Evobrutinib

近日，制药巨头罗氏（Roche）宣布其在研口服 BTK 抑制剂 fenebrutinib 的两项关键性 3 期临床研究均取得成功，为多发性硬化（MS）治疗领域带来了潜在的积极进展。这两项研究分别针对复发型多发性硬化（RMS）和原发进展型多发性硬化（PPMS），其中针对 RMS 的 FENhance 2 研究与针对 PPMS 的 FENtrepid 研究均达到主要终点，若最终获批，fenebrutinib 有望成为首批可同时覆盖两种主要类型多发性硬化的 BTK 抑制剂之一，为广大患者提供全新治疗选择。 Jiuzhou News          一、临床研究核心结果 在复发型多发性硬化的关键 3 期研究 FENhance 2 中，经过至少 96 周的治疗随访，接受 fenebrutinib 治疗的患者，其年化复发率（ARR）相较于目前已获批药物（如特立氟胺）相比，显著降低患者的年化复发率（ARR），具体数据尚未披露但显示出临床优势。与此同时，针对原发进展型多发性硬化的 3 期研究 FENtrepid 也顺利达到主要终点，其减缓残疾进展的疗效与目前唯一获批的PPMS疗法奥克瑞伐斯（ocrelizumab）相当。目前针对该类型的有效治疗手段相对匮乏，fenebrutinib 的成功为这类患者带来了新的治疗希望。罗氏计划于 2026 年上半年公布另一项设计相似的 RMS 关键 3 期研究 FENhance 1 的完整结果，并将整合所有临床数据向全球监管机构递交上市申请。 二、解读 FENhance 2 试验 FENhance 2 是罗氏为评估 fenebrutinib 治疗复发型多发性硬化（RMS）疗效与安全性而开展的关键性 3 期临床试验。作为随机对照研究，其核心设计目标是通过与现有获批疗法的头对头对比，验证 fenebrutinib 在控制疾病复发方面的优势。该试验的主要终点设定为年化复发率（ARR）—— 这是评估 RMS 治疗效果的核心指标，直接反映患者在单位时间内疾病复发的频率，ARR 的降低意味着药物对疾病活动的控制能力更强。试验随访周期长达至少 96 周（约 2 年），通过长期数据采集确保结果的可靠性与稳定性，为药物的临床价值提供了充分的循证医学证据。值得注意的是，FENhance 2 并非孤立试验，其与另一项设计相似的 FENhance 1 试验共同构成罗氏支持 fenebrutinib 用于 RMS 治疗的关键临床证据链。 三、Fenebrutinib的作用机制和分子机构 1. 作用机制 Fenebrutinib是一种口服、可逆性、非共价结合的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。它主要通过以下双重机制调控免疫系统： B细胞信号通路抑制：BTK是B细胞受体（BCR）信号通路的关键介质。Fenebrutinib通过结合BTK的ATP结合口袋（不依赖C481位点），阻断其自身磷酸化（Y223位点），抑制B细胞活化、增殖及抗体产生，从而减少针对髓鞘的自身免疫攻击。 髓系细胞调控：Fenebrutinib可穿透血脑屏障，直接抑制中枢神经系统（CNS）中的小胶质细胞和巨噬细胞活化，减少慢性神经炎症和神经退行性损伤。 高选择性与可逆性：其对BTK的选择性是其他激酶的130倍（如EGFR、ITK等），且通过非共价结合方式实现可逆抑制，降低了脱靶效应及耐药突变风险。 2. 分子结构特性 Fenebrutinib（GDC-0853）的分子结构特征包括： 核心骨架：基于吡咯并嘧啶酮（pyrrolopyrimidinone）的芳香杂环结构，优化了与BTK激酶域的疏水口袋结合能力。 关键取代基： 哌嗪环的N－脱烷基化修饰增强了对BTK突变体（如C481S、T474S/C481S）的抑制活性，通过氢键与Arg28、Arg132等精氨酸残基形成稳定相互作用。 苯并噻唑基团提升脂溶性，促进血脑屏障穿透，使其在中枢神经系统中达到有效浓度（如脑脊液中平均浓度为43.1 ng/mL）。 代谢特性：代谢途径涉及羟基化、氧化脱烷基化等，生成多种I期代谢物和反应性中间体（如亚胺盐、醛类化合物），需关注其潜在的肝毒性风险。 3. 分子机制与突变抗性 Fenebrutinib对BTK的C481S突变体仍保持高抑制活性（Ki=1.6 nM），其非共价结合机制避免了共价抑制剂因C481突变导致的耐药性。