Adalimumab-AFZB

前200位的药物PS：两份海报数据由亚利桑那大学统计，因不同机构可能使用不同的数据来源，例如制药公司报告、第三方市场分析、处方数据、不同地区的销售数据以及受各个国家汇率波动的影响，可能导致海报的销售数据与其他机构分析有所不同。TOP1Keytruda（Pembrolizumab）适应症：黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、经典霍奇金淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、膀胱癌、微卫星高度不稳定或错配修复缺陷癌症、胃癌、食道癌、宫颈癌、肝癌、胆道癌、默克尔细胞癌、肾癌、子宫内膜癌、高肿瘤突变负荷癌、皮肤鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌等，其适应症范围仍在继续扩大中。简介Keytruda（Pembrolizumab，帕博利珠单抗）是一种PD-1抑制剂，同时也是目前畅销的抗癌药物TOP1，相比于2022年，其销售额增长了21%。Pembrolizumab是一种高度选择性的IgG4-kappa型人源化单克隆抗体，靶向PD-1受体。它通过将具有极高亲和力的PD-1抗体的可变序列嫁接到含有稳定性S228PFc突变的人IgG4-κ同种型上生成。Pembrolizumab包含32个半胱氨酸残基，完整折叠的分子包括4个作为链间键的二硫键和23个链内键。该药由默克公司开发，于2014年9月4日首次获得FDA批准用于治疗转移性恶性黑色素瘤，成为首个获得批准的PD-1治疗药物。自首次批准以来，Pembrolizumab已被批准用于治疗多种癌症。TOP2Eliquis（Apixaban）简介Eliquis（Apixaban，阿哌沙班）是一种抗凝血药物，可有效预防和治疗血栓，已获得中国、美国、加拿大等45个国家的销售权，是一款推荐级别较高的口服抗凝药物。也是2023年销售额最高的小分子药物。Apixaban作为一种口服、直接且高度选择性的Xa因子（FXa）抑制剂，能够独立于抗凝血酶III抑制游离和结合的FXa以及凝血酶原酶，用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。该药物以商品名Eliquis销售。2011年5月，欧洲的食品药品监管（EMA）正式批准Apixaban（Eliquis）用于择期膝/髋关节置换术患者的VTE预防，并于2012年首次获得FDA批准。TOP3Ozempic（Semaglutide）简介由Semaglutide（司美格鲁肽）掀起的减肥风暴席卷全球，也引起了GLP-1药物的研发热潮。Semaglutide在2023的销量相较于2022年激增90%，并且有望在今年竞争TOP1销量药物的宝座。Semaglutide是一种类胰高血糖素样肽1（GLP-1）类似物，可通过与GLP-1受体结合并激活其功能，从而刺激胰岛素分泌，降低血糖水平，主要用于管理2型糖尿病。该药物类别的其他成员包括艾塞那肽（Exenatide）和利拉鲁肽（Liraglutide）。Semaglutide于2017年12月获得FDA批准用于皮下注射。该药物的片剂制剂于2019年9月获得口服给药的批准。2021年6月，FDA批准Semaglutide用于治疗成年人的体重管理，这是自2014年以来首个获得批准用于此类用途的药物，后续也获得了加拿大卫生部（HealthCanada）和EMA的批准。TOP4Humira（Adalimumab）简介Humira（Adalimumab，阿达木单抗）是一种特异性靶向人TNF-α的全人重组IgG1单克隆抗体。曾是世界上最畅销的处方药。Adalimumab可特异性地与TNF-α结合并阻断其与p55和p75细胞表面TNF受体的相互作用，用以治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎等疾病。2002年获FDA批准上市，从2005年的年销售额10亿美元到年销售额30亿美元只用了两年的时间，是比较受欢迎的抗自身免疫药物之一。