Evobrutinib

诺诚健华由于施一公院士的参与，使得其从诞生开始便备受关注。2015年诺诚健华由崔霁松博士和施一公原始创办，聚焦肿瘤与自免领域，公司的第一款商业化产品也是目前最核心的产品是获批于血液瘤领域的第二代BTK抑制剂奥布替尼。 单品主义——奥布替尼继续高增。2025年11月3日，公司发布了2025年前三季度财务数据，总营收为11.2亿元，同比增长59.8%，其中核心产品奥布替尼营收10.1亿元，同比增长48.5%，已经超过2024年全年销售。业绩高增主要得益于上半年r/r MZL市场的持续增长以及一线CLL/SLL的获批上市。 奥布替尼作为国内第二款上市的国产BTK抑制剂，在2025年4月获批用于一线治疗CLL/SLL已经有4项适应症获批上市，其中套边缘区淋巴瘤（MZL）更是中国上市BTK抑制剂中的独家品种。其中r/r MZL、r/r CLL/SLL以及r/r MCL均已被纳入医保，r/r MZL以及r/r CLL/SLL两项适应症更是被CSCO指南纳入I级推荐。 BTK抑制剂适应症扩展至自身免疫疾病。在奥布替尼之前，赛诺菲的Wayrilz 已获得FDA批准，用于治疗原发免疫性血小板减少症（ITP），成为全球首个获批的自免BTK抑制剂。同时诺华的Rimeximod 也获批用于治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）。 与自免领域传统化药或生物药不同，BTK抑制剂作为小分子靶向药物，在穿透血脑屏障以及抑制B细胞活化、分化以及分泌抗体上相较上述两种药物有独特优势。相较于传统免疫抑制化药其安全性更佳，相较于生物药BTK抑制剂的作用机制更精准且多层次，它并非直接杀死B细胞，而是调节其功能。同时还能靶向小胶质细胞，这是许多生物药无法触及的领域。 多适应症重磅炸弹。作为全球第一种获批用于ITP的BTK抑制剂，赛诺菲内部对其评价为“多适应症重磅炸弹”。奥布替尼治疗ITP的III期注册临床试验已在中国完成患者入组，预计2026年上半年提交上市申请，有望成为国内第一款用于自免疾病的BTK抑制剂药物。在系统性红斑狼疮（SLE）适应症上的IIb期临床已经进入尾声，有望近期读出数据。 BTK抑制剂挑战SLE。由于自免疾病天然具有的跨适应症属性，因此在多数自免适应症上同一款药物往往都能取得不错的临床疗效，尤其是生物制剂直接用于耗竭B细胞的品种。但是作为小分子靶向药物的BTK抑制剂在SLE上，由于其治疗机理的显著不同而面临挑战。据国际免疫药理学杂志报道，虽然BTK抑制剂在SLE的治疗上具有前景，但是当下多数BTK抑制剂在临床中均因疗效不足或安全性问题而失败，包括艾舒布替尼和evobrutinib等。 据华创医药数据，当前BTK抑制剂在自免领域的竞争激烈，多数处于临床阶段。全球范围内进展最快的赛诺菲已经抢先撞线，诺诚健华在ITP适应症上有望2026年提交上市申请。当下自免领域布局最多的是SLE以及MS，在SLE之外的MS适应症上，几大MNC均处于临床III期，包括诺华、赛诺菲、罗氏以及默克，随着罗氏Fenebrutinib（在MS三期率先拿下阳性结果，BTK抑制剂在自免领域的前景，愈发明朗。而奥布替尼的全球临床进展仅次于上述MNC，亦是有望成为国内第一款获批的用于MS的BTK抑制剂。最后期待奥布替尼在SLE上的IIb数据。 全球多中心临床。在原发进展型多发性硬化（PPMS）以及继发进展型多发性硬化（SPMS）两项多发性硬化症领域，奥布替尼正在全球多中心开展临床。奥布替尼治疗MS全球多中心II期临床三个剂量组的24周数据均达到主要终点，奥布替尼显著降低MS患者的疾病活动。在2025年的第10届美洲多发性硬化治疗与研究委员会（ACTRIMS）论坛上，诺诚健华公布了奥布替尼在复发缓解型多发性硬化症上的全球II期临床数据。 治疗至第12周，奥布替尼三个实验组与安慰剂组相比，Gd+T1脑部累计新发病灶和T2 脑部累计新发/扩大病灶的数量均显著减少（p<0.05），每天一次80毫克剂量组的Gd+T1脑部累计新发病灶的数量在第12周时与安慰剂组相比减少了90.4%，在第24周时减少了92.3%。且最早新发病灶控制时间仅为4周，疗效持续到24周。 奥布替尼作为诺诚健华现在以及未来一段时间绝对的收入核心，诺诚健华正在基于“单品主义”的管线发展路线去尽力开拓更多的适应症——在竞争激烈的血液瘤领域撕开一道裂缝作为产品基本盘，之后迅速在血液瘤的一片红海中定位到竞争尚不充分的MZL领域，获批上市并快速进入医保从而制造适应症的差异化。 