Adalimumab-AFZB

酶体靶向嵌合体（LYTACs）已成为胞外靶向蛋白降解（eTPD）领域的一种强有力工具。LYTACs 的邻近诱导作用机制可应用于越来越多的溶酶体靶向受体（LTRs, lysosome-targeting receptors）和膜结合 E3 连接酶，从而降解胞外蛋白。本文综述了以往的 eTPD 方法，并深入探讨了可用于 LYTAC 分子的众多新发现。 1. 早期 TPD 到双表位抗体的降解剂 从 20 世纪 70-90 年代，研究阐明了蛋白酶体在泛素依赖性降解中的作用，最终以 Rechsteiner 关于多泛素-蛋白偶联物的研究而告终。1999 年，靶向蛋白降解(TPD)的概念出现，提出利用双功能分子劫持泛素-蛋白酶体系统(UPS)。 Crews 和 Deshaies 在 2001-2003 年间开发了首批蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)，它们能够募集 E3 连接酶β-TRCP来降解甲硫氨酸氨肽酶-2(MetAP-2)、雌激素受体(ER)和雄激素受体(AR)，从而展现了其治疗潜力。2008 年，利用 Nutlin-3a 募集MDM2进行雄激素受体（AR）降解的小分子 PROTAC 取得了关键性突破。这为其他 E3 连接酶（如 Von Hippel-Lindau（VHL）和 Cereblon（CRBN））的应用打开了大门。到 2015 年，基于 VHL 和 CRBN 的 PROTAC 已实现了对多种靶点的有效降解。 TPD 的临床转化进展迅速。多种分子胶降解剂已进入临床试验，主要靶向多发性骨髓瘤和淋巴瘤中通过 CRBN 途径调控的转录因子 IKZF1 和 IKZF3。另有一小部分靶向 CK1α或 GSPT1，同样也是通过 CRBN 途径。对于 PROTAC 类药物，尽管 ARV-110 作为首个进入临床试验的药物具有重要的历史意义，但目前研发重点已转向其类似物 ARV-766。PROTAC 研发管线不断扩展，目前已纳入靶向多种蛋白的候选药物，例如IRAK4、IKZF1/3、BTK、BRD9、BRAF V600E、BCL-XL 和NTRK。值得注意的是，vepdegestrant是目前最先进的口服 PROTAC ER 降解剂，根据 III 期临床试验结果，已获得美国FDA的新药申请（NDA）批准，用于治疗既往接受过 CDK4/6 抑制剂和/或内分泌治疗的 ER 阳性/HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌。 这些细胞内降解方面的进展激发了人们对溶酶体降解途径的兴趣，并由此开辟了肿瘤靶向降解（TPD）的新领域：增强型肿瘤靶向降解（eTPD）。生物制剂介导溶酶体降解的初步证据来自双抗。事实上，双表位抗体（BpAb）能够结合同一抗原上不重叠的表位，从而促进细胞表面聚集，并增强受体内化和降解。与亲本单克隆抗体相比，抗 FGFR2 双位点抗体能够增强受体内化、溶酶体积累和降解。  近年来，人们发现了一种经过基因工程改造、FcRn 结合能力增强的抗体，称为选择性抗原特异性抗体降解（Seldegs）。这类抗体能够以较低剂量选择性降解针对 MOG 和 HER2 的抗体。2013 年，中外制药提出了“清除抗体”的概念，这类抗体在中性 pH 条件下结合抗原，在酸性内体中释放抗原进行降解，并通过 FcRn 循环利用。 这一概念促成了 crovalimab 的研发，crovalimab 是一种靶向 C5 的抗体，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症，其基因工程改造引入了 M428L/N434A 突变以增强 FcRn 结合能力。 Crovalimab 于 2024 年在美国、欧盟、日本和中国获得监管部门批准。 2. 溶酶体靶向嵌合体 2020 年，Bertozzi 团队提出了一种全新的方法，将细胞外蛋白转运至溶酶体进行降解：LYTAC 是一种双特异性分子，它能使溶酶体靶向受体 LTR 与细胞外靶蛋白接近，从而引导靶蛋白进行溶酶体降解。该方法将靶向蛋白降解的治疗潜力扩展到近 40%的人类蛋白质组。 图 1. 溶酶体靶向受体 (LTR) 和基于膜结合 E3 连接酶的 TAC 复合物的降解机制。 ( A ) 最常见的 LTR 及其相关缩写。 ( B ) 基于 LTR 的细胞外靶向蛋白降解 (eTPD) 机制。 ( C ) (i) 基于双特异性抗体的蛋白水解靶向嵌合体 (AbTAC)  M6PR 首个被应用于 LYTAC 分子的 LTR 是普遍表达的阳离子非依赖性甘露糖-6-磷酸受体: M6PR。在生理条件下，M6PR 将带有甘露糖-6-磷酸(M6P)标签的溶酶体酶从内质网转运至内体。 