Evobrutinib

3月2日，罗氏宣布，BTK抑制剂Fenebrutinib治疗复发型多发性硬化症（RMS）的关键性III期研究（FENhance 1）已达到主要终点，并显示出具有临床意义和统计学意义的显著结果。FENhance 1 研究表明，在至少 96 周的治疗期间，与特立氟胺相比，Fenebrutinib 将患者的年复发率（ARR）显著降低了51%。 2月8日，罗氏公布了Fenebrutinib对比Ocrevus（奥瑞利珠单抗）治疗原发性进行型多发性硬化症（PPMS）的III期FENtrepid研究的最新数据。结果显示，Fenebrutinib在降低残疾进展方面达到主要非劣效性终点，与Ocrevus相比，cCDP12衡量残疾进展风险降低了12%。在所有患者亚组中均观察到cCDP12的一致治疗效果，其中在9HPT分量表上效果最显著，风险降低26%。不良事件发生率与Ocrevus相似，但Fenebrutinib组肝酶短暂升高更常见。 罗氏计划于今年上半年递交Fenebrutinib治疗PPMS、RMS的上市申请，Fenebrutinib有望成为首个用于治疗复发缓解型多发性硬化和原发进展型多发性硬化(PPMS)的高效口服药物。（一）BTK与自身免疫性疾病 BTK （布鲁顿酪氨酸激酶）是一种非受体酪氨酸激酶，通过BCR、TLR、CXCR4等受体激活，磷酸化下游分子(如PLC-γ)，激活NF-κB和MAPK通路，参与免疫应答和炎症反应。在B细胞癌变之后，BTK会变得异常活跃，从而刺激B细胞肿瘤生长。因此，BTK抑制剂在针对B细胞的肿瘤中，能够起到较好的治疗作用。与此同时，B细胞、巨噬细胞及小胶质细胞等同时也参与自身免疫性疾病病理过程。因此，BTK除了用于B细胞肿瘤外，也已成为自身免疫性疾病治疗的新靶点。 目前，全球共七款BTK抑制剂获批上市。2024年，BTK抑制剂共斩获超120亿美元的市场，其中伊布替尼2024年收入63.9亿美元，阿卡替尼收入达31.3亿美元，泽布替尼全球销售额达26.4亿美元，奥布替尼国内销售额达10.1亿元。 表：全球BTK抑制剂销售收入（亿美元） 数据来源：企业财报 注：奥布替尼单位为人民币 尽管BTK抑制剂的市场空间超百亿美元，但从增速端不难看出，BTK抑制剂增长乏力。受阿卡替尼和泽布替尼的冲击，伊布替尼近年来收入持续下滑。针对愈来愈卷的BTK市场，除了效仿礼来布局末线血液瘤市场外，自身免疫性疾病同样是个极其广阔的市场。近年来，BTK抑制剂在自身免疫病市场持续突破，赛诺菲的Rilzabrutinib和诺华的Remibrutinib均于2025年上市，适应症分别为免疫性血小板减少症和慢性自发性荨麻疹。多发性硬化症（MS）、系统性红斑狼疮（SLE）等潜力适应症则是BTK抑制剂剑指的下一波重磅适应症，不但目前治疗手段有限，且患者人群庞大，未来市场潜力值得期待。（二）多发性硬化症曙光已现 多发性硬化症全球患病人数超299万人，市场空间巨大。多发性硬化症（MS）是一种免疫介导的慢性、致残性的中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾病，常累及脑室周围、近皮质、视神经、脊髓、脑干和小脑。临床表现为肌肉无力、麻痹、疼痛、疲劳、认知障碍、膀胱功能障碍和视力问题等一系列症状。MS临床分型根据疾病严重程度可分为临床孤立综合征（CIS）、复发缓解型多发性硬化（RMS）、继发进展型多发性硬化（SPMS）和原发进展型多发性硬化（PPMS）。根据《中国多发性硬化患者健康洞察蓝皮书暨2021中国多发性硬化患者生存质量报告》，目前CIS、RMS、SPMS和PPMS占我国MS患者的比值分别为14.1%、78.2%、5.1%和2.6%。 据统计，2022年我国多发性硬化症患者达5.1万人，全球多发性硬化症患者约299万人。针对这一庞大市场，一批药物已崭露头角，罗氏的奥瑞珠单抗2024年销售额达75.1亿美元，凸显了MS市场的潜力。 放眼全球，八款BTK抑制剂深耕于MS适应症。目前，默克的Evobrutinib已宣布失败，赛诺菲的Tolebrutinib尽管已递交上市申请，但收到FDA的CRL，前景并不明朗。