A Phase 1, Open-label, Single-dose, Multi-center, Parallel Group Study to Evaluate the Pharmacokinetics of TNO155 in Participants With Mild, Moderate, or Severe Renal Impairment Compared to Matched Healthy Control Participants

The purpose of this Phase 1 study is to evaluate the effect of various degrees of renal impairment on plasma pharmacokinetics (PK), safety and tolerability of TNO155. The results of this study will guide the Novartis recommendation regarding whether or not a dose adjustment may be needed when treating patients with renal impairment

开始日期2025-03-19

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

[+1]

NCT05490030 / Withdrawn临床1期

A Phase 1, Open-label, Single-dose, Multi-center, Parallel Group Study to Evaluate the Pharmacokinetics of TNO155 in Participants With Mild, Moderate, or Severe Hepatic Impairment Compared to Matched Healthy Control Participants

The purpose of this study is to evaluate the effect of various degrees of hepatic impairment on plasma pharmacokinetics (PK), safety and tolerability of TNO155.
The results of this study will guide the Novartis recommendation regarding whether or not a dose adjustment may be needed when treating patients with hepatic impairment.

开始日期2025-03-06

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

[+1]

NL-OMON51295 / CompletedN/A

A single-center, open-label study to evaluate the absorption, distribution, metabolism and excretion (ADME) and pharmacokinetics of TNO155 following a single oral dose of [14C]TNO155 in healthy male participants - ADME and PK of a single dose [14C] TNO155

开始日期2022-02-04

申办/合作机构

Novartis Pharma AG

100 项与 TNO-155 相关的临床结果

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100 项与 TNO-155 相关的转化医学

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100 项与 TNO-155 相关的专利（医药）

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项与 TNO-155 相关的文献（医药）

2023-12-27·Cancer Research Communications

SHP2 Inhibition with TNO155 Increases Efficacy and Overcomes Resistance of ALK Inhibitors in Neuroblastoma

Article

作者: Hayes, Madeline N ; Valencia-Sama, Ivette ; Irwin, Meredith S ; Christopher, Gabriella ; Kee, Lynn ; Layeghifard, Mehdi ; Shlien, Adam ; Ohh, Michael

Abstract:

Survival rates among patients with high-risk neuroblastoma remain low and novel therapies for recurrent neuroblastomas are required. ALK is commonly mutated in primary and relapsed neuroblastoma tumors and ALK tyrosine kinase inhibitors (TKI) are promising treatments for ALK-driven neuroblastoma; however, innate or adaptive resistance to single-agent ALK-TKIs remain a clinical challenge. Recently, SHP2 inhibitors have been shown to overcome ALK-TKI resistance in lung tumors harboring ALK rearrangements. Here, we have assessed the efficacy of the SHP2 inhibitor TNO155 alone and in combination with the ALK-TKIs crizotinib, ceritinib, or lorlatinib for the treatment of ALK-driven neuroblastoma using in vitro and in vivo models. In comparison to wild-type, ALK-mutant neuroblastoma cell lines were more sensitive to SHP2 inhibition with TNO155. Moreover, treatment with TNO155 and ALK-TKIs synergistically reduced cell growth and promoted inactivation of ALK and MAPK signaling in ALK-mutant neuroblastoma cells. ALK-mutant cells engrafted into larval zebrafish and treated with single agents or dual SHP2/ALK inhibitors showed reduced growth and invasion. In murine ALK-mutant xenografts, tumor growth was likewise reduced or delayed, and survival was prolonged upon combinatorial treatment of TNO155 and lorlatinib. Finally, we show that lorlatinib-resistant ALK-F1174L neuroblastoma cells harbor additional RAS-MAPK pathway alterations and can be resensitized to lorlatinib when combined with TNO155 in vitro and in vivo. Our results report the first evaluation of TNO155 in neuroblastoma and suggest that combinatorial inhibition of ALK and SHP2 could be a novel approach to treating ALK-driven neuroblastoma, potentially including the increasingly common tumors that have developed resistance to ALK-TKIs.

Significance::

These findings highlight the translatability between zebrafish and murine models, provide evidence of aberrant RAS-MAPK signaling as an adaptive mechanism of resistance to lorlatinib, and demonstrate the clinical potential for SHP2/ALK inhibitor combinations for the treatment of ALK-mutant neuroblastoma, including those with acquired tolerance or potentially resistance to ALK-TKIs.

