KontRASt-R: An Open-label, Multi-center, Rollover Study for Participants Who Have Been Previously Enrolled Into a Novartis-sponsored Opnurasib (JDQ443) Study and Are Continuing to Benefit From Opnurasib as a Single Agent or in Combination With Other Study Treatments

The purpose of this study is to allow continued access to opnurasib (JDQ443) to participants who are benefitting from treatment with opnurasib as a single agent or in combination with other study treatments in pre-defined Novartis-sponsored opnurasib studies and to continue to assess safety in these participants.

开始日期2026-06-24

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.

NCT05541159

/ Withdrawn临床1期

A Phase 1, Open-label, Single-dose, Multi-center, Parallel Group Study to Evaluate the Pharmacokinetics of TNO155 in Participants With Mild, Moderate, or Severe Renal Impairment Compared to Matched Healthy Control Participants

The purpose of this Phase 1 study is to evaluate the effect of various degrees of renal impairment on plasma pharmacokinetics (PK), safety and tolerability of TNO155. The results of this study will guide the Novartis recommendation regarding whether or not a dose adjustment may be needed when treating patients with renal impairment

开始日期2025-03-19

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

[+1]

NCT05490030

/ Withdrawn临床1期

A Phase 1, Open-label, Single-dose, Multi-center, Parallel Group Study to Evaluate the Pharmacokinetics of TNO155 in Participants With Mild, Moderate, or Severe Hepatic Impairment Compared to Matched Healthy Control Participants

The purpose of this study is to evaluate the effect of various degrees of hepatic impairment on plasma pharmacokinetics (PK), safety and tolerability of TNO155.
The results of this study will guide the Novartis recommendation regarding whether or not a dose adjustment may be needed when treating patients with hepatic impairment.

开始日期2025-03-06

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

[+1]

100 项与 TNO-155 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 TNO-155 相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与 TNO-155 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

项与 TNO-155 相关的文献（医药）

2025-10-01·Cancer research communications

RAS Pathway Inhibitors Combined with Targeted Agents Are Active in Patient-Derived Spheroids with Oncogenic KRAS Variants from Multiple Cancer Types

Article

作者: Silvers, Thomas ; Fox, Raymond G. ; Teicher, Beverly A. ; Davoudi, Zahra ; Morris, Joel ; Juneja, Poorva ; Coussens, Nathan P. ; Dexheimer, Thomas S. ; Hollingshead, Melinda G. ; Takebe, Naoko ; Doroshow, James H. ; Kemp, Samantha B.

Abstract:

The Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) gene is among the most frequently altered genes in cancer, and the KRAS protein was long deemed undruggable. Recent strategies to target oncogenic KRAS have included both direct inhibition of the KRAS protein and indirect inhibition of its activity by targeting upstream and downstream signaling pathway mediators. A high-throughput screen of multicell-type tumor spheroids was designed to identify active combinations of targeted small molecules and KRAS pathway inhibitors. Inhibitors of the nonreceptor protein tyrosine phosphatase Src homology 2 domain–containing protein tyrosine phosphatase (SHP2) and the guanine nucleotide exchange factor Son of Sevenless homolog 1 (SOS1) were tested to evaluate indirect upstream pathway inhibition, whereas sotorasib directly inhibited the KRAS G12C variant. As single agents, sotorasib and the SHP2 inhibitor batoprotafib (TNO155) exhibited selectivity toward spheroids with KRAS G12C, whereas the SOS1 inhibitor BI-3406 showed varying activity across KRAS variants. Vertical inhibition of the rat sarcoma virus (RAS)/MEK/ERK pathway by targeting SHP2 or SOS1 and the downstream kinases MEK (trametinib) or ERK (temuterkib) was highly effective. Inhibition of upstream tyrosine receptor kinases with nintedanib in combination with batoprotafib or BI-3406 was also effective and, in combination with sotorasib, demonstrated synergy in spheroids harboring KRAS G12C. Dual inhibition of the RAS/MEK/ERK and PI3K/Ak strain transforming (AKT)/mTOR pathways by batoprotafib or sotorasib with either the mTORC1/2 inhibitor sapanisertib or the AKT inhibitor ipatasertib demonstrated combination activity, primarily in spheroids harboring KRAS G12C. The BCL-2 inhibitor venetoclax, in combination with sotorasib, batoprotafib, or BI-3406, resulted in additive and synergistic cytotoxicity. Lastly, concurrent inhibition of the KRAS pathway with sotorasib and batoprotafib demonstrated combination activity in spheroids containing KRAS G12C.

Significance::

KRAS variants are oncogenic drivers for a range of human cancers. Multiple combinations of small-molecule agents that target RAS signaling were screened and reduced the viability of multicell-type tumor spheroids from a variety of human solid tumors. Combinations warranting further testing were identified.

