfR 的嵌合体 (TransTACs)，这是一种异双特异性抗体，它利用 TfR1 通过溶酶体降解包括 PD-L1、EGFR 和 CD20 在内的靶点。作者证实， 腹腔注射 EGFR TransTACs 后，其在体内具有抗肿瘤疗效。 在另一种基于 TfR1 的方法中，一种催化 pH 依赖性内溶酶体递送循环（CYpHER）技术。他们利用与 POI 结合的 CDP 连接的 TfR 结合 CDP 小蛋白， 在体外实现了 EGFR 的高效降解，并在体内癌症模型中降低了增殖标志物 Ki67 的表达。对 EGFR CYpHER 分子的深入机制研究揭示了由于其缓慢的降解动力学，该方法有望保护角质形成细胞免受 EGFR 降解。 已有报道采用TfR1结合肽 (TfRBP) 策略，利用 TfRBP-单链可变区片段 (scFv) 融合蛋白开发了一种 TfR 介导的 LYTAC (TfR-LYTAC)，该药物在体外可降解 PD-L1，但由于药代动力学和肿瘤靶向性较差，缺乏体内疗效。为了克服这一问题，将 TfR1-LYTAC 展示在细菌外膜囊泡 (OMV) 上，从而在体内实现了抗肿瘤作用。 LRP1 低密度脂蛋白受体相关蛋白 1 (LRP1) 受体已被用作溶酶体转运受体 (LTR)，其作用机制是通过与三元转谷氨酰胺酶-谷蛋白-α2-巨球蛋白复合物结合。通过将谷蛋白肽与靶向结合物（例如维生素B12 或整合素αvβ5 肽）连接，目标产物 (POI) 可以被转运至溶酶体进行降解。 GLP-1R 胰高血糖素样肽-1 受体（GLP-1R）被描述为一种新型溶酶体靶向受体（LTR），用于降解细胞外蛋白。该受体可通过 GLP-1（GLP-1-LYTAC）或更稳定的 GLP-1 类似物 GSN3  与受体结合；由此产生的双特异性降解剂被称为 GLP-1R 介导的溶酶体靶向嵌合体（g-LYTAC）。GSN3 可通过无铜点击化学与多种目标靶点（POI）结合物偶联。使用 PD-L1 靶向的 g-LYTAC 化合物，在 4T1 小鼠体内肿瘤模型中，静脉注射后显示出肿瘤生长减少。此外，作者还强调，与母体药物 sudubrilimab 相比，PD-L1 g-LYTAC 化合物的炎症损伤更小。 细胞膜型 E3 连接酶 Cotton 等人并未依赖 LTR，而是引入了基于抗体的蛋白水解靶向嵌合体（AbTACs）——一种双特异性抗体，它能与膜型的 E3 连接酶 RNF-43 结合，从而泛素化膜结合的 POI 的胞内结构域，导致其溶酶体降解。RNF43 是一种单次跨膜 E3 连接酶，具有 15 kDa 的胞外结构域和胞内 RING 结构域，它通过泛素化 Frizzled 蛋白来下调 Wnt 信号通路，导致 Frizzled 蛋白降解。 AbTACs 与膜锚定的 GFP 在溶酶体中共定位，并且使用 atezolizumab AbTAC 在体外诱导了 PD-L1 的降解。 一项机制研究引入了蛋白水解靶向抗体（PROTABs），这些抗体能够以不同的亲和力与细胞表面结合的 IGF1 受体（IGF1R）和 E3 连接酶结合。在过表达 IGF1R 的 HT29 细胞中，降解效率与连接酶结合物的亲和力相关。PROTABs 主要通过溶酶体途径降解，早期蛋白酶体活性极低。其疗效已在结直肠癌类器官和 SW48 荷瘤小鼠中得到验证，凸显了表位、亲和力和抗体结构的重要性。 研究人员测试了其他膜型泛素连接酶家族成员在 AbTAC 样双特异性 VHH 分子中的活性。作者将该方法命名为 E3 泛素连接酶募集介导的受体消除（REULR）。 将 RNF128、RNF130、RNF167、RNF43 和ZNRF3的 VHH 结合物分别与靶向 EGFR、EpoR和PD-1的 VHH/双特异性抗体构建模块融合。总体而言，E3 连接酶的表达水平与连接酶结合物对靶标降解效率的亲和力之间未观察到直接相关性。