PRODIGE 113 (FFCD 2314) - REWENEC 01 STUDY Randomized Trial of FOLFIRI + Zimberelimab + Domvanalimab vs FOLFIRI With a Hybrid Synthetic Control Arm in Second Line Treatment of Neuroendocrine Carcinoma of Gastro-enteropancreatic or Unknown Origin. Phase II Comparative Randomized Study - Multicentric

Background Neuroendocrine carcinomas (NECs) of gastro-entero-pancreatic (GEP) or unknown (UK) origin are rare and highly aggressive diseases. The recommended first-line (L1) treatment is platinum-etoposide combination therapy, which has a progression-free survival (PFS) of only 4-9 months and a median overall survival (OS) of approximately 12 months. All patients experience relapse, often rapidly after this first line of chemotherapy. The standard second-line (L2) chemotherapies recommended by ESMO, ENETS, and NCCN, FOLFIRI and FOLFOX, have modest efficacy with a PFS of 3 months and a median OS of 6 months. The BEVANEC study (PHRCK 2014, NCT02820857) reported no benefit of FOLFIRI + bevacizumab compared to FOLFIRI in a randomized phase II study that enrolled 150 patients in 26 centers over a period of 5 years in France.
To date, the most promising efficacy data for this highly aggressive cancer come from clinical trials of immune checkpoint inhibitors (ICIs) targeting the PD-1/PD-L1 checkpoint. For example, in France, the non-comparative phase II NIPINEC trial (NCT03591731) randomized patients to receive nivolumab +/- ipilimumab in L2/3 and achieved its primary evaluation criterion (ORR-8 weeks>10%). Other trials in Europe and worldwide have also reported efficacy data in the context of single-arm studies.
Scientific Questions and Unmet Needs:
1. New therapeutic options/perspectives are necessary for patients with GEP/UK NECs given the limited overall survival.
2. Approximately 50% of patients experienced early progression under immunotherapy in the NIPINEC trial and other trials, which may be explained by the absence of chemotherapy combined with immunotherapy and/or the existence of resistance mechanisms.
3. In the GEP/UK NEC indication, the design of these immunotherapy trials has been non-comparative single-arm studies because the realization of randomized comparative trials is considered very difficult for these very rare cancers (incidence <5/million).
Rationale for the REWENEC-01 Trial The DURIGAST PRODIGE 59 study, conducted by the FFCD, demonstrated the feasibility and safety of the FOLFIRI + double immune checkpoint inhibitor (anti-PD-1 and anti-CTLA4) combination, as well as for the combination Folfox-Domvanalimab-Zimberelimab (anti-PD-1 and anti-TIGIT). In a translational study of the immune phenotype in patients with NECs treated with the anti-PD1 pembrolizumab, an increase in TIGIT expression was observed after pembrolizumab treatment and higher TIGIT expression on T cells in the blood of patients with high Ki67 expression in their tumors. These data suggest that TIGIT is a potential complementary therapeutic target to PD-1/PD-L1 checkpoint inhibition in GEP/UK NECs. Domvanalimab has been developed as an anti-TIGIT monoclonal antibody and zimberelimab as an anti-PD-1.
Design and primary objective of the REWNEC-01 Trial The REWENEC-01 trial is a comparative phase II trial that will randomize GEP/UK NEC patients between an experimental arm FOLFIRI+Zimberelimab + Domvanalimab and a control arm FOLFIRI in L2. The FOLFIRI arm will be a "hybrid" synthetic control arm composed of patients from historical/external data from the FOLFIRI arm of BEVANEC and French retrospective studies RBNEC and CEPD, mixed with patients recruited prospectively during the trial and randomized to the control arm. The randomization ratio for patients included prospectively during the trial will be 4:1 (4 patients assigned to FOLFIRI+Zimberelimab + Domvanalimab for 1 patient assigned to FOLFIRI). The randomization algorithm will take into account "external" patients assigned progressively to the control arm to obtain a 1:1 ratio between the trial arms, with balanced distributions of stratification factors between the two arms.
With 77 patients to be included, this strategy will provide statistical power equivalent to that of a trial including 122 patients, sufficient to demonstrate an advantage in overall survival rate at 12 months from 32% to 50%.
The hypotheses related to efficacy criteria are formulated a priori, as recommended by the FDA guidance document on trials with synthetic/external control arms. The proof of concept has been reported at ESMO 2023. The primary judgment criterion will be the overall survival rate at 12 months because it is a strong and significant criterion for translating the clinical benefit of the Chemotherapy + Zimberelimab + Domvanalimab combination. The design with a hybrid synthetic control arm allows for the consideration of a randomized comparative study in a cancer as rare as neuroendocrine carcinoma.

开始日期2026-04-01

申办/合作机构

Hospices Civils de Lyon

[+1]

NCT07134556

/ Withdrawn临床2期

A Phase II Trial Evaluating the Safety and Efficacy of the Combination of Zimberelimab, Domvanalimab and Sacituzumab Govitecan as First-line Therapy for PD-L1 Positive Advanced Triple-negative Breast Cancer

The ADJUNCT is a single-arm, phase II clinical trial to evaluate the safety and efficacy of the combination of zimberelimab, domvanalimab and sacituzumab govitecan as first-line therapy for patients with PD-L1 positive advanced or metastatic triple-negative breast cancer.

开始日期2026-04-01

申办/合作机构

Medica Scientia Innovation Research SL

NCT07283848

/ Withdrawn临床2期IIT

A Single-Arm, Phase II Study of Perioperative Zimberelimab + Domvanalimab and Neoadjuvant Chemotherapy in Locally Advanced, Resectable, Gastroesophageal Adenocarcinoma

The purpose of the study is to understand whether study drugs domvanalimab and zimberelimab are safe and effective in combination with standard chemotherapy for patients with operable cancer of the esophagus, stomach, or gastroesophageal junction (where the stomach meets the esophagus).
All participants will receive the study treatment. Participants will receive chemotherapy and two immune therapies drugs (domvanalimab and zimberelimab) for up to 4 months before surgery. After surgery and at least a 4 week recovery, participants will receive domvanalimab and zimberelimab for up to 8 months. After completion of the study treatment, participants will be followed for up to 5 years per standard of care.

开始日期2026-02-01

申办/合作机构

The Massachusetts General Hospital

[+2]

100 项与 Domvanalimab 相关的临床结果

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100 项与 Domvanalimab 相关的专利（医药）

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项与 Domvanalimab 相关的文献（医药）

2026-05-01·LUNG CANCER

Domvanalimab combined with zimberelimab as first-line treatment in patients with PD-L1–high, advanced non-small cell lung cancer: Results from the randomized phase 2 ARC-10 study, Part 1

Article

作者: Bermingham, Candy ; Graham, Julie R ; Runglodvatana, Yotsawaj ; Naidoo, Jarushka ; Dang, Thao ; Juengsamarn, Jitlada ; Johnson, Melissa L ; Fong, Chin Heng ; How, Soon Hin ; Patel, Deepa ; Han, Sasha ; Marina, Neyssa ; Peters, Solange ; Li, Jacky Yu-Chung ; Ho, Gwo Fuang

INTRODUCTION:

TIGIT and PD-1 trigger distinct but interconnected immunosuppressive pathways. We investigated first-line domvanalimab (Fc-silent anti-TIGIT) plus zimberelimab (anti-PD-1) in PD-L1-high (≥50%), stage IIIB-IV NSCLC.

MATERIALS AND METHODS:

This phase 2, multicenter, randomized, open-label study (ARC-10, Part 1) randomized (2:2:1) patients to intravenous domvanalimab 15 mg/kg plus zimberelimab 360 mg (DZ), zimberelimab 360 mg (Z), or platinum-doublet chemotherapy every 3 weeks. The primary endpoint was progression-free survival (PFS). Secondary endpoints were overall survival (OS), confirmed objective response rate (ORR), and safety.