2025-05-01·JOURNAL OF MOLECULAR STRUCTURE

Virtual screening and binding mechanism of allosteric inhibitors based on SHP2E76A

作者: Hongmin Liu ; Yong Guo ; Jiangfeng Du ; Fanru Yuan ; Shaohui Liu ; Longhua Yang ; Mengguo Chen ; Nannan Ma

As the key regulatory factor in the protein kinase pathways, the up-regulation of SHP2 expression and activating mutations can lead to the occurrence of various cancers.Targeted on two allosteric sites of SHP2^E76A ("tunnel" type and "latch" type), this project performed docking-based inhibitor virtual screening and explored the binding mechanisms.Finally, 9 and 5 hit compounds were obtained at allosteric sites 1 and 2, resp.At allosteric site 1, Lig1 performs the best binding affinity.It has a rigid three-membered N-heterocyclic parent nucleus, and Leu216, Glu250, Arg111, and Thr253 are the key residues to the interaction.At allosteric site 2, Comp1 performs the highest affinity due to the particular spindle type structure, and Arg265 and Ala76 are the two residues that contributed most to the binding free energy.Thereinto, the electroneg. Arg265 is helpful in avoiding off-target through the electrostatic interactions, and Ala76 contributed to the binding mainly through ver der Waals interactions, which reminds us of a novel strategy for the specific allosteric inhibitor design.This work provides bran-new skeleton structures for SHP2^E76A allosteric inhibitors, which would be greatly helpful for the further drug design and synthesis, laying a solid theor. basis for its development.

2025-02-01·MOLECULAR DIVERSITY

Computational study on the binding mechanism of allosteric drug TNO155 inhibiting SHP2E76A

Article

作者: Liu, Hongmin ; Zhao, Huijian ; Yin, Zhili ; Yuan, Fanru ; Ma, Nannan ; Chen, Mengguo ; Yang, Longhua ; Guo, Yong

E76A mutations of SHP2 have been reported to associate with genetic developmental diseases and cancers, and TNO155 is one of the effective inhibitors targeted to the allosteric site 1, which has already entered the clinical stage. However, the detailed binding mechanism between them still needs further clarification at micro-atomic level. In this study, the binding mechanism of TNO155 inhibiting SHP2^E76A and the superiorities of TNO155 at binding affinity and dynamic interactive behavior with SHP2^E76A were probed utilizing a series of computational drug design technologies. The results show that SHP2^E76A forms tighter interaction with TNO155 compared to SHP099. SHP2^E76A-TNO155 exhibits the largest electrostatic interaction among all complex systems, which can be manifested by the strong hydrogen bond interactions formed by two electrically charged residues, Arg111 and Glu250. Notably, in SHP2^E76A-TNO155 system, Asp489 makes an additional substantial beneficial contribution. The E76A mutation brings stronger residue positive correlation and a larger conformation fluctuation between N-CH2 and PTP domains, resulting in tighter binding between TNO155 and SHP2^E76A. This study offers valuable insights for the further design and development of novel SHP2^E76A allosteric inhibitors.