从2025年Q3业绩上看，这种策略无疑是成功的。国内最强分子——泽布替尼前三季度国内销售额约18亿元，同比增长约36%。同期奥布替尼国内销量同比增长约48%。且随着自免赛道的逐渐成熟与获批上市，尤其是ITP适应症将于2026年上八年提交上市，有望于2027年对奥布替尼销售额产生积极影响。ITP之后还有SLE以及MS，一张横跨血液瘤以及自免赛道的BTK商业网络正在缓缓张开。 最具弹性的市场——欧美 10月国庆假期刚过，诺诚健华宣布与海外创新药公司Zenas达成一项产品合作协议。奥布替尼在多发性硬化症（MS）等自身免疫疾病领域的海外权益，以及两款临床前资产有偿许可给Zenas，诺诚健华则获得一亿美元首付款和数亿美元近期里程碑付款。 针对奥布替尼后续的开发计划，Zenas做了详细披露：预计明年第一季度，在此前奥布替尼全球原发进展型多发性硬化（PPMS ）三期启动的基础之上再启动一项针对继发进展型多发性硬化（SPMS）的全球多中心三期临床。 海外收入是百济神州得以成为中国创新药一哥的最重要组成部分，凭借一款泽布替尼荣膺中国第一款十亿美元分子的称号，2025年前三季度全球收入199.5亿元，全球同比增长51%，远高于国内底基数下的增长速度。 Zenas作为海外在自免领域拥有丰富临床开发经验的创新药公司，且随着Obexelimab的商业化在即，配合奥布替尼在自免领域的潜在优势，将会成为诺诚健华和Zenas双方在海外自免领域的商业化加速器。 以上，在BTK领域诺诚健华是国内唯一的“多面选手”，血液瘤领域在国内站稳生态位的同时在自免领域进阶为进展最快。另一方面通过与Zenas的合作，海外市场的想象力将在近年内得到验证，而作为全球范围内都优效的BTK抑制剂在有着成功自免适应症临床开发经验的Zenas操刀下，商业化成功的可能性得到极大提升。 BTK之外，诺诚健华还有已商业化的坦昔妥单抗以及处于临床中后期的BCL-2抑制剂等资产。 最后回到市场，“备受摧残”的创新药，尤其是港股创新药今天表现不错。两方面原因，其一是美国政府关门导致的全球资产流动性问题即将得到解决；其二也是更重要的是已经调整超过3个月的创新药，尤其是港股创新药重新进入公募等重要参与方的击球区。二者共振，迎来创新药指数的爆发。 从今天涨幅居前的创新药中也能看出下一阶段更稳健，更有弹性的会是哪些。 更多创新药内容尽在辰小飞的log~ 欢迎添加Murphy微信，备注公司/姓名。Base上海，欢迎线下交流。 此外正在准备筹建知识星球，将有神秘巨佬指导，敬请期待！

作者｜momo 2025年前三季度，罗氏以459亿瑞士法郎的营收和制药业务9%的高增速，向全球展示了其硬核实力。 这身“肌肉”的练成，源于其在神经科学、免疫炎症、减重与心血管代谢几大核心赛道的全面发力。 罗氏，已经亮出了肌肉。   01   “补强”神经、免疫管线 CNS领域长期被视为药物研发的“死亡谷”，BBB是CNS药物递送的“终极壁垒”，而免疫炎症疾病虽靶点明确，却面临疗效与安全性平衡的挑战。面对双重困境，罗氏以数十年持续投入为基础，通过战略性“补强”行动，勾勒出免疫与神经领域的战略蓝图。 在神经科学领域，罗氏开发的“脑穿梭”技术（Brain Shuttle™）通过巧妙的蛋白质工程，在抗体上添加特定结构域，使其能够“搭乘”转铁蛋白受体（TfR）的天然转运系统，主动、高效穿越BBB。 其中，Trontinemab是该技术进展最快的代表项目，该药物将靶向Aβ的单抗与能结合TfR的蛋白结构域融合，从而协助其穿越BBB（图1），在用药3-6个月便可快速有效地清除大脑中的淀粉样蛋白沉积。 图1、Trontinemab作用机制 1/2期临床中，所有患者均实现Aβ减少，91%的患者达到完全清除，高剂量组平均降幅达-99 CL，相比之下，同类药物donanemab和aducanumab在TRAILBLAZER-ALZ 4试验中治疗6个月后平均降幅仅为-62 CL和-16 CL，实现清除的患者比例也远低于Trontinemab（38%和2%）。基于临床数据，罗氏于2025年9月登记启动两项三期临床试验，该药物已迈入上市前的最终阶段。 罗氏雄心远不止于此。在帕金森病领域，靶向α-突触核蛋白（α-Syn）的单抗Prasinezumab正稳步推进。Prasinezumab是罗氏2013年6亿美元从Prothena引进，基于前期数据。