罗氏的Fenebrutinib在复发型和原发进展型多发性硬化症患者的两项三期研究均达到主要终点，有望成为首个上市的、用于MS适应症的BTK抑制剂。 表：BTK抑制剂治疗多发性硬化症竞争格局 数据来源：公开数据整理 （1）Fenebrutinib是罗氏旗下一款非共价、口服、高选择性的BTK抑制剂。2025年11月，罗氏宣布Fenebrutinib在复发型（RRMS）和原发进展型多发性硬化症（PPMS）患者中开展的两项关键性研究已达到主要终点，有望成为首款获批MS适应症的BTK抑制剂。 针对RMS的FENhance 2 Ⅲ期研究，在至少96周的治疗中，与特立氟胺相比，Fenebrutinib显著降低了年复发率（ARR）。 针对PPMS的FENtrepid Ⅲ期研究，Fenebrutinib在降低残疾进展方面达到主要非劣效性终点，与Ocrevus相比，cCDP12衡量残疾进展风险降低了12%。在所有患者亚组中均观察到cCDP12的一致治疗效果，其中在9HPT分量表上效果最显著，风险降低26%。不良事件发生率与Ocrevus相似，但fenebrutinib组肝酶短暂升高更常见。 图：Fenebrutinib在RMS和PPMS均实现积极的疗效结果 数据来源：罗氏宣传资料 （2）Tolebrutinib是赛诺菲旗下一款BTK抑制剂。尽管Tolebrutinib于2025年3月向FDA申报SPMS适应症的上市申请，但最终FDA向Tolebrutinib出具CRL，剑指疗效和安全性问题，Tolebrutinib的上市存疑。 针对SPMS，Tolebrutinib于2025年3月向FDA申报上市并获优先审评，Ⅲ期HERCULES 研究显示，与安慰剂相比，Tolebrutinib组患者6个月确认残疾进展（CDP）的风险显著降低（HR=0.69）；治疗组中10%的患者残疾状况得到确认改善（EDSS评分下降≥1.0分），而安慰剂组仅为5%（p=0.021）。安全性方面，Tolebrutinib组中4%的患者存在肝毒性风险，早期研究中曾报告1例严重肝损伤（需肝移植）。 2025年12月，FDA向赛诺菲出具了拒批信 (CRL)，FDA的质疑主要包括两点，一是Tolebrutinib存在严重肝损伤风险（DILI），二是SPMS包括活跃和非活跃SPMS，非活跃SPMS目前无药可治，但活跃SPMS的治疗路径与RRMS一致，但亚组分析结果显示活跃SPMS（HR=0.346）和非活跃SPMS（HR=0.777），因此主要的疗效信号来自活跃SPMS患者。因此选用安慰剂作为对照组存在不合理性。 针对PPMS，2025年12月，赛诺菲宣布 tolebrutinib治疗原发性进行性多发性硬化症（PPMS）的PERSEUS III期研究未达到其主要终点。该研究未能显著延迟PPMS受试者中6个月复合确诊残疾进展（cCDP）的发生时间，与安慰剂相比无优势。此外，tolebrutinib的安全概况与既往研究一致，药物性肝损伤（DILI）风险需要严格的肝脏监测。 （3）奥布替尼是诺诚健华旗下的一款BTK抑制剂。目前，奥布替尼在SPMS、PPMS和RRMS全线推进，携手Zenas有望加速奥布替尼在美国的临床开发，期待奥布替尼续写BTK抑制剂在MS的疗效，早日攻克MS适应症。 针对RRMS，奥布替尼治疗复发缓解型多发性硬化的II期临床试验积极结果。在双盲II期临床试验中，符合条件的158例复发缓解型多发性硬化受试者按1:1:1:1的比例被随机分配到四个治疗组：安慰剂组、每天一次50毫克奥布替尼剂量组、每天一次80毫克奥布替尼剂量组和每天两次50毫克奥布替尼剂量组。在第12周时，服用奥布替尼的所有三个剂量组与安慰剂组相比，Gd+T1脑部累计新发病灶和T2 脑部累计新发/扩大病灶的数量均显著减少（p<0.05），并且每天一次80毫克剂量组和每天两次50 毫克剂量组在在24周时与安慰剂组相比，上述病灶的累计数量也显著减少（p<0.05）。每天一次80毫克剂量组的Gd+T1脑部累计新发病灶的数量在第12周时与安慰剂组相比减少了90.4%，在第24周时减少了92.3%。 