TNO-155

三大巨头， 礼来，诺和诺德，辉瑞，争夺糖尿病市场礼来替尔博肽，诺和诺德索马鲁肽，辉瑞没有所以72亿美元收购Metsera诺和诺德直接加价到90亿美元收购Metsera同时向辉瑞公司（Pfizer）发出通知，宣布将诺和诺德（Novo Nordisk）提案视为更优提案。根据辉瑞公司合并协议（Pfizer Merger Agreement）的条款，这个通知将触发一个为期四个工作日的谈判期限，在此期间，辉瑞公司有权与Metsera就辉瑞公司合并协议的条款和条件进行调整协商，以使诺和诺德提案不再构成更优公司提案。Metsera公司的核心管线主要围绕肥胖与代谢疾病治疗，涵盖GLP-1受体激动剂、胰淀素类似物及口服制剂等方向，以下是其主要管线介绍：Met-097i类型：完全偏向的超长效GLP-1受体激动剂（GLP-1RA），半衰期长达380小时，每月只需注射一次。进展：正在进行2b期临床试验，数据显示12周平均体重减轻11.3%，具有同类领先的疗效和耐受性，计划2025年底或2026年初启动3期临床。据了解甘李药业正在技术储备Met-233i类型：超长效皮下注射型胰淀素类似物，每月给药一次。进展：单药及与Met-097i联用的1期临床试验中，展现出减重同时减少肌肉流失的潜力，19天的半衰期支持每月给药。口服GLP-1RA管线Met-224o和Met-097o：基于Momentum平台开发的口服GLP-1RA，旨在提高口服生物利用度，目前处于1期临床试验阶段。Met-002o：Met-224o的前体肽，同样在1期临床中探索口服给药的安全性和有效性。其他管线Met-034i：GLP-1受体激动剂，处于临床前研究阶段，目标是开发更长效或更优效的GLP-1RA。Met-067i：胰高血糖素类似物，与Met-097i联用可能提供额外的治疗效果，目前处于临床前研究。这些管线覆盖了GLP-1RA的长效注射、口服制剂以及GLP-1与胰淀素的联合治疗方向，体现了Metsera在肥胖与代谢疾病领域的差异化布局 业绩交流会有些可能比较重要，算是做一个学习和记录。 1.国际销售收入今年前三季度有显著增长，与巴西签署了长期合作协议。请问针对其他国际市场，公司有怎样的拓展策略和目标，预计未来能为营收带来多大的增长贡献？ 公司始终深耕国际化布局，深入洞察新兴国家的市场需求，结合各国政策环境与市场特点，制定差异化的产品策略与本地化服务体系。 目前，公司已在欧亚、亚太、非洲及拉丁美洲等多个新兴市场逐步建立起稳固的商业网络。 截至2025年9月，公司胰岛素产品已获得全球20个国家及地区的注册准入与销售覆盖。 （从我自己的统计上来看，除了欧美外的国家已经有16个国家，人口数量超过了27亿人。这是一个非常庞大的市场，虽然面临竞争，但是甘李在技术，成本上，具有相当大的优势，随着时间的绽放，这些市场展现出来的潜力非常大。何止是一个国内市场。） 在欧美市场，公司与山德士（Sandoz）于2018年签署了商业与供货协议。根据协议约定，在三款生物类似药获得批准后，山德士将负责在美国、欧洲及其他特定区域的商业化推广，公司则负责药物研发（包括临床研究）与生产供货。  未来，公司将坚定推进国际化发展战略，持续拓展海外市场版图，积极响应国家“一带一路”倡议，以优质、稳定的产品和专业化服务，为更多国家和患者提供可靠的糖尿病治疗解决方案。感谢您对公司的长期关注与支持。 2.司2025年3季度国内制剂收入环比8.22亿元，环比下降12.37%。请问是什么原因导致的？ 感谢您对公司的关注，2025年3季度环比的变动是短期调整因素对于收入的波动影响。公司一直在加速新产品市场渗透，深化渠道建设，优化产品结构等方面进行调整并精进。同时，公司前三季度的国内制剂同比增长8.22亿元，同比增长45.6%。感谢您对公司的长期关注与支持。 3.公司在研产品如 GZR102 注射液、博凡格鲁肽注射液、GZR4 注射液等取得了不少进展。