TOP5Bikatarvy（Bictegravir/Emtricitabine/TenofovirAlafenamide）简介在HIV销售药物方面，几乎没有任何产品能与吉利德公司的Bikatarvy（Bictegravir/Emtricitabine/TenofovirAlafenamide）相提并论。Biktarvy（必妥维）用于治疗人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染的成人，且患者无对整合酶抑制剂类药物、恩曲他滨或替诺福韦产生病毒耐药。于2018年2月获得美国FDA批准率先在美国上市，2019年8月，该药凭借“防治艾滋病且具有明显临床优势”获得国家药监局批准在国内上市。TOP6Dupixent（Dupilumab）简介Dupixent（Dupilumab，度普利尤单抗）是一种完全人源化的免疫球蛋白G4亚类单克隆抗体，它结合于白细胞介素-4（IL-4）受体，从而抑制该受体的信号传导通路。作为一种白细胞介素-4受体α拮抗剂，dupilumab抑制促炎性细胞因子（称为白细胞介素）的信号传导，这些细胞因子在多种特应性或过敏性疾病（如湿疹、过敏反应和鼻窦炎）中引发炎症和免疫反应。Dupilumab于2017年首次获得FDA批准。它可以作为单药治疗或与其他药物（如皮质类固醇）联合使用。Dupilumab目前正在研究其在由过敏反应或2型炎症驱动的疾病（如儿童特应性皮炎和慢性阻塞性肺疾病）中的潜在治疗用途。此外，它还在研究与另一种靶向IL-33的抗体联合使用。TOP7Stelara（Ustekinumab）简介Stelara（Ustekinumab，乌司奴单抗）目前是第一个也是唯一一个被批准用于溃疡性结肠炎的靶向IL-12和IL-23细胞因子的生物疗法。Ustekinumab是一种人免疫球蛋白(Ig)G1kappa单克隆抗体，用于管理多种涉及IL-12和IL-23信号通路激活的炎症性疾病。该药物的治疗用途始于2009年，当时在加拿大、美国和欧洲首次批准用于治疗中度至重度斑块型银屑病和活动性银屑病关节炎的成人患者。2016年9月，Ustekinumab进一步被批准用于管理特定成人患者的中度至重度克罗恩病。2019年10月，FDA还批准其用于管理成人中度至重度活动性溃疡性结肠炎。TOP8Comirnaty简介2021年，Comirnaty的销售额为368亿美元，2022年，其销售额达到378亿美元。2023年，随着新冠大流行的结束，对疫苗的需求直线下降，其销售额降低至112亿美元。Comirnaty是一种用于主动免疫的疫苗，用于预防由16岁及以上的严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的2019年冠状病毒病（COVID-19）。FDA于2021年8月23日正式批准辉瑞-拜恩泰科新冠疫苗Comirnaty上市。TOP9Jardiance（Empagliflozin）简介Jardiance（Empagliflozin，恩格列净）是欧洲和加拿大首个也是唯一一个批准用于治疗所有射血分数症状性慢性心力衰竭成年患者的药物。1835年，从苹果树皮中首次分离出SGLT的抑制剂phlorizin，并在20世纪进行了广泛研究，但由于其缺乏特异性和显著的胃肠道副作用，最终被认为不适合临床使用。为了克服这些限制，首先开发了phlorizin的O-葡萄糖苷类似物，但这些分子在药代动力学上相对不稳定。C-葡萄糖苷phlorizin类似物的发展解决了上一代分子观察到的问题，并导致FDA在2013年批准了canagliflozin，在2014年批准了dapagliflozin和empagliflozin。作为最近批准的“flozin”类药物，empagliflozin对SGLT2的选择性最高，约为SGLT1的2700倍。Empagliflozin还于2022年3月获得欧洲药品管理局（EMA）的批准，并于2022年4月获得加拿大卫生部的批准。TOP10Opdivo（Nivolumab）简介Opdivo（Nivolumab，纳武利尤单抗）和Keytruda同属于PD-1抑制剂，于2014年12月22日首次获得FDA批准。