项与 TNO-155 相关的新闻（医药）

2026-03-10

·药研逻辑

从 SHP2 悖论看实体瘤靶向治疗的“生态学转向

人类对抗实体瘤的历史，本质上是一部武器演进史。从化疗的“地毯式轰炸”，到小分子靶向药的“精确狙击”，再到抗体偶联药物（ADC）与双特异性抗体（BsAb）的“微观精确制导”。我们总在试图寻找结合力更强、杀伤力更大的“完美弹头”。然而，面对极度复杂的肿瘤微环境（TME），单纯的“杀灭逻辑”正面临前所未有的瓶颈。肿瘤不仅没有被消灭，反而通过劫持机体资源、建立致密屏障，演化出了更极端的耐药生态。这种局限性，在2026年得到了学术界的“终极宣判”。顶级期刊《Cell》最新发表的癌症标志物（Hallmarks of Cancer）重磅更新，在视觉与逻辑上宣告了传统“单一弹头”思维的终结：现代肿瘤学的视野必须从单一的癌细胞突变，跃升至极其复杂的生态维度——打破微环境壁垒的唯一出路，是走向生态级的联合治理。从“单点杀伤”到“系统维度”的认知跃升(图源：Cell, 2026 | Hallmarks of cancer—Then and now, and beyond) 当单一靶点的狂热褪去，现代新药研发的底层思维正在经历一场深刻的范式转移。而要理解这场转变的阵痛，没有哪个靶点比蛋白酪氨酸磷酸酶2（SHP2）更具代表性。 1. 致命的代偿：时间线上的狂妄与 SHP2 悖论长期以来，西方药研体系遵循着经典的线性逻辑：发现原癌基因 → 开发高亲和力抑制剂 → 阻断通路饿死肿瘤。在此逻辑下，SHP2 曾长期被视为不可逾越的天堑。 SHP2 的蛋白结构与关键突变位点(图源：Cancer Discovery, 2023 | SHP2: A Pleiotropic Target at the Interface of Cancer and Its Microenvironment) 如果我们将学术界的发现与工业界的狂热放在同一条时间线上，会发现一个极具讽刺意味的真相：科学界给出的“微环境反噬”预警，比制药巨头的集体入场早了整整五年。 2011 年，这是第一声被忽视的哨音。国际顶级期刊《Cancer Cell》发表了一项震撼性研究，科学家们首次提出“SHP2 悖论”：在肝脏中，SHP2 根本不是促癌恶人，而是维持稳态的“肿瘤抑制因子”。强行敲除它，会引发极其严重的肝脏炎症、坏死与代偿性增生。《Cancer Cell》首次提出 SHP2 肝脏抑癌作用(图源：Cancer Cell, 2011 | PTPN11/Shp2 Acts as a Tumor Suppressor in Hepatocellular Carcinogenesis) 然而，当时的工业界正苦于 SHP2 “不可成药”的结构魔咒，无暇顾及生态警告。直到 2016 年，诺华（Novartis）发布了首个变构抑制剂 SHP099，正式打破分子合成僵局，SHP2 瞬间沦为资本追逐的猎物。 SHP099 与 SHP2 的变构抑制结合域(图源：Nature, 2016 | Allosteric inhibition of SHP2 phosphatase inhibits cancers driven by receptor tyrosine kinases) 历史在 2018 年走向了极其魔幻的分野。这一年，工业界彻底沸腾，赛诺菲、艾伯维、罗氏等巨头开始疯狂砸下数亿美元重金抢占 SHP2 管线，沉浸在“单点杀灭”的线性狂欢中。但恰恰是在同一年，消化领域顶刊《J Hepatol》给出了底层机制的致命警告：彻底抑制 SHP2，正常的肝细胞会陷入深度的“细胞衰老（Senescence）”，并触发极其猛烈的衰老相关分泌表型（SASP）炎性风暴，瞬间毒化微环境。敲除 SHP2 诱发细胞衰老与炎性风暴(图源：J Hepatol, 2018 | Shp2 Deletion in Hepatocytes Suppresses Hepatocarcinogenesis Driven by Oncogenic β-Catenin, PIK3CA and MET) 随着技术的演进，2021 年发表于《Cell Reports》的重磅研究，更是利用单细胞转录组（scRNA-seq）全景实锤了这场灾难：抑制正常细胞的 SHP2，会人为制造出高度免疫抑制的微环境生态。盲目的单点杀伤，反而筑起了极其致密的物理与免疫双重屏障。 ScRNA-seq 揭示 SHP2 缺失诱发免疫抑制微环境(图源：Cell Reports, 2021 | Single-cell transcriptomics reveals opposing roles of Shp2 in Myc-driven liver tumor cells and microenvironment) 无视生态的代价，最终由临床买单。从 2022 年底开始，SHP2 赛道迎来了惨烈的“退货寒冬”：赛诺菲退还了 RMC-4630（其与 KRAS 联用的早期客观缓解率（ORR）仅 27%）。艾伯维终止了与加科思的合作，罗氏也无理由退还了 GDC-1971。赛道先驱诺华，其 TNO155 单药或初步联用疗效难破 25% 瓶颈，最终在 2024 年终止了 II 期临床研究。此外，BMS 和 Erasca 等公司也终止了多项 SHP2 相关临床研究。巨头们用数十亿美元的真金白银，验证了那个十年前就被写在顶刊上的生态铁律。全球进入临床研究阶段的 SHP2 抑制剂盘点（红色为退回权益公司）(图源：医药魔方雪球专栏, 2024 | 《SHP2成药之旅：破局、热潮、遇冷与希望》)2. 重塑评价体系：疗效与“生态毒性”的同步侦察巨头的溃败证明了一件事：如果不看清生态，药物开发的盲盒就永远无法打破。scRNA-seq 与空间组学（Spatial Omics）的爆发，正式赋予了我们洞察微环境的“上帝视角”。如果说过去的研发是用 Bulk RNA-seq、PCR 或 Western Blot 把组织打碎看“平均值”，那么现在：单细胞转录组精准拆解了微环境帝国，让我们清晰地看到药物到底杀死了谁，又意外“激活”或“衰老”了谁。空间组学让我们直观地看到，肿瘤是如何在特定的侵袭边缘对巨噬细胞进行精准策反的。这种视角的降维打击，彻底颠覆了传统的药物评价体系。未来，评价一款抗肿瘤药物的优劣，必须从“单一疗效驱动”走向“疗效与微环境副反应同步评估”。研发人员不仅要回答药物是否精准命中了靶点，更要回答：药物在杀伤肿瘤的同时，是否意外触发了不可逆的免疫细胞耗竭？