M6PR 的膜结合部分能够内化胞外含 M6P 的糖蛋白，例如TGFβ 前体、IGF-2、uPAR、颗粒酶 B 以及多种生长因子，从而导致这些糖蛋白在溶酶体中降解并调节其胞外活性。 靶向EGFR、CD-71、PD-L1和鼠 IgG 的抗体与 M6P 偶联，导致其各自膜结合的目标蛋白 (POI) 降解率高达 80%。 抗体可通过多种策略与 M6P 偶联，包括Fc 糖链重塑、化学酶法修饰或通过选择性氧化工程化 NNAS Fc 骨架中的唾液酸残基，实现双 M6P 的位点特异性连接。 利用这些方法，已开发出基于西妥昔单抗、曲妥珠单抗、阿达木单抗的 LYTAC，并分别证实了其在体外可降解 EGFR、HER2、可溶性 TNFα。 ASGPR 2021 年，肝脏特异性 LTR 去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）被应用于 LYTAC 分子中。将帕妥珠单抗和西妥昔单抗与能以低纳摩尔亲和力结合 ASGPR 的三乙酰半乳糖胺（GalNAc）配体偶联，可使 HER2 和 EGFR 发生溶酶体降解，且降解动力学比基于 M6P 的 LYTAC 更快。三乙酰半乳糖胺偶联的整合素结合肽在肝癌细胞中显示出抗增殖作用。使用三乙酰半乳糖胺标记的二抗（抗小鼠 IgG）或 Fab 片段，证实了小鼠 IgG 的细胞摄取，结果表明 Fab 片段越短、三乙酰半乳糖胺标记程度越高，摄取量越大。 另一种方法是由耶鲁大学 David Spiegel 团队开发的，称为“通过去唾液酸糖蛋白受体降解细胞外蛋白的分子”（MoDE-As）。该方法将 GalNAc 与 POI 结合物连接起来的双特异性小分子也能诱导 ASGPR 介导的降解，包括降低血清中抗二硝基苯（DNP）抗体的水平以及靶向巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）。 更通用的靶向 ASGPR 的双特异性小分子被称为靶向 ASGPR 的嵌合体（ATACs）。  CAIX 癌症特异性碳酸酐酶 CAIX 被描述为一种名为“超分子纳米纤维 LYTAC”（Supra-LYTAC）的长末端靶点 (LTR)。 纳米纤维由两种分别与 CAIX 和目标靶点 (POI) 结合的肽段构成。CAIX 介导的复合物内吞作用将 POI 靶向溶酶体进行降解。使用抗 PD-L1 肽段， 在体外 HeLa 细胞中观察到了靶点降解。在 4T1 异种移植瘤模型中， 瘤内注射后观察到了 PD-L1 靶点的降解，但对肿瘤生长影响甚微。 Sortilin  Sortilin 是一种细胞表面清除受体，可与NTS和PGRN等配体结合，在癌症中常过度表达。在 mRNA 编码的 LYTAC（MedTAC）平台中，结合 Sortilin 和膜靶标的双特异性分子被分泌，导致靶标被溶酶体降解。利用 MedTAC 方法，EGFR、Her2、PTK7 和 c-MET 在体外均被有效降解。在 MCF-7 异种移植小鼠模型中，瘤内注射 PTK7 MedTAC 显示出良好的药效学效果，例如抑制肿瘤生长和延长生存期。 最近有报道称，基于短 RQLL 肽和 Sortilin 小分子结合剂的 Sortilin 靶向溶酶体降解复合物（SORTACs）已被开发出来。SORTACs 在体外能有效降解 GFP、TNFα、IgG 和 DNP。作者报道了基于小分子和基因编码的 VHH 靶向 SORTACs。此外，还开发了与 Sortilin 表位相互作用的全新设计的微型结合剂（EndoTags），这些结合剂不与配体结合位点重叠，可在体外触发 EGFR 的溶酶体降解。 Integrins(整合素) 已有报道指出，整合素家族成员αvβ3 作为溶酶体靶向受体（LTR）参与降解细胞外和膜结合靶点的过程称为整合素介导的溶酶体降解（IFLD）。环状 RGDyK 肽作为 IFLD 分子中αvβ3 的配体，可靶向可溶性蛋白，例如 Neutravidin-A488、HaloTag-mcherry、ApoE4-A488 和 PD-L1-A488。在 B16F10 肿瘤异种移植小鼠模型中测试双特异性 PD-L1 IFLD 降解剂，结果显示与单独使用 PD-L1 阻断剂 BMS-8 相比，该降解剂在体内能更好地控制肿瘤的发生。此外，还有报道称，将相同的环状 RGDyK 肽与西妥昔单抗和抗生物素-A647 抗体偶联，得到“整合素靶向嵌合体”（ITAC）。 体外实验表明，ITAC 的溶酶体降解作用可导致其各自的靶标 Neutravidin 和 EGFR 降解。 LDLR 低密度脂蛋白受体靶向嵌合体（LIPTACs）能够将膜结合靶蛋白转运至溶酶体。低密度脂蛋白受体（LDLR）具有已知最快的内吞动力学之一，并在增殖性肿瘤细胞和活化的 T 细胞中高表达。基于双特异性 IgG 形式，一些 LIPTACs 能够将EGFR、PD-L1、HER2、CXCR-4和CDCP1等膜蛋白靶向至溶酶体进行降解。 