能否介绍下这些在研产品后续的研发推进计划以及商业化预期，会对公司未来业绩产生怎样的影响 ？ 公司已布局GLP-1RA双周制剂博凡格鲁肽（GZR18）注射液、(目前完成完成三期入组） 基础胰岛素周制剂GZR4 注射液、(目前完成三期入组） 预混双胰岛素复方制剂 GZR101 注射液、（2期）复方周制剂GZR102注射液。(目前2期临床） （GZR101注射液具有良好的药代动力学（PK）和药效动力学（PD）特征；在1型糖尿病（T1DM）与2型糖尿病（T2DM）动物模型中，相较于目前全球唯一已上市同类产品德谷门冬双胰岛素注射液（诺和佳®）均表现出更佳的降糖疗效，为其在糖尿病患者上开展进一步临床研究奠定了科学基础。） GZR33在大鼠和比格犬中半衰期约为德谷胰岛素的两倍（大鼠：5.5h vs. 2.3h；比格犬：6.0h vs. 3.2h），达峰时间Tmax更长（大鼠：2.3-6.2h vs. 1.5h）。 在1型糖尿病大鼠中，GZR33组（-6.3%）糖化血红蛋白（HbA1c）的降低幅度优于德谷组（-3.3%）。GZR33的降糖作用持续时间长于德谷胰岛素（大鼠：48h vs 24h），表明其药效持续时间更长。在相同摩尔浓度下，GZR33的药效是德谷胰岛素的3倍以上。 GZR101中GZR33和门冬胰岛素组分的PK曲线与其单独使用时一致，未观察到明显的药物间相互作用，提示二者具有良好的制剂兼容性。 GZR101在T1DM大鼠与T2DM小鼠中均表现出显著降糖药效，其可显著降低HbA1c水平（T1DM：GZR101, -10% vs. 德谷门冬双胰岛素, -2.7%；T2DM：-2% vs -1%）。 复方周制剂GZR102注射液 公司自主研发的基础胰岛素/胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）固定比例复方周制剂GZR102注射液 基础胰岛素/GLP-1RA复方制剂预期可以简化T2DM治疗方案，在强效降糖的同时，减少基础胰岛素治疗带来的体重增加和低血糖等不良反应1，从而实现“增效减副”，提高患者依从性2。与传统日制剂相比，长效周制剂通过显著降低给药频率（年注射频率减少80%以上），有望改善患者治疗体验，提升长期治疗依从性3。目前全球尚未有基础胰岛素/GLP-1RA固定比例复方周制剂上市，GZR102注射液迅速进入II期临床，有望成为糖尿病联合治疗领域的中国优选，近一步拓宽甘李药业在糖尿病治疗领域的产品管线。 作为每周一次皮下注射制剂，GZR102注射液通过创新配方将两种药物成分的协同作用最大化。GLP‑1RA与胰岛素联合治疗可弥补2型糖尿病多种病理生理缺陷，在增强降糖效果的同时减少每日胰岛素用量，减少低血糖和体重增加等不良反应，有望为2型糖尿病患者提供一种有效、安全、简便的联合治疗优选方案。目前，GZR102注射液的全球开发已进入II期临床阶段。 目前，公司多个核心管线已进入国内临床Ⅲ期阶段，我们希望凭借创新的治疗方案或良好的临床效果，进一步加强公司在全球糖尿病治疗领域的技术影响力。未来，公司还将依托在成本控制与规模化生产方面的优势，持续稳步推进市场拓展与研发投入，以推动企业的长期、健康和可持续发展。感谢您对公司的关注与支持。 上面这四个产品都是重磅产品。 4.请问欧美胰岛素上市是否有了新的进展，是否有预期何时能进行欧美上市销售？谢谢 公司的三款胰岛素类似物产品先后通过欧洲药品管理局（EMA）上市前GMP检查，成为首个通过该认证的国产胰岛素生产企业，具备欧盟商业化资质。 同时，公司根据美国食品药品监督管理局（FDA）批准前现场核查的反馈意见在进行积极的整改，相关产品注册流程持续推进。 公司与山德士的战略合作也稳步进行，涵盖技术转移、生产及销售授权等多个维度，助力产品加速进入欧美主流市场。感谢您对公司的关注。 5.