是否会导致炎性因子随血液破坏远端器官（如肺、肠、心脏），引发致命的系统性毒性？ 3. 破局与重生：临床联用与硅基推演的终极闭环在单药强攻遭遇反噬的至暗时刻，制药工业开始向“生态联用”寻求破局。近日《柳叶刀-呼吸医学》发表的 1/2a 期临床试验，为 SHP2 赛道带来了真正的曙光。该研究利用 KRAS 抑制剂（glecirasib）联合第二代 SHP2 抑制剂（JAB-3312），在 102 名非小细胞肺癌患者中打出了 71% 的惊人 ORR 与 12.2 个月的中位无进展生存期（PFS）。更重要的是，得益于分子的迭代优化，因不良事件停药的比例仅为 2%。这一极低毒性叠加极高疗效的数据，促使该联合疗法直接挺进 III 期临床。除了惊艳的疗效，这项研究更具启示意义的是其动态监测机制。研究证实，患者血液中循环肿瘤 DNA（ctDNA）的早期清零，能极其精准地预测更长的生存期（15.0个月 vs 4.3个月）。这引出了现代新药研发的最后一个核心命题：如何无创、实时地监测肿瘤生态的变化？从早期的 ctDNA，到如今的循环肿瘤细胞（CTC）与外泌体（Exosome），液体活检技术正在向多维度狂奔。然而，无论是抽血检测 ctDNA，还是对外周血单个核细胞（PBMC）进行常规测序，它们在物理层面上都不可避免地面临一个严酷的现实——“空间坐标的丢失”。单纯的血液碎片，无法直接告诉我们局部的肝细胞是否正在发生 SASP 衰老。液体活检技术的发展历程(图源：Signal Transduction and Targeted Therapy, 2024 | Liquid biopsy in cancer current: status, challenges and future prospects) 目前的单细胞技术正在试图逼近这一极限。肿瘤免疫学顶刊《JITC》与《JCI Insight》已证实，仅仅通过对 PBMC 进行单细胞转录组测序，就能精准预测免疫相关不良事件（irAEs）与炎性风暴。但这依然只是冰山一角。单纯的 PBMC 测序虽然能侦测到免疫系统的“全局暴动”，却依然无法精准定位毒性发生的具体器官。为了真正跨越这道“空间鸿沟”，细胞液体活检与单细胞测序的结合必然走向多维化。例如，外泌体等载体携带着极其丰富的组织特异性标志物（Marker），它们就像是带有“发件人地址”的微观信件。这就引出了未来新药临床评价的终极解法：利用 AI 与虚拟算法，完成“无痛液体活检”与“实体空间生态”的隔空拼接。在无创抽血后，通过捕获带有组织特异性 Marker 的多维液体信息，并借助数字孪生（Digital Twin）技术，将血液中的毒性图谱精准“逆向映射（Reverse Mapping）”回肿瘤的三维空间参考图上。这意味着，我们在绝对无创的前提下，就能在硅基沙盘中提前推演出毒性因子是如何蔓延并重塑全身生态的。结语每一个新靶点的成药之路，都注定伴随挑战与起伏。曾被视作“不可成药”的 KRAS 终迎曙光；而 SHP2 历经破局、狂热、遇冷，如今以“联合生态”的姿态绝地反击步入 III 期临床，其历程正是新药研发残酷与伟大的缩影。从“消灭一个基因”到“治理一个生态”，从试错摸索到数字孪生推演，这是生命科学认知深度的必然跃升。这，既是生命科学的终极浪漫，亦是探索新药本质的药研逻辑。 ▍ References [1] Hallmarks of cancer—Then and now, and beyond.Cell, 2026. [2] SHP2: A Pleiotropic Target at the Interface of Cancer and Its Microenvironment.Cancer Discovery, 2023. [3] PTPN11/Shp2 Acts as a Tumor Suppressor in Hepatocellular Carcinogenesis.Cancer Cell, 2011. [4] Allosteric inhibition of SHP2 phosphatase inhibits cancers driven by receptor tyrosine kinases.Nature, 2016. [5] Shp2 Deletion in Hepatocytes Suppresses Hepatocarcinogenesis Driven by Oncogenic β-Catenin, PIK3CA and MET.Journal of Hepatology, 2018. [6] Single-cell transcriptomics reveals opposing roles of Shp2 in Myc-driven liver tumor cells and microenvironment.Cell Reports, 2021. [7] SHP2成药之旅：破局、热潮、遇冷与希望.医药魔方 (雪球专栏), 2024. [8] Glecirasib plus sitneprotafib in patients with KRASG12C-mutated non-small-cell lung cancer in China: an open-label, multicentre, single-arm, phase 1/2a trial.The Lancet Respiratory Medicine, 2024. [9] Liquid biopsy in cancer current: status, challenges and future prospects.Signal Transduction and Targeted Therapy, 2024. [10] Single-cell RNA sequencing of baseline PBMCs predicts ICI efficacy and irAE severity in patients with NSCLC.Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2024. [11] Pretreatment naive T cells are associated with severe irAE following PD-1/CTLA-4 checkpoint blockade for melanoma.JCI Insight, 2021.