这表明所测试的 E3 连接酶的催化活性存在差异。 RSPO是一类干细胞生长因子，能够特异性激活 RNF43 和 ZNFR3。它们既可以被改造为 E3 连接酶的信号传导失活结合物，也可以与靶标结合模块融合。这种分子被称为用于靶向跨膜蛋白降解的 R-spondin 嵌合体 (ROTAC)。 在三种黑色素瘤细胞系中，携带 PD-1 结构域以靶向 PD-L1 的 ROTAC 在低至亚纳摩尔浓度下表现出强大的靶标降解效率。此外，在体外 T 细胞活化实验中，PD-L1 ROTAC 的性能优于阿特珠单抗。 最近的一项研究描述了膜结合的细胞内 E3 泛素连接酶靶向嵌合体（MembTACs）。 这些分子代表了一种 LYTAC/PROTAC 混合结构，能够与目标蛋白（POI）的胞外结构域结合，并通过低 pH 插入肽（pHLIP）与胞内 E3 泛素连接酶 CRBN 相互作用。作者报道了 c-MET 和 Epcam 在体外的高效降解。 LYTACs 独立于 LTRs 基于纳米颗粒（NP）的策略正在肿瘤治疗药物开发领域崭露头角。治疗性抗体（例如西妥昔单抗、阿特珠单抗和尼妥珠单抗）以及CD13 的肽类药物已与聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米颗粒（100-500 nm）偶联， 在体外诱导自溶酶体降解，并在体内降低EGFR水平和肿瘤生长（例如 MDA-MB-231 异种移植瘤）。  与脂质体、外泌体、红细胞膜葡聚糖和金纳米颗粒偶联的尼妥珠单抗也显示出类似的 EGFR 降解效果。 修饰型靶向结合纳米颗粒（MONOTAB）平台利用与链霉亲和素偶联的阴离子聚苯乙烯纳米颗粒固定生物素化抗体（例如 PD-L1 和MMP2抗体），并在体外和体内 B16F10 模型中证实了其降解和疗效。Annexin 偶联的 MONOTAB 还能降解细胞外囊泡。 多价适体-金纳米颗粒辅助靶向嵌合体（PANTACs）利用与金纳米颗粒偶联的适体（例如，用于 PD-L1 的 MJ5C 或用于 ERα的 ERD1）。降解效率与颗粒大小相关，较小的颗粒表现出更好的摄取和活性。已开发出激活分子伴侣介导的自噬 (CMA) 的短肽用于靶向降解。KFERQ 基序与抗 EGFR、Her2 和 PD-L1 抗体偶联后，可实现体外降解，其中西妥昔单抗-KFERQ 在 A549 异种移植瘤中显示出体内疗效。  胶体靶向嵌合体（GlueTAC）将共价结合的 VHH（“胶体”）与细胞穿透肽（CPP）和溶酶体分选尾结合。PD-L1 GlueTAC 在体内疗效优于阿特珠单抗。 同样，靶向 PD-L1、CAIX 和 2 型大麻素受体的 CPPTAC（CPP 偶联小分子）与非偶联抑制剂相比， 在体外表现出较强的降解性，并在 B16F10 异种移植瘤中显示出增强的抗肿瘤活性。 3. LYTAC 方法的靶标空间和临床前验证 每当提出新的药物疗法时，首先要做的就是将其与现有技术进行比较，以了解其附加价值。因此，鉴于双特异性 LYTAC/AbTAC 能够同时募集 LTR/E3 连接酶和目标蛋白（POI），开发 LYTAC 相比传统的 POI 占据药物应该具有优势。后者主要依赖于已知的结构明确的功能性表位，而 LYTAC 原则上可以靶向任何功能性细胞外 POI 上的任何配体结合位点。这开辟了 LYTAC 靶点空间，其中包括具有支架和信号传导活性的多功能蛋白、蛋白聚集体、固有无序蛋白以及具有耐药突变或对其内源性配体具有极高亲和力的酶（ 图 2 ）。这对于高浓度靶点尤其重要，因为高浓度靶点很难用占据率驱动的药物达到饱和。 除了“最佳”LYTAC 靶点空间外，可能还存在一个较大的共同靶点空间，在这个空间内，传统的基于受体占有率的药物同样可以有效地干扰病理生理过程。