Evobrutinib

本周的关键词是：Tolebrutinib。 如果你身处神经科学或免疫学领域，听到这个词可能已经下意识地皱起了眉头。如果你只是生物技术领域的普通观察者，你可能也会认出它——正是这个名字，在12月中旬给了赛诺菲（Sanofi）一份极其难以下咽的“惊吓”。 Tolebrutinib 本应是那个“天选之子”。它被设计用来跨越生物学上最坚固的护城河——血脑屏障（BBB），去解决多发性硬化症（MS）中那个“无法治疗”的难题：由中枢神经系统深处“阴燃”的炎症（smoldering inflammation）所驱动的进行性残疾。 然而，截至上周，它已然沦为一个教科书般的惨痛案例，展示了针对免疫靶点开发慢性疗法是何等艰难，同时也将一直困扰该类药物的毒性问题暴露在聚光灯下。 让我们拨开最近的迷雾，看看这对赛诺菲，更重要的是，对非肿瘤适应症中的布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的未来意味着什么。12月的双重暴击 如果你正忙着准备过节而错过了消息，这里有 2025 年 12 月 15 日那天的残酷回顾。关于 Tolebrutinib，赛诺菲同日发布了两条坏消息： 第一，监管审批被“踢皮球”。 FDA 原定于 12 月 28 日对非复发性继发进展型 MS（nrSPMS）的批准做出决定。结果，FDA 将决议推迟到了 2026 年第一季度末。理由是：监管机构要求提供“扩大使用方案”（Expanded Access Protocol）。当 FDA 在最后关头要求更多时间和更复杂的准入结构时，通常意味着他们在权衡风险/获益比时遇到了极大的困难。 第二，临床宣告失败。 赛诺菲宣布，针对原发进展型 MS（PPMS）的 III 期 PERSEUS 试验未能达到延迟残疾进展的主要终点。赛诺菲将彻底放弃这一适应症。 仅仅一天之内，该药物的潜在市场瞬间缩水了约 15%，而仅存的小众适应症获批之路也变得愈发崎岖。 要理解为什么这是一记重拳，以及为何赛诺菲还要死死抓住这一根救命稻草，我们需要把时间倒回几年前。曾经的承诺：直击 MS 的痛点 几十年来，治疗 MS 意味着在“外围”敲打 T 细胞。像干扰素、格拉替雷（Copaxone），以及后来的 Tysabri 等高效疗法，其原理都是阻止免疫细胞入侵大脑。这对复发缓解型 MS（RRMS）很有效，因为这类患者是由外周炎症引发急性发作。 但在进行性疾病中，危险来自“内部”。炎症被区隔在中枢神经系统（CNS）内部，不仅由 B 细胞驱动，更由大脑的常驻免疫细胞——小胶质细胞（Microglia）的失控驱动。外周药物根本触及不到这种“阴燃的神经炎症”。 于是，布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）登场了。 我们在肿瘤学中对 BTK 很熟悉。像伊布替尼（Ibrutinib）这样的药物彻底改变了 B 细胞恶性肿瘤的治疗。但 BTK 对 B 细胞活化至关重要，而且关键在于，它也调控着小胶质细胞的炎症反应。 业界的假设非常优雅：如果我们能设计出一种 BTK 抑制剂，它既具有高选择性、高活性，又足够小且亲脂，能够高浓度穿过血脑屏障，我们就能在“案发现场”同时通过阻断 B 细胞和愤怒的小胶质细胞来控制病情。入局与加注 这一假设引发了一场淘金热。默克（Merck KGaA）开发了 Evobrutinib；罗氏/基因泰克（Roche/Genentech）推进了 Fenebrutinib。而不甘落后的赛诺菲，在 2020 年豪掷 37 亿美元收购了 Principia Biopharma。 为什么是 Principia？因为他们拥有 Tolebrutinib（当时叫 SAR442168）。Principia 的药物化学家采用了一种聪明的“尾部”共价抑制剂策略，旨在最大化靶点驻留时间，理论上可以降低剂量并提高选择性。最重要的是，数据表明其 CNS 穿透性极佳。 赛诺菲全押注了（All-in）。他们启动了庞大的、同步进行的 III 期临床计划，覆盖了 MS 的全谱系：复发型、继发进展型和原发进展型。这是一场针对一个理论上完美的机制所进行的大胆且昂贵的赌博。房间里的大象：肝毒性 这里存在一个一直困扰激酶药物化学家的问题：肝脏不喜欢它们。 为癌症开发激酶抑制剂是一回事。侵袭性淋巴瘤患者为了生存机会，可以忍受显著的副作用。但为 MS 这种患者可能需要每日服药 30 年的慢性病开发药物，安全门槛完全是另一个量级。 随着 BTK 抑制剂进入更大规模的免疫学试验，一个糟糕的信号出现了：药物性肝损伤（DILI）。在多个项目中，一部分患者的肝酶出现飙升。 2022 年，由于肝损伤病例，FDA 对 Tolebrutinib 实施了部分临床暂停（Partial Clinical Hold），要求赛诺菲执行严格的监测方案。默克的 Evobrutinib 也遇到了类似问题，导致其 III 期试验最终失败并于去年终止开发。罗氏的 Fenebrutinib 也经历了与肝脏信号相关的临床暂停。 看来，为了调节慢性自身免疫，若要足够强力、足够长时间地打击 BTK，会对肝脏造成巨大压力。这究竟是抑制肝脏中 BTK 的靶向效应（On-target），还是共价结合 BTK 所用化学骨架难以避免的脱靶效应（Off-target），仍然是药物化学家激烈争论的话题。但临床现实是不可否认的。9月的数据“精神分裂” 在今年秋天之前，紧张气氛显而易见。