Domvanalimab

看之前记得先点个关注，后台留言加入交流群。欢迎投稿共创。 药圈观察局，最新观察：‌ 本文为共创内容，作者：药圈观察局1组 近日，美国药企Arcus Biosciences与吉利德科学联合宣布，正式终止其PD-1+TIGIT+化疗联合一线治疗胃癌的III期临床试验STAR-221。 理由是独立数据监测委员会的中期分析显示，该研究未能达到改善患者总生存期的主要终点，被判定为“无效”。 什么情况 STAR-221曾承载着行业对TIGIT靶点的最后希望。这项全球性、随机、开放标签的III期临床试验，招募了约1040例局部晚期、不可切除或转移性HER-2阴性胃癌、胃食管交界处癌及食管腺癌患者。 研究设计颇为雄心勃勃：旨在评估Arcus开发的抗TIGIT单克隆抗体domvanalimab，联合其PD-1抑制剂zimberelimab及化疗方案，对比当前标准疗法纳武利尤单抗联合化疗在一线治疗中的表现。 主要终点是通过基于肿瘤区域阳性得分的中心PD-L1检测，评估不同PD-L1表达水平患者的总生存期。 然而，现实给了理想一记重击。结果显示，与对照组相比，domvanalimab联合方案未能显著延长患者总生存期，试验未达到其主要终点。 尽管两组安全性相似，未发现新的安全性信号，但疗效不足的事实已足以让两家公司果断止损。 讽刺的是，就在两个月前的2025年10月，该联合疗法在II期EDGE-Gastric研究中还曾展现出令人鼓舞的数据：41例患者的中位总生存期达到26.7个月，客观缓解率高达59%。 造成的后果 据悉，STAR-221的失败直接触发了Arcus Biosciences的战略重组。公司宣布立即停止所有与domvanalimab在上消化道肿瘤领域的开发工作，包括同步终止正在进行的II期EDGE-Gastric研究。 取而代之的是，Arcus将资源集中投向潜在同类最佳的HIF-2α抑制剂casdatifan以及针对炎症和自身免疫疾病的五个小分子项目。 资料显示，Arcus Biosciences是一家成立于2015年的美国临床阶段生物制药企业，总部位于加利福尼亚州海沃德。作为肿瘤免疫疗法领域的创新力量，该公司于2018年登陆纽交所（股票代码：RCUS），迄今已建立由500余名科研人员组成的研发团队。公司专注开发针对肿瘤微环境免疫抑制通路的新型疗法，其技术平台涵盖抗体药物与小分子化合物两大方向，核心靶点包括TIGIT、PD-1、CD73和HIF-2α等。 通过与吉利德科学建立的深度战略合作（吉利德持有33%股权并获董事会席位），Arcus累计融资超39亿美元。 其他失败情况 刚刚，重大新药，III期临床失败 11月7日，吉利德宣布其Trop2 ADC新药Trodelvy对比化疗一线治疗内分泌治疗后HR+/HER2-乳腺癌的三期临床ASCENT-07没有达到PFS主要终点。 12月15日，赛诺菲发布声明称，其旗下BTK抑制剂tolebrutinib针对原发进展型多发性硬化症的III期PERSEUS试验未能达到主要终点。 12月11日，Rezolute宣布其用于治疗低血糖的药物ersodetug在sunRIZE三期试验中失败。 1700万，批文交易，左手倒右手 华海药业，画饼新药，挺进III期临床 正大天晴，假药案 双击页面任意位置即可点赞。感谢三连支持，后台留言加入交流群。 免责声明：本文内容基于公开资料整理，属行业观察性陈述，可能存在信息滞后或完整性不足等局限。若发现内容错误，请联系以便及时更正或删除。涉及的广告、外部链接及用户投稿内容，其真实性、安全性及法律责任由提供方独立承担。本文也不是治疗方案推荐和投资建议。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，媒体或机构未经授权严禁以任何形式转载。转载授权请后台留言获取

作者：Medicina 前 言  近期，《Nature Cancer》发表题为 “Cancer drug approvals and setbacks in 2025” 的行业综述文章，对过去一年肿瘤药物研发的重要进展进行了系统盘点。2025年癌症药物研发格局可概括为：双特异性抗体与 ADC 争夺聚光灯，CAR-T 疗法年末发力，中国持续增长。 01 ADC 获批进展 到10月为止，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准两款新的ADC，三家ADC初创公司完成了九位数规模的融资，而Duality Biologics也在香港成功完成首次公开募股（IPO）——近年来香港几乎是生物科技公司唯一可行的上市地点。 