荚卫东 教授
腹部外科围手术期镇痛进展
王润东 荚卫东
中国科学技术大学附属第一医院普外科
引用本文:
王润东, 荚卫东. 腹部外科围手术期镇痛进展[J]. 中华普通外科杂志, 2024, 39(11): 822-826. DOI: 10.3760/cma.j.cn 113855-20240904-00571.
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摘要
加速康复外科是以循证医学为基础,减少患者生理心理应激为核心,多种优化的围手术期路径为具体措施,最终实现快速康复这一目的的一种理念。在腹部外科领域内,围手术期镇痛是影响患者术后快速康复的关键因素,也是加速康复方案的重要环节。随着现代医疗技术的进步和临床研究的开展,新型镇痛药物的研制取得突破,镇痛技术和方案也日益改进完善。目前推荐采用预防性、多模式和个体化的镇痛方案。本文综述了腹部外科领域疼痛管理中镇痛药物和镇痛技术的应用现状,并结合本中心的疼痛管理经验,对于预防性、多模式镇痛和个体化镇痛的研究进展和存在的问题进行讨论。
术后疼痛是临床上最常见和最需紧急处理的疼痛,大约60%的患者术后存在中度以上的急性疼痛,其中仅一半治疗效果满意 [ 1 ] 。术后疼痛控制不佳会妨碍早期活动和功能锻炼,导致肺部感染、血栓形成等一系列并发症,甚至部分急性疼痛转化为慢性疼痛综合征,严重影响患者康复。疼痛应激一方面可能引起交感神经兴奋和内脏血管收缩,从而导致组织器官缺血,诱发应激性溃疡。同时抑制了肿瘤患者的机体免疫功能尤其是细胞免疫,增加术后感染、肿瘤复发和转移的风险 [ 2 ] 。安全有效的疼痛管理仍是腹部外科临床上亟待研究和解决的热点问题。
加速康复外科(enhanced recovery after surgery,ERAS)是近年逐步兴起的综合学科,旨在通过循证医学证据为基础的多种优化路径,减少手术患者的生理和心理应激,达到减少术后并发症、缩短住院时间和快速康复的目的。本文回顾腹部外科领域内镇痛相关的研究、专家共识和指南,结合本中心的围手术期疼痛管理经验,围绕镇痛药物的机制、镇痛技术和循证结果展开综述,并对于预防性镇痛、多模式镇痛以及个体化镇痛等方案进行探讨,以期构建使患者更加安全舒适的疼痛管理路径,促进ERAS理念的实现。
一、
腹部外科围手术期镇痛药物
(一)阿片类镇痛药
阿片类药物以其强大的镇痛作用在疼痛管理中占据重要地位。从传统的吗啡、哌替啶、芬太尼到新型的舒芬太尼、瑞芬太尼,阿片类药物的种类不断丰富,药代和药效动力学特性也日益完善。从机制上来说,阿片受体主要可分为µ-阿片受体(MOR)、δ-阿片受体(DOR)、κ-阿片受体(KOR)和孤啡肽FQ受体(NOPR)4种亚型 [ 3 ] 。通过MOR可分别激活G蛋白和β抑制蛋白两条通路,前者主要介导产生强烈的镇痛效果,后者则与呼吸抑制、肠道功能恢复延迟、恶心呕吐、药物依赖和成瘾性等阿片类药物相关不良反应(opioid-related adverse events,ORAEs)有关 [ 4 ] ,甚至可能诱发呼吸抑制和呼吸心跳停止等严重并发症。奥赛利定(Oliceridine)是一种新型的G蛋白偏向性MOR激动剂,其选择性作用于G蛋白信号转导途径,对β抑制蛋白募集效力较弱,因此在有效缓解中重度疼痛的同时可降低ORAEs的发生率 [ 5 ] 。相较之下,DOR激动剂虽然降低了成瘾等潜在风险,但在生理状态下镇痛作用较小。通过NOPR介导的镇痛作用则较为复杂,由于用法用量的不同,NOPR激动剂在学习、记忆、运动和焦虑等多种生理功能中均发挥作用。