2023-12-15·Cancer Research

CRISPR Screening Identifies Mechanisms of Resistance to KRASG12C and SHP2 Inhibitor Combinations in Non–Small Cell Lung Cancer

Article

作者: Buhles, Alexandra ; Kottarathil, Tina ; Meistertzheim, Morgane ; Martinuzzi-Duboc, Laetitia ; Cao, Yichen ; Adler, Flavia ; Maira, Sauveur-Michel ; Kazic-Legueux, Malika ; Piquet, Michelle ; Brachmann, Saskia M ; Voshol, Hans ; Yuan, Tina ; Fedele, Carmine ; Tordella, Luca ; Graus Porta, Diana ; Ruddy, David ; Sprouffske, Kathleen ; Sansregret, Laurent ; Kerr, Grainne ; Prahallad, Anirudh ; Mannino, Salvatore ; Weiss, Andreas

Abstract:

Although KRASG12C inhibitors show clinical activity in patients with KRAS G12C mutated non–small cell lung cancer (NSCLC) and other solid tumor malignancies, response is limited by multiple mechanisms of resistance. The KRASG12C inhibitor JDQ443 shows enhanced preclinical antitumor activity combined with the SHP2 inhibitor TNO155, and the combination is currently under clinical evaluation. To identify rational combination strategies that could help overcome or prevent some types of resistance, we evaluated the duration of tumor responses to JDQ443 ± TNO155, alone or combined with the PI3Kα inhibitor alpelisib and/or the cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor ribociclib, in xenograft models derived from a KRASG12C-mutant NSCLC line and investigated the genetic mechanisms associated with loss of response to combined KRASG12C/SHP2 inhibition. Tumor regression by single-agent JDQ443 at clinically relevant doses lasted on average 2 weeks and was increasingly extended by the double, triple, or quadruple combinations. Growth resumption was accompanied by progressively increased KRAS G12C amplification. Functional genome-wide CRISPR screening in KRASG12C-dependent NSCLC lines with distinct mutational profiles to identify adaptive mechanisms of resistance revealed sensitizing and rescuing genetic interactions with KRASG12C/SHP2 coinhibition; FGFR1 loss was the strongest sensitizer, and PTEN loss the strongest rescuer. Consistently, the antiproliferative activity of KRASG12C/SHP2 inhibition was strongly enhanced by PI3K inhibitors. Overall, KRAS G12C amplification and alterations of the MAPK/PI3K pathway were predominant mechanisms of resistance to combined KRASG12C/SHP2 inhibitors in preclinical settings. The biological nodes identified by CRISPR screening might provide additional starting points for effective combination treatments.

Significance::

Identification of resistance mechanisms to KRASG12C/SHP2 coinhibition highlights the need for additional combination therapies for lung cancer beyond on-pathway combinations and offers the basis for development of more effective combination approaches.See related commentary by Johnson and Haigis, p. 4005

2023-12-15·Cancer Research

Genome-Wide CRISPR Screens Identify Multiple Synthetic Lethal Targets That Enhance KRASG12C Inhibitor Efficacy

Article

作者: Gray, Nathanael S ; Velcheti, Vamsidhar ; Sahu, Priyanka ; Zhang, Tinghu ; Tan, Yi Jer ; Lu, Wenchao ; Guidry, Kayla ; Mukhopadhyay, Suman ; Armstrong, Amanda P ; Li, Shuai ; Huang, Hsin-Yi ; Wong, Kwok-Kin ; Tang, Tracy T ; Lopez, Alfonso ; Lee, Yeuan Ting ; Dolgalev, Igor ; Sahu, Soumyadip ; Sherman, Fiona ; Neel, Benjamin G ; Christensen, James G ; Khodadadi-Jamayran, Alireza ; Hu, Hai ; Ranieri, Michela ; Lin, Ziyan ; Liu, Yingzhuo ; Ban, Yi

Abstract:

Non–small lung cancers (NSCLC) frequently (∼30%) harbor KRAS driver mutations, half of which are KRASG12C. KRAS-mutant NSCLC with comutated STK11 and/or KEAP1 is particularly refractory to conventional, targeted, and immune therapy. Development of KRASG12C inhibitors (G12Ci) provided a major therapeutic advance, but resistance still limits their efficacy. To identify genes whose deletion augments efficacy of the G12Cis adagrasib (MRTX-849) or adagrasib plus TNO155 (SHP2i), we performed genome-wide CRISPR/Cas9 screens on KRAS/STK11-mutant NSCLC lines. Recurrent, potentially targetable, synthetic lethal (SL) genes were identified, including serine–threonine kinases, tRNA-modifying and proteoglycan synthesis enzymes, and YAP/TAZ/TEAD pathway components. Several SL genes were confirmed by siRNA/shRNA experiments, and the YAP/TAZ/TEAD pathway was extensively validated in vitro and in mice. Mechanistic studies showed that G12Ci treatment induced gene expression of RHO paralogs and activators, increased RHOA activation, and evoked ROCK-dependent nuclear translocation of YAP. Mice and patients with acquired G12Ci- or G12Ci/SHP2i-resistant tumors showed strong overlap with SL pathways, arguing for the relevance of the screen results. These findings provide a landscape of potential targets for future combination strategies, some of which can be tested rapidly in the clinic.