阿斯利康与第一三共联合开发、靶向TROP2的ADC——datopotamab deruxtecan（Datroway）于今年1月获批用于既往治疗后的激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌，并在6个月后获批用于既往治疗过的EGFR突变型NSCLC。这些批准使Datroway的适应症范围超越了吉利德的Trodelvy——后者是首个于2020年获批、用于三阴性乳腺癌（TNBC）的TROP2靶向ADC。不过，Datroway也在TNBC领域紧追其竞争对手，双方在10月ESMO年会上迎来了一场关键数据对决。 第二项ADC批准授予了艾伯维（AbbVie）的c-MET靶向ADC telisotuzumab vedotin（Emrelis），用于c-MET蛋白高表达的晚期或转移性非鳞状NSCLC。与此同时，这家制药公司已着眼于其在研药物telisotuzumab adizutecan（Temab-A）。该药物采用的是拓扑异构酶1抑制剂载荷，而非Emrelis所使用的抗微管药物单甲基澳瑞他汀E（MMAE，又称vedotin），并有望获得更广泛的适应症标签。在ESMO会议上公布的1期数据显示，Temab-A单药在多种MET扩增型实体瘤中实现了46%的总体缓解率。一项将该ADC与奥希替尼（osimertinib，Tagrisso）联合、用于一线治疗的2/3期临床试验似乎并未预先限定c-MET的表达水平。 10月下旬，葛兰素史克（GSK）的Blenrep（belantamab mafodotin）获重新批准，用于既往治疗过的多发性骨髓瘤，并与硼替佐米和地塞米松联合使用，但由于眼部毒性，需要实施风险评估与缓解策略。（该ADC最早于2020年在美国上市，但在两年后因未能满足加速批准所要求的确证性试验条件而被撤市。） Blenrep（BCMA-MMAF）结构示意图 中国也有多款ADC获批。中国快速发展的生物医药产业在抗体类技术平台方面尤为强劲。科伦博泰的TROP2靶向ADC sacituzumab tirumotecan（sac-TMT）成为首个在酪氨酸激酶抑制剂治疗失败后、获批用于EGFR突变型NSCLC二线治疗的无化疗方案。中国企业也在积极布局美国及西方市场：康宁杰瑞（AlphaMab）获得FDA许可，启动其抗HER2双表位ADC在卵巢癌中的临床试验。该药物可结合HER2蛋白上的两个不同位点，诱导受体聚集，从而加速细胞毒载荷的内吞。信达生物（Innovent）开发的靶向Claudin 18.2、用于胃癌和胰腺癌的ADC已获得FDA快速通道资格，并成为与武田（Takeda）达成的15亿美元授权交易的一部分。中国企业还在2025年率先将前两款双载荷ADC推进至临床阶段。 在设计上更加稳定、靶向更精准、或携带新型载荷的新一代ADC获得了投资者的强力支持。Callio Therapeutics于3月成立，凭借其多载荷策略获得了1.87亿美元融资；法国的Adcytherix专注于新型载荷，于10月完成了1.05亿欧元融资；德国的Tubulis则募集了超过3亿美元，并公布了其靶向NaPi2b的首款ADC的早期临床数据：在铂耐药卵巢癌患者中实现了59%的总体缓解率，且耐受性良好。该公司的半胱氨酸选择性偶联技术旨在实现细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂exatecan的安全、精准递送。 Callio Therapeutics的HMBD-802双载荷项目（HER2，Top1i+ATRi） TUB-040项目特点 相比之下，一些项目的进展并不理想。Eisai的叶酸受体α靶向ADC farletuzumab ecteribulin在2024年被百时美施贵宝（BMS）退回后，在肺癌中的疗效依然不尽如人意。Genmab终止了其靶向PTK7的ADC项目，该药物此前正在进行1/2期癌症临床试验，结局与此前针对这一“高泛化”靶点的项目类似。不过，作为Genmab于2024年收购ProfoundBio的明星ADC资产，rinatabart sesutecan（Rina-s，FRα-ADC）获得了FDA授予的晚期子宫内膜癌突破性疗法认定，并在一项正在进行的3期卵巢癌试验中取得了56%的总体缓解率。 02 双特异抗体热潮  以康方生物（Akeso）与Summit的PD-1/VEGF双特异性抗体ivonescimab为代表，双特异性抗体持续占据行业焦点。