Nivolumab与PD-1结合，防止PD-L1和PD-L2抑制T细胞的作用，从而恢复患者的肿瘤特异性T细胞反应。Nivolumab完全在小鼠体内生产，并移植到人类kappa和IgG4Fc区域上，并通过S228P突变提高了稳定性和减少了变异。当与顺铂和吉西他滨联合使用时，nivolumab适用于成人不可切除或转移性尿路上皮癌患者的一线治疗。TargetMol-盘点:全球热销药物TOP200前200位的药物PS：两份海报数据由亚利桑那大学统计，因不同机构可能使用不同的数据来源，例如制药公司报告、第三方市场分析、处方数据、不同地区的销售数据以及受各个国家汇率波动的影响，可能导致海报的销售数据与其他机构分析有所不同。TOP1Keytruda（Pembrolizumab）适应症：黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、经典霍奇金淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、膀胱癌、微卫星高度不稳定或错配修复缺陷癌症、胃癌、食道癌、宫颈癌、肝癌、胆道癌、默克尔细胞癌、肾癌、子宫内膜癌、高肿瘤突变负荷癌、皮肤鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌等，其适应症范围仍在继续扩大中。简介Keytruda（Pembrolizumab，帕博利珠单抗）是一种PD-1抑制剂，同时也是目前畅销的抗癌药物TOP1，相比于2022年，其销售额增长了21%。Pembrolizumab是一种高度选择性的IgG4-kappa型人源化单克隆抗体，靶向PD-1受体。它通过将具有极高亲和力的PD-1抗体的可变序列嫁接到含有稳定性S228PFc突变的人IgG4-κ同种型上生成。Pembrolizumab包含32个半胱氨酸残基，完整折叠的分子包括4个作为链间键的二硫键和23个链内键。该药由默克公司开发，于2014年9月4日首次获得FDA批准用于治疗转移性恶性黑色素瘤，成为首个获得批准的PD-1治疗药物。自首次批准以来，Pembrolizumab已被批准用于治疗多种癌症。TOP2Eliquis（Apixaban）简介Eliquis（Apixaban，阿哌沙班）是一种抗凝血药物，可有效预防和治疗血栓，已获得中国、美国、加拿大等45个国家的销售权，是一款推荐级别较高的口服抗凝药物。也是2023年销售额最高的小分子药物。Apixaban作为一种口服、直接且高度选择性的Xa因子（FXa）抑制剂，能够独立于抗凝血酶III抑制游离和结合的FXa以及凝血酶原酶，用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。该药物以商品名Eliquis销售。2011年5月，欧洲的食品药品监管（EMA）正式批准Apixaban（Eliquis）用于择期膝/髋关节置换术患者的VTE预防，并于2012年首次获得FDA批准。TOP3Ozempic（Semaglutide）简介由Semaglutide（司美格鲁肽）掀起的减肥风暴席卷全球，也引起了GLP-1药物的研发热潮。Semaglutide在2023的销量相较于2022年激增90%，并且有望在今年竞争TOP1销量药物的宝座。Semaglutide是一种类胰高血糖素样肽1（GLP-1）类似物，可通过与GLP-1受体结合并激活其功能，从而刺激胰岛素分泌，降低血糖水平，主要用于管理2型糖尿病。该药物类别的其他成员包括艾塞那肽（Exenatide）和利拉鲁肽（Liraglutide）。Semaglutide于2017年12月获得FDA批准用于皮下注射。该药物的片剂制剂于2019年9月获得口服给药的批准。2021年6月，FDA批准Semaglutide用于治疗成年人的体重管理，这是自2014年以来首个获得批准用于此类用途的药物，后续也获得了加拿大卫生部（HealthCanada）和EMA的批准。TOP4Humira（Adalimumab）简介Humira（Adalimumab，阿达木单抗）是一种特异性靶向人TNF-α的全人重组IgG1单克隆抗体。曾是世界上最畅销的处方药。