RESULTS:

Of 98 randomized patients, 95 received treatment (DZ, n = 38; Z, n = 40; chemotherapy, n = 17). As of May 17, 2024, median follow-up was 24.5 months; 22patients remained on first-line treatment (DZ, n = 11; Z, n = 10; chemotherapy, n = 1). Median (95% CI) PFS was 11.5 (4.0-26.2) months for DZ, 6.2 (2.5-12.3) months for Z, and 9.6 (2.6-16.4) months for chemotherapy. Median (95% CI) OS was not reached (13.7-not evaluable [NE]) for DZ, 24.4(7.8-NE) months for Z, and 11.9(2.7-NE) months for chemotherapy. DZ vs Z hazard ratio (95% CI) was 0.69 (0.40-1.18) for PFS and 0.64 (0.32-1.25) for OS. ORR (95% CI) was 44.7% (28.6-61.7) for DZ, 35.0% (20.6-51.7) for Z, and 35.3% (14.2-61.7) for chemotherapy. Grade ≥ 3 treatment-related adverse events (AEs) were lower for DZ (21.1%) and Z (15.0%) vs chemotherapy (47.1%). Immune-mediated AEs were similar between DZ (23.7%) and Z (20.0%). Infusion-related reactions were low (0%-7.9% across arms).

CONCLUSIONS:

Adding Fc-silent anti-TIGIT (domvanalimab) to anti-PD-1 (zimberelimab) led to encouraging efficacy and showed no new safety concerns in patients with previously untreated stage IIIB-IV NSCLC.

2026-01-01·Nature Reviews Clinical Oncology

Domvanalimab plus zimberelimab shows promise in upper-tract cancers

Article

作者: Peter Sidaway

2025-12-01·NATURE MEDICINE

Domvanalimab and zimberelimab in advanced gastric, gastroesophageal junction or esophageal cancer: a phase 2 trial

Article

作者: DuPage, Amy ; Prusty, Subhransu ; Wainberg, Zev A ; Sison, Edward Allan R ; Rha, Sun Young ; Janjigian, Yelena Y ; Pelster, Meredith ; Nelson, Sandahl ; Thompson, Amy ; Oh, Do-Youn ; Koralek, Daniel O

Dual inhibition of T cell immunoreceptor with immunoglobulin and ITIM domain (TIGIT) and programmed cell death protein 1 (PD-1) may enhance antitumor immunity in advanced gastroesophageal cancers. Here we report the EDGE-Gastric study, an ongoing, multicenter, international, phase 2 study with three cohorts, one in the first-line setting (cohort A) and two in the second-line or greater setting (cohorts B and C). Cohort A comprises four arms: two nonrandomized (A1 and A2) and two randomized (A3 and A4). In arm A1, presented here, dual blockade of TIGIT and PD-1 with domvanalimab (Fc-silent anti-TIGIT) and zimberelimab (anti-PD-1) plus oxaliplatin, leucovorin, fluorouracil (FOLFOX) was evaluated in patients with previously untreated advanced HER2-negative gastric, gastroesophageal junction or esophageal adenocarcinoma. Among 41 treated patients, the confirmed objective response rate was 59% (90% confidence interval (CI) 44.5-71.6%), median progression-free survival was 12.9 months (90% CI 9.8-14.6 months) and median overall survival was 26.7 months (90% CI 18.4 months to not estimable (NE)). In patients with tumor area positivity ≥1% (PD-L1 positive) and tumor area positivity ≥5% (PD-L1 high), respectively, the objective response rate was 62% (90% CI 45.1-77.1%) and 69% (90% CI 45.2-86.8%), median progression-free survival was 13.2 months (90% CI 11.3-15.2 months) and 14.5 months (90% CI 11.3 months-NE), and median overall survival was 26.7 months (90% CI 19.5 months-NE) and not reached (90% CI 17.4 months-NE). Immune-related adverse events were reported in 27% of patients; the safety profile was consistent with that reported for anti-PD-1 plus platinum-based chemotherapy. Dual TIGIT and PD-1 blockade with domvanalimab and zimberelimab plus chemotherapy demonstrated encouraging efficacy, and the regimen is being evaluated in the phase 3 STAR-221 trial. ClinicalTrials.gov identifier: NCT05329766 .

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项与 Domvanalimab 相关的新闻（医药）

2026-09-18

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TIGIT之死：29个人点燃的靶点，48,731人等不来的药