陈总您好，根据公司2025年三季报，营收和净利润分别同比增长35.73%和61.32%，其中胰岛素制剂销量与价格协同增长是主要驱动力。请问这种增长趋势的可持续性如何？未来是否计划通过新产品（如四代胰岛素或GLP-1产品）进一步驱动收入增长？在集采政策常态化背景下，公司如何平衡价格策略与市场份额扩张？ 当前公司的营收与净利润的增长得益于前期集采策略的成功兑现，具备较强的可持续性以及海外市场成为新引擎。面向未来，公司通过“深化国内市场” 与“加速国际化” 双轮驱动，并依托极具潜力的GLP-1和四代胰岛素研发管线，为中长期发展储备了充足的动力。感谢您对公司的关注。 6.公司近期在巴西PDP项目取得突破，成为首个进入该项目的中国药企。请问这一合作对2025年及未来国际收入占比的具体影响？此外，三季报中特许权服务收入仅293万元，占比极低，请问公司未来是否计划通过专利授权或技术合作拓展收入来源？在投资者沟通方面，公司是否有更主动的信息披露计划（如季度业绩电话会）以增强透明度？ 公司近期在巴西PDP项目中取得实质性进展，这标志着公司在全球化布局及本地化生产体系建设方面迈出关键一步。 针对特许权服务收入占比较低的情况，公司正积极通过拓展新的业务模式与收入来源，持续强化海外业务的商业化能力。在投资者沟通方面，公司始终重视信息披露的及时性与透明度，并正研究进一步优化沟通机制的方式，包括定期投资者交流及线上业绩沟通活动，以更好回应投资者关切。感谢您对公司的持续关注与支持。 7.孙总您好，三季报显示公司毛利率76.18%，净利率29.21%，同比显著提升。请问这一改善主要得益于成本优化还是产品结构升级？另外，经营活动现金流同比大增275.34%，主要驱动因素是什么？未来是否计划通过分红或回购提升股东回报？同时，财报中其他非流动金融资产增长507.37%源于股权投资，请说明该投资的具体标的及战略考量。 公司持续优化成本和产品结构，并在费用端进行管控，前三季度，公司销售、管理和研发三项费用占营收的比例同比下降。公司经营活动现金流同比增加，主要是销售商品、提供劳务收到的现金相应增加。 在股东回报方面，前三季度公司实施了2024年年度权益分派（公告号：2025-041），及从二级市场回购股票1.5亿元（公告号：2025-064），未来分红及回购情况，请持续关注公司公告。其他非流动金融资产为公司持有苏州赛分科技股份有限公司和江苏汉邦科技股份有限公司的股份,该投资是公司在保障核心主营业务发展的前提下，对产业链相关领域进行的战略性财务投资。再次感谢您对甘李药业的长期关注与支持。 8.公司是生物创新药先锋，在内分泌这条最要紧的赛道。但是市场给的却是化学仿制药的估值。是市场对公司要求太高，还是公司对市值不够关心啊。几个三期也超过大半年了，有没有一个数据公告啊。顺利吗。BD有进展吗。我感觉赛诺菲可以合作。他们没有四代胰岛素。 公司始终聚焦糖尿病及代谢性疾病领域的创新药研发与全球化布局，在胰岛素及GLP-1等核心管线上持续加大投入，致力于成为内分泌治疗领域的创新引领者。 市场估值受宏观环境、行业周期及投资者预期等多重因素影响，短期股价波动并不能充分反映公司的长期价值。 公司将继续以稳健的研发进度与扎实的业绩表现来体现企业价值，持续推动临床试验、注册申报及商业化布局有序开展。  目前，公司多个Ⅲ期临床项目按计划稳步推进，相关数据将按监管要求和进展节点适时披露。 公司也在积极推进全球业务拓展与合作洽谈，秉持开放合作态度，探索包括跨国药企在内的多元化合作机会。 感谢您对公司长期发展的信任与支持。 甘李药业技术储备发明专利 1.一种ARV-471中间体及其制备方法发明内容本发明的目的在于提供一种新的ARV-471中间体、其制备方法，以及制备ARV-471的新方法。本发明提供的方法原料易得、反应收率高、产品纯度高，适于工业化生产。