Adalimumab可特异性地与TNF-α结合并阻断其与p55和p75细胞表面TNF受体的相互作用，用以治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎等疾病。2002年获FDA批准上市，从2005年的年销售额10亿美元到年销售额30亿美元只用了两年的时间，是比较受欢迎的抗自身免疫药物之一。TOP5Bikatarvy（Bictegravir/Emtricitabine/TenofovirAlafenamide）简介在HIV销售药物方面，几乎没有任何产品能与吉利德公司的Bikatarvy（Bictegravir/Emtricitabine/TenofovirAlafenamide）相提并论。Biktarvy（必妥维）用于治疗人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染的成人，且患者无对整合酶抑制剂类药物、恩曲他滨或替诺福韦产生病毒耐药。于2018年2月获得美国FDA批准率先在美国上市，2019年8月，该药凭借“防治艾滋病且具有明显临床优势”获得国家药监局批准在国内上市。TOP6Dupixent（Dupilumab）简介Dupixent（Dupilumab，度普利尤单抗）是一种完全人源化的免疫球蛋白G4亚类单克隆抗体，它结合于白细胞介素-4（IL-4）受体，从而抑制该受体的信号传导通路。作为一种白细胞介素-4受体α拮抗剂，dupilumab抑制促炎性细胞因子（称为白细胞介素）的信号传导，这些细胞因子在多种特应性或过敏性疾病（如湿疹、过敏反应和鼻窦炎）中引发炎症和免疫反应。Dupilumab于2017年首次获得FDA批准。它可以作为单药治疗或与其他药物（如皮质类固醇）联合使用。Dupilumab目前正在研究其在由过敏反应或2型炎症驱动的疾病（如儿童特应性皮炎和慢性阻塞性肺疾病）中的潜在治疗用途。此外，它还在研究与另一种靶向IL-33的抗体联合使用。TOP7Stelara（Ustekinumab）简介Stelara（Ustekinumab，乌司奴单抗）目前是第一个也是唯一一个被批准用于溃疡性结肠炎的靶向IL-12和IL-23细胞因子的生物疗法。Ustekinumab是一种人免疫球蛋白(Ig)G1kappa单克隆抗体，用于管理多种涉及IL-12和IL-23信号通路激活的炎症性疾病。该药物的治疗用途始于2009年，当时在加拿大、美国和欧洲首次批准用于治疗中度至重度斑块型银屑病和活动性银屑病关节炎的成人患者。2016年9月，Ustekinumab进一步被批准用于管理特定成人患者的中度至重度克罗恩病。2019年10月，FDA还批准其用于管理成人中度至重度活动性溃疡性结肠炎。TOP8Comirnaty简介2021年，Comirnaty的销售额为368亿美元，2022年，其销售额达到378亿美元。2023年，随着新冠大流行的结束，对疫苗的需求直线下降，其销售额降低至112亿美元。Comirnaty是一种用于主动免疫的疫苗，用于预防由16岁及以上的严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的2019年冠状病毒病（COVID-19）。FDA于2021年8月23日正式批准辉瑞-拜恩泰科新冠疫苗Comirnaty上市。TOP9Jardiance（Empagliflozin）简介Jardiance（Empagliflozin，恩格列净）是欧洲和加拿大首个也是唯一一个批准用于治疗所有射血分数症状性慢性心力衰竭成年患者的药物。1835年，从苹果树皮中首次分离出SGLT的抑制剂phlorizin，并在20世纪进行了广泛研究，但由于其缺乏特异性和显著的胃肠道副作用，最终被认为不适合临床使用。为了克服这些限制，首先开发了phlorizin的O-葡萄糖苷类似物，但这些分子在药代动力学上相对不稳定。C-葡萄糖苷phlorizin类似物的发展解决了上一代分子观察到的问题，并导致FDA在2013年批准了canagliflozin，在2014年批准了dapagliflozin和empagliflozin。作为最近批准的“flozin”类药物，empagliflozin对SGLT2的选择性最高，约为SGLT1的2700倍。