清除受体(Scavenger receptor) 利用树枝状 DNA 嵌合体（DENTACs, dendronized DNA chimera）可以靶向清除受体（SRs）进行溶酶体降解。通过将 DNA 树枝状分子与目标蛋白（POI）结合，SR 介导的 DENTACs 内吞作用可导致溶酶体降解。研究表明，多种细胞外和膜结合蛋白均适用于 DENTAC 方法，例如 IgG、MMP-9、ApoE4、EGFR 和NCL。在 A549 小鼠异种移植瘤模型中进行了测试，结果显示瘤内注射 NCL 后可降低肿瘤生长。  此外，还有一种基于超分子肽的溶酶体靶向共组装体（LYTACA）方法用于降解 PD-L1 和 IL-17A。 作者证明了 LYTACA 在体外能够降解 PD-L1，并在银屑病小鼠体内模型中靶向可溶性 IL-17A。 葡萄糖转运蛋白 葡萄糖转运蛋白 (GT,Glucose transporter) 也可作为溶酶体靶向受体 (LTR) 用于靶向降解。葡萄糖转运蛋白靶向嵌合体 (GTAC) 和葡萄糖转运蛋白 1 介导的溶酶体降解 (GFLD) 均已被报道。这些方法的主要区别在于所整合的 GT 配体类型。GFLD 依赖于合成的糖寡聚体，而 GTAC 则使用单体糖分子。 体外实验表明，GTAC 可成功降解 Her-2 和 TNFα，而体内实验数据表明，Her-2 GTAC 在肿瘤内可发生部分靶向降解，静脉给药后生物成像证实了肿瘤靶向性。使用临床批准的avelumab单抗的 GFLD 方法也可实现 PD-L1 的降解。 叶酸受体 叶酸受体靶向嵌合体（FRTAC）是与多价叶酸配体偶联的抗体，使其能够以高亲和力结合其相应的叶酸受体α（FRα）。基于西妥昔单抗、沙妥珠单抗、曲妥珠单抗和阿特珠单抗以及 CD47 抗体的 FRTAC 可导致多种肿瘤细胞系中 EGFR、TROP2、Her2、PD-L1 和 CD47 的溶酶体降解。 阿特珠单抗 FRTAC 的 体内小鼠药代动力学数据显示，其清除速度比未偶联抗体更快。皮下注射后，该化合物显著抑制了 RM-1 肿瘤的生长。 细胞因子受体 溶酶体靶向受体的种类已通过细胞因子受体靶向嵌合体（称为“KineTACs”）的开发而进一步扩展，这些受体可用于胞外靶向蛋白降解。诱饵细胞因子受体 CXCR4 由于β-arrestin 的募集而持续内化，无需下游信号传导。它以皮摩尔级的亲和力与配体CXCL-12 结合。CXCL12 可以以双特异性抗体的形式表达，从而诱导靶蛋白与 CXCR7 的接近。多种与 PD-L1、Her2、EGFR、CDCP1和 TROP2 结合的 KineTACs 在 MDA-MB-231、HeLa 和 MCF7 细胞中均表现出强大的溶酶体靶蛋白降解能力。 此外，KineTACs 与可溶性蛋白靶点（如 VEGF 和 TNFα）的结合显示出显著的降解活性，且与 CXCR7 的表达水平呈正相关。KineTACs 的概念可以进一步扩展到其他细胞因子，例如 CXCL1、vMIPII和 IL-2（后者与 IL-2R 相互作用）。 转铁蛋白受体 转铁蛋白受体 TfR-1 (Transferrin receptor) 通过内吞转铁蛋白-铁复合物来调节铁的摄取和稳态，随后回收游离的转铁蛋白。由于其快速的内化和回收，TfR1 是一种很有前景的溶酶体穿梭受体，可用于靶向蛋白降解。由于癌细胞和活化的 T 细胞需要大量的铁来支持其增殖，因此 TfR1 在这些细胞中过表达，并且可以介导药物穿过血脑屏障。由此，开发了靶向 TfR 的嵌合体 (TransTACs)，这是一种异双特异性抗体，它利用 TfR1 通过溶酶体降解包括 PD-L1、EGFR 和 CD20 在内的靶点。作者证实， 腹腔注射 EGFR TransTACs 后，其在体内具有抗肿瘤疗效。 在另一种基于 TfR1 的方法中，一种催化 pH 依赖性内溶酶体递送循环（CYpHER）技术。他们利用与 POI 结合的 CDP 连接的 TfR 结合 CDP 小蛋白， 在体外实现了 EGFR 的高效降解，并在体内癌症模型中降低了增殖标志物 Ki67 的表达。对 EGFR CYpHER 分子的深入机制研究揭示了由于其缓慢的降解动力学，该方法有望保护角质形成细胞免受 EGFR 降解。 已有报道采用TfR1结合肽 (TfRBP) 策略，利用 TfRBP-单链可变区片段 (scFv) 融合蛋白开发了一种 TfR 介导的 LYTAC (TfR-LYTAC)，该药物在体外可降解 PD-L1，但由于药代动力学和肿瘤靶向性较差，缺乏体内疗效。为了克服这一问题，将 TfR1-LYTAC 展示在细菌外膜囊泡 (OMV) 上，从而在体内实现了抗肿瘤作用。 LRP1 低密度脂蛋白受体相关蛋白 1 (LRP1) 受体已被用作溶酶体转运受体 (LTR)，其作用机制是通过与三元转谷氨酰胺酶-谷蛋白-α2-巨球蛋白复合物结合。