最后，还有一些靶点可能并非 LYTAC 分子的最佳靶点，甚至根本无法用 LYTAC 分子进行药物靶向，例如合成速率高的 POI、在缺乏共表达 LTR/E3 连接酶的细胞上表达的膜蛋白，或者形成紧密连接的膜蛋白（这些膜蛋白在内吞作用后表现出快速的循环模式）。 图 2. 溶酶体靶向嵌合体 (LYTAC) 的靶点空间。虽然基于溶酶体靶向受体 (LTR) 的方法可以针对所有提到的靶点，但跨膜 (TM) E3 连接酶技术仅限于标有星号的靶点。 4. LYTAC 的催化性能 LYTAC 分子涵盖多种结构，从小分子、适配体、纳米颗粒、VHH 和抗体到从头设计的结合剂，然而，所有 TAC 类化合物在体外靶标降解效率值（Dmax）通常不超过 90%。造成这种现象的原因可能有以下几点：（i）靶标或 LTR 过量存在时，导致三元复合物形成效率低下，在较宽的浓度范围内易发生非生产性的双特异性相互作用（钩状效应）；（ii）POI 降解效率低下是由于其显著的循环利用；或（iii）POI 的再合成速率快于 LYTAC 介导的降解速率。前两点尤其可以通过 POI 结合剂工程来解决，例如优化其与 LTR 和 POI 的结合亲和力，或引入 pH 依赖性的 POI 结合，从而使 POI 在内溶酶体区室中更有效地解离。 5. PK 考量和潜在免疫原性 LYTAC 分子的充分生物分布对其体内疗效至关重要。例如，当靶组织中 LTR 的表达量低于肝脏等高灌注器官时，后者会起到药物清除的作用，从而对疗效产生负面影响。我们考虑了三种能够实现 LYTAC 化合物充分生物分布的设计策略：（i）选择生物分布与 POI 相匹配的 LTR，例如通过 ASGPR 降解 PCSK9；（ii）使用可在多种组织类型中发挥作用的内吞受体实现可溶性 POI 的系统性降解；或（iii）通过蛋白质工程方法优化 LTR 与 POI 结合物的亲和力，或引入 pH 依赖性结合机制，将结合限制在两者共表达的组织中。 另一个重要，但常被忽视的方面是每个 LTR 降解特定数量 POI 分子的能力。许多 LTR 的这一参数信息匮乏，但有助于我们理解其饱和效应，而饱和效应会通过 TMDD 效应影响化合物的半衰期。同样，对于 AbTAC、PROTAB 和 REULR 等方法，充分了解膜结合 E3 连接酶自身的催化活性，并优化双特异性化合物的几何结构以确保 POI 与连接酶之间达到最佳取向，对于成功至关重要。 LYTAC 分子涵盖了种类繁多的小分子和大分子，它们各自的药代动力学（PK）特性都存在固有差异。因此，无法对特定疗法的“LYTAC 适用性”进行排序，而具体的适应症、患者群体、可用的结合剂以及专业知识更有可能决定疗法的选择。一般来说，基于适体的 LYTAC 需要经过严格的优化，以确保其在体内的稳定性和较长的半衰期。 对 LYTAC 潜在免疫原性的最终评估结果寥寥无几。ASGPR 可能具有免疫耐受性，因此，通过该 LTR 降解宿主蛋白不应导致自身免疫风险增加。LYTAC 分子与抗原呈递细胞(APC)上表达的 LTR/E3 连接酶结合，可能通过增强 POI 降解和 MHC II 类分子的呈递来触发免疫反应。尤其值得注意的是，在树突状细胞和巨噬细胞等 APC 上高表达的 TfR1 和 LRP-1 已被用作 LTR。LYTAC 在癌症免疫治疗中除了预期的免疫刺激作用外，是否还会导致不良的自身免疫反应，仍有待观察。 6. 结束语 LYTAC 模式已成为 eTPD 领域中一种成熟的模式。这种邻近诱导作用模式具有广泛的适用性，可应用于从小分子到大分子的各种结构，为潜在的新药应用开辟了广阔的前景。首批基于 LTR 结合的 eTPD 药物已进入临床试验阶段，其中 Biohaven 公司已完成其 MoDE-As 先导化合物 BHV-1300、BHV-1400 和 BHV-1600 的 I 期临床试验。这些临床项目的进展可能得益于 Biohaven 公司从耶鲁大学引进了 Mode-AS 技术（WO 2019/19962 和 WO 2019/199634），从而加速了这些小分子药物的研发。2022 年被辉瑞公司收购后，其临床开发能力可能得到了进一步提升。然而，LYTAC 的哪些参数最终最为重要，仍有待观察，例如靶点的选择，还是基于机制的临床优势（相对于基于受体占有率的药物而言）。 感谢点赞，及转发分享的朋友。  公众号开放转载，同样欢迎大家提出需求、留言与探讨。