Empagliflozin还于2022年3月获得欧洲药品管理局（EMA）的批准，并于2022年4月获得加拿大卫生部的批准。TOP10Opdivo（Nivolumab）简介Opdivo（Nivolumab，纳武利尤单抗）和Keytruda同属于PD-1抑制剂，于2014年12月22日首次获得FDA批准。Nivolumab与PD-1结合，防止PD-L1和PD-L2抑制T细胞的作用，从而恢复患者的肿瘤特异性T细胞反应。Nivolumab完全在小鼠体内生产，并移植到人类kappa和IgG4Fc区域上，并通过S228P突变提高了稳定性和减少了变异。当与顺铂和吉西他滨联合使用时，nivolumab适用于成人不可切除或转移性尿路上皮癌患者的一线治疗。

重磅综述 · 最新进展小分子药物在溃疡性结肠炎中的运用 JAK抑制剂与S1P受体调节剂的疗效、安全性及临床应用策略 📅 2026年3月📊 PubMed/NEJM/Gastroenterology/Lancet💊 临床研究与指南解读 摘要 溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）是一种慢性复发性肠道炎症性疾病，传统治疗药物包括5-氨基水杨酸类、糖皮质激素和免疫抑制剂，但相当比例的中重度患者对这些传统治疗反应欠佳或失去应答。近年来，小分子药物的崛起为UC治疗带来了革命性变化。目前获FDA/EMA批准用于UC的小分子药物主要包括两类：Janus激酶（JAK）抑制剂和鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂。JAK抑制剂包括托法替布（tofacitinib）、乌帕替尼（upadacitinib）和非戈替尼（filgotinib）；S1P受体调节剂包括奥扎尼莫德（ozanimod）和艾曲珠单抗（etrasimod）。本文系统综述了小分子药物在UC中的最新循证医学证据，涵盖作用机制、III期临床试验数据、真实世界疗效与安全性、指南推荐、特殊人群应用、治疗失败管理策略以及未来研发管线，旨在为临床医生提供全面的参考依据。 关键词：溃疡性结肠炎；小分子药物；JAK抑制剂；S1P受体调节剂；托法替布；乌帕替尼；非戈替尼；奥扎尼莫德；艾曲珠单抗；网络荟萃分析 1概述与治疗演变 UC治疗的历史演变 溃疡性结肠炎的治疗在过去二十年间经历了从传统药物到靶向治疗的深刻变革。传统治疗金字塔模式以5-氨基水杨酸（5-ASA）为基础，失败后依次升级至糖皮质激素、免疫抑制剂（硫唑嘌呤/甲氨蝶呤），最后考虑手术。然而，这种"升阶梯"治疗策略存在明显局限：激素仅适用于急性发作的短期控制，长期使用伴随严重不良反应；免疫抑制剂的起效缓慢且部分患者无法耐受或产生骨髓抑制；约20%~30%的患者最终需要结肠切除术。 生物制剂（抗TNF-α单克隆抗体英夫利西单抗和阿达木单抗、抗整合素单克隆抗体维得利珠单抗、抗IL-12/23单克隆抗体乌司奴单抗）的问世开启了UC靶向治疗的新时代，显著改善了中重度患者的预后。但生物制剂存在若干固有局限：需要静脉或皮下注射给药、患者依从性受限、存在免疫原性导致的抗药物抗体产生、以及高昂的治疗成本。在此背景下，以JAK抑制剂和S1P受体调节剂为代表的小分子药物应运而生，以其口服给药便利性、较低的免疫原性和可预测的药代动力学特征，迅速成为UC治疗领域的研究热点和临床新选择。 小分子药物的定义与分类 小分子药物通常指分子量小于1000道尔顿的化学合成药物，能够穿透细胞膜并直接作用于细胞内信号通路。与大分子生物制剂（单克隆抗体）相比，小分子药物具有以下独特优势： 口服给药：无需静脉输液或皮下注射，提高患者依从性，尤其适合需要长期维持治疗的患者 低免疫原性：作为全人源化的小分子化合物，不易诱导抗药物抗体产生，可避免因免疫原性导致的继发性失应答 快速起效：分子量小使其能够快速分布至靶组织并发挥作用，多项临床试验显示JAK抑制剂可在2~4周内实现临床应答 可逆性结合：与靶点的结合多为可逆性，药物代谢清除后作用即可终止，安全性可控 成本优势：化学合成工艺相对简单，长期治疗成本可能低于生物制剂 目前获FDA/EMA批准用于UC的小分子药物一览 JAKi 托法替布（10mg bid）乌帕替尼（45mg bid→15/30mg qd）非戈替尼（200mg qd） S1PR 奥扎尼莫德（0.5~1mg qd）艾曲珠单抗（2mg qd） 作用机制概述 JAK-STAT信号通路是细胞因子介导炎症反应的核心转导途径。