通过将谷蛋白肽与靶向结合物（例如维生素B12 或整合素αvβ5 肽）连接，目标产物 (POI) 可以被转运至溶酶体进行降解。 GLP-1R 胰高血糖素样肽-1 受体（GLP-1R）被描述为一种新型溶酶体靶向受体（LTR），用于降解细胞外蛋白。该受体可通过 GLP-1（GLP-1-LYTAC）或更稳定的 GLP-1 类似物 GSN3  与受体结合；由此产生的双特异性降解剂被称为 GLP-1R 介导的溶酶体靶向嵌合体（g-LYTAC）。GSN3 可通过无铜点击化学与多种目标靶点（POI）结合物偶联。使用 PD-L1 靶向的 g-LYTAC 化合物，在 4T1 小鼠体内肿瘤模型中，静脉注射后显示出肿瘤生长减少。此外，作者还强调，与母体药物 sudubrilimab 相比，PD-L1 g-LYTAC 化合物的炎症损伤更小。 细胞膜型 E3 连接酶 Cotton 等人并未依赖 LTR，而是引入了基于抗体的蛋白水解靶向嵌合体（AbTACs）——一种双特异性抗体，它能与膜型的 E3 连接酶 RNF-43 结合，从而泛素化膜结合的 POI 的胞内结构域，导致其溶酶体降解。RNF43 是一种单次跨膜 E3 连接酶，具有 15 kDa 的胞外结构域和胞内 RING 结构域，它通过泛素化 Frizzled 蛋白来下调 Wnt 信号通路，导致 Frizzled 蛋白降解。 AbTACs 与膜锚定的 GFP 在溶酶体中共定位，并且使用 atezolizumab AbTAC 在体外诱导了 PD-L1 的降解。 一项机制研究引入了蛋白水解靶向抗体（PROTABs），这些抗体能够以不同的亲和力与细胞表面结合的 IGF1 受体（IGF1R）和 E3 连接酶结合。在过表达 IGF1R 的 HT29 细胞中，降解效率与连接酶结合物的亲和力相关。PROTABs 主要通过溶酶体途径降解，早期蛋白酶体活性极低。其疗效已在结直肠癌类器官和 SW48 荷瘤小鼠中得到验证，凸显了表位、亲和力和抗体结构的重要性。 研究人员测试了其他膜型泛素连接酶家族成员在 AbTAC 样双特异性 VHH 分子中的活性。作者将该方法命名为 E3 泛素连接酶募集介导的受体消除（REULR）。 将 RNF128、RNF130、RNF167、RNF43 和ZNRF3的 VHH 结合物分别与靶向 EGFR、EpoR和PD-1的 VHH/双特异性抗体构建模块融合。总体而言，E3 连接酶的表达水平与连接酶结合物对靶标降解效率的亲和力之间未观察到直接相关性。这表明所测试的 E3 连接酶的催化活性存在差异。 RSPO是一类干细胞生长因子，能够特异性激活 RNF43 和 ZNFR3。它们既可以被改造为 E3 连接酶的信号传导失活结合物，也可以与靶标结合模块融合。这种分子被称为用于靶向跨膜蛋白降解的 R-spondin 嵌合体 (ROTAC)。 在三种黑色素瘤细胞系中，携带 PD-1 结构域以靶向 PD-L1 的 ROTAC 在低至亚纳摩尔浓度下表现出强大的靶标降解效率。此外，在体外 T 细胞活化实验中，PD-L1 ROTAC 的性能优于阿特珠单抗。 最近的一项研究描述了膜结合的细胞内 E3 泛素连接酶靶向嵌合体（MembTACs）。 这些分子代表了一种 LYTAC/PROTAC 混合结构，能够与目标蛋白（POI）的胞外结构域结合，并通过低 pH 插入肽（pHLIP）与胞内 E3 泛素连接酶 CRBN 相互作用。作者报道了 c-MET 和 Epcam 在体外的高效降解。 LYTACs 独立于 LTRs 基于纳米颗粒（NP）的策略正在肿瘤治疗药物开发领域崭露头角。治疗性抗体（例如西妥昔单抗、阿特珠单抗和尼妥珠单抗）以及CD13 的肽类药物已与聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米颗粒（100-500 nm）偶联， 在体外诱导自溶酶体降解，并在体内降低EGFR水平和肿瘤生长（例如 MDA-MB-231 异种移植瘤）。  与脂质体、外泌体、红细胞膜葡聚糖和金纳米颗粒偶联的尼妥珠单抗也显示出类似的 EGFR 降解效果。 修饰型靶向结合纳米颗粒（MONOTAB）平台利用与链霉亲和素偶联的阴离子聚苯乙烯纳米颗粒固定生物素化抗体（例如 PD-L1 和MMP2抗体），并在体外和体内 B16F10 模型中证实了其降解和疗效。Annexin 偶联的 MONOTAB 还能降解细胞外囊泡。 多价适体-金纳米颗粒辅助靶向嵌合体（PANTACs）利用与金纳米颗粒偶联的适体（例如，用于 PD-L1 的 MJ5C 或用于 ERα的 ERD1）。降解效率与颗粒大小相关，较小的颗粒表现出更好的摄取和活性。已开发出激活分子伴侣介导的自噬 (CMA) 的短肽用于靶向降解。KFERQ 基序与抗 EGFR、Her2 和 PD-L1 抗体偶联后，可实现体外降解，其中西妥昔单抗-KFERQ 在 A549 异种移植瘤中显示出体内疗效。  胶体靶向嵌合体（GlueTAC）将共价结合的 VHH（“胶体”）与细胞穿透肽（CPP）和溶酶体分选尾结合。