抗体药物偶联物临床1期

2026-02-12

·Reportify

2026年中国SHP2抑制剂行业政策、产业链、市场规模预测、竞争格局、代表企业及发展趋势研判：成为国内外多家药企争相布局的焦点，发展迅速[图]

内容概要：SHP2为调节各种细胞功能，包括细胞生长、分化、细胞周期及致癌性转化的信号转导分子，是一个潜在的癌症治疗靶点。SHP2抑制剂行业目前处于快速发展阶段，中国在SHP2抑制剂起步虽晚，但进展快，成为全球竞争格局中不可忽视的力量。据预计，HP2抑制剂的全球市场预计将从2027年开始存在，到2029年，全球HP2抑制剂市场规模约为3.29亿美元，中国SHP2抑制剂市场规模将增长至2.06亿美元；预计2033年全球HP2抑制剂市场规模将达到48.21亿美元，中国SHP2抑制剂市场规模将达到7.84亿美元。上市企业：信达生物（1801.HK）、康方生物（9926.HK）、君实生物（1877.HK）、加科思-B（01167）、Erasca(ERAS)、诺诚健华-U（688428）相关企业：勤浩医药、Erasca、青峰医药、歌斐木生物医药、圣和医药、凌达生物、奕拓医药、豪森药业、和黄医药、默克、诺华关键词：SHP2抑制剂行业政策、SHP2抑制剂行业产业链、SHP2抑制剂行业市场规模、SHP2抑制剂行业竞争格局、SHP2抑制剂行业发展趋势一、SHP2抑制剂行业基本定义SHP指Srchomology-2domain-containingproteintyrosinephosphatase，非受体型蛋白质酪氨酸磷酸酶的小型亚家族，包括SHP1和SHP2。其中，SHP2是一种蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)，也称为PTPN11(蛋白酪氨酸磷酸酶非受体11型)、PTP‑1D(蛋白酪氨酸磷酸酶1D)或PTP‑2C(蛋白酪氨酸磷酸酶2C)。它主要位于细胞质内，参与调控代谢、细胞生长、分化、迁移、转录及致癌性转化的细胞信号通路。SHP2的N端由两个SH2结构域（N-SH2和C-SH2）和一个具有催化活性的PTP结构域组成，C端包含两个p-Tyr位点（Y542和Y580）和一个富含脯氨酸的基序。在癌细胞内，SHP2通过多种机制维持丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的持续激活。在其失活状态下，SHP2蛋白被PTP域和N-SH2结构域催化表面的残基自动抑制，从而抑制SHP2蛋白的活性，限制底物进入催化位点。在生长因子或细胞因子的刺激下，SHP2通过其SH2结构域与磷酸酪氨酸位点结合而被招募，使SHP2发生构象变化暴露出催化位点，从而实现了对SHP2的准确催化活化，进而激活下游信号通路。二、SHP2抑制剂行业发展现状SHP2为调节各种细胞功能，包括细胞生长、分化、细胞周期及致癌性转化的信号转导分子，是一个潜在的癌症治疗靶点。SHP2作为多种受体酪氨酸激酶RTK信号及表达的主调控因子，并在多种癌症类型中调节恶性表型。它能促进肿瘤的增殖、侵袭、转移和对化疗的耐药性。SHP2在促进肿瘤生长和T细胞失活中发挥双向作用，发挥免疫调节作用。SHP2抑制剂被认为是能够有效穿透血脑屏障的物质。因此，SHP2抑制剂基于其优异的脑穿透能力，有望成为原发性和转移性恶性脑肿瘤的治疗剂。据预计，HP2抑制剂的全球市场预计将从2027年开始存在，到2029年，全球HP2抑制剂市场规模约为3.29亿美元，2033年这一规模将达到48.21亿美元。中国在SHP2抑制剂起步虽晚，但进展快，成为全球竞争格局中不可忽视的力量。2029年中国SHP2抑制剂行业市场规模将增长至2.06亿美元，预计2033年中国SHP2抑制剂行业市场规模将达到7.84亿美元。相关报告：智研咨询发布的《中国SHP2抑制剂行业市场分析研究及投资潜力研判报告》三、SHP2抑制剂行业产业链SHP2抑制剂行业产业链上游主要包括蛋白试剂、特异性抗体、小分子砌块、检测试剂盒、实验模型等原材料与工具；行业中游为药物研发与生产；行业下游为大型肿瘤专科医院及综合医院肿瘤科等医疗机构，终端为肿瘤患者。四、SHP2抑制剂行业发展环境-相关政策SHP2抑制剂是新一个药物研发的掘金之地，有望产生重磅炸弹级别的全新抗癌药物，造福更多的患者。