2025年6月，罗氏宣布开展 prasinezumab的III期临床研究。 同时，小分子药物Fenebrutinib作为非共价BTK抑制剂，在多发性硬化症治疗中表现优异。其入脑能力比其他BTK抑制剂（evobrutinib、tolebrutinib、remibrutinib）更强，是唯一一个实现脑脊液中药物浓度高于小胶质细胞IC90的BTK抑制剂。相关II期研究数据显示（图2），fenebrutinib在复发性多发性硬化症患者中几乎完全抑制疾病活动和残疾进展长达48周。 图2、Fenebrutinib的II期FENopta开放标签扩展（OLE）研究结果 另外，罗氏正逐渐将CNS领域与AI进行深度整合。继首次合作后，罗氏于2024年10月再次与Dyno Therapeutics签署价值10.5亿美元协议，利用其CapsidMap™ AI平台设计下一代AAV载体，用于针对神经系统疾病的基因疗法； 2025年11月，罗氏进一步与Manifold Bio达成潜在里程碑付款超20亿美元战略合作，运用其AI驱动引擎开发新一代血脑屏障穿梭药物。 在免疫炎症领域，罗氏构建了以TL1A为核心的平台化布局。 2023年以71亿美元收购Telavant获得的抗TL1A抗体RVT-3101成为其攻占IBD市场的关键筹码。该靶点作为赛道最热门的新方向，直接对标默沙东tulisokibart及赛诺菲duvakitug等竞品。 然而，罗氏并未将TL1A局限于单一药物，而是将其拓展为平台级资产。 RVT-3101正从溃疡性结肠炎和克罗恩病向特应性皮炎及代谢相关脂肪性肝炎领域延伸，并将克罗恩病推进至III期临床； 同时，p40/TL1A双抗RG6730已进入溃疡性结肠炎II期试验，通过协同靶向TNF-α、IL-23等通路，有望突破单药疗效瓶颈。 此外，2025年4月，罗氏与Repertoire Immune Medicines达成协议，开发T细胞靶向免疫药物，进一步直指自免疾病根源性治疗。   02   “瞄准”减重、CVRM赛道 除了“补管线”，近年来，罗氏还通过一系列紧密衔接的动作，构建了一个以肥胖为入口，融合MASH、高血压以及心肾并发症的CVRM平台。 2023年末，罗氏以27亿美元收购Carmot Therapeutics，获得了包括CT-388、CT-868和CT-996在内的多项资产。其中，GLP-1/GIP双受体激动剂CT-388在肥胖人群中展现出优异疗效，Ib期数据显示，该药物治疗24周可实现平均18.8%的体重下降，目前已被整合至罗氏研发管线并推进至II期临床。此外，用于治疗肥胖的口服小分子GLP-1受体激动剂CT-996和用于1型糖尿病的GLP-1/GIP双重受体激动剂CT-868的加入，也为其产品组合提供了更便捷的给药选择。 然而，罗氏的视野并未局限于肠促胰素通路。为了应对GLP-1类药物面临的肌肉流失、体重反弹及耐受性等挑战，罗氏在今年3月与Zealand Pharma达成了最高53亿美元的合作，引进了长效胰淀素（Amylin）类似物Petrelintide。该药物单药治疗16周即显示8.6%的减重效果，且具有保留肌肉质量的潜力。Petrelintide的引进旨在与CT-388形成固定剂量组合，打造出具有BIC潜力的GLP-1/GIP//amylin三靶点疗法，直接对标礼来的替尔泊肽。 据Evaluate Pharma预测，到2030年，全球MASH药物市场规模有望达到约350亿美元。罗氏再次看准这一潜力市场，于2025年9月以高达35亿美元收购了89bio，将其核心资产Pegozafermin收入囊中，以加强其在MASH治疗领域的布局。 Pegozafermin是一种处于III期临床的全球首创FGF21类似物，直接瞄准MASH的中重度纤维化及肝硬化患者群体。鉴于全球数亿患者深受MASH困扰且当前治疗选择匮乏，该药被认为具备BIC潜力，并有望实现超过50亿美元的销售峰值，此次收购被视为罗氏补强CVRM业务的重要一步棋。 此外，在心血管领域，罗氏斥资28亿美元从Alnylam引进了Zilebesiran。Zilebesiran是一款靶向血管紧张素原（AGT）的siRNA疗法。联合利尿剂用于两种药物仍难以控制的高血压。该疗法一年仅需注射两针，即可实现长效平稳的血压控制，极大地改善了患者的用药依从性。目前，该药物已启动首个III期临床试验。   