PD-L1 GlueTAC 在体内疗效优于阿特珠单抗。 同样，靶向 PD-L1、CAIX 和 2 型大麻素受体的 CPPTAC（CPP 偶联小分子）与非偶联抑制剂相比， 在体外表现出较强的降解性，并在 B16F10 异种移植瘤中显示出增强的抗肿瘤活性。 3. LYTAC 方法的靶标空间和临床前验证 每当提出新的药物疗法时，首先要做的就是将其与现有技术进行比较，以了解其附加价值。因此，鉴于双特异性 LYTAC/AbTAC 能够同时募集 LTR/E3 连接酶和目标蛋白（POI），开发 LYTAC 相比传统的 POI 占据药物应该具有优势。后者主要依赖于已知的结构明确的功能性表位，而 LYTAC 原则上可以靶向任何功能性细胞外 POI 上的任何配体结合位点。这开辟了 LYTAC 靶点空间，其中包括具有支架和信号传导活性的多功能蛋白、蛋白聚集体、固有无序蛋白以及具有耐药突变或对其内源性配体具有极高亲和力的酶（ 图 2 ）。这对于高浓度靶点尤其重要，因为高浓度靶点很难用占据率驱动的药物达到饱和。 除了“最佳”LYTAC 靶点空间外，可能还存在一个较大的共同靶点空间，在这个空间内，传统的基于受体占有率的药物同样可以有效地干扰病理生理过程。最后，还有一些靶点可能并非 LYTAC 分子的最佳靶点，甚至根本无法用 LYTAC 分子进行药物靶向，例如合成速率高的 POI、在缺乏共表达 LTR/E3 连接酶的细胞上表达的膜蛋白，或者形成紧密连接的膜蛋白（这些膜蛋白在内吞作用后表现出快速的循环模式）。 图 2. 溶酶体靶向嵌合体 (LYTAC) 的靶点空间。虽然基于溶酶体靶向受体 (LTR) 的方法可以针对所有提到的靶点，但跨膜 (TM) E3 连接酶技术仅限于标有星号的靶点。 4. LYTAC 的催化性能 LYTAC 分子涵盖多种结构，从小分子、适配体、纳米颗粒、VHH 和抗体到从头设计的结合剂，然而，所有 TAC 类化合物在体外靶标降解效率值（Dmax）通常不超过 90%。造成这种现象的原因可能有以下几点：（i）靶标或 LTR 过量存在时，导致三元复合物形成效率低下，在较宽的浓度范围内易发生非生产性的双特异性相互作用（钩状效应）；（ii）POI 降解效率低下是由于其显著的循环利用；或（iii）POI 的再合成速率快于 LYTAC 介导的降解速率。前两点尤其可以通过 POI 结合剂工程来解决，例如优化其与 LTR 和 POI 的结合亲和力，或引入 pH 依赖性的 POI 结合，从而使 POI 在内溶酶体区室中更有效地解离。 5. PK 考量和潜在免疫原性 LYTAC 分子的充分生物分布对其体内疗效至关重要。例如，当靶组织中 LTR 的表达量低于肝脏等高灌注器官时，后者会起到药物清除的作用，从而对疗效产生负面影响。我们考虑了三种能够实现 LYTAC 化合物充分生物分布的设计策略：（i）选择生物分布与 POI 相匹配的 LTR，例如通过 ASGPR 降解 PCSK9；（ii）使用可在多种组织类型中发挥作用的内吞受体实现可溶性 POI 的系统性降解；或（iii）通过蛋白质工程方法优化 LTR 与 POI 结合物的亲和力，或引入 pH 依赖性结合机制，将结合限制在两者共表达的组织中。 另一个重要，但常被忽视的方面是每个 LTR 降解特定数量 POI 分子的能力。许多 LTR 的这一参数信息匮乏，但有助于我们理解其饱和效应，而饱和效应会通过 TMDD 效应影响化合物的半衰期。同样，对于 AbTAC、PROTAB 和 REULR 等方法，充分了解膜结合 E3 连接酶自身的催化活性，并优化双特异性化合物的几何结构以确保 POI 与连接酶之间达到最佳取向，对于成功至关重要。 LYTAC 分子涵盖了种类繁多的小分子和大分子，它们各自的药代动力学（PK）特性都存在固有差异。因此，无法对特定疗法的“LYTAC 适用性”进行排序，而具体的适应症、患者群体、可用的结合剂以及专业知识更有可能决定疗法的选择。一般来说，基于适体的 LYTAC 需要经过严格的优化，以确保其在体内的稳定性和较长的半衰期。 对 LYTAC 潜在免疫原性的最终评估结果寥寥无几。ASGPR 可能具有免疫耐受性，因此，通过该 LTR 降解宿主蛋白不应导致自身免疫风险增加。LYTAC 分子与抗原呈递细胞(APC)上表达的 LTR/E3 连接酶结合，可能通过增强 POI 降解和 MHC II 类分子的呈递来触发免疫反应。尤其值得注意的是，在树突状细胞和巨噬细胞等 APC 上高表达的 TfR1 和 LRP-1 已被用作 LTR。LYTAC 在癌症免疫治疗中除了预期的免疫刺激作用外，是否还会导致不良的自身免疫反应，仍有待观察。 6. 结束语 LYTAC 模式已成为 eTPD 领域中一种成熟的模式。这种邻近诱导作用模式具有广泛的适用性，可应用于从小分子到大分子的各种结构，为潜在的新药应用开辟了广阔的前景。