宏观背景与港股生物医药市场的范式转移 在港股生物医药投资的历史长河中，2024年至2026年无疑是一个充满变革的周期。从最初18A政策出台时的群雄逐鹿，到后来的估值泡沫破裂，再到如今以ADC（抗体偶联药物）和海外授权（Out-licensing）为核心驱动力的价值回归，市场的审美偏好已经发生了深刻的范式转移。迈威生物（Mabwell）作为一家已经在A股科创板证明过自身融资能力与研发进度的企业，此次奔赴港股进行双重主要上市，其背后的逻辑不仅是融资，更是其全球化战略野心的集中体现。 目前的港股市场正处于一个“去伪存真”的关键时刻。投资者不再仅仅为一张精美的PPT买单，而是更加关注企业的成药性、商业化闭环能力以及在海外市场的竞争力。迈威生物恰好踩在了这些关键点上。公司通过“生物类似药提供现金流基础+创新药（尤其是ADC）提供高增长预期”的双轮驱动模式，试图在波动剧烈的资本市场中寻找一条稳健的增长曲线。这种模式在当前的宏观环境下，既能规避纯创新药企长期无收入的尴尬，又能通过重磅创新药打破生物类似药的估值天花板。掌舵人特质与创始团队的产业化基因 在分析任何一家生物科技公司时，创始人及其团队的背景往往决定了公司的底层色彩。迈威生物的创始人刘大涛博士，其职业生涯深刻烙印在中国生物药产业发展的每一个关键节点上。刘博士曾长期任职于中信国健（现三生国健），那是一家被誉为中国生物药“黄埔军校”的企业。在中信国健的经历，让刘大涛不仅掌握了前沿的药物开发技术，更重要的是，他深刻理解生物药的大规模生产与质量控制——这正是许多海归科学家领衔的Biotech公司最容易掉进去的坑。 迈威生物的创始团队呈现出明显的“技术实战派”特征。他们不是那种只会停留在分子发现层面的实验室科学家，而是具备从研发、临床、报产到商业化全流程经验的产业化团队。这种基因决定了迈威在管线布局上的务实。例如，在ADC药物的开发上，迈威并没有盲目追求靶点的新奇，而是选择了Nectin-4这种已经被验证但国内竞争尚不激烈的靶点，通过差异化的分子设计来实现“Fast-follow”向“Best-in-class”的跨越。 从管理架构上看，迈威建立了多个功能互补的研发中心，涵盖了抗体发现、蛋白质工程、偶联技术以及生产制造。这种全产业链的布局，虽然在早期投入巨大，但在如今监管趋严、医保控费背景下，自主可控的生产能力意味着更强的成本优势。在刘大涛的带领下，迈威展现出了一种极强的“执行力文化”，多款生物类似药的快速上市和ADC品种的临床推进速度，都是这种文化最好的注脚。核心管线深度剖析：现金流品种与爆发力品种的博弈 迈威生物的资产组合可以被形象地比喻为一个“稳健配置型基金”。底层资产是几款确定性极高的生物类似药，而上层进攻性资产则是以9MW2821为首的一系列ADC和创新抗体。生物类似药：地基中的“现金奶牛” 生物类似药在港股市场常常被低估，甚至被贴上“低毛利”的标签。但在迈威的版图中，这部分业务起到了至关重要的“压舱石”作用。 君迈康（阿达木单抗）：作为全球“药王”修美乐的国产挑战者，虽然国内市场已是一片红海，但君迈康的意义在于它成功跑通了迈威的商业化流程。 迈威健（地舒单抗，抗骨质疏松）与迈利舒（地舒单抗，骨转移）：这是迈威目前最具市场竞争力的商业化品种。地舒单抗作为一种高壁垒的生物药，其市场渗透率仍有很大空间。由于地舒单抗在临床上的广泛应用，这两款产品的放量为公司贡献了实打实的现金流，缓解了创新药研发的资金压力。