近年来，国内颁布了多项产业政策以鼓励和支持医药行业，特别是研发和生产创新药物、抗肿瘤药物企业的发展。包括缩短创新药物临床申请和上市申请的审批时间，加快有潜力的新药进入市场，满足迫切存在的临床需求。同时，相关政策对专利保护也大大加强。五、SHP2抑制剂行业竞争格局1、主要企业SHP2作为一个明星癌症靶点，已发展成为国内外多家药企争相布局的焦点。如：诺华、艾伯维、加科思、诺诚健华、苏州勤浩医药等。SHP2抑制剂的研发已经取得了长足的进步，目前已经成功开发了多个靶向SHP2变构位点的抑制剂，虽然SHP2靶点尚无药物获批上市，但已有多个SHP2小分子抑制剂获批临床床。其中，进展最快的是诺华研制的处于临床二期的TNO-155。2、代表企业1）、勤浩医药（苏州）股份有限公司勤浩医药是一家生物制药公司，拥有围绕RAS信号通路及合成致死机制打造的、具有差异化且强大的自主开发创新候选药物管线。勤浩医药主要专注于开发肿瘤学领域的潜在同类最佳靶向疗法。截至2026年1月7日，勤浩医药的管线包括七款自主开发的候选药物，其中包括四款处于临床阶段的候选药物、一款已获中国国家药监局及美国FDAIND批准的候选药物及两款处于临床前阶段的候选药物。其核心产品GH21是一种潜在同类最佳的变构SHP2抑制剂，目前处于2期临床试验阶段。全球范围内尚未有SHP2抑制剂获批商业化且GH21是全球临床进度第二领先的SHP2抑制剂候选药物。据企业公告数据显示，2025年前三季度，勤浩医药实现收入98.1万元，亏损9888.7万元。2）、诺诚健华医药有限公司诺诚健华是一家以卓越的自主研发能力为核心驱动力的创新生物医药企业，核心产品为布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂奥布替尼（宜诺凯®）。2023年7月14日，公司与ArriVentBiopharma（“ArriVent”）宣布开展临床开发合作，以评估公司的新型SHP2变构抑制剂ICP-189与ArriVent的firmonertinib（一种具有高脑渗透性、广泛活性的突变选择性EGFR抑制剂）联合用于晚期NSCLC患者。临床前研究表明，ICP-189与firmonertinib的联合使用可以克服对第三代EGFR抑制剂的耐药性。公司已完成ICP-189与firmonertinib联合使用的Ib期剂量探索研究。在剂量探索阶段未观察到任何DLT。SMC确定的初步扩展剂量为ICP-189160毫克加firmonertinib80毫克。在入组的9名患者中，8名患者病情稳定，其中2名患者仍在接受ICP-189160毫克加firmonertinib80毫克剂量组的治疗。截至2025年3月27日，剂量扩展研究仍在进行中，共有2名患者入组。据企业公告数据显示，2025年前三季度，诺诚健华实现营业收入11.15亿元，亏损0.64亿元。六、SHP2抑制剂行业发展展望近年来，研究人员开发了对SHP2具有显著抑制作用的变构抑制剂，并且在实体肿瘤上进行的临床试验也取得显著进展。SHP2完成了从“不可成药”到明星靶点的角色转变。SHP2抑制剂经历了从催化位点抑制剂到变构位点抑制剂，再到SHP2降解剂的研发历程。SHP2抑制剂是制药行业研发最热门的药物之一。SHP2通过发挥经典的磷酸酶依赖性或独立功能，是多个信号通路中的会聚节点。作为致癌因子或肿瘤抑制因子，SHP2的失调与各种疾病的发展密切相关。SHP2抑制剂已显示出对SHP2相关癌症的治疗前景。因此，有必要开发针对过度激活的SHP2的强效抑制剂来治疗适应性抗性SHP2相关的癌症。SHP2的靶向和途径依赖性联合疗法通过增强全身抗肿瘤作用显示出协同作用。此外，靶向SHP2与其衔接蛋白之间的蛋白质-蛋白质相互作用也是靶向SHP2的新兴策略。鉴于SHP2的肿瘤抑制作用，靶向SHP2的磷酸酶依赖性或非依赖性功能的SHP2激活剂已显示出对人类疾病的治疗潜力。随着对肿瘤生物学和发病机制，以及对肿瘤及其微环境了解日益加深，期望SHP2抑制剂新药研发前景日益明朗。以上数据及信息可参考智研咨询（www.chyxx.com）发布的《中国SHP2抑制剂行业市场分析研究及投资潜力研判报告》。智研咨询是中国领先产业咨询机构，提供深度产业研究报告、商业计划书、可行性研究报告及定制服务等一站式产业咨询服务。您可以关注【智研咨询】公众号，每天及时掌握更多行业动态。