首批基于 LTR 结合的 eTPD 药物已进入临床试验阶段，其中 Biohaven 公司已完成其 MoDE-As 先导化合物 BHV-1300、BHV-1400 和 BHV-1600 的 I 期临床试验。这些临床项目的进展可能得益于 Biohaven 公司从耶鲁大学引进了 Mode-AS 技术（WO 2019/19962 和 WO 2019/199634），从而加速了这些小分子药物的研发。2022 年被辉瑞公司收购后，其临床开发能力可能得到了进一步提升。然而，LYTAC 的哪些参数最终最为重要，仍有待观察，例如靶点的选择，还是基于机制的临床优势（相对于基于受体占有率的药物而言）。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

***出品***报告日期：2026年5月（数据更新至2026年一季报）分析范围：财务数据·产品线·行业趋势·竞争态势·市场地位·未来两年财务预测数据来源：公司年报、季报、券商研报、行业公开数据――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――一、公司概况南京健友生化制药股份有限公司（603707.SH）成立于2000年，2017年上交所上市，是一家以肝素全产业链为核心、协同高端无菌注射剂、CDMO及生物类似药的国际化制药企业。核心标签：·中国出口美国注射剂产品最多的药企之一·全球稀缺的无菌注射剂cGMP产能持有者·中国首家获阿达木单抗生物类似药美国FDA完全批准的企业――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――二、财务数据分析2.1近年核心财务数据指标（亿元）2023A2024A2025A2026Q1营业收入39.3139.2439.919.29同比增速+5.89%-0.20%+1.71%+4.91%归母净利润**-1.89**（亏损）**+8.26****5.82**0.89同比增速-117%+536%-29.61%+5.07%扣非净利润-1.687.825.030.57*同比增速-115%+566%-35.73%-24.89%毛利率48.40%——32.31%研发投入5.91（占15%）5.32（占13.57%）8.15（占20.43%）—经营现金流16.1915.0111.835.10*2026Q1扣非净利润0.57亿元，同比下降24.89%，主因财务费用+销售+管理费用合计占营收比上升至22.49%（同比+34.31%）。**关键说明：**2023年亏损主因是肝素原料药及原材料计提存货跌价准备**12.44亿元**，属于一次性出清；2024年扭亏为盈，减值风险已充分释放。2025年净利润同比下降29.61%，主要因研发费用同比大增53.14%及原料药业务持续承压。2026Q1营收和净利润恢复正增长，经营现金净流入5.10亿元，同比大幅改善。2.2分业务营收结构（年度数据）业务板块2023年营收（亿）占比毛利率2024年营收（亿）占比2025年营收（亿）占比**制剂业务**27.7270.5%54.51%30.5077.7%~31.0~77.7%**肝素原料药**9.9725.4%33.63%承压下滑下降低位企稳下降**CDMO/其他**———逐步起量—持续扩张—结构解读：·制剂业务已取代原料药成为核心增长引擎，2024年占比达77.7%，2025年维持高位·原料药业务受肝素价格大幅下跌冲击，2023年营收同比-10.12%，2025年低位企稳·2025年研发投入8.15亿元（占营收20.43%），同比大增53.14%，为未来增长蓄力·2026Q1毛利率32.31%，同比仍承压，但经营现金净流入5.10亿同比大幅改善2.3分地区营收结构（年度数据）市场2023年占比2024年表现2025年表现**美国市场**~50%+制剂收入同比+18.96%持续稳健增长**巴西市场**较小基数收入接近翻倍维持高增**国内市场**~25%-30%制剂销量+15.7%，集采渗透率提升集采以量补价持续兑现**其他地区**—南美、亚洲、北非、欧洲持续注册布局全球注册持续推进――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――三、产品线全景分析3.1肝素全产业链产品环节代表产品市场地位**肝素粗品/原料药**标准肝素钠全球领先，高品质供应链**低分子肝素制剂**依诺肝素钠、那屈肝素钙、达肝素钠国内集采最大赢家之一依诺肝素钠（集采第8批，2023Q4执行）：·健友股份中标后市场份额跃居第1位（25%），超越原研赛诺菲（降至20%+）·集采平均降价65.6%，但以价换量效果显著那屈肝素钙（集采同批）：·健友股份市场份额39.42%（第1位），夺取原研阿斯彭市场·集采降价59.26%3.2非肝素无菌注射剂公司依托美国注射剂平台Meitheal，持续扩充非肝素注射剂ANDA管线：·2023年：10个产品获FDA批准·2024年：14个化药仿制药获NMPA和FDA批准上市（氟尿嘧啶、伏立康唑、罗哌卡因等）·2025年4月：利拉鲁肽注射液获批·在研ANDA储备丰富，2025年预计获批15个，2026年预计30个3.3CDMO业务·拥有通过FDA、EMA、PMDA等多地区认证的高端无菌注射剂产能·为全球创新药企提供注射剂CDMO服务·2024年生物药CDMO能力进一步扩展3.4生物类似药（第三增长曲线）重磅里程碑（2024年6月）：·收购CoherusBioSciences的阿达木单抗生物类似药Yusimry全资产·成为中国首家获阿达木单抗生物类似药美国FDA完全批准的制药企业·Yusimry自2024年6月上市以来，销售收入已突破7,000万元人民币在研生物类似药管线：·利拉鲁肽（2025年4月获批）·其他代谢类、自免类生物类似药持续布局中――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――四、行业趋势分析4.1肝素行业：底部企稳，景气回升价格走势：·2023年肝素出口均价暴跌（10月-45%、11月-33%、12月-50%）·2024年起价格逐步企稳，下游去库存基本结束·2025年猪肠衣价格同比下降15%，原料成本压力缓解行业中长期趋势：·全球肝素制剂市场规模：2024年约60.5亿美元，预计2034年达100亿美元（CAGR约5%）·中国肝素原料药占全球供应约60%，产业链地位稳固·人口老龄化+抗凝需求增长，刚性需求支撑长期增长4.2美国注射剂市场：短缺红利·美国FDA公布的药品短缺名单中，注射剂占比持续高企·健友股份拥有全球稀缺的cGMP无菌注射剂产能，在美国短缺背景下议价能力显著提升·Meitheal已建立覆盖美国主流GPO（集团采购组织）的销售网络4.3生物类似药：黄金窗口期·全球多款重磅生物药专利陆续到期·美国FDA加快生物类似药审批，支付方（医保/PBM）推动替代·健友股份率先打通"中国研发+美国获批+美国销售"全链条4.4国内集采：风险出清，以量补价·肝素制剂集采已执行，降价风险大幅出清·健友股份以中标为抓手，市场份额不降反升·非肝素注射剂集采持续扩围，公司产品梯队丰富具备以量补价能力――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――五、竞争态势分析5.1肝素原料药环节企业heparinAPI地位国际市场2023年API毛利率**健友股份**全球领先强33.63%（承压）**海普瑞**全球龙头极强（营收92%来自海外）30%+（2024年）**常山药业**国内领先弱（国内为主）承压**东诚药业**主要参与者中等—竞争格局判断：·海普瑞在肝素API绝对规模上领先，但健友股份在制剂一体化上更具优势·行业底部出清阶段，头部企业（健友、海普瑞）凭借成本和认证壁垒份额进一步集中5.2肝素制剂环节（国内集采后）产品健友股份地位主要竞争对手依诺肝素钠**第1（25%）**赛诺菲、海普瑞/天道、东诚药业那屈肝素钙**第1（39%）**阿斯彭、东诚药业、常山药业达肝素钠主要参与者辉瑞/法玛西亚、常山药业5.3美国注射剂仿制药环节·健友股份（Meitheal）是美国市场最主要的高端注射剂供应商之一·竞争对手主要为印度药企（如太阳制药、雷迪博士）和美国本土仿制药企·健友的cGMP产能壁垒和ANDA获批速度为核心竞争优势――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――六、健友股份市场地位总结维度市场地位肝素原料药全球第一梯队（与海普瑞并列双雄）肝素制剂（国内）依诺肝素第1、那屈肝素第1，集采最大赢家无菌注射剂（美国）中国药企中绝对领先，美国市场主要供应商之一生物类似药中国首个美国FDA获批的阿达木单抗类似药，先发优势CDMO高端注射剂CDMO能力稀缺，处于快速扩张期核心竞争优势：·全球稀缺的cGMP无菌注射剂产能（多个FDA获批生产基地）·美国市场准入能力（Meitheal平台+GPO网络）·肝素全产业链一体化（成本可控、质量稳定）·高层级研发管线（ANDA+生物类似药双轮驱动）――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――七、未来财务表现预测（更新至2026Q1）7.1预测假设假设项说明肝素原料药价格2025年低位企稳，2026~2027年温和回升制剂业务（美国）ANDA持续获批，销售放量，同比+15%~25%制剂业务（国内）集采以量补价，销量持续增长生物类似药Yusimry持续放量，利拉鲁肽等新产品的贡献逐步体现研发投入维持高位（营收占比20%+），资本化率约57%CDMO业务逐步起量，但基数较小三费控制2026Q1三费占比22.49%偏高，全年有望优