图：奥布替尼治疗RRMS的Ⅱ期疗效数据 数据来源：诺诚健华宣传资料 针对PPMS和SPMS，2024年9月，诺诚健华与FDA就奥布替尼治疗多发性硬化（MS）的临床开发进展成功召开临床II期结束会议（EOP2），同意启动奥布替尼治疗原发进展型多发性硬化（PPMS）的III期临床研究，FDA同时建议启动奥布替尼治疗继发进展型多发性硬化（SPMS）的III期临床研究，以解决多发性硬化（MS）患者尚未满足的巨大医疗需求。 2025年10月，诺诚健华和Zenas就三款自免管线达成授权许可合作，其中包括奥布替尼。根据协议条款，Zenas将向诺诚健华支付达1亿美元的首付款和近期里程碑付款，包括2026年达成的里程碑付款，以及向诺诚健华发行达700万股Zenas普通股股票，包括2026年初达成里程碑向诺诚健华发行的股票，加上其他达成临床开发、注册和商业化里程碑的付款，总交易金额超过20亿美元。（三）BTK抑制剂与系统性红斑狼疮 系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性、多系统及无法治愈的自身免疫性疾病，症状表现多样，如面部出现红斑、关节肿痛、对光过敏、口腔溃疡等，随着病情的进展可导致肾脏、心血管等全身多系统、多器官的不可逆损害，严重威胁生命。《中国系统性红斑狼疮发展报告2020》指出，我国SLE患者约有100万人，总数位居全球第一，发病率位居第二。 目前，多款BTK抑制剂布局系统性红斑狼疮这一市场，其中诺诚健华的奥布替尼处于临床Ⅲ期，中国生物制药的TQB3702处于临床Ⅱ期。但多款BTK抑制剂已失利于SLE适应症，罗氏的Fenebrutinib在Ⅱ期临床试验中折戟；艾伯维的Elsubrutinib在SLE II期试验中因疗效未达预期而终止研发；百时美施贵宝（BMS）研发的Branbrutinib因疗效不佳而止步。 表：BTK抑制剂治疗系统性红斑狼疮竞争格局 数据来源：公开数据整理 （1）2025年12月，诺诚健华宣布奥布替尼治疗SLE IIb期研究达到主要终点，并获批III期注册临床试验。IIb期研究的主要终点是第48周时的SLE反应指数-4（SRI-4）应答率。第48周时，每天一次75毫克奥布替尼剂量组的SRI-4应答率显著高于安慰剂组（57.1% vs. 34.4%,)，具有统计学意义（p＜0.05），达到主要终点。此外，每天一次75毫克奥布替尼剂量组的疗效优于每天一次50毫克剂量组，这表明疗效呈剂量依赖性的改善趋势。 （2）TQB3702是中国生物制药旗下一款BTK抑制剂，SLE适应症处于临床Ⅱ期。目前，TQB3702 正在开展“评价TQB3702片在系统性红斑狼疮受试者中的有效性、安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心的II期临床试验”，计划招募120人，主要终点为评价 TQB3702 片在系统性红斑狼疮受试者中的有效性。 （3）罗氏的Fenebrutinib折戟于SLE适应症。2021年，罗氏披露了Fenebrutinib的Ⅲ期临床试验结果。在第48周，与安慰剂组相比，Fenebrutinib 150mg QD组、200mg BID组和安慰剂组的SRI-4反应率为51% vs 52% vs 44%，BICLA应答率为53% vs 42%和41%，p值均不具有显著性，未达到主要终点。（四）小结 自身免疫性疾病市场空间巨大，人数多且用药时间长。BTK抑制剂已于2025年突破ITP、慢性自发性荨麻疹等自身免疫病，正朝MS、SLE等大适应症展开冲刺。总的来看，BTK抑制剂疗效卓越，多款BTK抑制剂在MS适应症上均取得了良好的疗效，但肝毒性是BTK抑制剂用于MS的主要瓶颈。对于SLE适应症，奥布替尼效果显著，与安慰剂相比，SRI-4取得了显著改善。放眼MS适应症，罗氏的Fenebrutinib有望于2026年递交PPMS和SPMS的上市申请，期待BTK抑制剂在MS适应症的破局。 数据来源： 《中国多发性硬化患者健康洞察蓝皮书暨2021中国多发性硬化患者生存质量报告》 《中国系统性红斑狼疮发展报告2020》 诺诚健华宣传资料 罗氏宣传资料 立即扫码加入药事纵横交流群