多种促炎细胞因子（如IL-6、IL-12、IL-23、干扰素γ等）通过激活JAK家族酪氨酸激酶（JAK1、JAK2、JAK3、TYK2），磷酸化STAT转录因子，后者入核调控下游炎症基因表达。JAK抑制剂通过竞争性结合JAK的ATP结合位点，阻断JAK-STAT信号传导，从而抑制促炎细胞因子的效应。 S1P受体调节剂则通过功能性拮抗S1P1和S1P5受体，阻止淋巴细胞从淋巴结迁出，使其滞留在外周淋巴组织中，从而减少循环中效应T淋巴细胞向肠道炎症部位的归巢，达到抗炎目的。S1P受体调节剂还可能通过S1P1受体介导的内皮屏障稳定作用发挥额外的抗炎效应。 2JAK抑制剂详解 2.1 JAK-STAT通路与UC发病机制 JAK-STAT通路在UC的免疫发病机制中扮演关键角色。肠道黏膜中过度表达的促炎细胞因子通过JAK-STAT通路发挥致病效应： IL-6/IL-6R：通过JAK1/JAK2激活STAT3，促进Th17细胞分化和炎症持续 IL-12/IL-23：分别通过JAK2/TYK2和JAK2通路激活STAT4和STAT3，驱动Th1和Th17细胞介导的炎症 干扰素γ（IFN-γ）：通过JAK1/JAK2激活STAT1，参与上皮屏障损伤 IL-22、IL-10家族细胞因子：同样通过JAK-STAT发挥效应，与炎症调控密切相关 因此，JAK抑制剂可同时阻断多条促炎通路，理论上具有广谱抗炎效应，这是其相比单一靶点生物制剂的理论优势。 2.2 托法替布（tofacitinib，XELJANZ） 托法替布是第一个获FDA批准用于UC的口服JAK抑制剂（2018年），也是一种泛JAK抑制剂，对JAK1、JAK2、JAK3和TYK2均有抑制活性。其在UC领域的循证医学证据主要来自OCTAVE系列III期临床试验。 OCTAVE系列研究关键数据 OCTAVE Induction 1 & 2：纳入中重度活动性UC患者（Mayo评分6~12，内镜评分≥2），随机接受托法替布10mg bid（n=476）或安慰剂（n=481）诱导治疗8周。结果显示：托法替布组临床缓解率显著高于安慰剂组（18.5% vs 3.6%，P<0.001；16.4% vs 5.6%，P<0.001）。 OCTAVE Sustain：纳入对诱导治疗有临床应答的患者，随机分配至托法替布5mg bid、10mg bid或安慰剂维持治疗52周。托法替布5mg组和10mg组临床缓解率分别为34.3%和40.6%，显著优于安慰剂组（11.1%，P<0.001）。 OCTAVE Open（开放标签长期扩展研究）：完成Sustain研究的患者进入，评估长期安全性。主要终点为不良事件（AE）发生率。结果显示长期治疗（中位随访约3年）安全性特征与已知安全性数据一致。 疗效指标 托法替布 10mg bid vs 安慰剂（诱导） 托法替布 5mg/10mg bid vs 安慰剂（维持） 临床缓解率 18.5%/16.4% vs 3.6%/5.6% 34.3%/40.6% vs 11.1% 临床应答率 59.9%/58.1% vs 33.5%/33.3% — 内镜缓解率 31.3%/28.3% vs 15.8%/13.8% 37.4%/45.7% vs 15.4% 黏膜愈合率 35.6%/32.0% vs 16.9%/17.1% — FDA黑框警告与安全性警示 2021年9月，FDA基于大型上市后安全性研究（ORAL Surveillance，在≥50岁且至少有一种心血管危险因素的类风湿关节炎患者中进行）结果，对托法替布在内的所有JAK抑制剂添加了黑框警告，提示以下风险： 严重心血管事件（主要不良心血管事件，MACE）风险增加，包括心肌梗死、卒中 恶性肿瘤（尤其是淋巴瘤和非黑色素瘤皮肤癌）风险增加 血栓形成风险（包括深静脉血栓、肺栓塞、动脉血栓） 黑框警告建议：JAK抑制剂应仅在TNF-α抑制剂治疗应答不充分或不耐受时使用；老年人（≥65岁）、当前或既往吸烟者、合并心血管或恶性肿瘤危险因素的患者应谨慎使用。 