基于上述问题，本发明第一方面提供一种如式1、式2、式3所示的化合物或其药学上可接受的盐 ARV-471 (Vepdegestrant)，辉瑞（Pfizer）雌激素受体（ER）PROTAC® 蛋白质降解剂，临床三期（关键性试验进行中） 适应症： ER阳性/ HER2阴性 的局部晚期或转移性乳腺癌 ARV-471的核心创新在于它将一个经典的抗癌靶点（雌激素受体ER）与一个革命性的药物技术（PROTAC）结合在了一起。 背景： 大约70%的乳腺癌是ER阳性，意味着癌细胞的生长依赖于雌激素信号。目前的标准治疗是使用内分泌疗法（如他莫昔芬、芳香化酶抑制剂AIs、氟维司群）来阻断雌激素信号通路。 挑战： 许多患者会对现有内分泌治疗产生耐药性，其中很大一部分原因是ER基因（ESR1）发生了突变。突变的ER会不依赖于雌激素而持续激活，驱动肿瘤生长，并对传统药物产生抵抗。 传统药物： 像氟维司群这样的选择性雌激素受体降解剂（SERD），主要通过“占据”和“抑制”ER来发挥作用，其降解ER的能力相对有限，尤其是在ER突变的情况下。 PROTAC技术： ARV-471是一种蛋白降解剂，其作用方式截然不同。它是一个像“双头哑铃”一样的分子： 一头： 高选择性地结合到目标蛋白——雌激素受体（ER）上。 另一头： 招募人体内天然的蛋白质回收系统——E3泛素连接酶（具体是VHL连接酶）。 中间连接链： 将两者拉近，促使E3连接酶给ER蛋白贴上“泛素”标签。 最终结果： 被标记的ER蛋白会被细胞的蛋白酶体识别并彻底降解（摧毁），而不仅仅是抑制。 优势： 高效降解： 临床数据显示，ARV-471能降解约90%的ER蛋白，远超传统SERD。 克服耐药： 由于是直接清除靶点蛋白，因此对因ER突变（如常见的ESR1突变）导致的耐药可能仍然有效。 高选择性： 理论上比传统抑制剂更具选择性，可能减少脱靶效应。 2.药物偶联物、抗体偶联物及用途 本发明公开了一种药物偶联物、抗体偶联药物、包含所述偶联物的药物组合物、以及所述偶联物和药物组合物的医药用途。本发明提供的配体药物偶联物和抗体偶联药物有望提高治疗窗口，具有很高的临床应用前景。背景技术抗体偶联药物(ADC)作为新型的靶向药物，一般由三部分组成：抗体或抗体类配体，小分子药物以及将配体和药物偶联起来的连接子。抗体药物偶联物利用抗体对抗原的特异性识别，将药物分子运输至靶细胞附近并有效释放药物分子，达到治疗目的。2000年，来自辉瑞的ADC药物Mylotarg首次上市，ADC这个充满潜力与挑战的领域从此进入大众视野。近几年，医药市场迎来了新一轮的ADC研发热潮，目前全球共有13个ADC药物陆续上市。2021年6月，荣昌生物的维迪西妥单抗获批上市，这是国内第三个获批的ADC抗体，也是首个国产ADC。当前市场上通常使用如喜树碱类拓扑异构酶I抑制剂、微管蛋白结合剂、DNA烷化剂等作为小分子药物部分，这类细胞毒素分子对肿瘤细胞和正常细胞均具有很强的杀伤作用，即这些细胞毒性分子通常具有广谱的毒性，不仅对靶向的肿瘤细胞产生杀伤效果，还具有明显的旁观者效应，对作用靶点附近的正常细胞造成损伤，因而，在临床应用中，体液循环中脱落的少量毒素分子会导致严重的不良反应，使得此类抗体偶联药物的治疗窗口较窄。蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2，属于蛋白酪氨酸磷酸酶家族，是由一种由PTPNll基因编码的非受体型蛋白质酪氨酸磷酸酶。PTPNll是首个被发现的编码酪氨酸激酶的原癌基因(Chan RJ et al.Blood,2007,109:862-867)。SHP2蛋白包含N端的SHP2结构域(N-SHP2)、C端SHP2结构域(C-SHP2)、蛋白质磷酸酶催化结构域(PTP),两个C端的酪氨酸残基(Y542和Y580)以及一个富含脯氨酸(Pro)的模体。