新型研发的外周KOR激动剂因其不通过血脑屏障,不易产生呼吸抑制、恶心呕吐等中枢性不良反应。地非法林(CR845)作为首款外周KOR激动剂,可减少慢性肾脏疾病相关瘙痒,但易引起腹泻、头晕、呕吐等不良反应。HSK21542作为改良版本,具有快结合、慢解离、高选择性和高亲和性的特点 [ 6 ] 。在腹腔镜手术和腹部手术中,HSK21542对于术后疼痛的改善不劣于曲马多。HSK21542以其不良反应小,药物依赖性和成瘾性风险更小,表现出良好的安全性、有效性及耐受性,在患者与医师中获得更高的满意度,有望成为术后镇痛的一个新的选择。
尽管对于阿片类药物的研制创新取得了一部分积极的成果,鉴于其不良反应和成瘾性,临床实践中还需严格掌握阿片类适应证和禁忌,建议选择低剂量、精细化和个体化的阿片类药物治疗策略。
(二)非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatorydrugs,NSAIDs)
NSAIDs主要通过抑制环化酶(cyclooxygenase,COX)活性,阻断花生四烯酸合成前列腺素,从而发挥抗炎和解热镇痛的作用。NSAIDs是临床上最常用的非阿片类镇痛药物,单独口服或者静脉使用,能在镇痛的同时减少阿片类药物的消耗量和ORAEs发生率,有助于促进患者术后的早期恢复 [ 7 ] 。在排除出血倾向、肝肾脏器功能不全、胃肠道和心脑血管疾病等高危因素后,短期小剂量使用NSAIDs相对安全可靠。对于大手术镇痛效果不满意时,NSAIDs与阿片类药物联合使用能够发挥互补和协同作用,减轻单一药品的剂量和不良反应。
(三)局麻药物
局麻药物可以通过调节电压门控Na +通道阻断动作电位和疼痛信号的传递,也能够抑制背根神经节或周围神经纤维的异位放电,进而降低痛觉敏化 [ 8 ] 。除此之外,利多卡因可减少循环中的炎症细胞因子,如白细胞介素-6、白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子,阻断导致痛觉感受器激活的炎症级联反应 [ 9 ] 。局麻药作用时间偏短一直是限制其用于术后镇痛的瓶颈。为了克服这一难题,研发超长效局麻药成为了镇痛药研发领域的方向之一。布比卡因脂质体是国内首个获批的脂质体剂型长效缓释局麻药,它采用多囊脂质体技术封装布比卡因,实现了药物的长效缓释,适用于需长时间镇痛支持的手术后患者,是阿片类药物和NSAIDs的有力补充。
(四)其他药物
还有一系列药物在疼痛管理中发挥着不可或缺的作用。术前(0.2~0.5 mg/kg)或术中(0.5~1.0 mg/kg)静脉输注低剂量氯胺酮能够抑制中枢和外周敏化,与阿片类药物联合用于自控式镇痛,可有效缓解术后急性疼痛,降低阿片类药物的消耗量和ORAEs发生率 [ 10 ] 。右美托咪定、硫酸镁等药物均可降低术后疼痛评分和阿片类药物的需求 [ 11 , 12 ] ,但笔者发现这些对照研究存在一定的设计缺陷,未能标明给药剂量和给药时间,基础镇痛药也不明确。此外,这些药物均存在明显的不良反应,右美托咪定可能会引起低血压、嗜睡,硫酸镁也有低血压、心率失常和肢体麻痹等并发症,这些不良反应会延迟患者术后下床时间,不利于快速康复,因此均未被纳入ERAS相关的指南和多模式镇痛方案之中。
二、
腹部外科围手术期镇痛技术
(一)患者自控镇痛(patient-controlled analgesia,PCA)