ADC品种：聚光灯下的明星（9MW2821） 如果说地舒单抗是“保命钱”，那么9MW2821就是迈威的“登天梯”。作为国内首款进入临床研究的Nectin-4 ADC，它的每一个数据节点都牵动着投资者的神经。 Nectin-4是一个在多种实体瘤（如尿路上皮癌、宫颈癌、肺癌等）中高度表达的靶点。全球范围内的标杆是辉瑞/Seagen的Padcev。9MW2821在临床中展现出的数据极其惊艳，尤其是在尿路上皮癌和宫颈癌中的有效率（ORR）与安全性平衡上，显示出了超越Padcev的潜质。 表1：9MW2821与全球同类ADC品种临床数据对比药物名称研发公司靶点适应症临床分期ORR (预期/披露)安全性特征Padcev (Enfortumab Vedotin)Pfizer/SeagenNectin-4尿路上皮癌已上市 (FDA)~40.6% (单药)伴有严重的皮肤毒性和高血糖风险9MW2821迈威生物Nectin-4尿路上皮癌/宫颈癌临床III期/II期~50% 以上 (II期披露)整体耐受性良好，毒性可控其他国产Nectin-4 ADC多家药企Nectin-4多种实体瘤临床I/II期尚处于早期数据收集中待观察 9MW2821的成功不仅意味着迈威在尿路上皮癌这个细分领域拥有了定价权，更重要的是，它极大地增强了公司在国际授权（Out-licensing）谈判中的筹码。在当前的ADC浪潮下，一个具备国际竞争力的分子，其单笔授权金额动辄可达数亿甚至数十亿美元。早期管线的伏兵：IL-11（9MW3811） 除了ADC，迈威在自研管线上还有不少“暗棋”。比如针对IL-11靶点的9MW3811，这是全球领先的在研抗IL-11单抗。IL-11在肺纤维化、肝纤维化等疾病中扮演关键角色，这是一个巨大的未被满足的医疗市场。如果该品种能在临床中证明其抗纤维化的潜力，迈威将直接杀入一个比抗肿瘤更广阔的慢病领域，其估值逻辑也将发生重构。财务透视：高质量亏损下的资源配置效率 作为一名资深投资经理，看迈威的财报不能用看零售业的逻辑。我们要审视的是“研发开支的含金量”和“现金流的生命线”。营收的爆发式增长 迈威生物的营收已经从2022年的千万级别跨越到了2023、2024年的亿级甚至数亿级别。这种增长主要归功于其两款地舒单抗生物类似药的放量。对于Biotech来说，拥有自主造血能力是生存的分水岭。 表2：迈威生物关键财务数据趋势（2022-2024E）财务指标 (亿元)2022A2023A2024E (预测)变动原因分析营业收入0.281.283.50 - 4.20地舒单抗多规格放量，进院数增加研发开支7.598.3610.50+ADC品种多中心临床及III期投入加大净利润-9.55-10.53-11.50研发与销售渠道建设处于高峰期经营性现金流-6.80-7.50-8.00受研发开支拖累，但有融资补充现金及等价物~15.0~20.0取决于港股募资资金储备可支撑2-3年核心研发亏损的本质 迈威的亏损在扩大，但这是所谓的“高质量亏损”。从财报结构看，研发开支占据了总支出的绝对大头，而管理费用率正在逐年下降。这说明公司的运营效率在提高，投入的每一分钱都在转化为潜在的药物专利和临床数据资产。此外，销售费用的增加是因为地舒单抗的商业化铺设，这种“先苦后甜”的投入是必经之路。 从财务安全性角度看，迈威通过A股定增、港股IPO以及银行授信，构建了多层次的融资渠道。在目前全球生物医药投融资环境冷峻的背景下，迈威展现出的融资能力本身就是一种核心竞争力。市场情绪与AH折价：风险还是机会？ 迈威生物此次港股上市，面临着一个无法回避的命题——AH折价。由于两地市场流动性、投资者结构（A股散户多，港股机构多）以及对风险偏好的不同，目前AH股药企的平均折价率通常在30%至50%之间。AH折价的逻辑 流动性差异：港股18A板块虽然精英荟萃，但目前的日均成交额相对萎缩，流动性折价不可避免。 