2024年，中国公布的临床数据点燃了该领域：在一项针对既往未治疗、PD-L1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅲ期单药研究中，ivonescimab的疗效优于默沙东的免疫检查点抑制剂Keytruda（帕博利珠单抗）。与Keytruda相比，ivonescimab将疾病进展或死亡风险降低了近50%。在另一项于ESMO大会上报告的晚期NSCLC研究中，无论PD-L1状态如何，ivonescimab相较于PD-1抑制剂替雷利珠单抗（百济神州的Tevimbra）同样展现出显著疗效。 MNC纷纷加速通过授权或并购获取相关资产，其中不少来自中国。今年5月，辉瑞为三生制药（3SBio）的一项中期阶段候选药物支付了12.5亿美元的首付款；6月，BMS支付15亿美元首付款，与BioNTech共同开发其双特异性抗体资产——该资产源自BioNTech在2024年末对中国Biotheus（普米斯）的收购。目前，临床阶段的VEGF与PD-1/PD-L1相关项目已超过十余个。 上述两项令人印象深刻的ivonescimab研究均在中国开展。Tevimbra和ivonescimab均尚未在美国获批，尽管二者已在中国上市（其中Tevimbra拥有十余项已获批适应症，ivonescimab获批两项）。ivonescimab能否真正取代PD-1抑制剂治疗仍有待观察。持有中国以外权益的Summit报告称，在一项评估ivonescimab对比安慰剂、用于EGFR突变型非鳞状NSCLC的首个全球Ⅲ期试验中，患者无进展生存期（PFS）结果为阳性，但总生存期（OS）并未达到显著性。另一项将该双抗与帕博利珠单抗在一线鳞状及非鳞状NSCLC中正面比较的全球Ⅲ期试验预计于2027年完成；此外，结直肠癌的全球Ⅲ期试验已于10月宣布启动。 与此同时，默沙东在2024年从上海礼新医药（LaNova Medicines）引进了一款VEGF–PD-1双特异性抗体，并于随后获得了皮下注射剂型帕博利珠单抗的FDA批准。礼新医药同时拥有ADC平台，并于2025年被中国同业中国生物制药收购。 并非所有双特异性抗体的进展都围绕VEGF与PD-1/PD-L1。Genmab于9月下旬宣布以80亿美元收购Merus，核心资产是petosemtamab——一款同时结合LGR5与EGFR的双特异性抗体，目前正处于头颈癌的Ⅲ期临床试验阶段。在ASCO公布的Ⅱ期数据显示，与标准治疗相比，petosemtamab在客观缓解率和无进展生存期方面均表现更优。LGR5在多种癌症中上调表达，也正成为ADC与T cell engager项目竞逐的靶点。信达生物与武田的授权交易中，还包括一款处于Ⅱ期阶段、靶向PD-1与免疫调节蛋白亚基IL-2α的双特异性融合蛋白。 尽管交易活跃，截至2025年10月底，FDA仅批准了一款双特异性抗体：再生元（Regeneron）的BCMA×CD3双抗linvoseltamab（Lynozyfic），一种用于晚线多发性骨髓瘤的T细胞连接器。该药并非同类首创，但相较竞争对手teclistamab和elranatamab，具有给药频率更低的优势。 此外，将两种单抗联合使用、而非直接设计多靶点抗体，也同样可能取得成功。吉利德科学（Gilead Sciences）与Arcus Biosciences评估了抗PD-1抗体zimberelimab与抗TIGIT抗体domvanalimab联合化疗，用于不可切除或晚期胃食管腺癌患者。在一项Ⅱ期研究的其中一个治疗臂中，该联合方案的中位总生存期接近27个月。然而，多款处于临床阶段的抗TIGIT抗体在2024年末至2025年间因疗效不足而失败，包括罗氏的Ⅲ期tiragolumab（曾是其肿瘤免疫管线的核心项目）以及葛兰素史克/ iTeos的Ⅱ期头颈癌候选药物belrestotug。Domvanalimab的开发方希望，其“Fc沉默（Fc silent）”设计——可避免激活其他免疫细胞——有助于规避同类项目的失败命运。阿斯利康则通过其同时靶向TIGIT与PD-1的双特异性抗体rilvegostomig持续布局，该药目前正在NSCLC的Ⅲ期临床试验中评估。 03 细胞治疗走向in vivo   细胞治疗公司在这一年表现惨淡，多家企业关停或出售资产。尽管异体 CAR-T 细胞疗法在部分患者中疗效显著，但其流程漫长、给药负担沉重，限制了可及性和商业潜力。2025 年，罗氏终止了与 Adaptive Biotechnologies 的TCR合作项目；而在此前一年，罗氏已放弃与经营困难的 Adaptimmune 的细胞治疗合作。 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法——另一种同样繁琐的体外细胞工程技术——也遭遇挫折。