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 2026年1月，《BMJ Oncology》发表了一项罕见的研究——不是临床试验，而是一次"临床试验考古学"：研究者系统清点了2016年5月至2025年9月间全球登记的全部TIGIT抑制剂试验。21家公司、30个资产、220项试验、累计入组48,731名患者，估算直接试验成本31亿至36亿美元；截至清点时，没有任何一个TIGIT药物获批上市，8个项目（27%）正式终止，仅被终止的试验就消耗了约14,901名受试者（BMJ Oncology，2026）。加上行业媒体按BD首付、股权与研发投入口径估算的大药企累计投入约60亿美元，TIGIT很可能是免疫肿瘤学史上单位资金密度最高、回报为零的靶点坟场（FierceBiotech，2025-06）。这不是一个"靶点错了"的简单故事。它的反讽有三层：机制上，TIGIT生物学真实而优雅，与PD-1在约六成肺癌肿瘤浸润T细胞上共表达，临床前双重阻断协同明确；临床上，唯一双终点阳性的III期属于罗氏已经整体砍掉的管线，而在罗氏最看重的肺癌主战场，加用TIGIT抗体在两项随机对照中数值上反而更差；工程上，行业先把失败归咎于抗体骨架，押注Fc-silent路线自我救赎，结果Fc-silent的标杆资产在2025年底至2026年接连倒在III期——两条路线双双阵亡。同属"IO 2.0"叙事的LAG-3抗体relatlimab，2022年获批、2025财年卖过10亿美元。同一个时代、同一种"下一个PD-1"的话术、同样的巨头押注，结局的分野值得拆开看看。一、一个"看上去必成"的靶点 TIGIT（T细胞免疫球蛋白与ITIM结构域受体）于2009年由基因泰克与华盛顿大学团队独立鉴定，表达于调节性T细胞（Treg）、活化CD4+/CD8+ T细胞和NK细胞表面。它的高亲和力配体是CD155（即脊髓灰质炎病毒受体PVR），低亲和力配体为CD112；与CTLA-4/CD28竞争B7分子的格局类似，TIGIT与共刺激受体CD226竞争结合PVR，且TIGIT对CD155的亲和力约为CD226的10倍——肿瘤细胞高表达PVR，等于稳稳踩住刹车（Frontiers in Immunology综述，2021）。 "双重刹车"假说的奠基文献是基因泰克Johnston等2014年发表于Cancer Cell的研究：肿瘤浸润T细胞高度共表达TIGIT与PD-1，TIGIT+PD-1双阳性CD8+ T细胞是耗竭最严重的群体，小鼠模型中同时阻断两个受体产生协同抗肿瘤效应（Cancer Cell，2014）。在非小细胞肺癌中，约60%的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞共表达PD-1与TIGIT。这套逻辑直接支撑了罗氏后续十年的开发决策：PD-1单药只松开一个刹车，同时松开TIGIT，理应让被唤醒的T细胞跑得更远。假说是干净的，小鼠数据是漂亮的。事后复盘时，一位行业分析师的话被反复引用："大家选择Fc-competent，是因为它在小鼠身上效果最好。"这句话里藏着整个故事的一半病根。二、小鼠投的票：一场Fc骨架的路线战争抗TIGIT抗体与抗PD-1抗体有一个本质差异：PD-1表达在效应T细胞上，药物只需阻断受体，所以所有已获批PD-1/PD-L1抗体都用IgG4或Fc沉默骨架，避免杀伤被激活的免疫细胞；而TIGIT同时高表达于Treg、效应T细胞和NK细胞——这给了抗体工程师一个诱人的选择：保留完整Fc效应功能（未突变IgG1，Fc-enabled），让药物在阻断受体的同时，通过ADCC/ADCP耗竭肿瘤微环境中TIGIT高表达的免疫抑制性Treg。 2026年1月《Journal of Clinical Oncology》的一篇评论系统清点了11个已获国际非专利名的抗TIGIT单抗骨架（另有PD-1×TIGIT双抗rilvegostomig同表列示），结果触目惊心：首批冲向III期、也首批失败的四大资产——罗氏tiragolumab、默沙东vibostolimab、百济ociperlimab、GSK/iTeos的belrestotug——全部是未突变IgG1，保留完整CDC/ADCC/ADCP效应；Merck KGaA的dargistotug、Mereo的etigilimab、康方lancastotug、Arcus的ralzapastotug同样如此。而Arcus的domvanalimab、BMS的renvistobart、阿斯利康/Compugen的双抗rilvegostomig同样采用Fc-silent IgG1骨架；信达的tamgiblimab为Fc-silent IgG4（JCO评论，2026）。 Fc-enabled路线的临床前依据并非虚构。基因泰克自己的转化研究（Guan等，Nature2024）对CITYSCAPE样本分析发现：基线肿瘤相关巨噬细胞/Treg比例高的患者更能从tiragolumab获益，获益与FcγR依赖的髓系激活相关（Nature，2024）。问题在于这套机制高度依赖"正确的肿瘤微环境"——髓系区室组成、FcγR多态性、TIGIT在效应细胞与Treg上的表达比例，在未选择的大样本人群中无法复现小鼠模型里的干净结果；而未突变IgG1对同样高表达TIGIT的效应T/NK细胞的误伤，构成持续的负向拖曳。 Fc-silent路线的理论主张由Piovesan等2024年发表于Cancer Research的研究阐明：Fc沉默的抗TIGIT抗体增强抗肿瘤免疫而不耗竭Treg，从而保留TIGIT+效应细胞。这一路线在2023至2025年间被行业视为"纠错方向"——直到domvanalimab的两项III期同样失败，人们才不得不承认：Fc骨架可能是放大器，但不是失败的主因；受体阻断本身在未选择人群中的临床增益，本来就极其有限。（Cancer Research，2024；Piovesan等）另外两个机制假设后来也被证明过于简化。其一是"Treg耗竭"：Treg耗竭在人体肿瘤中从未被可靠证实为疗效驱动因素，反而与自身免疫样毒性相关——默沙东KeyVibe-010中复方组出现2例治疗相关死亡（重症肌无力、心肌炎）。其二是通路冗余：TIGIT并非孤立刹车，PVRIG（CD112R）结合CD112、CD96与CD226竞争PVR，构成一张代偿网络；Compugen的抗PVRIG抗体COM701联合方案曾在铂耐药卵巢癌报出20% ORR（4/20，小样本单臂），但信号从未推进为III期项目（Compugen，2022-12）。阻断任一节点，其他节点可能迅速填平药效——人体的免疫网络，远比小鼠模型复杂。三、29个人点燃的火：CITYSCAPE与2021年的夏天所有故事的源头是CITYSCAPE（NCT03563716），一项仅135人的II期随机试验：初治转移性NSCLC，tiragolumab+atezolizumab对比安慰剂+atezolizumab。 2021年1月4日，FDA授予tiragolumab突破性疗法认定——全球第一个抗TIGIT资产的BTD（Genentech公告，2021-01-04）。2021年12月ESMO免疫肿瘤学会议更新（中位随访2.5年）：意向治疗人群ORR 38.8% vs 20.6%，PFS HR 0.62，OS HR 0.69；而在PD-L1 TPS≥50%亚组——仅29人——ORR高达69% vs 24.1%，PFS HR 0.29，OS HR 0.23（Lancet Oncology，2022；Cho等）。正是这个29人亚组的数字，让罗氏在2021年9月的Pharma Day上把tiragolumab列为肿瘤增长核心：9项II/III期在推、2022年4项读出、宣称有"重置标准治疗"的潜力，对标PD-1/L1肺癌超过100亿美元的市场（Roche Pharma Day，2021-09）。也正是在2021年这个顶点，GSK、BMS、诺华先后以数十亿美元级交易涌入。事后看，CITYSCAPE的信号有三个致命的外推风险：亚组样本仅29人，HR 0.29的置信区间极宽；ITT人群的PFS HR 0.62在小样本中同样不稳定；对照组是atezolizumab单药——而随后III期的对照与backbone五花八门（atezo单药、atezo+化疗、pembro+化疗、durvalumab、纯化疗），II期的获益场景从未被精确复制。更具决定性的是，SKYSCRAPER-01的生物标志物分析后来明确显示：高TIGIT表达对PFS/OS既无预后价值也无预测价值（JCO，2026）——行业连"谁会获益"的分层工具都没有找到，就铺开了全球最大的III期矩阵之一。四、SKYSCRAPER：大厦是怎样一层层塌的罗氏（基因泰克）是TIGIT赛道下注最早、试验矩阵最大、失败也最系统的玩家。tiragolumab（RG6058）的SKYSCRAPER系列覆盖肺癌、小细胞肺癌、食管、肝、宫颈、头颈与围术期几乎所有IO敏感瘤种。表1. tiragolumab（SKYSCRAPER系列）主要III期/关键试验结局来源：罗氏/基因泰克公告、Lancet Oncology、JCO、Annals of Oncology、ESMO 2025。旗舰-01的双终点陷落。这项22国122中心、534人的试验2022年5月首先报告PFS未达预设统计学阈值（p=0.02，阈值p<0.01）；罗氏选择等待OS成熟。2024年11月26日，最终OS分析公布：23.1 vs 16.9个月、HR 0.87（95%CI 0.7–1.1）、p=0.22，未达显著；ORR 45.8% vs 35.1%（罗氏公告，2024-11-26）。CITYSCAPE中TPS≥50%亚组ORR 69%的耀眼信号，在534人的同人群III期中缩水为约10个百分点的绝对差异、OS无获益。配套生物标志物论文给出最致命的结论：无论TIGIT表达阈值如何设定，均"既非预后因素也非预测因素"。第一块多米诺。SKYSCRAPER-02在广泛期小细胞肺癌中，tira+atezo+化疗对比标准atezo+化疗，PFS HR 1.11、OS HR 1.14——连趋势都没有，2022年3月29日公告失败，全文2024年发表于JCO（JCO，2024；Rudin等）。