化7.2分业务预测业务板块2025A实际（亿）2026E（亿）2027E（亿）说明制剂业务（合计）~31.035~3841~45美国+国内双轮驱动—美国制剂~2225~2830~34ANDA放量，Yusimry贡献提升—国内制剂~910~1212~14集采以量补价肝素原料药~8.59~1010~11价格企稳，销量恢复生物类似药~1.53~56~9Yusimry+利拉鲁肽放量CDMO0.5~11~2起步阶段，逐步贡献**营收合计****39.91****48~53****58~67**—7.3净利润预测指标2025A实际2026E2027E营业收入（亿）39.9148~5358~67毛利率~34%~36%（估算）38%~41%40%~43%归母净利润（亿）**5.82****7.0~9.0****9.0~11.5**对应EPS（元）0.360.43~0.560.56~0.71净利率14.6%~16%~17%~17%~18%**2025年实际vs预测回顾：**2025年实际净利润5.82亿，低于本报告上次预测的7.5~9.5亿区间，主要偏差来源：①研发费用同比大增53.14%（8.15亿，资本化率57.3%）；②原料药业务持续承压；③三费占比上升明显（2026Q1已达22.49%）。本次预测已纳入上述因子修正。7.4关键催化剂与风险上行催化剂：·✅ANDA获批数量超预期（2025年实际获批情况需跟踪，2026年预计20~30个）·✅肝素原料药价格大幅反弹·✅Yusimry或利拉鲁肽在美国市场销售超预期·✅大额CDMO订单落地·✅新的生物类似药ANDA获批（如阿达木单抗新增适应症、其他代谢类类似药）·✅研发费用资本化率维持高位，利润端弹性释放下行风险：·⚠️肝素原料药价格持续低迷·⚠️美国FDA对公司生产基地发出警告信（合规风险）·⚠️美国支付方压价导致注射剂毛利率持续承压（2026Q1毛利率32.31%需关注）·⚠️国内集采进一步扩围，降价幅度超预期·⚠️三费占比持续高企，侵蚀净利润·⚠️生物类似药市场竞争加剧，Yusimry放量不及预期――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――八、综合结论与投资逻辑（更新至2026Q1）核心判断·2023年是业绩底部：大额存货跌价准备计提后，资产负债表已大幅优化，2024年扭亏为盈验证了反转逻辑。·2025年是调整蓄力年：营收39.91亿（+1.71%），净利润5.82亿（-29.61%），下滑主因研发费用同比+53.14%（8.15亿，占营收20.43%），属于战略性投入期。·制剂一体化转型成功：制剂收入占比维持77.7%高位，盈利质量持续提升，估值体系正在从"原料药周期股"向"国际化制剂平台"重构。·美国市场是核心增长极：Meitheal平台+ANDA管线+cGMP产能构成深厚壁垒，美国注射剂短缺背景下议价能力提升；2026Q1经营现金净流入5.10亿，同比大幅改善。·生物类似药打开长期天花板：Yusimry（阿达木单抗类似药）2024年6月美国上市，2025年全年销售持续爬坡；利拉鲁肽2025年4月获批，2026~2027年贡献加速。·未来两年财务表现预计持续修复：2026E净利润7.0~9.0亿，2027E9.0~11.5亿；关键变量在于ANDA获批节奏、原料药价格走势及三费控制情况。估值参考（更新）·2025年实际净利润5.82亿，对应2025年末PE约22~28X·2026E一致预期净利润约7.0~9.0亿，对应PE约18~24X·若生物类似药放量和ANDA获批超预期，估值具备上行至25~30X空间·机构目标价区间（2026年）：16~24元风险提示（更新）·毛利率持续承压：2026Q1毛利率32.31%，若原料药价格回升不及预期，全年毛利率或低于预期·三费占比高企：2026Q1三费占营收22.49%（同比+34.31%），需关注费用管控·肝素原料药价格波动：若价格持续低迷，原料药业务拖累整体利润·FDA合规风险：若生产基地收到警告信，将影响美国制剂销售·国内集采扩围风险：非肝素注射剂若纳入集采，降价或影响国内制剂毛利率――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――*本报告基于公开信息整理分析，不构成投资建议。投资有风险，决策需谨慎。*――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――附录：数据来源（更新）·健友股份2023年年度报告（公司公告）·健友股份2024年年度报告（公司公告）·健友股份2025年年度报告（公司公告）·健友股份2026年一季报（公司公告）·肝素行业竞争格局分析（前瞻产业研究院、腾讯新闻）·依诺肝素钠/那屈肝素钙集采分析（摩熵咨询/网易）·券商研报：中信建投、天风证券、华泰证券、广发证券·同花顺盈利预测汇总