Turnstone 因制造成本难以承受，于 2 月终止了其领先的 1 期 TIL 项目。溶瘤病毒领域也再受打击，FDA 否决了 Replimune 的黑色素瘤候选药物 vusolimogene oderparepvec。 行业关注点已转向体内细胞治疗（in vivo）技术。与体外方案相比，这类技术不仅制造更简单、成本更低。自身免疫疾病应用成为焦点并促成了最为丰厚的交易（包括艾伯维以 21 亿美元收购 Capstan Therapeutics），因为该策略能够清除致病性 B 细胞，使免疫系统实现“重置”。这一机制同样有助于对抗 B 细胞恶性肿瘤。2025 年，多项处于早期临床阶段的肿瘤项目达成交易，其中包括 Interius BioTherapeutics 的 1 期核心项目。该项目利用慢病毒载体将靶向 CD20 的 CAR 基因递送至 T 细胞和自然杀伤（NK）细胞，使其清除表达 CD20 的恶性 B 细胞。吉利德于 8 月以 3.5 亿美元收购了 Interius。 Interius BioTherapeutics (Gilead)的INT2104项目特点 04 放射性配体治疗（RLT）的低调进展   尽管 2025 年缺乏 RLT 的重磅批准或巨额交易，但临床进展可期，融资活动频繁。诺华的Pluvicto（177Lu-vipivotide tetraxetan）在 PSMA 阳性前列腺癌患者的化疗前治疗场景中获得了适应症扩展；其在 3 期试验中相较雄激素受体通路抑制剂治疗，显示出强劲疗效（影像学进展或死亡风险降低 59%）。 采用更强、射程更短的α射线的下一代候选药物陆续公布中期数据，但关键的 3 期结果预计要到 2026 年。RadioMedix 与 OranoMed 基于Pb-212、靶向SSTR的 AlphaMedix（可视为诺华Lutathera 的α发射版本）在2期试验中显示出良好的总体缓解率，覆盖既往未接受 RLT 和已接受 RLT 的胃肠胰神经内分泌肿瘤患者，并取得了 63% 的三年无进展生存率。另一款同样基于 Pb-212、靶向相同受体的候选药物也在 ESMO 上公布了令人鼓舞的 1/2 期数据。 05 降解剂领域的喜忧参半   Jazz Pharmaceuticals 的小分子药物 dordaviprone（Modeyso）成为首个获批用于复发性 H3K27M 突变型弥漫性中线胶质瘤（diffuse midline glioma, DMG）这一罕见脑肿瘤的治疗方案。这是一款同类首创（first-in-class）药物，其作用机制是激活肿瘤细胞内的线粒体酪蛋白裂解蛋白酶 P（mitochondrial caseinolytic protease P，ClpP），该酶可降解受损蛋白。 然而，在 2025 年，更为直接的蛋白降解路径进展受阻。辉瑞与 Arvinas 联合开发的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）雌激素受体降解剂 vepdegestrant，在一项针对 ER 阳性、HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌患者（既往接受过 CDK4/6 抑制剂和内分泌治疗）的Ⅲ期研究中，未能在无进展生存期方面优于阿斯利康的激素治疗药物 Faslodex。该药仅在携带 ESR1 突变的更小患者亚群中显示疗效，目前这一人群适应症正接受 FDA 审评。辉瑞正寻求剥离其商业化权益。 在 Menarini 的 elacestrant（Orserdu，选择性雌激素受体降解剂）获批三年后，FDA 又批准了第二款口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）——礼来的 imlunestrant（Inluryio）。两款药物均获批用于 ER 阳性、HER2 阴性、携带 ESR1 突变且疾病进展的晚期或转移性乳腺癌。罗氏在 2025 年公布了 giredestrant 的Ⅲ期数据，提示其在不携带 ESR1 突变的患者中也可能具有疗效，从而有望将该产品的潜在市场规模扩大一倍。 06 联合用药与剂型创新   Verastem Oncology 将 RAF/MEK 抑制剂 avutometinib 与 FAK 抑制剂 defactinib 联合开发，成为少见的案例：两款全新单药作为组合同时获批，而非更常见的至少包含一款已上市药物的联合方案。该组合适用于既往接受过系统治疗的 KRAS 突变型复发性低级别浆液性卵巢癌，通过抑制癌细胞生长并防止肿瘤耐药而发挥作用。 