值得玩味的是，中国队列-02C后来报告PFS HR 0.65、OS HR 0.89的改善趋势，但已无开发意义。最后的等待也落空。罗氏在2024至2025年管线重组中保留了两项已入组完成的III期等待读出：-03头对头挑战durvalumab的PACIFIC巩固模式，PD-L1+人群PFS HR 0.96（p=0.76）、OS HR 0.98，全面阴性（OncLive/ESMO，2025-10）；-14/IMbrave152肝癌，PFS HR 0.97（p=0.75）（Medscape/ESMO，2025-10）。罗氏的终止时点清晰而决绝：2024年Q4管线大规模剔除；2024年11月26日公告-01 OS阴性；2025年Q1终止食管局晚III期；2025年7月24日半年报再砍7项，tiragolumab最后两项在研III期（-03、-14）宣告终止（罗氏2025半年报；Oncology Pipeline）。在2025年7月25日的财报电话会上，管理层的原话被广泛引用："我们在去年年中就停掉了所有能停的……剩下的只能让它们跑完。"（Roche Q2 2025电话会）五、反证：加一针TIGIT，可能更糟 SKYSCRAPER系列中最值得临床医生细读的，不是失败本身，而是两项超出"无效"范畴、指向净损害的随机对照。 SKYSCRAPER-06在1L非鳞NSCLC中头对头比较tira+atezo+化疗vs pembro+化疗：中位OS 18.9 vs 23.1个月（HR 1.3，95%CI 1.0–1.7），PFS同为HR 1.3，ORR 50% vs 57%（罗氏forpatients平台，2026-05）。这不是"没赢K药"，而是在化疗backbone上加入atezo+tira的组合，生存数值劣于K药+化疗。 SKYSCRAPER-07在不可切局晚食管鳞癌放化疗后巩固治疗中设了三臂：tira+atezo、atezo单药、安慰剂。结果atezo单药对比安慰剂显著改善生存（PFS HR 0.74、OS HR 0.69）——PD-L1巩固治疗本身有效；而tira+atezo对比atezo单药反而更差：PFS HR 1.13、OS HR 1.36（Annals of Oncology，2026-08）。这是迄今最强的"在PD-L1骨干上加用TIGIT抗体造成净损害"的随机证据，机制上与Fc介导的效应细胞损伤、免疫耗竭假说相容。唯一阳性的-08，为什么救不了tiragolumab？2024年ASCO GI首次报告、2026年1月全文发表于Lancet Oncology的SKYSCRAPER-08是整个系列唯一双主要终点阳性的试验：461名亚洲（中国大陆/韩/泰/台/港，67中心）1L食管鳞癌患者，tira+atezo+化疗对比安慰剂+化疗，PFS HR 0.56（p<0.0001）、OS HR 0.70（p=0.0024），ORR 59.7%（CR 11.5%）vs 45.5%（CR 3.2%）（Lancet Oncology，2026；Hsu等）。但它无法逆转项目命运：①对照组是纯化疗而非当下的PD-1+化疗标准，阳性只证明"PD-L1+TIGIT+化疗>化疗"，回答不了与PD-1+化疗相比是否有增量；②全亚洲人群、食管鳞癌特定场景，与罗氏商业上最看重的欧美NSCLC市场错位；③读出时管线已在清退通道中，战略窗口关闭。一个靶点唯一的III期阳性结果随其管线一起被埋葬——这是整场溃败中最具讽刺性的注脚。六、默沙东的一刀两断默沙东的vibostolimab（MK-7684）是未突变IgG1κ抗体，开发策略极具默沙东特色：不做单药，直接做成与pembrolizumab的固定剂量复方MK-7684A，为Keytruda打造"下一代搭档"，KEYVIBE项目共布局9项试验（PMC综述，2025；ImmunoTargets & Therapy，2024）。这一策略的结局是整个赛道中最决绝的——2024年12月16日，默沙东一次性公告终止vibostolimab与LAG-3抗体favezelimab的全部开发（默沙东公告，2024-12-16）。表2. KEYVIBE项目关键试验结局来源：默沙东各期公告、Lancet Oncology（Dummer等，2026）。预警其实早到了。2023年3月16日，默沙东公告KeyVibe-002开放标签单药臂未达PFS主要终点，且数值上劣于多西他赛（HR 1.40），建议患者换用标准治疗（默沙东公告，2023-03-16）。这是全赛道最早的公开负面信号之一，但彼时行业仍沉浸在"罗氏II期信号、GSK/诺华大单"的热潮中，默沙东自己也继续推进四项III期。 KeyVibe-010的"双杀"。这项1402人黑色素瘤辅助治疗III期在首次中期分析（仅119起事件、随访4.2个月）即被独立数据监测委员会建议终止：复方组RFS事件67/701 vs 52/701，HR 1.25（95%CI 0.9–1.8）；G≥3治疗相关不良事件16% vs 7%、严重TRAE 11% vs 4%、因TRAE停药12% vs 6%；复方组2例治疗相关死亡（重症肌无力、心肌炎），对照组1例（肌炎）（Lancet Oncology，2026；Dummer等）。在辅助治疗这种"低肿瘤负荷、健康人群长期用药"的场景下，未突变IgG1的Fc活性带来的免疫毒性被放大到不可接受，而疗效方向却是负的。值得注意的是，默沙东同时砍掉LAG-3资产favezelimab，意味着其"Keytruda后时代IO组合"策略整体收缩——而BMS的relatlimab（同为Fc-silent IgG4）此后一路爬坡、于2025财年迈过年销10亿美元门槛，形成鲜明对照。七、两条路线，双死：20.75亿美元与十年长约在进入复盘前必须澄清两个长期被中文媒体混淆的资产：belrestotug（EOS-448，GSK/iTeos）是未突变IgG1、Fc-enabled路线的代表；domvanalimab（AB154，Arcus/吉利德）是Fc-silent IgG1、受体阻断路线的代表。两者分属2020至2021年两笔最大的TIGIT BD交易，也分别在2025年和2025至2026年倒下，构成Fc之争的完整终局。 GSK/iTeos：20.75亿美元交易与Biotech清盘。2021年6月14日，GSK与iTeos达成全球合作：6.25亿美元首付+最高14.5亿美元里程碑（总额约20.75亿美元），美国共同商业化、利润平分（GSK公告，2021-06）。belrestotug的II期GALAXIES Lung-201（1L NSCLC联合dostarlimab）曾给出戏剧性数据：2024年5月中期分析声称超过预设疗效标准、GSK据此启动III期Lung-301；但2024年9月ESMO公布的完整数据显示，1000mg组（II期小样本队列）ORR 76.7% vs dostarlimab单药组37.5%的高缓解率背后，PFS次要终点未达统计学显著，且安全性不佳（JCO评论引ESMO 2024数据）。又是一次"ORR亮眼、PFS不显著"的II期信号陷阱。 2025年5月13日，GSK官方公告：Lung-201与头颈鳞癌H&N-202的中期分析均未达到继续开发所需的疗效标准，合作终止、Lung-301停止入组（GSK公告，2025-05-13）。iTeos当日股价不跌反涨（收盘+11%，盘前一度+20%）——市场将其解读为"卸下每年数亿美元烧钱负担"的止损利好；公司账面现金近6亿美元，随后聘请投行评估战略选项并宣布关闭运营（BioSpace，2025-05）。一家因TIGIT上市、因TIGIT清盘的Biotech，以"失败后股价上涨"的方式完成了资本市场的荒诞注脚。 Arcus/吉利德：Fc-silent救赎论的破产。domvanalimab从一开始就走Fc-silent路线。2020年5月27日，吉利德与Arcus达成为期10年的战略合作：Arcus获1.75亿美元首付+2亿美元股权投资（33.54美元/股、溢价35%、约占10%股份），opt-in与里程碑合计最高12.25亿美元，吉利德另提供4亿美元研发支持；2021年11月吉利德行使三项期权（Gilead公告，2020-05/2021-11）。 domvanalimab的II期信号曾是Fc-silent阵营最大的希望：ARC-7（1L PD-L1≥50% NSCLC，151人）中domva+zimberelimab对比zimbe单药，mPFS 12 vs 5.4个月，HR 0.55，但95%CI为0.31–1.00——置信区间已经跨过1（JCO，2023；TPS8609）。这个信号当时被解读为"与CITYSCAPE相当且骨架更优"；事后看，CI跨1本身就是外推风险的明牌警告。终局在2025年底至2026年接连到来：STAR-221（1040人、近30国，1L HER2阴性胃/胃食管结合部/食管腺癌，dom+zim+化疗vs纳武利尤单抗+化疗）2025年12月12日被独立数据监测委员会建议因无效终止，OS未改善；II期EDGE-Gastric（n=41，ORR 59%、mOS 26.7个月）的惊艳信号同步归零。Arcus同日宣布研发重心转向HIF-2α抑制剂casdatifan及炎症/免疫小分子，凭约10亿美元现金转型，消息日盘前股价-16%（Arcus/Gilead官方声明/FierceBiotech，2025-12-12）。STAR-121（约720人，1L mNSCLC，dom+zim+化疗vs pembro+化疗）2026年4月20日经SEC披露已因无效终止；吉利德对Arcus资产的期权于2026年7月14日到期不予行使，十年长约收窄（FierceBiotech，2026-04-21）。至此，"Fc-silent才是正确骨架"的救赎论被证伪：四大未突变IgG1先锋死于2022至2025年，Fc-silent的domvanalimab死于2025至2026年，停留在II期的Fc-silent renvistobart早已悄然止步。一个更诚实的解释是：在未选择人群、在PD-(L)1骨干之上，TIGIT阻断的边际疗效本来就接近零；Fc骨架决定毒性分布，却无中生有不了疗效。