03   “优化”研发资源 在药物研发领域，及时止损同样是一种智慧，2025年Q3，罗氏向市场传递了一个明确信号，理性取舍比盲目扩张更为重要。当季度，罗氏一举终止了10个临床项目的开发，范围从早期探索到后期试验阶段。在削减部分项目的同时，罗氏正在将资源重新配置到更具战略价值的领域（图3）。 图3、罗氏2025Q管线更新 对于早期资产，罗氏会进行长期持续评估，一旦数据不不达标，便立即终止，以避免后续更大的资源投入。 在早期研发阶段，共有五个新分子实体从I期临床管线中被移除，包括靶向TGF-β1的单抗SOF10、CD137开关抗体STA551、泛RAS抑制剂paluratide等。STA551因其未能实现在理想剂量下的耐受性目标被终止。paluratide则因治疗窗口较窄，其开发资源被转移至更具潜力的KRAS抑制剂AUBE00。 在II期临床阶段，罗氏的“优化”并非简单的“砍掉”，而是有选择性地收缩战线，确保资源流向核心和优势领域。 PiaSky在镰状细胞病领域的退出，是罗氏将资源更集中地投入其在阵发性睡眠性血红蛋白尿症和非典型溶血性尿毒症综合征等补体介导疾病中的开发。vamikibart在糖尿病黄斑水肿上的终止，则是为其他机制的候选药物让路，其本身在葡萄膜炎领域因数据积极仍继续推进。 对于进入后期临床阶段的项目，罗氏的执行标准更为明确，只要在硬终点上看不到增量，即使组合潜力再大也果断放弃。 TIGIT单抗tiragolumab与Tecentriq的联合方案在多个大适应症上面临折戟。在非小细胞肺癌的SKYSCRAPER-03研究中，该组合相较于对照组在无进展生存期和总生存期上均未显示优势；在肝癌一线治疗的三联方案中也未能改善患者生存。基于III期失败数据，罗氏在2025年Q2和Q3果断地将这些适应症从管线中移除。 同样，Tecentriq联合BCG用于高危非肌层浸润性膀胱癌的ALBAN试验，因无法显著改善无事件生存期且毒性更高而被放弃；Venclexta联合阿扎胞苷治疗一线高危骨髓增生异常综合征的VERONA研究，尽管提高了缓解率，却未能达到总生存期的主要终点，导致项目被剔除。 另外，罗氏不追求形式上的管线繁荣，只认可那些能带来真实临床获益的改进。 Ocrevus高剂量方案用于原发进展型多发性硬化的III期研究，其疗效未能超越已上市的标准600mg剂量，在残疾进展等关键终点上未见额外增益。因此，该高剂量方案被迅速移除，罗氏转而将资源集中于探索与布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂等新机制的联合疗法。   结语   通过有针对性的收购与合作，罗氏快速填补了在神经、免疫和代谢疾病等领域的关键管线；同时，又果断大规模终止前景不明的项目，将资源集中于最具潜力的候选药物上。这种“有进有退”的策略，确保了研发投入的精价值最大化。行动，正是罗氏应对未来挑战最有力的宣言。 参考资料 [1]https://medically.roche.com/content/dam/pdmahub/restricted/neurology/ctad-2024/CTAD-2024-presentation-kulic-latest-interim-results-from-brainshuttle-ad-study.pdf [2]https://assets.roche.com/f/176343/x/6d66b8d069/neurology-ir-event_adpd_04-apr2025-finalfinal_wo-speaker-notes.pdf [3]https://www.repertoire.com/about/press-releases/repertoire-immune-medicines-enters-into-collaboration-and-license-agreement-with-genentech-for-the-development-of-t-cell-targeted-therapies-for-an-autoimmune-disease [4]https://assets.roche.com/f/176343/x/1025ff0e1f/irp251023-a.pdf [5]方正证券、财通证券、华泰证券研报、各种公开资料等 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？