Significance::

Identification of synthetic lethal genes with KRASG12C using genome-wide CRISPR/Cas9 screening and credentialing of the ability of TEAD inhibition to enhance KRASG12C efficacy provides a roadmap for combination strategies.See related commentary by Johnson and Haigis, p. 4005

项与 TNO-155 相关的新闻（医药）

2023-07-11

·药渡Daily

惨遭赛诺菲、艾伯维放弃，SHP2抑制剂还有未来吗？

关键词SHP2；赛诺菲；艾伯维；加科思继2022年12月赛诺菲将SHP2抑制剂RMC-4630的权益退还给Revolution Medicines后，今年7月艾伯维也将SHP2抑制剂的权益退还给加科思。两大跨国药企先后退还SHP2抑制剂的权益，SHP2抑制剂还有未来吗？关于SHP2信号蛋白中酪氨酸的磷酸化状态在许多正常细胞过程的信号级联反应的起始、过程和终止中发挥决定性作用。蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）和蛋白酪氨酸激酶（PTK）共同维持酪氨酸蛋白磷酸化的平衡，参与细胞信号转导，调节细胞的生长、分化和代谢。酪氨酸磷酸化的失调被证实与多种疾病有关，如癌症、炎症和糖尿病等。SHP2，全称含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶，是目前PTP家族中唯一被证实的原癌蛋白。SHP2由PTPN11基因编码，其N端由两个SH2结构域（N-SH2和C-SH2）和一个具有催化活性的PTP结构域组成，C端包含两个p-Tyr位点（Y542和Y580）和一个富含脯氨酸的基序。SHP2受生长因子、细胞因子和整合素受体的调控，参与细胞存活、增殖和迁移等细胞过程。失活状态下，SHP2蛋白被PTP域和N-SH2结构域催化表面的残基自动抑制，从而抑制SHP2蛋白的活性，限制底物进入催化位点。在生长因子或细胞因子的刺激下，SHP2通过其SH2结构域与磷酸酪氨酸位点结合而被招募，使SHP2发生构象变化暴露出催化位点，从而实现了对SHP2的准确催化活化，进而激活下游信号通路。SHP2参与调节生物体内多种信号通路，其结合位点存在于受体酪氨酸激酶（RTK）和骨架衔接子（如GAB、IRS、FRS等蛋白）中，因此这种“分子开关”确保SHP2仅在适当的细胞区域被激活。在生长因子和细胞因子信号传导中，SHP2作用于RAS的上游，并使细胞外调节蛋白激酶ERK/丝裂原活化蛋白激酶MAPK途径完全活化。此外，SHP2的C末端酪氨酸能够响应大多数激动剂而发生磷酸化，酪氨酸磷酸化的SHP2募集接头蛋白GRB2和鸟嘌呤核苷酸交换因子SOS，有助于RAS活化。此外，SHP2通过其N-SH2结构域结合免疫检查点蛋白PD-1的磷酸酪氨酸基序（pTyr motif），参与调节T细胞的活性。而且，研究发现SHP2的表达上调或者突变会导致各种实体瘤的发生，如白血病、乳腺癌、结肠癌和黑色素瘤等。突破不可成药魔咒，多款进入临床试验阶段SHP2被认为是一个理想的癌症干预靶标，但由于PTP催化域的序列高度保守，再加上该催化位点呈现正电荷环境，筛选出的正构抑制剂通常缺乏选择性且透膜性差，SHP2一度被认为是一个不可成药靶点。