唯一仍待读出的domvanalimab III期是PACIFIC-8（约860人，不可切III期NSCLC同步放化疗后durva+domva vs durva+安慰剂巩固，主要终点为PD-L1 TC≥50%人群BICR评估PFS）：截至2026年年中注册状态显示入组已完成，结果尚未公布（ClinicalTrials.gov NCT05211895）。这是Fc-silent路线、也是整个TIGIT单抗赛道在III期层面的最后一个悬念——若阴性，TIGIT单抗作为一个药物类别可以正式盖棺；若阳性，也只会是"巩固治疗+PD-L1高选择+durvalumab backbone"的窄门胜利，无法改变整体格局。八、最早离场的人，与悄悄停下的人大型药企中最早退出TIGIT的，恰恰是在行业顶点到来之前。安斯泰来的ASP-8374来自其2018年12月以约4.04亿美元收购Potenza获得的资产组合，是一个全人源、Fc失活的IgG4抗TIGIT抗体，曾与pembrolizumab联合开展约300人的I期试验。2020年10月30日，安斯泰来在季度管线更新中悄然将其列为"终止的I期肿瘤项目"——比罗氏BTD（2021年1月）、比2021年三笔数十亿美元BD都早了大半年（AdisInsight；1stOncology，2020-10）。当2021年全行业为"下一个PD-1"疯狂时，最早看到I期数据的安斯泰来已经离场。同一时间窗内，数据是可以读出"放弃"这个答案的，差别在于决策纪律。 BMS在TIGIT上有两条并行资产线，恰好覆盖两种工程哲学，也两次失意：自研的Fc-silent IgG1单抗renvistobart（BMS-986207）全球仅开展4项试验、最高停留II期，在Compugen COM701三联方案短暂亮相后即无实质推进；源自Agenus的Fc增强型CD96×TIGIT双抗BMS-986442（AGEN1777），2021年7月以2亿美元首付+最高13.6亿美元里程碑引入，其1b/2期试验在ClinicalTrials.gov已登记为Terminated（BMS公告，2021-07；BMJ Oncology，2026）。BMS最终把IO 2.0的资源压在了Fc-silent IgG4的LAG-3抗体relatlimab上——那是一个截然不同的结局。其余玩家大多悄然止步：Mereo的etigilimab（最早进入临床的TIGIT抗体之一，未突变IgG1）仅完成23人I期，2024年报项目费用归零、列为寻求对外授权的非核心资产（Mereo 2024年报）；Merck KGaA的dargistotug（未突变IgG1）I期58人数据显示单药中位PFS仅1.4个月、最佳缓解仅为疾病稳定（SD率32.5%，无确认缓解），从未进入III期（JITC，2025）；辉瑞/Seagen采用糖工程化增强ADCC路线的SEA-TGT，登记的2项试验均已终止（BMJ Oncology，2026）。九、中国军团：20.9亿元的学费与双抗转向百济神州ociperlimab：中国资产的最大出海与最深投入。ociperlimab（BGB-A1217）是百济自主开发的未突变IgG1抗体，临床前即以强ADCC活性为卖点。2021年12月20日，诺华与百济达成选择权合作：3亿美元首付；诺华若在2023年底前行权另付最高7亿美元，行权区域覆盖美/加/墨/欧盟/英/日等，百济保留中国权益并拥有美国50%共同推广权（诺华公告，2021-12-20）。这是当年中国创新药最大出海BD之一。然而诺华在III期数据读出前就选择离场：2023年7月，双方共同终止合作、权益退回百济——3亿美元期权费不予退还，这笔交易后来被业内称为百济"当年最佳BD决策之一"（BioSpace，2023-07）。百济独自推进的旗舰III期AdvanTIG-302（1L PD-L1≥50% NSCLC，ociperlimab+替雷利珠单抗vs pembrolizumab vs替雷利珠单抗，入组超过2000人）于2025年4月3日被独立数据监测委员会判定OS主要终点"不太可能达标"、建议终止；百济2025年Q1财报披露，截至2024年上半年该项目累计投入已达20.90亿元人民币（CancerNetwork，2025-04；百济SEC财报）。宫颈癌II期AdvanTIG-202的ORR仅23.2%（PD-L1+ 27.4%）。表3.中国主要TIGIT资产现状（截至2026年中）来源：各公司公告/财报、港交所披露、Patsnap Eureka（2026-05）、BMJ Oncology（2026）。中国军团的轨迹清晰地分为两段：2021年前后以单抗me-too快速跟进，2023至2024年随西方III期失败潮悄然收缩——诺华退回百济权益、Coherus退回君实权益（3500万美元执行费落袋）、信达资产从管线消失；2024年之后的新增投入几乎全部转向双抗/融合蛋白（PD-1×TIGIT、PD-L1×TIGIT、TIGIT×TGF-β、TIGIT×PVRIG），与全球"单抗已死、双抗待验"的判断同步。这一幕与合成致死、ADC等赛道反复出现的模式同构：单抗me-too是学费，双抗与新模态才是留下的座位。十、幸存者：双抗矩阵、PVRIG与最后一个III期当单抗阵营全军覆没，赛道里还站着三类"幸存者"，共同特征是不再赌"单抗+PD-(L)1"的简单叠加。阿斯利康/Compugen rilvegostomig（AZD2936）：PD-1×TIGIT双特异性抗体、Fc-silent IgG1骨架（TIGIT臂源自Compugen的COM902），一个分子同时阻断两个受体，理论上保证肿瘤微环境中TIGIT与PD-1在同一细胞上被同步封闭。早期临床ARTEMIDE-01给出混合信号：ICI经治人群83人、RP2D 750mg Q3W下ORR仅5.6%、mPFS 3.8个月——单药在PD-1耐药后活性有限；但在ICI初治、PD-L1 TPS≥50%扩展队列中，750mg组ORR达61.8%（1500mg组反降至36.7%，呈剂量-反应倒挂；均为小样本早期队列），TPS 1–49%组ORR 29%；安全性良好（imAE 18.1%、G3仅4.8%、无G4/5）（OncoDaily/PMC综述，2025-2026）。阿斯利康据此推进了约10项III期的庞大矩阵，覆盖肺癌与消化道肿瘤：TROPION-Lung10（联合datopotamab deruxtecan对比pembro，PD-L1≥50%非鳞NSCLC，约675人）、ARTEMIDE-Lung02（鳞癌对比pembro+化疗）、Lung03（非鳞对比pembro+化疗，1160人）、Lung04（PD-L1≥50%对比pembro单药）、ARTEMIDE-Biliary01（胆道肿瘤）等（PMC12883807等，2025-2026）。截至2026年9月，上述III期均在进行中，尚无官方阳性读出公布；网络上流传的"rilvegostomig多项III期阳性"说法未经任何官方来源证实。BD层面，2025年12月16日AZ与Compugen修订协议：AZ追加6500万美元首付、BLA受理后再付2500万美元，Compugen保留最高1.95亿美元未来里程碑（Compugen/PRNewswire，2026-02）——在TIGIT资本全面退潮的2025年底，这是唯一一笔追加投入。 PVRIG/COM701：Compugen的抗PVRIG抗体代表"绕开TIGIT、打击平行代偿受体"的思路。其全球平台试验MAIA-ovarian（铂敏感复发卵巢癌维持治疗，单药、随机双盲安慰剂对照，60人2:1）于2025年7月21日完成首例给药，中期mPFS分析预计2027年Q1（Compugen公告，2025-07-21）。PVRIG轴能否独立成药，是TIGIT故事之外一个尚未关闭的科学问题。 PACIFIC-8：如第七章所述，domvanalimab联合durvalumab巩固治疗的这项约860人III期已完成入组、等待读出，是TIGIT单抗在III期层面最后一个未揭盅的试验。十一、60亿美元的羊群表4. TIGIT五笔主要BD交易明细来源：各公司公告。五笔交易现金首付合计约13.65亿美元（若计入吉利德2亿美元股权投资则约15.65亿美元）、潜在总额超过50亿美元，绝大多数里程碑从未触发。这些交易的潜在总额超过50亿美元，而绝大多数里程碑从未触发。加上各公司内部研发与试验执行成本，行业口径累计投入约60亿美元；BMJ研究按试验执行成本核算的口径为31亿至36亿美元、48,731名受试者。资本市场的反应构成一组耐人寻味的对照：iTeos在GSK公告终止当日股价上涨11%（盘前+20%），因为市场将其解读为"止损+现金返还预期"；Arcus在STAR-221终止当日盘前下跌16%，因为它是Fc-silent阵营最后的希望。同样是失败，"预期内的止损"与"最后信念的破灭"被差异化定价——而诺华2023年退回百济权益时支付的3亿美元"分手费"，可能是整个故事中性价比最高的一笔支出。从时间分布看，所有天价BD都集中在2020年5月至2021年12月这19个月的窗口期：彼时唯一的人体数据是CITYSCAPE这个135人II期（其中关键亚组29人）。交易价格锚定的不是数据，而是叙事——"下一个PD-1"。21家公司、30个资产、220项试验在5年内涌入同一靶点，机制同质化（8个先锋资产中7个未突变IgG1）、试验设计同质化、适应症同质化——后进入者几乎不可能靠me-too胜出，却要承担同样的失败成本。结语：墓碑上的三行字第一行，给机制：靶点是真的，药效是弱的。TIGIT生物学成立，但在PD-(L)1骨干之上、未选择人群中，阻断它的边际获益接近零，且可能被Fc毒性与通路代偿转为净损害。第二行，给行业：信号是小的，赌注是大的。一个29人亚组的ORR数字，撬动了21家公司、30个资产、220项试验、48,731名患者和31亿至60亿美元。唯一的III期阳性随管线一起被埋葬，最清醒的退出者反而在狂欢开始前就已离场。第三行，给后来者：救赎不在骨架，而在纪律。Fc-silent双杀之后，TIGIT的残余希望全部押注在双抗矩阵、PVRIG代偿通路与PACIFIC-8的最后悬念上。这些试验若想避免重蹈覆辙，需要的不是更好的故事，而是更硬的预测标志物、更克制的人群选择、更一致的对照设计，以及在II期信号面前保持怀疑的勇气。下一个"下一个PD-1"出现时，CITYSCAPE的29人亚组，值得被每个决策者贴在案头。