PCA通过微处理器控制的微量镇痛泵,容许患者在感觉疼痛时按压启动键,实现按需调控镇痛药物的输注速度和剂量。这种灵活便捷的镇痛方式不仅提高镇痛效果,还满足了患者的个性化需求,减少了药物过量的风险。根据药物注入的途径PCA主要分为硬膜外患者自控镇痛(patient controlled epidural analgesia,PCEA)和静脉患者自控镇痛(patient controlled intravenous analgesia,PCIA)。PCEA在硬膜外间隙注入局麻药和阿片类药物,阻滞了相应传入神经和传出神经疼痛刺激的传导,同时阻断了下丘脑-垂体-肾上腺轴的反射,既发挥了镇痛作用,也抑制了机体的应激反应。但PCEA需要进行硬膜外间隙穿刺,因此存在出血、感染、低血压等风险。PCIA 经静脉途径全身给药,药物不良反应较多,其优势在于无需穿刺,操作简单,适用范围较广。在临床应用中PCA技术已逐渐成为围手术期镇痛的主要手段之一。
(二)神经阻滞技术
腹横肌平面阻滞(transversus abdominis plane,TAP)技术通过在腹横肌和腹内斜肌之间注入局麻药物(0.25~0.75%浓度的罗哌卡因),对于下段胸神经(T7~T12)和第一腰神经(LI)前支进行阻滞,从而对其支配的前腹壁皮肤、肌肉和壁层腹膜产生一定的镇痛效果。单侧TAP阻滞用于单侧切口的手术,如阑尾、胆囊手术等。双侧阻滞可用于中线或横向腹部切口。笔者在开放肝切除手术中取右肋缘下斜切口,关腹前常规采用腹腔反式入路法行TAP,即穿刺针从腹腔内穿透壁层腹膜,穿过腹横肌,继续向外,经历一次突破感后即到达目标腹横肌平面,操作简便易行 [ 13 ] 。胃肠、肝胆等腹部手术中TAP阻滞为多模式镇痛和ERAS方案的一环,TAP阻滞优势主要体现在操作简单、并发症少、对运动和肠蠕动影响较小等方面,能够减少手术应激和阿片类药物的消耗量,对老年患者同样适用 [ 14 ] 。TAP阻滞在不同类型手术中最合适的麻药种类及剂量浓度、镇痛维持时间、入路选择等仍需要进一步研究。
三、
腹部外科围手术期镇痛方案
(一)预防性镇痛
预防性镇痛是指在发生痛觉敏化前给予止痛药物或镇痛措施,其机制是提高疼痛阈值,降低中枢和周围神经对于疼痛信号递质的敏感性,起到保护性镇痛和缓解早期疼痛的作用,防止痛觉过敏和远期慢性疼痛 [ 15 ] 。预防性镇痛不仅强调术前用药,更加关注整个围手术期的应激控制和全程镇痛。缩短止痛药的起效时间,延长镇痛的持续时间,避免疼痛间隙产生是预防性镇痛的目标之一。根据作用靶点和机制的不同,建议患者在切皮前使用COX-2受体抑制剂、乙酰氨基酚、阿片类、氯胺酮等药物或局部浸润、区域阻滞等技术进行预防性镇痛。预防性镇痛的效果目前还存在争议,需要更多研究来寻找提前阻断疼痛刺激传递的药物及用药方式,使用作用机制不同的几种药物组合可能实现更好的预防性疗效。
(二)多模式镇痛(multimodal analgesis,MMA)
MMA方案核心理念是联合使用两个或两个以上不同机制的镇痛药物和镇痛方法,一方面能协同作用实现镇痛效果互补和优化,另一方面减少了单一药物的剂量,降低围手术期镇痛治疗过程中每种药物尤其是阿片类药物的使用量、持续时间和不良反应。根据目前的研究,多模式镇痛使用的药物包括阿片类药物、NSAIDs、氯胺酮等,联合应用的技术有PCIA,PCEA,神经阻滞技术等。腹部外科手术中,MMA方案是ERAS的核心项目和首选的围手术期疼痛管理方案 [ 16 ] 。大量临床研究和荟萃分析证实,在胃肠、胰腺、肝胆手术中采用MMA是有益的,能够减少阿片类药物用量,加速患者术后早期胃肠功能恢复,实现早期经口进食及早期下床活动。绝大多数研究结果均显示MMA的安全性不劣于传统镇痛方案。对于开放性手术的中重度疼痛患者,推荐使用PCEA联合NSAIDs,实施PCEA应密切监测低血压、硬膜外血肿、感染、尿潴留等并发症风险并加以预防。