SHP2蛋白调节Ras/ERK((Dance M et al.Themolecular functions of Shp2 in the RAS/mitogen-activated protein kinase(ERK1/2)pathway.Cell Signal,2008,20:453-459)、JAK-STAT3、NF-kB、PI3K/Akt、RHO和NFAT等多条信号通路，参与多种生长因子、细胞因子和整联蛋白受体下游信号的信号传导，促进增殖、分化、细胞周期维持和迀移等细胞功能。研究表明，SHP2的激活突变与努南综合征(Tartaglia Met al.Mutations in PTPNl1,encoding the protein tyrosinephosphatase SHP-2,cause Noonan syndrome.Nat Genet,2001,29:465-468)、豹综合征、幼年稚型粒单核细胞白血病(JMML)、黑色素瘤和实体瘤等发病有密切的关系。SHP2的过表达会增加慢性粒细胞白血病、肥大细胞增多症、恶性胶质瘤、肺癌和乳腺癌等癌症的风险，提示SHP2在不同类型癌症及癌症的不同发展阶段中有广泛的作用(Higuchi M etal.Cancer Sci,2004,95:442-447；Bentires-Al j M et al.Cancer Res,2004,64:8816-8820；Martinelli S et al.Cancer Genet Cytogenet,2006,166:124-129)。目前，已有十多个小分子SHP2抑制剂处于临床I/II期研究。临床数据表明，SHP2抑制剂具有一定的剂量限制性毒性，推测与小分子SHP2抑制剂缺乏足够的靶向性有关。采用抗体偶联的方法来进一步提高靶向性，有望提高治疗窗口。但是，现有技术中尚未发现将SHP2抑制剂用于抗体偶联药物的研究。发明内容本发明提供一种细胞表面结合分子-磷酸酶抑制剂偶联物，如抗体-磷酸酶抑制剂偶联物，兼具抗体的高靶向性和小分子磷酸酶抑制剂的高活性，具有优异的肿瘤细胞H358的生长抑制活性(nM)。本发明的第一方面提供了一种药物偶联物或其药学上可接受的盐，其中所述药物偶联物具有结构D-L，其中，D为具有SHP2抑制活性的药物，L为连接子；SHP2抑制剂的研发进展（小分子药物） 目前已有多个SHP2抑制剂进入临床研究，证明了该靶点的可成药性。 代表性药物： TNO155（诺华）： 是首个进入临床的SHP2变构抑制剂，正在多项联合用药试验中评估，例如与EGFR抑制剂、KRAS G12C抑制剂、PD-1抑制剂等联用。 RMC-4630（Revolution Medicines/赛诺菲）： 另一个重要的变构抑制剂，临床研究聚焦于与KRAS G12C抑制剂（如Sotorasib）、MEK抑制剂的联合使用。 JAB-3068/3316（加科思）： 中国药企研发的SHP2抑制剂，也已进入临床阶段。 这项专利描述了一种极具创新性的靶向SHP2抑制剂递送系统。它直击当前SHP2抑制剂研发中单药活性有限和系统毒性两大痛点，通过抗体偶联技术实现“精准打击”。 核心靶点SHP2是RAS/MAPK通路的关键节点，在驱动肿瘤和介导耐药中作用关键，是经过临床验证的热门靶点。 该偶联物策略有望为KRAS突变等难治性肿瘤患者提供一种全新的、更安全有效的治疗选择。 目前该领域仍处于早期研发阶段，但其概念已受到广泛关注。后续的进展，如选择的特定抗体靶点、具体的临床前和临床数据，将决定其最终能否成功转化。 3.含有贝派地酸和他汀类药物的口服制剂及其制备工艺 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有贝派地酸和他汀类药物及其类似物的复方口服制剂及其工艺。本发明所提供的含有贝派地酸和他汀类药物及其类似物的复方口服制剂稳定性好，溶出效果较好，适合进一步临床推广应用。 