直到2016年诺华首次报道变构抑制剂的开发进展，筛选出苗头化合物SHP836和先导化合物SHP099，SHP2抑制剂的开发终于迎来新突破。变构抑制剂SHP836通过与两个SHP2结构域和PTP结构域的交界处的隧道状变构口袋（Tunnel口袋）结合，使SHP2稳定在自抑制的闭合构象，从而使其催化活性受到抑制。目前，全球药企已研发出多款在研SHP2抑制剂，详见下表。研发进度上，SHP2抑制剂大多处于2期临床和1期临床，适应症主要是非小细胞肺癌（NSCLC）等实体瘤。全球已进入临床试验阶段的SHP2抑制剂来源：药渡数据库BBP-398BBP-398是BridgeBio与德克萨斯大学MD安德森癌症中心的治疗发现部门合作时发现的一款SHP2变构小分子抑制剂，曾被FDA授予快速通道指定，联合LUMAKRAS (sotorasib) 用于先前治疗过的KRAS G12C突变的转移性NSCLC成人患者。2021年AACR上公布的临床前数据显示，BBP-398对其他磷酸酶、激酶、GPCRs、转运蛋白和hERG具有高选择性。围绕BBP-398，BridgeBio先后达成两项合作：2020年8月，BridgeBio与联拓生物就BBP-398在中国大陆、香港、澳门、台湾、韩国、新加坡和泰国等地开发和商业化达成了战略合作.2022年5月，BridgeBio又与BMS达成独家许可协议，以开发和商业化BBP-398。据协议，BridgeBio将获得9000万美元的预付款，高达8.15亿美元的开发、监管和销售里程碑付款以及中低档的分级特许权使用费。TNO-155诺华的TNO-155是首款进入临床阶段的SHP2抑制剂。2021 ASCO上公布的TNO155治疗成年晚期实体瘤的1期临床试验初步结果显示：截至2021年2月8日，在入组的125名患者中，ORR为0%，而且其中94%的患者因为疾病进展、不良反应、死亡而停止了治疗。不过，诺华并没有放弃TNO155，开发其联合Nazartinib(EGFR抑制剂）、Adagrasib (KRAS G12C抑制剂)、Spartalizumab(PD-1单抗)、Ribociclib (CDK4/6抑制剂)、Dabrafenib (BRAF抑制剂)或LTT462(ERK抑制剂)等治疗肿瘤。RMC-4630RMC-4630是Revolution开发的口服SHP2别构抑制剂，对于SHP2依赖型RAS信号突变（如KRAS G12C、NF1、BRAF、KRAS扩增等）有抑制作用。2022年8月世界肺癌大会（WCLC）上公布的数据显示：在接受RMC-4630联合Sotorasib治疗的4例KRAS G12C抑制剂初治NSCLC患者中，3例 (75%) 达到经证实的PR，4例 (100%) 得到疾病控制。2018年7月，Revolution与赛诺菲就RMC-4630达成独家授权许可协议。不过可能由于RMC-4630联合考比替尼治疗NSCLC的1b/2期研究、以及联合KRAS G12C抑制剂sotorasib的1b期临床结果不理想，2022年12月赛诺菲与Revolution分道扬镳。ERAS-601ERAS-601是一种潜在的同类最佳的口服选择性SHP2抑制剂，从NiKang引进。2022年Erasca宣布了其ERK1/2抑制剂ERAS-007和ERAS-601在BRAF驱动和RAS/MAPK改变的实体肿瘤中积极的初步1/1b期临床试验数据：23%（6/26）RAS/MAPK改变的非结直肠癌（CRC）实体肿瘤患者和44%（4/9）BRAF驱动的非CRC实体肿瘤患者对单药ERAS-007或ERAS-601有反应（包括已确认和未确认的PR）。