临床2期

2026-01-08

·生物制药小编

失败临床揭示耐药机制，新三联疗法成为希望

在众多癌症类型中，BRAF基因突变是驱动癌症发生和发展的关键因素之一。正常情况下，BRAF基因在接收到生长信号后会短暂激活，推动细胞有序分裂。但BRAF基因突变的情况下，就会不受控制地不断推动细胞分裂，最终诱使癌症。传统上，针对BRAF V600E突变的靶向治疗已经取得了显著成效（BRAF抑制剂 + MEK抑制剂联合治疗），但对于非V600E BRAF突变的癌症（约占所有BRAF突变的30%），治疗手段却相对有限。近日，来自加拿大的研究团队对早先在非V600E BRAF突变患者中进行的BRAF抑制剂+MEK抑制剂联合治疗临床数据进行了解读，他们发现情况似乎远比他们想的要复杂。非V600E BRAF突变非V600E BRAF突变的机制与BRAF V600E突变在机制上有着很大的区别。 BRAF V600E突变突变蛋白以单体形式存在，不依赖上游RAS蛋白，但高度依赖MAPK通路。这类突变对BRAF抑制剂（如encorafenib）联合MEK抑制剂（如binimetinib）非常敏感（因为MEK是下游通路），在黑色素瘤等癌症中客观缓解率可达60%–70%。而另外两类突变中，第二类突变（K601E，L597Q，G464E，G469A等）必须形成二聚体才能持续激活下游信号，且不依赖上游RAS蛋白。它们对传统BRAF抑制剂反应不佳。第三类突变（D594G，G466V，G466E，N581S等）的激酶活性反而降低，但会劫持上游的RAS蛋白，通过激活其他RAF家族成员（如CRAF）来间接驱动通路。一项失败的临床BEAVER BEAVER（Binimetinib and Encorafenib for non-V600E BRAF mutations）试验是由加拿大学者发起的一项II期临床试验，旨在评估encorafenib（BRAF抑制剂）联合binimetinib（MEK抑制剂）治疗晚期非V600E BRAF突变实体瘤的疗效。从2019年7月开始，研究共纳入23名患者，涵盖黑色素瘤、结直肠癌、胆道癌、肺癌等多种类型。研究人员认为若客观缓解率（ORR）能从历史5%提升至25%，则认为方案值得进一步开发。但结果实在令人失望，在21名可评估患者中，仅3人肿瘤缩小，ORR仅为14%；中位无进展生存期仅2.3个月，总生存期6.1个月。虽然安全性尚可（22%出现3级不良反应，无4–5级毒性），但疗效远未达标。研究团队没有就此止步于阴性结果，在他们收集了患者组织、血液，建立“患者来源异种移植模型”（PDX）后，他们发现了其中的秘密。各种耐药机制深度测序精准描绘了这些细胞的突变共性： 91%的患者存在共突变； 52%携带其他MAPK通路激活突变（如KRAS、NRAS、NF1等）； 39%存在TP53突变——而所有TP53突变患者均对治疗无反应。更关键的是，所有TP53突变的患者都对治疗无反应。TP53是一种重要的肿瘤抑制基因，当细胞DNA受损时，TP53基因会被激活，产生p53蛋白，进而触发细胞周期停滞、DNA修复或细胞凋亡，以防止受损DNA的复制和细胞癌变。这说明即便整个MAPK通路受到抑制，肿瘤也能通过其他途径进行增殖。研究团队还采集了患者的循环肿瘤DNA（ctDNA）。两名最初对治疗有反应的患者，在治疗后ctDNA迅速下降，在耐药时分别出现了新的NRAS突变，甚至一人同时检出5个不同NRAS突变。双轨耐药对研究的综合分析显示，非V600E BRAF突变肿瘤的耐药并非单一路径，而是呈现“双轨并行”的特征。 1.黑色素瘤中MAPK通路再激活在黑色素瘤的耐药株中，尽管持续接受B+E治疗，ERK磷酸化水平（MAPK通路活性的标志）依然居高不下。这表明癌细胞试图通过重新激活MAPK通路来躲避攻击。具体来说，在RAS野生型的FM95细胞系中，耐药株通过增加RAS活性和BRAF-CRAF二聚体形成来恢复信号传导。有趣的是，黑色素瘤对MAPK通路的依赖性远高于其他癌种。这或许解释了为什么3名黑色素瘤患者中有2人获得部分缓解——他们的肿瘤更依赖这条通路，因此对抑制更敏感。 2.细胞周期失控不过更值得担忧的是，细胞周期方面的耐药。因为大多数患者（86%）的耐药并不依赖MAPK通路的再激活，而是通过其他途径实现。通过转录组学分析，研究人员发现耐药细胞中E2F靶基因和G2/M检查点基因集持续活跃。这两个基因集是细胞周期的核心驱动力，负责推动细胞从G1期进入S期（DNA合成期）。正常情况下，MAPK通路激活会促进cyclin D表达，进而激活CDK4/6激酶，磷酸化RB蛋白，释放E2F转录因子，最终驱动细胞分裂。但在这里，整个通路不听MAPK的话了，下游的RB蛋白持续磷酸化，无法抑制E2F，cyclin D水平居高不下，持续激活CDK4/6，TP53突变导致细胞周期检查点失效。新三联疗法带来新希望既然发现了双轨机制，研究人员认为可以从MAPK上下游两点入手。其中之一就是CDK4/6抑制剂，CDK4/6是推动细胞从G1期进入S期的关键。研究人员发现，单独使用DK4/6抑制剂palbociclib能抑制3/4种第二类突变，当与B+E联合形成三联组合（B+E+P）时，效果更加显著：在所有测试的4种二类细胞系中，B+E+P的抑癌效果都优于B+E单独使用。机制上，B+E+P同时抑制了ERK磷酸化（MAPK通路）和RB磷酸化（细胞周期），实现了双重封锁。RNA测序显示，三药组合显著抑制了MPAS（MAPK通路活性评分）、E2F靶基因和G2/M检查点基因集，而单药或双药方案只能抑制其中一部分。另外一种则是SHP2抑制剂，SHP2是RAS上游的信号。对于依赖RAS的第三类突变，由于它们依赖RAS来激活RAF二聚体，SHP2抑制剂理论上能切断这一路径。为了证明这一思路的合理性，研究人员通过分析DepMap数据库（涵盖数百种癌细胞系的基因依赖图谱），研究人员发现PTPN11（编码SHP2的基因）在第三类突变细胞中是高度必需的，而在第一类V600E突变细胞中则不然。实验也完全证明了这一观点的可实践性： SHP099和TNO155两种SHP2抑制剂在第三类突变细胞中表现出显著抑癌效果，但在携带RAS共突变的第三类细胞中，单独使用SHP2抑制剂效果不佳。然而当SHP2抑制剂与B+E联合时，即使在RAS共突变的第三类模型中也能发挥强大作用。这种三联组合（B+E+T）在多个PDX模型中诱导了肿瘤消退或显著生长抑制，包括那些对B+E天然耐药的模型。 ctDNA数据进一步支持了这一策略。一名第三类突变患者在耐药时出现了新的RAF1突变和MAP2K1突变，这些突变都需要RAF二聚化才能发挥作用——而这正是SHP2/RAS依赖的过程。理论上，SHP2抑制剂能阻止这种耐药机制的产生。总结 BEAVER的失败给研究人员开发新治疗方式提供了理论基础，或许在未来某个时间点就会在非V600E BRAF突变患者进行新的三联药物临床验证结果，期待未来临床转化。参考来源： Rose, A.A.N., Maxwell, J., Rousselle, E. et al. Binimetinib and encorafenib for the treatment of advanced solid tumors with non-V600E BRAF mutations: results from the Phase II BEAVER trial. Nat Commun (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-025-68076-7