既然肝脏信号已经为人所知，疗效数据必须极其出色才能证明风险的合理性。 2025 年 9 月，数据发布了，结果令人困惑且混乱。 复发型 MS（RMS）失败： 在双子座（GEMINI）试验中，Tolebrutinib 未能达到主要终点。在降低年复发率方面，它没有击败老牌标准疗法奥巴捷（特立氟胺）。这令人震惊。尽管赛诺菲试图通过强调次要终点（即它比奥巴捷更能延缓残疾进展）来挽回局面，辩称“复发”不是脑渗透药物的正确指标，但市场依然持怀疑态度。 非复发性继发进展型（nrSPMS）成功： 在专注于难治性 nrSPMS 患者的 HERCULES 试验中，Tolebrutinib 竟然成功了。它达到了主要终点，与安慰剂相比显著延缓了残疾进展。 这就是那根救命稻草。赛诺菲决定将整个特许经营权转向这一场胜利。他们辩称，该药物的机制不是为了阻止急性复发（现有药物已经做得很好），而是为了阻止缓慢的进展性损伤。当前的困境 这就把我们带回了本周的灾难。 赛诺菲曾希望原发进展型（PPMS）的 PERSEUS 试验能复制 HERCULES 的胜利，巩固 Tolebrutinib 作为“泛进展型”MS 药物的地位。但它失败了。这表明进展型 MS 的生物学异质性比预期的要高，或者 Tolebrutinib 的效应值仅仅处于临床可检测的边缘。 现在，赛诺菲正试图完成一项极其艰难的“穿针引线”任务。 他们请求 FDA 批准一种药物，该药物： 具有已知的、非微不足道的肝毒性信号，需要繁琐的监测。 在四个主要关键试验中有两个失败（RMS 和 PPMS）。 针对的是一个小众群体（nrSPMS），虽然未满足需求很高，但唯一成功的试验显示的临床获益虽然具有统计学意义，但在临床意义上可能并不惊艳。 FDA 推迟到 2026 年第一季度的决定说明了一切。如果 HERCULES 数据是压倒性的胜利，这药早就批了。要求“扩大使用方案”表明 FDA 对广泛批准深感不安，但同时也承认 nrSPMS 患者无药可用的绝望。他们可能正在寻找一种方法，将药物严格限制在那些病情进展迅速、足以证明肝脏风险合理的患者身上。 赛诺菲已表示正在对该资产的价值进行“减值测试”（Impairment test）——这是企业界的行话，意思是准备为那笔 37 亿美元的 Principia 收购案注销巨额资金。展望：免疫学中 BTK 的未来 Tolebrutinib 的故事是该领域一个令人清醒的拐点。几年前，BTK 抑制剂曾被认为将席卷免疫学领域——不仅是 MS，还有狼疮、类风湿性关节炎和慢性自发性荨麻疹。 今天，这个未来看起来黯淡无光。 共价 BTK 抑制剂在慢性疾病中的治疗窗口似乎已接近关闭。要在长期内利用这些化学骨架实现必要的靶点占有率，肝毒性信号似乎几乎是内在的伴生品。 虽然目前也有开发非共价、可逆 BTK 抑制剂（如 Fenebrutinib）的努力，希望能以此规避毒性问题，但其在 MS 领域的总体结果与最初的炒作相比，依然令人失望。 Tolebrutinib 的故事还没有结束。它可能在 2026 年获得 nrSPMS 的狭窄批准，为那些面临不可阻挡衰退的患者提供最后的选择。如果获批，这也将是一款在商业上极具挑战性的药物，受制于“黑框警告”和肝脏监测要求。 但这作为一个生物制药的案例研究，给我们敲响了警钟：在中枢神经系统药物开发中，一个辉煌的生物学假设和聪明的药物化学策略，仅仅是上牌桌的筹码。 游戏的输赢，最终取决于无情的人体毒理学现实和复杂疾病的异质性。在这个行业，希望往往生生不息，但对于 MS 领域的 BTK 来说，希望的火苗正在快速熄灭。

In what must feel like a case of déjà vu for Roche, the FDA is once again intervening in the late-stage development of fenebrutinib for multiple sclerosis (MS), placing a partial clinical hold on the US arm of the programme following new reports of liver enzyme abnormalities in ongoing Phase III trials.As a result, new patient enrollment in the US for the FENhance I relapsing MS (RMS) study has been paused as regulators investigate the cases and whether they perhaps point to a broader liver-safety signal for the BTK inhibitor class. Enrollment outside the US continues uninterrupted.Asymptomatic and transientIn a statement Tuesday, Roche said the FDA's action follows two recent cases of elevated hepatic transaminases accompanied by increased bilirubin in the blinded Phase III