分子动力学模拟显示，其结合构象在突变体T474S/C481S中仍保持稳定，主要依赖疏水相互作用和氢键网络（如Arg99、Arg137）。 Fenebrutinib通过高选择性、可逆性抑制BTK，实现对B细胞和髓系细胞的双重调控，同时具备穿透血脑屏障的能力，为多发性硬化等中枢神经系统自身免疫疾病提供了新治疗策略。其分子结构的优化（如哌嗪环修饰）及非共价结合特性，既增强了疗效又降低了耐药风险，但代谢中间体的潜在毒性需在长期用药中监测。 四、关于复发型多发性硬化（RMS）及现有治疗方式 复发型多发性硬化（RMS）是MS最常见的亚型，包括复发缓解型（RRMS）和持续复发的继发进展型（SPMS），其特征为反复发作的神经炎症（如视力障碍、运动功能障碍）与缓解期交替出现。RMS的病理机制涉及B细胞和髓系细胞介导的自身免疫攻击，导致中枢神经系统髓鞘损伤和神经退行性变。 目前主要治疗方式包括： 免疫调节药物：如干扰素β、富马酸二甲酯，通过减少炎症复发延缓疾病进展[7]； B细胞耗竭疗法：如奥克瑞伐斯（ocrelizumab），靶向CD20+ B细胞，显著降低复发率和残疾进展； BTK抑制剂：如赛诺菲的tolebrutinib和默克的evobrutinib，通过抑制B细胞和髓系细胞活化减少中枢炎症； 高剂量激素冲击：用于急性复发期的症状控制。 五、总结 罗氏 fenebrutinib 的两项 3 期临床成功具有重要的临床意义。一方面，其在 RMS 治疗中展现出显著的复发控制优势，若后续 FENhance 1 研究结果顺利，将为 RMS 患者提供更高效、便捷的口服治疗选择（现有部分 DMTs 为注射剂，患者依从性受限）；另一方面，该药物在 PPMS 治疗中取得的突破，填补了该领域的治疗短板，有望为PPMS这一治疗选择有限的领域提供了新的可能性，成为首个覆盖两种主要 MS 类型的 BTK 抑制剂。 从机制来看，BTK 抑制剂通过抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶的活性，调控免疫细胞（如 B 细胞、巨噬细胞）的活化与功能，从源头抑制异常免疫反应，为 MS 治疗提供了全新的作用靶点。此次临床成功不仅验证了 fenebrutinib 的临床价值，也为 BTK 抑制剂在自身免疫性疾病领域的应用开辟了更广阔的空间。若后续数据持续支持其疗效与安全性，fenebrutinib有望成为MS治疗的新标准，尤其对传统疗法应答不足或需兼顾中枢炎症控制的患者具有重要意义。未来需进一步关注长期用药的安全性（如肝功能监测）及对残疾进展的最终影响，以全面评估其临床价值。 参考文献 1.罗氏官网 2.网页|MCE - Fenebrutinib 3.Battling BTK mutants with noncovalent inhibitors that overcome Cys481 and Thr474 mutations in Waldenström macroglobulinemia therapy: structural mechanistic insights on the role of fenebrutinib[ 2022-10-12] 4.Roche’s fenebrutinib demonstrated near-complete suppression of disease activity and disability progression for up to 48 weeks in patients with relapsing multiple sclerosis[ 2024-09-04] 免责声明 本公众号注明原创的内容权利均属九洲药业所有，未经授权，不得擅自使用或许可他人使用。如需获得授权，请和九洲药业提前联系。已获得授权的，应在授权范围内使用，并注明来源且不得再全部或部分转授权他人。 本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的合法性、准确性、可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证，该等内容版权归原作者所有，仅供学习参考之用，若对转载、分享的内容有任何权利疑问，烦请联系九洲药业。