定价权回归：A股的估值往往包含了对“大白马”的溢价，而港股投资者更看重未来的自由现金流折现（DCF）。 入通预期：对于双重主要上市的企业，未来极大概率进入港股通。一旦进入港股通，南下资金的涌入将有效收窄这种折价。 对于新股投资者而言，如果迈威港股的定价能够给到一个相对于A股35%以上的折价，那么这就是一个极具吸引力的套利区间。这意味着你以更低的价格买入了同样的底层资产（同样的研发管线、同样的生产线、同样的市场前景）。同类企业对比：在ADC红海中寻找“定海神针” 在港股市场，迈威并不孤单。科伦博泰（Kelun-Botai）、荣昌生物（Remegen）等都是ADC领域的佼佼者。迈威 vs. 科伦博泰 科伦博泰是目前的ADC“估值标杆”，凭借与默沙东（MSD）的多项巨额授权合同，其市值一路上扬。迈威与科伦相比，目前虽然在BD（业务发展）授权的总体金额上略显逊色，但在Nectin-4这个细分靶点上，迈威具有更强的先发优势和数据稳定性。科伦的逻辑是“平台型BD”，而迈威的逻辑正在向“单品爆发+商业化闭环”转变。迈威 vs. 荣昌生物 荣昌生物是国产ADC的先行者，其RC48已经在市场上获得了认可。但荣昌目前面临着较大的现金流和商业化推广压力。迈威的优势在于，它拥有更稳健的生物类似药组合作为后端支撑，使其在应对ADC临床长周期的不确定性时，心态更稳。 表3：港股核心ADC企业综合竞争力雷达维度迈威生物科伦博泰荣昌生物翰森制药ADC靶点前瞻性极高 (Nectin-4)高 (TROP2/CLDN18.2)中 (HER2)高 (多靶点授权)商业化确定性强 (已有类似药收入)中 (主要靠授权金)强 (RC48放量中)极强 (大药企背景)国际化潜力极高极高高中估值安全边际高 (AH折价优势)中 (估值已在高位)中 (受负债影响)高 (现金流充沛)基石投资者：资本市场的“态度表” 虽然迈威的最终基石名单取决于路演结果，但从其科创板的股东背景和港股路演的初步反馈来看，预计将吸引一批专注于医疗保健的长线基金和国资背景基金。 对于生物药企而言，基石投资者的作用不只是提供认购额，更是一种信心的加持。如果基石名单中出现了像Orbimed（奥博资本）、维梧资本（Vivo Capital）这类顶级医疗基金，或者国内像国投招商、高瓴这种产业资本，那么对于港股新股来说，这无疑是一颗强效定心丸。估值研判：用理性的数字透视未来的想象力 估值不是玄学，而是基于风险评估的概率游戏。我们对迈威生物采取分部加总（SOTP）方法进行估值： 已上市及成熟管线（类似药）：地舒单抗、阿达木单抗等。基于未来10年的自由现金流折现，考虑国内集采和价格竞争压力，给予这部分资产约30-40亿人民币的估值。 核心ADC资产（9MW2821）：这是最核心的增量。假设其单药及联用方案在尿路上皮癌、宫颈癌、肺癌等适应症的累计峰值销售额为40亿人民币，按rNPV（风险调整后净现值）模型计算，给予50%的成功概率，其估值贡献在80-120亿人民币之间。 早期研发平台及IL-11等管线：作为技术平台溢价，给予20-30亿人民币的估值。 综合来看，迈威生物的合理内含价值应在130-190亿人民币之间。折合港币后，再考虑新股发行的折价，如果港股市值定在110-130亿港币，将是一个非常有竞争力的入场点。风险提示：医药江湖的刀光剑影 任何投资都有阴影。对于迈威生物，我们需要关注以下三点风险： 临床终点不及预期：ADC药物的毒性管理是世界性难题。如果9MW2821在III期临床中出现不可预期的严重副作用，估值逻辑将瞬间瓦解。 医保谈判压力：随着越来越多的ADC产品上市，未来Nectin-4靶点是否会被纳入大规模集采，以及医保价格的压低程度，将直接影响其商业化天花板。 港股流动性陷阱：如果市场整体环境持续走弱，即使公司质地再好，也可能面临“有价无市”或估值长期被压制的局面。