2.3 乌帕替尼（upadacitinib，RINVOQ） 乌帕替尼是一种选择性JAK1抑制剂，对JAK1的选择性高于JAK2、JAK3和TYK2，被认为可能在保留抗炎疗效的同时减少非靶向JAK抑制带来的潜在安全性问题。乌帕替尼于2022年获FDA批准用于中重度活动性UC，成为当时获批的首个JAK1选择性抑制剂。 U-ACHIEVE和U-ACCOMPLISH研究核心数据（Lancet 2022） 诱导治疗：两项III期随机对照试验评估了乌帕替尼45mg qd诱导治疗8周的疗效。U-ACHIEVE Induction研究（n=474）中，乌帕替尼组临床缓解率（主要终点，根据Mayo评分）为26.1%，显著高于安慰剂组（5.3%，P<0.001）。U-ACCOMPLISH研究（n=521）中，乌帕替尼组临床缓解率为33.4%，安慰剂组为6.2%（P<0.001）。两项研究的内镜改善率、黏膜愈合率均一致显示乌帕替尼的显著获益。 维持治疗（U-ACHIEVE Maintenance）：对诱导治疗有临床应答的患者随机接受乌帕替尼15mg qd、30mg qd或安慰剂维持治疗52周。乌帕替尼15mg组和30mg组临床缓解率分别为42.2%和51.9%，安慰剂组为12.1%（P<0.001）。 乌帕替尼 vs 安慰剂 临床缓解率（诱导） 内镜缓解率（诱导） 临床缓解率（维持52周） 乌帕替尼 45mg 26.1% / 33.4% 44.4% / 48.8% — 安慰剂 5.3% / 6.2% 15.5% / 14.3% 12.1% 乌帕替尼 15mg（维持） — — 42.2% 乌帕替尼 30mg（维持） — — 51.9% U-ACTIVATE研究（NCT03653052）是正在进行的开放标签长期扩展研究，中位随访结果显示乌帕替尼在中重度UC患者中持续有效，且未发现新的安全性信号。但需要注意的是，乌帕替尼同样携带FDA黑框警告，警示MACE、恶性肿瘤和血栓风险。 乌帕替尼 vs 托法替布：关键差异 JAK选择性：乌帕替尼为JAK1选择性抑制剂；托法替布为泛JAK抑制剂（1/2/3/TYK2） 给药方案：乌帕替尼诱导期45mg qd，维持期15mg或30mg qd；托法替布诱导期10mg bid，维持期5mg或10mg bid 疗效强度：基于网络荟萃分析，乌帕替尼在诱导和维持治疗中的临床缓解率均排名最高 获批时间：托法替布2018年；乌帕替尼2022年（用于UC） 2.4 非戈替尼（filgotinib，GILEAD） 非戈替尼是一种高选择性JAK1抑制剂，由Galapagos/Gilead Sciences研发。与乌帕替尼类似，非戈替尼对JAK1的高选择性是其理论优势之一。非戈替尼目前已在欧洲和日本获批用于UC，但在美国的审批进程因FDA要求补充数据而有所延迟。 SELECTION研究核心数据（Lancet 2021） SELECTION是首个评估JAK1选择性抑制剂治疗UC的IIb/III期临床试验。纳入中重度活动性UC患者（既往未使用过生物制剂者队列A；既往TNF-α抑制剂治疗失败者队列B）。 诱导治疗：非戈替尼200mg qd组 vs 安慰剂。在生物制剂初治队列中，非戈替尼组临床缓解率为26.1% vs 安慰剂组15.4%（P=0.026），差异有统计学意义；在生物制剂失败队列中，非戈替尼组临床缓解率为11.8% vs 安慰剂组4.6%（P=0.042）。 维持治疗：对诱导治疗有应答的患者随机接受非戈替尼200mg qd、100mg qd或安慰剂维持治疗58周。非戈替尼200mg组临床缓解率为37.2%（vs 安慰剂11.2%，P<0.001）。 26.1% 非戈替尼200mg诱导生物制剂初治队列临床缓解率 37.2% 非戈替尼200mg维持58周临床缓解率 37.4% U-ACHIEVE研究中乌帕替尼15mg维持缓解率 一项长达4年的长期随访数据显示，非戈替尼在UC患者中持续有效，且安全性特征与已知数据一致。但值得注意的是，SELECTION研究在设计时仅纳入非戈替尼100mg和200mg两个剂量，事后分析显示200mg组疗效更优，因此最终获批剂量为200mg qd（诱导和维持均为此剂量）。 