4.PCSK9抑制剂和GLP-1受体激动剂的药物组合 本发明涉及一种药物组合，所述药物组合包含PCSK9抑制剂和GLP‑1受体激动剂；还涉及所述药物组合在制备用于治疗高血糖症、糖尿病，肥胖和/或胆固醇相关疾病的药物中的用途。 5.芳香环类化合物及其制法和用途 本发明披露了一种芳香环类化合物，其能够治疗由HPK1介导的相关疾病。 6.胰高血糖素样肽1缓释微球制剂及其制备方法 本发明要解决的问题是提供了一种新的、具有缓释治疗效果的GLP‑1类似物缓释 微球，相比于已上市的艾塞那肽微球，具有更好或相当的药效或功效、更好或相当的减轻体重的效果、更长或相当的半衰期、更高或相当的生物利用度、更好或相当的物理化学稳定性。此外，本发明提供的缓释微球通过增加微球内部微孔结构，调节GLP1化合物的释放，提高GLP‑1缓释微球的稳定性、增长释药周期。 声明 以上皆是个人思想，学习和参考之用，不作为他人宣传和投资依据。 如有侵权联系删除。

△ 公司简介与市场地位 在众多的医药企业之中，加科思以其独特的logo设计脱颖而出。该logo巧妙地将“蛇徽”融入其中，“蛇徽”作为医学的象征，在国内外众多医院、药店以及医学院校中广为流传，彰显了加科思与WHO共同致力于提升人类健康水平的坚定决心。这一设计不仅传递了希望与信任，更彰显了加科思在别构抑制剂领域的领先地位，不仅国内领先，更跻身国际前沿。 △ 研发团队与背景 加科思在全球拥有实验室，其中在中国和美国均设有实验室。公司目前拥有90名研发人员，其中硕士及以上学历者占比高达55%。在临床开发领域，加科思拥有34名专业雇员，其中30名在中国，4名在美国。 谈及加科思的管理层，他们大多来自知名的贝达药业。特别值得一提的是，加科思的创始人王印详同时也是贝达药业的联合创始人。贝达药业在小分子药物领域的卓越实力不言而喻，其推出的埃克替尼在2019年销售额达到15.02亿人民币，2020年上半年销售额更是攀升至9.24亿人民币。这样的销售佳绩，无疑为加科思的未来发展注入了更多期待。 △ 公司发展历程 自2015年成立以来，加科思在短短5年内就成功IPO，并实现了完全自研产品的突破，这一速度令人瞩目。在成立后的15年内，加科思除了2019年外，每年都成功融资一次。特别值得一提的是，B轮融资时，其估值相较于A轮上涨了高达3.81倍。这一显著涨幅的主要推动力在于JAB-3068即将提交IND，而当时SHP2抑制剂领域仅有诺华的TNO155在4月刚步入临床阶段。随后的一年里，中美地区相继批准或进入临床阶段，C轮融资的估值相较于B轮又上涨了3.18倍，两年内总涨幅高达12倍。 △ SHP2抑制剂的研发进展 SHP2这一靶点，在我们的前一篇文章中已有详细介绍，其独特筛选平台在药物研发领域的应用前景广阔。对比多种SHP2抑制剂的IC50值，我们发现JAB-3068的数据并不突出，而JAB-3312则达到了国际顶尖水平。这或许正是艾伯维愿意斥资8.55亿美元，收购JAB-3068和JAB-3312（除中国以外）全球权益的原因所在。 △ 市场前景与评估 在评估加科思的市值时，我们采用了rNPV法。这意味着，仅凭一个2期临床和一个1期临床的药，加科思就支撑起了上百亿的市值。这主要归功于PD-（L）1耐药及RAS突变的肿瘤市场的巨大潜力，以及当前竞争对手的稀少。然而，未来SHP2抑制剂是否能达到这样的市值高度，还需谨慎观望。根据我们的理论假设，加科思的估值范围在75.32~83.25亿港元之间。若其未来临床数据表现优异，那么其市值有望进一步攀升。此外，我们还可以采用可比公司法进行评估。例如，Revolution Medicines和Relay Therapeutics，这两家公司在今年IPO时的市值分别达到了16.11亿美元和30.45亿美元，这进一步证明了SHP2抑制剂市场的潜力。 尽管面临巨大市场潜力，加科思的市值受到临床数据和研发投入的影响，未来需持续关注SHP2抑制剂的发展前景，确保其临床数据能够持续支持其市场地位和投资者信心。