而且，这两种药物具有良好的安全性和耐受性，且与治疗相关的不良事件基本不重叠，支持药物联用的开发。此外，2022年7月，Erasca与礼来达成临床试验合作和供应协议，评估ERAS-601和西妥昔单抗的组合疗法。PF-07284892宇宙第一大药厂辉瑞也拥有一款SHP2抑制剂，即PF-07284892。目前，该药正在晚期实体瘤患者中开展首次人体1期临床研究。该研究的目的是确定其最大耐受剂量，同时研究其作为单一药物以及与ALK抑制剂、BRAF抑制剂、MEK抑制剂、抗EGFR抗体等药物联合疗法的药代动力学、安全性和初步临床活性。2023 ASCO上公布的1期临床研究结果显示：PF-07284892能联合靶向ALK、BRAF、ROS1等不同驱动基因的多种药物，有效缩小难治肿瘤。2023年2月，PF-07284892在国内获批临床，用于治疗晚期实体瘤。RLY-1971RLY-1971是一款口服、小分子、选择性SHP2抑制剂。2020年12月，Relay Therapeutics与罗氏就该药的开发和商业化签订全球许可和合作协议。加科思、圣和药业等国内药企积极布局SHP2靶点我国药企也积极布局SHP2抑制剂，其中加科思拥有两款SHP2抑制剂，即JAB-3312和JAB-3068，目前这两款药物均已进入2期临床。JAB-3068是第一代SHP2抑制剂，JAB-3312是第二代SHP2抑制剂，分子活性为第一代的10倍，具有以下三大优势：临床前数据优于同类，特别是结合动力学显着优于RMC-4550；更强大的抗肿瘤活性，更低的剂量(每日仅1-8毫克)；IC50仅1.5nM，显著低于同类产品。2020年5月，加科思与艾伯维签署合作协议，共同开发SHP2抑制剂，具体包括JAB-3068和JAB-3312。而加科思将收到最多8.1亿美元的里程碑付款，其中包括4500万美元的首付款。虽然现在两家企业分手，不过加科思对SHP2抑制剂继续研发有着明确的计划，将重点推进SHP2抑制剂与KRAS G12C、KRAS multi等确定性项目的联合用药，同时也会寻找联用伙伴推进与ALK、ROS1等项目的联合用药试验。而且，加科思将在2023年下半年的国际学术会议上公布SHP2抑制剂与KRAS的联用数据。此外，圣和药业、诺诚健华、奕拓医药、勤浩医药和贝达药业等企业在SHP2抑制剂领域也有布局，不过其在研药物多处于1期临床。除了上述进入临床试验阶段的SHP2抑制剂，还有多款SHP2抑制剂处于临床前试验阶段。而且，除了小分子化药，我国药企还研发出了SHP2靶向PROTAC降解剂，如同济医院的SP4、上海药物研究所的ZB-S-29、海创药业的HC-X035。总结作为PTP家族中唯一被证实的原癌蛋白，SHP2靶点历经近三十年的发展取得了很大的进展，从不可成药到多款在研药物进入临床试验阶段。不过在研SHP2抑制剂的临床试验数据并不亮眼，尤其是单药治疗数据。从当前研究来看，与KRAS G12C抑制剂、ERK抑制剂、BRAF抑制剂等药物联用或是SHP2抑制剂研发的新出路。除了自主研发，药企还积极从外部企业引进SHP2抑制剂。不过跨国药企赛诺菲、艾伯维先后退还引进的SHP2抑制剂，将在一定程度上打击企业对SHP2靶点的信心。新药研发本身就是一个高风险项目，企业若不抱有第一个吃螃蟹的决心，越挫越勇，很多潜力靶点将不会迎来新生。期待未来SHP2靶点可以早日走出低谷，再次迎来重大进展。END👇关注药渡数据媒体矩阵