临床3期细胞疗法免疫疗法

2026-09-07

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32项三期临床失败（附名单、深度复盘）

来源：药智网近日以来，创新药管线接连暴雷。贝达药业合作伙伴EyePoint宣布眼科制剂DURAVYU关键III期未达终点；阿斯利康宣布终止PD-1/CTLA-4双抗volrustomig的III期eVOLVE-Lung02研究… 而这只是新药研发高风险性的缩影。从2025年初至今，全球范围内有超过30项3期临床试验以失败告终，涉及数十家跨国药企和生物技术公司，沉没的研发投入以百亿美元计。数据来源：药智数据、公开资料整理 01 谁在失败，为什么失败？从企业来看，大型跨国药企（MNC）占据了相当大的比例，这表明即便是拥有顶级资源的巨头，在面对复杂疾病机制时依然步履维艰。疗效不足，未达主要终点是最主要的失败原因。绝大多数案例属于此类，药物在早期试验中显示出一定信号，但在大规模III期中无法转化为统计学显著的临床获益。例如，TIGIT抗体、P2X3拮抗剂等。 TIGIT抗体在早期临床中表现亮眼，但在III期临床中频频折戟，这一现象反映了肿瘤免疫治疗的复杂性与临床前模型、临床设计及肿瘤微环境之间的差异。 GSK的P2X3受体拮抗剂Camlipixant在治疗难治性慢性咳嗽（RCC）的III期CALM-1研究中50mg剂量组达到主要终点，但CALM-2中两个剂量组均未达到显著改善，最终GSK被迫终止开发。这种试验间的不一致性，揭示了靶点-疾病关系的复杂性远超出实验室的预测能力。已上市的药品拓展适应症同样风险重重。 BMS的Cobenfy（KarXT）被誉为35年来首款新型精神分裂症药物，但其在III期ARISE研究中作为非典型抗精神病药物辅助疗法时遭遇挫败，PANSS总分仅较安慰剂降低2.0分，未达到统计学显著性（p=0.11）。阿斯利康的ASO药物Wainua（eplontersen）于2023年12月获FDA批准，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性多发性神经病（ATTRv-PN），2025年又相继在欧盟、中国获批。然而，该药针对更大适用人群的ATTR心肌病（ATTR-CM）的III期CARDIO-TTRansform试验，未能达到心血管死亡和复发性心血管事件的复合结局主要终点。安全性信号也值得关注。 Zynlonta在关键III期LOTIS-5研究中，虽然主要终点无进展生存期（PFS）达到了统计学显著性，但试验组死亡27例（13.2%），是对照组9例（4.6%）的三倍，引发ADC Therapeutics股价暴跌。 02 热门赛道频频翻车从治疗领域来看，在统计的样本中，失败案例覆盖了肿瘤、神经精神、心血管、免疫等多个热门领域。肿瘤免疫领域，多个明星靶点折戟。 TIGIT靶点堪称近年来最令人扼腕的“希望之星”。吉利德/Arcus的Domvanalimab在胃癌和NSCLC的两项III期试验均因疗效不足而折戟。iTeos Therapeutics的抗TIGIT抗体belrestotug也因疗效不足，导致GSK终止了与iTeos高达14亿美元的合作。在TIGIT靶点上遇挫的，不止吉利德和GSK，罗氏、默沙东、BMS也曾终止过研究项目。一个曾经被寄予厚望的免疫肿瘤靶点，在多家巨头的轮番验证后，前景已然蒙上阴影。另一个免疫检查点的热门选手TIM-3也未能幸免。GSK的cobolimab在非小细胞肺癌III期研究中未达OS主要终点。在此之前，诺华的TIM-3候选药物Sabatolimab在联合治疗中度、高或极高风险MDS或慢性粒单核细胞白血病-2（CMML-2）的III期研究未达OS主要终点，被剔除出公司研发管线。此外，礼来、罗氏、BMS、阿斯利康也曾砍掉过TIM-3项目，让这一靶点的研发陷入僵局。肿瘤领域的失败远不止于此。 ADC被视为精准肿瘤治疗的利器，但辉瑞、吉利德、ADC Therapeutics公司的一系列失败案例揭示了这一技术路径残酷的另一面。 2025年，吉利德的Trop2 ADC Trodelvy在治疗HR+/HER2-乳腺癌的ASCENT-07研究中未达到PFS主要终点。2026年，吉利德又因疗效不佳，提前终止了Trodelvy联合Keytruda一线治疗PD-L1高表达NSCLC的III期EVOKE-3试验。辉瑞的Sigvotatug vedotin（靶向整合素β6的ADC）在经治晚期非鳞NSCLC中同样未能显著改善总生存期。而ADC Therapeutics的核心产品Zynlonta则跌倒在安全性。从疗效看，该药中位PFS为6.1个月，优于对照组的4.7个月，完全缓解率39.5%也大幅高于对照组的26.7%。然而，试验组出现了27例（13.2%）死亡，是对照组9例（4.6%）的近三倍，多数死亡集中在75岁以上高龄患者，死因以感染为主。消息公布当天，公司股价单日暴跌近60%。此外，阿斯利康的PD-1/CTLA-4双抗volrustomig在895例PD-L1低表达NSCLC患者中未能优于Keytruda联合化疗，IDMC建议终止研究。Jazz Pharmaceuticals的小细胞肺癌药物Zepzelca的III期Lagoon试验未达OS主要终点，单药治疗死亡风险甚至高出对照组19%，这一失败还可能威胁到该药此前基于II期单臂研究获得的加速批准。 CNS（中枢神经系统）领域，仍是艰难的战场。神经系统疾病无疑是新药研发中失败率最高的领域之一。近两年III期临床失败的清单中，神经系统药物占据了显著位置。两款社交焦虑症新药相继折戟。Neuphoria的BNC210在社交焦虑症III期AFFIRM-1研究中全面失利。Fasedienol的Vistagen在ALISADE-4研究中同样在主要和次要疗效终点上与安慰剂无统计学显著差异。 Neumora的Navacaprant则在重度抑郁症领域上演了“三连败”：KOASTAL-1、KOASTAL-2、KOASTAL-3三项3期验证性研究均未达到主要疗效终点。强生旗下同靶点药物Aticaprant此前也已因疗效不足被终止。KOR拮抗剂这一机制在抑郁症领域的价值正受到根本性质疑。 Biohaven的troriluzole在强迫症III期中失败，此前该药在2020年的II/III期试验就已未达主要终点，公司仍坚持推进III期，结果2025年依旧检测不到疗效信号。同时其在脊髓小脑性共济失调的上市申请也被FDA驳回。此外，Cassava Sciences的Simufilam在针对阿尔茨海默病的REFOCUS-ALZ和RETHINK-ALZ两项III期试验中全面溃败，公司最终放弃了AD适应症开发。GSK/Alector的Latozinemab在额颞叶痴呆（FTD）的III期试验中未能显著延缓疾病进展。代谢和心血管领域也未能幸免。 BMS与强生联合开发的Milvexian（FXIa抑制剂）在急性冠状动脉综合征的Librexia ACS试验中，因独立数据监测委员会中期分析认为“不太可能达到主要终点”而被终止。业内认为，Factor XI在ACS中作用的基因数据本就薄弱，此次失败并不令人意外。 BMS的Reblozyl在骨髓纤维化相关贫血的INDEPENDENCE试验中，虽未达到24周内任意连续12周摆脱输血依赖的主要终点（p=0.0674），但在次要终点上表现出一定的临床获益。这类“虽败犹荣”的案例，往往让药企陷入进退两难的决策困境。 03 结语新药研发本质上是一个“九死一生”的过程。从分子发现到最终上市，成功率不足10%；而进入临床III期的候选药物，仍有约40%-50%会以失败告终。失败固然令人遗憾，但正是这些负结果不断划定科学的边界，指引着未来的方向。对于整个行业而言，从这些失败中汲取的教训，或许比成功的经验更为珍贵。声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。返回搜狐，查看更多