鉴于肝脏手术患者可能存在凝血功能障碍,其术后应用PCEA尚存在争议,联合应用局部浸润麻醉药物、TAP、低剂量阿片类药物的PCIA和NSAIDs,可以作为替代方案 [ 17 ] 。对于腹腔镜手术,推荐采用低剂量阿片类药物PCA联合NSAIDs方案。MMA的最终目的是减少应激和不良反应,术中低剂量应用地塞米松(8~10 mg,Ⅳ)可以很好地预防术后恶心呕吐,延长区域阻滞时间和减少术后疼痛,并且不会增加高血糖和切口延迟愈合的发生率。笔者所在中心在肝癌肝切除术中常规应用预防性MMA方案,即在术前30 min使用帕瑞昔布钠,在关闭腹部切口前采用罗哌卡因和地塞米松进行TAP阻滞镇痛,术后联合PCIA(舒芬太尼、托烷司琼和地佐辛)和帕瑞昔布钠。多层次、全方位的镇痛能实现更好的镇痛效果、更有利于患者早期下床活动和胃肠道功能的恢复。
(三)个体化镇痛
根据手术方式的不同,术后疼痛的程度各不相同。腹壁疝的术后疼痛多为轻中度,而在肝胆胰、胃肠手术后则以中重度疼痛更为常见。腹部外科手术按照疼痛性质亦可分为切口痛、内脏痛和炎症性疼痛。在开腹手术中,这三种疼痛的发生率均较高,其中切口痛尤为明显,而在腹腔镜手术中内脏痛强度更加显著。
不同药物的镇痛效果个体化差异很大,出现恶心、呕吐、呼吸抑制等不良反应的程度和概率也因人而异。除了年龄、性别、体重、行为差异、社会文化水平等因素 [ 18 ] ,基因的多态性也可以通过影响转运蛋白、受体和代谢酶等,造成不同人群和个体之间的镇痛作用和不良反应的差异。在已有研究中,OPRM1、CYP2D6、CYP2C9、COMT和ABCB1等位点的基因突变 [ 19 , 20 , 21 ] ,被证明对镇痛反应和相关药理学结果产生影响。在治疗开始前采用口腔拭子收集提取患者DNA,通过分析药物代谢改变相关的某些基因的多态性,可以预测个体对特定止痛药的反应。基于药物遗传学大数据的预测模型可以辅助临床进行个体化药物种类和剂量的选择,定制个体化的镇痛方案,为患者术后疼痛管理提出更好的参考 [ 22 ] 。
四、
总结与展望
近年来,随着ERAS理念的普及,以低阿片的多模式镇痛为基础,辅助以预防性镇痛,对于特定人群采用个体化镇痛是腹部外科首选的疼痛管理方案。目前对于手术镇痛的药物研发已经取得长足进步,镇痛方案也逐步改进,但疼痛仍是影响腹部外科患者术后快速康复的重要因素,需要深入探索疼痛信号传导、感知与调节的分子机制,为开发新型镇痛药物和治疗方法提供理论依据。笔者认为在腹部外科围手术期镇痛领域有以下几个问题需要重视和解决。首先,各亚专科的镇痛方案应当规范化和标准化,这需要更多高质量临床研究,以明确更加具体的药物组合、药物使用时间和镇痛目标。其次,针对老年患者、儿童或者药物不敏感人群,疼痛管理方案制定也应该结合疼痛的敏感性、药物的耐受性、是否存在药品使用的危险因素等方面进行个体化考量。基于基因检测和人工智能的个体化镇痛模式受制于医疗成本和医疗水平发展不均衡的现状未能普及化,需要进一步降低成本和推广。最后,在ERAS理念下,多学科的协作,如:护士进行术前宣教讲解VAS等评分方法和疼痛处理原则,有助于缓解患者对止痛药物不良反应的担忧;麻醉医师采用适当的术中阿片类药物管理;医师指导患者进行功能锻炼,以及对于慢性疼痛的随访和过渡性疼痛服务等,都会影响到ERAS方案的依从性和有效性。需要建设护理、麻醉医师和临床医师组成的专业的多学科疼痛管理团队。总之,腹部外科围手术期镇痛的研究进展为患者带来了更多的选择和希望。通过不断的探索和创新,提供更加安全、有效、个体化的镇痛治疗来促进患者的快速康复,这是医务工作者共同追求的目标。
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