寡核苷酸临床2期

2023-05-30

·药渡Daily

SHP2抑制剂研发进程：从不可成药到变构抑制剂，再到PROTAC降解剂，在研数量超30

关键词HS336；SHP2抑制剂；研究进展5月29日，海正药业发布公告，宣布其「HS336片」在国内获批临床，治疗晚期实体瘤。HS336是一种SHP2小分子抑制剂，可将SHP2锁定在自抑制构象，阻止PTP催化中心与底物的接触，从而发挥相应的抗肿瘤作用，拟用于治疗晚期实体瘤，如食管鳞状细胞癌（ESCC）、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）等。关于SHP2SHP2，全称为含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶，又称PTPN11，是一种非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，属于蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）家族。SHP2的N端由两个SH2结构域（N-SH2和C-SH2）和一个具有催化活性的PTP结构域组成，C端包含两个p-Tyr位点（Y542和Y580）和一个富含脯氨酸的基序。失活状态下，SHP2蛋白被PTP域和N-SH2结构域催化表面的残基自动抑制，从而抑制SHP2蛋白的活性，限制底物进入催化位点。在生长因子或细胞因子的刺激下，SHP2通过其SH2结构域与磷酸酪氨酸位点结合而被招募，使SHP2发生构象变化暴露出催化位点，从而实现了对SHP2的准确催化活化，进而激活下游信号通路。SHP2参与调节生物体内多种信号通路。SHP2结合位点存在于RTK和骨架衔接子（如GAB、IRS、FRS等蛋白）中，这种“分子开关”确保SHP2仅在适当的细胞区域被激活。在生长因子和细胞因子信号传导中，SHP2作用于RAS的上游，并使细胞外调节蛋白激酶ERK/丝裂原活化蛋白激酶MAPK途径完全活化。SHP2的C末端酪氨酸能够响应大多数激动剂而发生磷酸化，酪氨酸磷酸化的SHP2募集接头蛋白GRB2和鸟嘌呤核苷酸交换因子SOS，有助于RAS活化。此外，SHP2通过其N-SH2结构域结合免疫检查点蛋白PD-1的磷酸酪氨酸基序（pTyr motif），参与调节T细胞的活性。SHP2介导的信号通路作为包括Ras-Raf-MEK-ERK、JAK-STAT、PI3K-AKT-mTOR和PD-1/PD-L1通路在内的多种信号通路的汇聚节点，SHP2可以增强或拮抗与经典细胞存活相关的和具有底物特异性的免疫调节途径。酪氨酸磷酸化失调与包括癌症在内的各种人类疾病有关。SHP2作为多种受体酪氨酸激酶RTK信号及其表达的主调控因子，在多种癌症类型中调节恶性表型。SHP2能促进肿瘤的增殖、侵袭、转移和对化疗的耐药性。而且，SHP2在促进肿瘤生长和T细胞失活中发挥双向作用，发挥免疫调节作用。SHP2靶点的发展进程SHP2靶点最早于1993年被发现，但此后二十多年几乎没有什么进展，直至2016年，诺华在顶级学术期刊《Natrue》上公布了首个SHP2变构抑制SHP099，改变了以往针对蛋白磷酸酶催化域的设计策略，为SHP2靶点的研发指明了方向。这主要由于SHP2是一种蛋白酪氨酸磷酸酶。磷酸酶催化域高度保守，催化位点抑制剂普遍缺乏选择性。而早期SHP2抑制剂的研发又主要集中在催化位点，靶向催化位点的SHP2抑制剂存在过保守、透膜性差等缺点，历经十几年，科学家们依旧没能攻克这一难关，因此SHP2一度被认为是“不可成药”靶点。目前，全球还没有SHP2抑制剂获批上市。据药渡数据，全球在研SHP2抑制剂在研数量超30个，大多处于临床前阶段，最快处于2期临床。根据药渡数据调研，目前已有15款SHP2抑制剂进入临床试验阶段，其中BBP-398、TNO-155等6款已进入2期临床。适应症上，SHP2抑制剂的开发主要是联合PD-1、KRAS两类药物，针对多种携带RTK/RAS通路致癌突变所导致的肿瘤，如非小细胞肺癌、头颈癌、食管癌等。药物类型上，这15款进入临床试验阶段SHP2抑制剂均是小分子化药。全球已进入临床试验阶段的SHP2抑制剂来源：药渡数据库我国药企也积极布局SHP靶点，如圣和药业、加科思、诺诚健华、勤浩医药、贝达药业等。其中加科思手持两款SHP2抑制剂JAB-3312和JAB-3068。据悉JAB-3068和诺华的TNO-155均是第一代抑制剂，JAB-3312是第二代抑制剂，第二代的活性比第一代强20倍。从目前临床上的用量来看，二代分子JAB-3312是一代的二十分之一，目前加科思正专注于推进二代分子JAB-3312。值得一提的是，2020年6月，加科思与艾伯维达成全球战略合作，共同开发和商业化上述两款SHP2抑制剂，交易金额超8.55亿美元。据协议，艾伯维获得SHP2项目的独家许可权（不含中国大陆、中国香港、中国澳门地区）。此外，跨国药企罗氏、赛诺菲、BMS也积极引进SHP2抑制剂，详见下图。不过2022年12月，赛诺菲与Revolution分手，将RLY-1971（RMC-4630）的权益退还给Revolution。我国药企联拓生物也于2020年8月BridgeBio引进两款抗肿瘤产品infigratinib和BBP-398。除了上述提及的小分子SHP2抑制剂，目前已有企业/机构开始研发SHP2靶向PROTAC降解剂，如同济医院的SP4、上海药物研究所的ZB-S-29、海创药业的HC-X035。总结从不可成药到目前在研药物超30款，SHP2抑制剂取得了很大进步。但历经近30年的发展，仍无产品获批上市，SHP2抑制剂的研发似乎又太缓慢。未来SHP2抑制剂走向如何，还充满不确定性，毕竟不到获批上市，任何一个新药研发项目都可能失败。我国药企在SHP2抑制剂领域的表现也是可圈可点，尤其是海思科，不仅在研药物进度较快，而且顺利出海，获得艾伯维的认可。期待SHP2抑制剂领域有药物早日获批上市，给后继企业以信心。END👇关注药渡数据媒体矩阵