07 小结 截至 10 月中旬，FDA 的批准数量低于往年平均水平，其中包括三款新的口服激酶抑制剂、另一款 PD-1 抗体，以及至少三项主要在剂型而非作用机制上实现差异化的项目。总体而言，这一年以渐进式进展为主，而非突破性飞跃。 欢迎大家加入BioPlus Partners微信交流群&Linkedin，共同探讨。 BioPlus Partners Linkedin   微信交流群 入群申请联系人 ：Lisa 邮箱：lisa.li@bp-bioplus.com 电话：18662346610（同微信） 入群申请，请先添加Lisa微信，并分享名片 入群画像 ：Biotech/药厂研发/BD、投资机构、临床医生等 入群福利：不定时行业资料包分享 参考文献： Senior, M. Cancer drug approvals and setbacks in 2025. Nat Cancer6, 1902–1904 (2025). https://doi.org/10.1038/s43018-025-01080-4 拓展阅读  BioPlus-海外寻找资产系列： 1.AACR复盘：9家CDH17-ADC数据对比 2.自免小众靶点APRIL，正在悄悄火起来了！ 3. STEAP1，会成为ADC与TCE的下一个爆款靶点么？ BioPlus国际大会跟踪系列： 1. 2025 ASCO：ADC、双抗/多抗，有哪些看点？（附一览表） 2. 2025 AACR 双抗与ADC有哪些看点？ 3. 小细胞肺癌领域，下一步将如何“破局”，ADC or TCE？ 4. ELCC 讨论：NSCLC的ADCs最新进展 5. 未来ADC发展方向：新靶点，新载荷，双靶点/双表位... 6. 2025 ASCO 重点项目临床数据：有哪些精彩看点？ 7. 2025 ASCO 重点项目临床数据 8.2025 ESMO 临床数据：有哪些精彩看点？ BioPlus靶点/管线研究系列： 1. “待爆”：CDH17 ADC项目大比拼，谁将脱颖而出? 2. PD-1激动剂在自免疾病项目数据盘点：失败项目的“坑”与启示 3. 上临床就能卖？DLL3 ADC这么好卖？ 4. 胰腺癌三大热门靶点：CLDN18.2、EGFR、RAS 5. TSLP/SCF双抗，下一个自免待爆靶点组合？ 6. GPC3靶点临床屡败，TCE能改写格局么？ 7. 亮相AACR，曾被临床终止的ADC靶点Ly6E，能否卷土重来？ 8. 最高18.45亿美元！赛诺菲为何重金买了两款TL1A双抗？ 9. 2025 Q1：BMS、Sanofi和Roche管线调整，哪些项目被砍？ 10. 现场！2025AACR：KRAS抑制剂的百花齐放 11. IL-17小分子抑制剂，能否杀出重围？ 12.全球首款：华东医药申报MUC17 ADC药物 13.荨麻疹 first-in-class双抗提交临床试验申请 14.绝非 “越低越好”：CD3 亲和力的权衡之道 15.重磅！罗氏披露BBB穿越Aβ药物最新临床数据（附详细资料） 16.阿斯利康C5纳米双抗：重症肌无力III期临床达主要终点 17.从口服到吸入和外用制剂，PDE4还有哪些可能？ BioPlus技术平台深入剖析系列： 1. TCE 免疫共刺激信号之选：CD2，一颗冉冉升起的新星 2. BD爆发前夜！6家TCE Probody技术平台深度盘点 3. TCE Probody：Amgen携重磅技术“破局“，改写行业格局？ 4. 有人放弃，有人前行！自免TCE全球管线大盘点 5. Immunocore将TCR疗法照进现实，向自免疾病迈进 6. B细胞清除免疫重置：SLE等疾病长效缓解终成现实！ 7. 国内50家CD3平台序列来源汇总 8. CD28共刺激最终章？ZW209 DLL3/CD3/CD28 三抗剑指 Amgen 9. TCE 结构之争落幕：行业用行动给出 “标准答案” 10. CD3 VHH猴交叉：重要吗？ 11.Genentech创新前沿：口服VHH抗体，靶向IL-23R 12.AbbVie专利公开：靶向PSMA/STEAP1 双抗ADC 13.In vivo CAR-T： MNC 还在看？ BioPlus人物专访： 1. 专访肖亮：卖青苗不一定是坏事，这是中国Biotech长成参天大树的必经之路 2. 专访王刚，恺佧生物这些年的“出海”之旅？   3.专访熊安稳教授：NSCLC，PD-1/VEGF之后，PD-1/IL2会是下一个双抗之王么？ BioPlus视频访谈： 1.对话余强，迫界者第一讲！医药圈原创视频访谈栏目 2.迫界者第二讲！对话丁元华、赵春林 3.BioPlus Talks海外上线！把中国创新讲给全球听 Upcoming Event