临床3期临床失败抗体药物偶联物

2026-09-07

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32项三期临床失败（附名单、深度复盘）

近日以来，创新药管线接连暴雷。贝达药业合作伙伴EyePoint宣布眼科制剂DURAVYU关键III期未达终点；阿斯利康宣布终止PD-1/CTLA-4双抗volrustomig的III期eVOLVE-Lung02研究…而这只是新药研发高风险性的缩影。从2025年初至今，全球范围内有超过30项3期临床试验以失败告终，涉及数十家跨国药企和生物技术公司，沉没的研发投入以百亿美元计。数据来源：药智数据、公开资料整理 01谁在失败，为什么失败？从企业来看，大型跨国药企（MNC）占据了相当大的比例，这表明即便是拥有顶级资源的巨头，在面对复杂疾病机制时依然步履维艰。疗效不足，未达主要终点是最主要的失败原因。绝大多数案例属于此类，药物在早期试验中显示出一定信号，但在大规模III期中无法转化为统计学显著的临床获益。例如，TIGIT抗体、P2X3拮抗剂等。TIGIT抗体在早期临床中表现亮眼，但在III期临床中频频折戟，这一现象反映了肿瘤免疫治疗的复杂性与临床前模型、临床设计及肿瘤微环境之间的差异。GSK的P2X3受体拮抗剂Camlipixant在治疗难治性慢性咳嗽（RCC）的III期CALM-1研究中50mg剂量组达到主要终点，但CALM-2中两个剂量组均未达到显著改善，最终GSK被迫终止开发。这种试验间的不一致性，揭示了靶点-疾病关系的复杂性远超出实验室的预测能力。已上市的药品拓展适应症同样风险重重。BMS的Cobenfy（KarXT）被誉为35年来首款新型精神分裂症药物，但其在III期ARISE研究中作为非典型抗精神病药物辅助疗法时遭遇挫败，PANSS总分仅较安慰剂降低2.0分，未达到统计学显著性（p=0.11）。阿斯利康的ASO药物Wainua（eplontersen）于2023年12月获FDA批准，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性多发性神经病（ATTRv-PN），2025年又相继在欧盟、中国获批。然而，该药针对更大适用人群的ATTR心肌病（ATTR-CM）的III期CARDIO-TTRansform试验，未能达到心血管死亡和复发性心血管事件的复合结局主要终点。安全性信号也值得关注。Zynlonta在关键III期LOTIS-5研究中，虽然主要终点无进展生存期（PFS）达到了统计学显著性，但试验组死亡27例（13.2%），是对照组9例（4.6%）的三倍，引发ADC Therapeutics股价暴跌。02热门赛道频频翻车从治疗领域来看，在统计的样本中，失败案例覆盖了肿瘤、神经精神、心血管、免疫等多个热门领域。肿瘤免疫领域，多个明星靶点折戟。TIGIT靶点堪称近年来最令人扼腕的“希望之星”。吉利德/Arcus的Domvanalimab在胃癌和NSCLC的两项III期试验均因疗效不足而折戟。iTeos Therapeutics的抗TIGIT抗体belrestotug也因疗效不足，导致GSK终止了与iTeos高达14亿美元的合作。在TIGIT靶点上遇挫的，不止吉利德和GSK，罗氏、默沙东、BMS也曾终止过研究项目。一个曾经被寄予厚望的免疫肿瘤靶点，在多家巨头的轮番验证后，前景已然蒙上阴影。另一个免疫检查点的热门选手TIM-3也未能幸免。GSK的cobolimab在非小细胞肺癌III期研究中未达OS主要终点。在此之前，诺华的TIM-3候选药物Sabatolimab在联合治疗中度、高或极高风险MDS或慢性粒单核细胞白血病-2（CMML-2）的III期研究未达OS主要终点，被剔除出公司研发管线。此外，礼来、罗氏、BMS、阿斯利康也曾砍掉过TIM-3项目，让这一靶点的研发陷入僵局。肿瘤领域的失败远不止于此。ADC被视为精准肿瘤治疗的利器，但辉瑞、吉利德、ADC Therapeutics公司的一系列失败案例揭示了这一技术路径残酷的另一面。2025年，吉利德的Trop2 ADC Trodelvy在治疗HR+/HER2-乳腺癌的ASCENT-07研究中未达到PFS主要终点。2026年，吉利德又因疗效不佳，提前终止了Trodelvy联合Keytruda一线治疗PD-L1高表达NSCLC的III期EVOKE-3试验。辉瑞的Sigvotatug vedotin（靶向整合素β6的ADC）在经治晚期非鳞NSCLC中同样未能显著改善总生存期。而ADC Therapeutics的核心产品Zynlonta则跌倒在安全性。从疗效看，该药中位PFS为6.1个月，优于对照组的4.7个月，完全缓解率39.5%也大幅高于对照组的26.7%。然而，试验组出现了27例（13.2%）死亡，是对照组9例（4.6%）的近三倍，多数死亡集中在75岁以上高龄患者，死因以感染为主。消息公布当天，公司股价单日暴跌近60%。此外，阿斯利康的PD-1/CTLA-4双抗volrustomig在895例PD-L1低表达NSCLC患者中未能优于Keytruda联合化疗，IDMC建议终止研究。Jazz Pharmaceuticals的小细胞肺癌药物Zepzelca的III期Lagoon试验未达OS主要终点，单药治疗死亡风险甚至高出对照组19%，这一失败还可能威胁到该药此前基于II期单臂研究获得的加速批准。CNS（中枢神经系统）领域，仍是艰难的战场。神经系统疾病无疑是新药研发中失败率最高的领域之一。近两年III期临床失败的清单中，神经系统药物占据了显著位置。两款社交焦虑症新药相继折戟。Neuphoria的BNC210在社交焦虑症III期AFFIRM-1研究中全面失利。Fasedienol的Vistagen在ALISADE-4研究中同样在主要和次要疗效终点上与安慰剂无统计学显著差异。Neumora的Navacaprant则在重度抑郁症领域上演了“三连败”：KOASTAL-1、KOASTAL-2、KOASTAL-3三项3期验证性研究均未达到主要疗效终点。强生旗下同靶点药物Aticaprant此前也已因疗效不足被终止。KOR拮抗剂这一机制在抑郁症领域的价值正受到根本性质疑。Biohaven的troriluzole在强迫症III期中失败，此前该药在2020年的II/III期试验就已未达主要终点，公司仍坚持推进III期，结果2025年依旧检测不到疗效信号。同时其在脊髓小脑性共济失调的上市申请也被FDA驳回。此外，Cassava Sciences的Simufilam在针对阿尔茨海默病的REFOCUS-ALZ和RETHINK-ALZ两项III期试验中全面溃败，公司最终放弃了AD适应症开发。GSK/Alector的Latozinemab在额颞叶痴呆（FTD）的III期试验中未能显著延缓疾病进展。代谢和心血管领域也未能幸免。BMS与强生联合开发的Milvexian（FXIa抑制剂）在急性冠状动脉综合征的Librexia ACS试验中，因独立数据监测委员会中期分析认为“不太可能达到主要终点”而被终止。业内认为，Factor XI在ACS中作用的基因数据本就薄弱，此次失败并不令人意外。BMS的Reblozyl在骨髓纤维化相关贫血的INDEPENDENCE试验中，虽未达到24周内任意连续12周摆脱输血依赖的主要终点（p=0.0674），但在次要终点上表现出一定的临床获益。这类“虽败犹荣”的案例，往往让药企陷入进退两难的决策困境。03结语新药研发本质上是一个“九死一生”的过程。从分子发现到最终上市，成功率不足10%；而进入临床III期的候选药物，仍有约40%-50%会以失败告终。失败固然令人遗憾，但正是这些负结果不断划定科学的边界，指引着未来的方向。对于整个行业而言，从这些失败中汲取的教训，或许比成功的经验更为珍贵。声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。

100 项与 Domvanalimab 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
食管腺癌	临床3期	美国	吉利德（上海）医药科技有限公司	2022-11-21
食管腺癌	临床3期	日本	吉利德（上海）医药科技有限公司	2022-11-21
食管腺癌	临床3期	阿根廷	吉利德（上海）医药科技有限公司	2022-11-21
食管腺癌	临床3期	澳大利亚	吉利德（上海）医药科技有限公司	2022-11-21
食管腺癌	临床3期	比利时	吉利德（上海）医药科技有限公司	2022-11-21
食管腺癌	临床3期	巴西	吉利德（上海）医药科技有限公司	2022-11-21
食管腺癌	临床3期	加拿大	吉利德（上海）医药科技有限公司	2022-11-21
食管腺癌	临床3期	智利	吉利德（上海）医药科技有限公司	2022-11-21
食管腺癌	临床3期	法国	吉利德（上海）医药科技有限公司	2022-11-21
食管腺癌	临床3期	格鲁吉亚	吉利德（上海）医药科技有限公司	2022-11-21