蛋白降解靶向嵌合体

2023-02-22

·PATSNAP

创新征程火力全开的加科思

开年以来，加科思药业喜讯频频，先是Aurora A抑制剂JAB-2485在美国完成首例患者给药，随后加科思宣布世界卫生组织（WHO）选定“Glecirasib”为其自主研发的KRAS G12C抑制剂JAB-21822的国际非专利药品名称（INN），这样一个极具创新力的公司自然赢得了大家的关注，今天让我们一起来看看加科思的发展之路。 2015年7月，加科思（Jacobio）药业在北京成立，公司创始人是王印祥博士。王博士之前是贝达药业的总裁兼首席科学家，有三十多年的肿瘤研究经历，曾主导中国第一款靶向抗肿瘤药盐酸埃克替尼（Icotinib）的研发与上市，丰富的研究经历让王博士的“二次创业”一路高歌猛进，此次一同创业的伙伴还有曾今贝达药业的诸多伙伴，比如副总裁王晓洁、高级副总裁胡云雁、化学部主任龙伟博士和研发中心药理部主任王燕萍等人。纵观加科思药业的药物开发，其主要围绕六大肿瘤信号通路，包括KRAS信号通路、MYC信号通路、P53信号通路、RB信号通路、肿瘤代谢通路以及肿瘤免疫通路，这六大信号通路覆盖约70-80%的癌症类型。公司在研药物约40种，其中进入临床阶段的就有7款，包括KRAS G12C抑制剂JAB-21822、SHP2抑制剂JAB-3068和JAB-3312、BET（BRPF2）抑制剂JAB-8263、Aurora A抑制剂JAB-2485、CD73抑制剂JAB-BX102（抗体）和FGFR4拮抗剂JAB-6343。除此之外，加科思药业还在诸多前沿靶点上进行布局，如PARP7、P53Y220C、KRASG12D和KRASG12V等。如今，公司立志做核心项目全球前三的诺言正在逐步实现，全球第二个进入临床的同类产品SHP2抑制剂JAB-3312和JAB-3068，这也是加科思管线中进展最快的药物。全球第三个进入临床的同类产品Aurora A抑制剂JAB-2485，于今年年初在美国完成首例患者给药。除此之外，BET抑制剂JAB-8263和KRAS G12C抑制剂JAB-21822有望成为同类产品中的最佳。 SHP2抑制剂当前还未有获批上市的SHP2抑制剂，据不完全统计，临床在研的SHP2抑制剂共计28款，其中小分子药物23款，而进入临床阶段的有15款均为小分子药物，其中加科思药业的JAB-3312和JAB-3068、赛诺菲的RMC-4630和诺华制药的TNO-155进展最快，均已进入临床2期阶段，不出意外的话，未来全球首个获批上市的SHP2抑制剂应该就在这几家企业中产生，而加科思药业布局两款SHP2抑制剂，从概率上来说赢面更大，期待后续表现。现有研究表明，JAB-3312和JAB-3068可能对具有某些特定基因突变的非小细胞肺癌、头颈鳞癌、食管鳞癌、结直肠癌、胰腺癌的患者有效，以及患有第三类BRAF突变或NF1功能缺失突变实体瘤的患者或能从中获益。从2019年的全球肿瘤发病数据估算，全球120万晚期实体瘤者有望从SHP2抑制剂单药疗法中受益。此外，SHP2抑制剂已显示出与多种靶向疗法和免疫疗法有协同作用，如靶向KRAS、EGFR、PD-1、MEK等。 Aurora A抑制剂 RB（Retinoblastoma）是重要的抑癌基因，但在小细胞肺癌患者中RB基因的缺失是非常普遍的现象。其缺失导致肿瘤细胞的纺锤体组装检查点（SAC）蛋白功能持续激活，造成肿瘤细胞的有丝分裂过度活跃，促使肿瘤快速生长。最新研究表明，RB缺失的肿瘤对Aurora A抑制剂十分敏感，靶向Aurora A可在RB缺失的肿瘤中，通过合成致死（Synthetic Lethality）的原理有效干扰有丝分裂，杀死肿瘤。当前也还未有获批上市的Aurora A抑制剂，据不完全统计，当前在研的Aurora A抑制剂有31种，其中小分子化药28种，进入临床研究阶段的有14款，这些Aurora A抑制剂大多数为多靶点药物。研究表明，靶向Aurora B会导致许多副作用，因此开发选择性的Aurora A抑制剂有望改善这一现状，当前进入临床阶段的选择性Aurora A药物仅有4款，分别为武田制药的Alisertib、礼来制药的Erbumine（LY-3295668）、加科思的JAB-2485和苏州君境生物的WJ-05129。加科思药业的JAB-2485是高选择性极光激酶A（Aurora Kinase A，AURKA）抑制剂，它对极光激酶B的选择性为2000多倍。临床前数据表明，JAB-2485具有更好的有效性和安全性，有望使RB缺失的小细胞肺癌患者、AURKA高表达的肿瘤患者获益，故而作为新一代选择性Aurora A抑制剂，具有非凡的潜力。 BET抑制剂溴结构域和超末端结构域（BET）家族包含4个功能相似蛋白：BRD2、BRD3、BRD4和BRDT。BET通过控制癌基因如c-MYC的表达在肿瘤发生中发挥关键作用。BET蛋白可特异性识别赖氨酸乙酰化的组蛋白，从而调控基因转录，亦可通过对转录因子等非组蛋白的乙酰化修饰而广泛参与细胞周期、细胞分化、信号转导等过程。肿瘤细胞中BET的活性增加可导致促肿瘤蛋白MYC的高表达，进而促进肿瘤的生长。