结语 站在2026年这个时间节点看迈威生物，它不再是一个仅靠讲故事就能融到钱的Biotech，而是一个正在经历“成人礼”的准Pharma公司。 它的幽默之处在于，当大家都去卷PD-1的时候，它在做生物类似药赚辛苦钱；当大家开始卷HER2 ADC的时候，它已经在Nectin-4的赛道上跑到了领头羊的位置。这种“快半步”的战略眼光，是它能够穿越周期的核心。 对于追求高弹性的投资者，9MW2821的临床突破和BD授权是最大的彩头；对于追求稳健的投资者，AH折价带来的安全边际和地舒单抗的确定性增长是核心保障。迈威生物的港股之旅，不仅仅是再拿一份融资，更是要在全球资本面前证明：中国制造的创新药，不仅管用，而且能卖。 一言以蔽之：若港股发行价诚意十足，迈威生物便是当前港股生物医药板块中，难得的一块兼具“现金流防守”与“ADC爆发进攻”的优质拼图。投资它，买的是一份关于中国医药工业从“仿制”到“精造”再到“首创”的时代信心。补充分析：Nectin-4靶点的全球争霸与迈威的技术堡垒 为了进一步夯实这份深度报告，我们必须深入到分子的微观层面。ADC药物的核心在于其“偶联”的艺术，而不仅仅是抗体的筛选。偶联技术的代际跨越 迈威生物采用的ADC平台，通过定点偶联技术，实现了药物与抗体比值（DAR）的高度均一。相比于传统的第一代随机偶联技术，这种均一性极大地减少了体内代谢中的“脱靶”现象，也就是老百姓常说的“药到病除，且不伤好人”。 在Nectin-4这个靶点上，Padcev使用的主要是MMAE毒素和蛋白酶切割型接头。迈威在9MW2821中也采用了类似的经过验证的路径，但在Linker的稳定性和抗体的亲和力上做了精细化的微调。这种“微创新”在宏观数据上的体现，就是其在临床II期展现出的更优ORR和DCR（疾病控制率）。适应症版图的扩张潜力 除了已经被市场认知的尿路上皮癌，9MW2821在食管鳞癌（ESCC）和三阴性乳腺癌（TNBC）上的潜力同样不容小觑。在目前的肿瘤治疗中，这两种癌症的后线治疗手段极其匮乏。 食管鳞癌：这是具有显著中国特色的高发癌症。迈威在这一领域的临床进度目前领先于全球同类药物。如果能拿下这一块拼图，其国内市场的销售天花板将提升30%-50%。 三阴性乳腺癌：虽然目前是TROP2 ADC的天下，但Nectin-4作为另一种表达蛋白，在部分TROP2耐药的患者中可能存在协同效应。生产能力的护城河 很多Biotech在港股上市后，最大的痛点在于没有自己的生产线，导致委托生产（CDMO）成本高昂，且面临排期风险。迈威在泰州等地建立了符合国际标准的GMP生产基地。这种重资产布局在公司初期虽然拖累了利润表，但当产品进入大规模商业化阶段时，自主生产带来的毛利率优势将是公司对抗集采定价压力的核心底气。国际化视野：BD授权的“临门一脚” 对于港股投资者来说，一个ADC品种能否成功Out-licensing给跨国药企（MNC），是判断其技术是否达到世界级的终极标准。 目前的市场传闻和行业趋势显示，MNC们正在全球范围内扫货ADC资产。默沙东买走了科伦，阿斯利康牵手了第一三共。迈威的9MW2821作为Nectin-4靶点的佼佼者，已经具备了被巨头看中的所有要素。 一旦BD协议达成，公司不仅能获得数亿美金的首付款用于补充现金流，更能在未来的全球分成中获得长久收益。这是迈威估值从“国产公司”向“全球化平台”飞跃的关键契机。总结：投资迈威的哲学思考 生物医药投资本质上是对“不确定性”的定价。迈威生物通过生物类似药解决了“活下去”的问题，通过ADC解决了“强起来”的问题。在港股这个挑剔的市场中，它像是一个已经做好了充分热身的运动员，就等着鸣枪起跑。 如果你问我迈威生物到底值不值得打新，我的回答是：看定价。如果定价体现了港股应有的“谦卑”（折价），那么在当前的科技革命浪潮中，这是一家值得长期陪伴、共同成长的中国创新药旗舰。