FENhance RMS programme, patterns it described as "suggestive of drug-induced liver injury." Both patients were asymptomatic, and lab values normalised after treatment was discontinued, according to Roche.Fenebrutinib's development programme also includes FENhance II – which like FENhance I, compares the oral non-covalent BTK inhibitor to Sanofi's Aubagio (teriflunomide) in RMS – and FENtrepid, evaluating fenebrutinib against Roche's Ocrevus (ocrelizumab) in primary progressive MS. Both of those studies are fully enrolled, though while US participants treated for more than 70 days will continue therapy, Roche says a "small number" who started within the past 70 days will discontinue.Repeat holdThis isn't the first time fenebrutinib has drawn the regulator's attention. In late 2023, the FDA imposed a similar partial hold on the programme after two comparable liver-safety cases were reported. As with Tuesday's announcement, that earlier action had also paused US enrollment in FENhance I while allowing the fully enrolled FENhance II and FENtrepid trials to proceed, again with the exception for a handful of patients.Roche last month released topline results showing that FENhance II met its primary endpoint of significantly lowering annualised relapse rate compared to Aubagio over at least 96 weeks, succeeding where two competing BTK inhibitors – Sanofi's tolebrutinib and Merck KGaA's evobrutinib – had previously failed. Meanwhile, FENtrepid has shown non-inferiority to Ocrevus in delaying composite confirmed disability progression over at least 120 weeks.In both those trials, Roche noted that fenebrutinib's liver safety remained consistent with previous studies.Speaking to FirstWord following the readouts, neurologist Robert Naismith of Washington University School of Medicine suggested that liver safety will be watched closely. "There are a lot of patients being enrolled in the Phase III programme, which is a good thing, but it is not the same as being out in the real world. We need to see, once this is used more broadly, whether the liver safety holds up," he said (see – KOL Views Q&A: Roche's fenebrutinib raises BTK hopes in MS but displacing anti-CD20s far from certain).For additional analysis, see – KOL Views Q&A: How fenebrutinib could reshape the MS treatment landscape.