3S1P受体调节剂详解 3.1 S1P-S1P受体通路与作用机制 鞘氨醇-1-磷酸（S1P）是一种生物活性磷脂质介质，参与调控多种生理过程，包括淋巴细胞迁移、血管发育和内皮屏障功能。S1P通过与五种G蛋白偶联受体（S1P1~S1P5）结合发挥作用。在UC的发病机制中，S1P1和S1P5受体的激活在肠道炎症中扮演重要角色： S1P1受体：主要表达于淋巴细胞表面，激活后促进淋巴细胞从淋巴结迁出进入外周血液循环 S1P5受体：主要表达于自然杀伤细胞和部分T细胞亚群，激活后调控淋巴细胞归巢 S1P调节剂的药理效应：功能性拮抗S1P1和S1P5受体，使淋巴细胞无法感知S1P梯度（淋巴结内S1P浓度低于外周），从而"锁定"淋巴细胞于淋巴结内，减少效应T细胞向肠道炎症部位的循环和浸润 肠道选择性：S1P调节剂减少的是所有器官的淋巴细胞再循环，因此理论上不具有严格的肠道选择性，但其抗炎机制在肠道炎症中尤为重要 3.2 奥扎尼莫德（ozanimod，ZEPOSIA） 奥扎尼莫德是一种选择性S1P1和S1P5受体调节剂，于2021年3月获FDA批准用于中重度活动性UC，成为首个获批用于UC的S1P受体调节剂。 True North研究核心数据（NEJM 2021） True North是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，纳入中重度活动性UC患者（Mayo评分6~12，内镜评分≥2），评估奥扎尼莫德诱导和维持治疗的疗效和安全性。 诱导治疗：患者接受奥扎尼莫德0.5mg qd（逐渐递增至1mg qd）或安慰剂治疗10周。结果显示：奥扎尼莫德组临床缓解率（主要终点）为18.4%，安慰剂组为6.0%（P<0.001）；内镜改善率为27.3% vs 11.6%（P<0.001）；临床应答率为47.8% vs 25.7%（P<0.001）。 维持治疗：对诱导治疗有临床应答的患者随机接受奥扎尼莫德0.5mg qd或安慰剂维持治疗42周。奥扎尼莫德组临床缓解率为37.0%，安慰剂组为15.5%（P<0.001）。 True North研究终点 奥扎尼莫德 安慰剂 P值 诱导期临床缓解（10周） 18.4% 6.0% <0.001 诱导期内镜改善（10周） 27.3% 11.6% <0.001 维持期临床缓解（52周） 37.0% 15.5% <0.001 维持期内镜改善（52周） 45.7% 26.4% <0.001 维持期黏膜愈合（52周） 30.2% 14.5% <0.001 True North开放标签扩展研究（OLE）的中期分析显示，约3年的连续奥扎尼莫德治疗可持续维持临床和内镜获益。安全性分析显示，奥扎尼莫德长期治疗耐受性良好，心血管事件发生率极低，无发现新的安全性信号。 奥扎尼莫德心血管安全性特别说明 由于早期S1P受体调节剂（如芬戈莫德）在部分患者中可引起房室传导阻滞和心动过缓，奥扎尼莫德在上市前进行了详细的心血管安全性评估。True North研究及开放标签扩展研究的结果表明：奥扎尼莫德在UC患者中的心血管安全性良好，心动过缓、房室传导阻滞等不良事件发生率与安慰剂相当。这可能与奥扎尼莫德的选择性S1P1/S1P5调节作用以及起始递增给药方案有关。 3.3 艾曲珠单抗（etrasimod，VELSIPITY） 艾曲珠单抗是一种选择性S1P1、S1P4和S1P5受体调节剂，由Arena Pharmaceuticals（后被辉瑞收购）研发。与奥扎尼莫德相比，艾曲珠单抗对S1P4受体也有活性，但无S1P2和S1P3受体活性。艾曲珠单抗于2023年10月获FDA批准用于中重度活动性UC，成为当时获批的第二种S1P受体调节剂。 ELEVATE UC 52和ELEVATE UC 12研究核心数据（Lancet 2023） ELEVATE UC 52（诱导+维持设计）：纳入中重度活动性UC患者，随机接受艾曲珠单抗2mg qd或安慰剂。诱导12周后达到临床应答的患者继续原方案维持至52周（总疗程52周）。主要终点：12周和52周时临床缓解率。艾曲珠单抗组12周临床缓解率为27.0%，52周为32.1%；安慰剂组分别为7.4%和6.7%（P<0.001 for both）。