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05568095 (STAR-221, ESMO_GI2026 \| ESMO_GCC2026)	临床3期	HER2阳性食管腺癌 \| HER2阴性胃癌 \| HER2阴性胃食管结合部腺癌一线 HER2-negative	1,040	domvanalimab+zimberelimab+chemo	鏇網簾構鹽鑰獵襯醖範(鹹餘網網顧衊淵簾夢憲) = 鹽齋夢鏇願獵齋壓廠廠範襯淵淵遞願繭襯遞衊 (憲遞艱鬱蓋膚鹽糧顧窪, 13.1 ~ 15.7) 更多	不佳	2026-07-02
				nivolumab+chemo	鏇網簾構鹽鑰獵襯醖範(鹹餘網網顧衊淵簾夢憲) = 簾糧廠獵壓積廠鑰廠鬱範襯淵淵遞願繭襯遞衊 (憲遞艱鬱蓋膚鹽糧顧窪, 12.3 ~ 15.4) 更多
NCT05329766 (EDGE-Gastric, Pubmed \| Nat Med)	临床2期	食管癌 \| 晚期胃癌 \| 晚期胃食管交界处腺癌一线 HER2-negative	41	Domvanalimab+Zimberelimab+FOLFOX	選積積廠糧簾淵廠齋製(製廠憲憲簾鏇鬱範鬱醖) = 壓鑰糧獵餘築積願壓糧餘鹹鹹築廠獵膚繭襯選 (鬱糧鬱網壓獵願夢簾構, 44.5 ~ 71.6) 更多	积极	2025-10-18
				Domvanalimab+Zimberelimab+FOLFOX (PD-L1 positive)	選積積廠糧簾淵廠齋製(製廠憲憲簾鏇鬱範鬱醖) = 簾鏇製築遞選鹽簾顧淵餘鹹鹹築廠獵膚繭襯選 (鬱糧鬱網壓獵願夢簾構, 45.1 ~ 77.1) 更多
NCT05329766 (EDGE-Gastric, ESMO2025)	临床2期	进展期胃腺癌 \| 食管腺癌 \| 晚期胃食管交界处腺癌一线 HER-2-negative	41	Domvanalimab (dom) + Zimberelimab (zim) + FOLFOX (PD-L1 Positive (TAP ≥1%))	繭憲壓淵築鹹衊窪繭衊(積築築餘蓋構醖繭鹹簾) = 襯範廠糧願襯遞築遞鬱鹹夢壓構獵選醖築網窪 (構衊襯鬱選遞選襯範繭, 45 ~ 77) 更多	积极	2025-10-17
				Domvanalimab (dom) + Zimberelimab (zim) + FOLFOX (PD-L1 High (TAP ≥5%))	繭憲壓淵築鹹衊窪繭衊(積築築餘蓋構醖繭鹹簾) = 觸網糧選鑰願網鹹襯繭鹹夢壓構獵選醖築網窪 (構衊襯鬱選遞選襯範繭, 45 ~ 87) 更多
NCT05329766 (EDGE-Gastric, Company_Website) 人工标引	临床2期	食管腺癌 \| 局部晚期胃食管交界处腺癌 \| 局部晚期不可切除的胃腺癌	41	Domvanalimab + Zimberelimab + FOLFOX	憲簾網膚鏇範鹽壓窪醖(鏇範鏇獵遞餘廠繭窪壓) = 選積範構遞鹽衊壓齋艱鑰鑰醖餘齋餘鏇鏇網網 (壓餘構鏇齋鹹製醖襯構, 45 ~ 72) 更多	积极	2025-10-12
				Domvanalimab + Zimberelimab + FOLFOX (PD‐L1 Positive (TAP ≥ 1%))	憲簾網膚鏇範鹽壓窪醖(鏇範鏇獵遞餘廠繭窪壓) = 構鬱齋淵夢齋網艱範網鑰鑰醖餘齋餘鏇鏇網網 (壓餘構鏇齋鹹製醖襯構, 45 ~ 77) 更多
NCT06790706 (IMMUNORARE5, ASCO2025)	临床2期	甲状腺未分化癌 BRAFV600 mutation \| TIGIT expression	24	DOMVANALIMAB + ZIMBERELIMAB combination	築積廠遞憲鏇餘醖膚範(鑰顧範廠願衊窪觸選壓) = 積繭襯憲顧鏇製鹹獵顧憲齋鹹齋鏇餘鬱獵蓋窪 (鬱鹽選廠衊廠膚遞壓遞 )	积极	2025-05-30
NCT04736173 (ARC-10, BusinessWire) 人工标引	临床1期	PD-L1阳性非小细胞肺癌 PD-L1 High Expression	98	Domvanalimab plus Zimberelimab	艱鹹構簾膚鹹網艱選淵(繭廠齋簾鬱願願鏇鹽積) = 鹽遞廠壓醖構窪遞餘齋齋糧顧餘築製窪膚襯醖 (壓構簾鹽網觸衊築築範, 13.7 ~ NE) 更多	积极	2024-11-05
				Zimberelimab	艱鹹構簾膚鹹網艱選淵(繭廠齋簾鬱願願鏇鹽積) = 鑰醖積網遞構醖淵鹽餘齋糧顧餘築製窪膚襯醖 (壓構簾鹽網觸衊築築範, 7.8 ~ NE) 更多
603 (SITC2024)	临床2期	肝细胞癌	29	Domvanalimab + Zimberelimab	襯願齋淵繭廠鏇構鹹憲(範鏇製醖觸鬱鏇獵襯鏇) = Treatment-related adverse events (TRAE) defined as any adverse event that was at least possibly attributed to domvanalimab plus zimberelimab occurred in 16 patients (55.2%) and SAEs attributed to study treatment occurred in 2 patients (6.9%). TRAEs that were grade 3 or greater occurred in 3 patients (10.3%) 鏇繭齋選糧積齋網範蓋 (顧襯構衊觸壓餘鏇鹽鹽 )	积极	2024-11-05
NCT05724563 (2024 SITC)	临床2期	肝细胞癌二线 \| 三线	29	Domvanalimab+赛帕利单抗	窪範願簾構鹽衊觸顧廠(艱齋鹽範觸簾鬱遞構膚) = 構範範襯夢顧鏇網憲鬱構鹽餘餘鬱獵積鬱製鏇 (製艱窪蓋構鹹鹽鑰遞選 ) 更多	积极	2024-11-05
NCT05329766 (EDGE-Gastric, BusinessWire) 人工标引	临床2期	胃肠道肿瘤一线 PD-L1	41	domvanalimab+Zimberelimab+ Chemotherapy	遞艱醖鏇窪鏇襯淵獵構(憲壓壓鬱壓獵遞築範鬱) = 範蓋蓋餘夢夢觸積窪襯夢製構選製醖構製觸繭 (觸醖齋積顧獵窪糧簾蓋, 9.8 ~ 13.8) 更多	积极	2024-06-01
				domvanalimab+Zimberelimab+ Chemotherapy (PD-L1-high)	遞艱醖鏇窪鏇襯淵獵構(憲壓壓鬱壓獵遞築範鬱) = 顧窪廠鑰襯遞選簾鏇構夢製構選製醖構製觸繭 (觸醖齋積顧獵窪糧簾蓋, 11.3 ~ NE) 更多
NCT05329766 (EDGE-Gastric, Corporate Publications) 人工标引	临床2期	食管腺癌 \| 局部晚期不可切除的胃腺癌 \| 转移性胃食管结合部腺癌一线	41	Domvanalimab+zimberelimab+chemotherapy	鹽鹽夢鹹繭淵鹽顧鬱製(顧襯遞淵蓋遞選鹽襯製) = 積構積夢蓋餘鑰醖鑰餘鹹鑰膚網襯夢網齋醖繭 (獵鹹廠窪膚構遞鑰簾廠, 42 ~ 74) 更多	积极	2023-11-06
				Domvanalimab+zimberelimab+chemotherapy (PD-L1-high* (TAP ≥5%))	鹽鹽夢鹹繭淵鹽顧鬱製(顧襯遞淵蓋遞選鹽襯製) = 鏇淵齋簾鏇顧顧遞繭積鹹鑰膚網襯夢網齋醖繭 (獵鹹廠窪膚構遞鑰簾廠, 52 ~ 96) 更多