MYC作为转录因子，是一个经典的致癌基因，因其蛋白结构散乱而长期难以被直接靶向，而BET抑制剂的开发正好解决这一难题，同时选择性BET抑制剂的开发有望解决上一代同时靶向BD1和BD2结构域所带来的副作用，包括BD1选择性抑制剂、BD2选择性抑制剂和BRD4选择性抑制剂。据不完全统计，与JAB-8263同靶点（BRPF2）的在研BET抑制剂共计18款，其中进入临床的有10款，选择性靶向BRPF2的BET抑制剂9款，包括进入临床2期研究的Alobresib、BMS-986158、JAB-8263和ZEN-3694等。总体来看，BET抑制剂开发这条赛道已经拥挤了起来，好在加科思声称其自主研发的创新药JAB-8263是现有同类临床项目中活性最强的BET抑制剂，临床前研究显示，JAB-8263可在极低剂量下有效抑制多种肿瘤生长，包括血液肿瘤和实体瘤。加科思目前正在中国和美国开展多中心、开放性I/IIa期临床研究，我们期待后续的表现。 KRAS G12C抑制剂相较于其它靶点，当前KRAS G12C靶点药物的开发可谓是卷到极致，据不完全统计，当前在研的KRAS抑制剂高达158种，其中小分子化药89款，进入临床研究阶段的41款，其中两款KRAS G12C抑制剂获批上市，分别为安进制药的Sotorasib和Mirati Therapeutics的Adagrasib。其次进展最快的是诺华制药的JDQ-443和罗氏制药的GDC-6036，已达临床3期。然后是进入临床2期研究的KRAS G12C抑制剂，包括加科思的JAB-21822、益方生物的D-1553、劲方医药的GF-105（GFH925或IBI-351）、勤浩医药的GH-35等。 JAB-21822是加科思自主研发的KRAS G12C变构抑制剂，1期临床数据显示该药具有良好的疗效和安全性，有望成为同类最佳分子。截至2022年4月1日共入组72例晚期实体瘤患者。其中有疗效评估的KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者共32例，客观缓解率（ORR）为56.3%（18/32），疾病控制率（DCR）为90.6%（29/32）。根据已公布的数据可以看出，在同类产品中，KRAS G12C抑制剂JAB-21822的ORR和DCR具有竞争优势，有望在后续的竞争中分得一块蛋糕，但患者人数仍然较少，有待在进一步的实验中验证该结果。 JAB-21822不但能单药用于治疗带有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌等实体瘤，而且与SHP2抑制剂JAB-3312（NCT05288205）、EGFR抑制剂西妥昔单抗（NCT05002270、NCT05194995）、PD-1单抗联合用药，有望实现更优疗效，以及克服继发性耐药。总结加科思药业依托其独有的诱导变构药物发现平台，针对六大肿瘤信号通路开发创新药物，在靶点布局和临床进展上争做全球领先，逐渐建立起自己的肿瘤治疗护城河，是一个创新力十足且前景光明的制药公司，希望加科思药业的在研药物早日获批，造福广大患者！参考来源： 1.《致力于“不可成药”靶点的加科思，能否超越埃克替尼的成就？》，丰硕创投，2021 2.加科思官网，2022 3.智慧芽新药情报库 4.《加科思厂子都建起来了，野心很大啊……》，腾讯网，2022 5.Targeting Bromodomain and Extraterminal Proteins for Drug Discovery: From Current Progress to Technological Development，2021-3 6.《BET抑制剂的开发进展》，雪球网，2021-10 7.《全球第二款KRAS 抑制剂获批上市，adagrasib能否成功逆袭？》，医学界，2022-12 8.《D-1553治疗KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤》，健康界，2022-12 9.《国产抗癌药JAB-21822向最难攻克的KRAS靶点宣战！》，健康界，2022-6 10.《获批突破性疗法！国产KRAS肺癌新药JAB-21822突围！》，健康界，2022-12 11.《2022 AACR | ORR达57%，KRAS G12C新药JDQ443初步结果首亮相！》，医脉通，2022-4 12.《非小细胞肺癌KRAS G12C抑制剂GDC-6036客观缓解率53%》，全球肿瘤医生，2022-8

突破性疗法临床研究小分子药物

100 项与 TNO-155 相关的药物交易

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研发状态

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司
头颈部鳞状细胞癌	临床1期	中国台湾更多	Novartis Pharmaceuticals Corp. 更多
食管鳞状细胞癌	临床1期	加拿大更多	Novartis Pharmaceuticals Corp. 更多
胃肠道间质瘤	终止	中国更多	Novartis Pharmaceuticals Corp. 更多
非小细胞肺癌	终止	新加坡更多	Novartis Pharma AG 更多
结直肠癌	终止	德国更多	Novartis Pharma AG 更多