100 项与 TNO-155 相关的药物交易

登录后查看更多信息

研发状态

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
KRAS G12C突变非小细胞肺癌	临床2期	-	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2026-06-24
晚期恶性实体瘤	临床2期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-02-24
晚期恶性实体瘤	临床2期	中国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-02-24
晚期恶性实体瘤	临床2期	日本	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-02-24
晚期恶性实体瘤	临床2期	澳大利亚	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-02-24
晚期恶性实体瘤	临床2期	比利时	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-02-24
晚期恶性实体瘤	临床2期	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-02-24
晚期恶性实体瘤	临床2期	丹麦	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-02-24
晚期恶性实体瘤	临床2期	法国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-02-24
晚期恶性实体瘤	临床2期	德国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-02-24

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03114319 (CTNO155X2101, AACR2025)	临床1期	晚期恶性实体瘤 RAS/BRAF WT \| KRAS G12C-mutant \| EGFR TKI-sensitizing mutation	227	TNO155 60 mg QD 2/1	淵鬱獵積齋繭遞膚鏇醖(齋齋選選鏇顧築憲鹹遞) = reported in >30% of Arm A pts (n=55) and in Arm B pts (n=22) 鏇獵鑰襯網壓醖鏇繭膚 (淵壓壓壓廠範廠憲選範 ) 更多	积极	2025-04-28
NCT03114319 (CTNO155X2101, ESMO_TAT2024)	临床1期	实体瘤二线 \| 三线 \| 末线	113	Batoprotafib+Spartalizumab	鏇構繭願簾願鹽顧鏇顧(選鏇鹹構襯壓壓簾願鹽) = 餘醖構衊繭齋艱艱網鹽襯鹽窪觸廠觸選窪壓鏇 (繭鹽糧衊蓋範蓋範夢壓 ) 更多	积极	2024-02-26
NCT03114319 (CTNO155X2101, ESMO_TAT2024)	临床1期	实体瘤二线 \| 三线 \| 末线	113	Batoprotafib+瑞波西利	繭齋構齋鏇繭選獵顧積(鹽鹽鏇衊築獵壓夢壓衊) = 獵夢糧艱襯醖壓膚顧鑰淵簾積觸鏇簾壓膚蓋艱 (構艱遞簾糧鹹艱網積鏇 ) 更多	积极	2024-02-26