Ziltivekimab

全球药物批准/研发动态 01 全球新药批准情况 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.08.17-08.23）全球（不含中国）共有8个新药获批上市。其中，NDA批准1个，BLA批准2个，新适应症批准3个，新制剂批准1个。与上个统计周期相比，本次减少1个批准新药。 8月20日，AMGN宣布，Otezla®已在美国上市，供儿科使用。今年早些时候，FDA已批准Otezla用于治疗6岁及以上体重至少20公斤（44磅）且适合光疗或全身治疗的儿童和青少年的中度至重度斑块状银屑病。研究结果显示6至17岁儿科患者使用Otezla第16周时，sPGA反应为33.1%。在初始滴定期后，该患者组中Otezla的维持剂量将根据体重以20或30毫克剂量给药，每天两次。 8月23日，Moderna宣布，EC已授予mRNA呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗mRESVIA®（mRNA-1345）的上市许可，以保护60岁及以上的成年人免受RSV感染引起的下呼吸道疾病。试验数据显示，中位随访3.7个月的主要分析发现，疫苗对RSV下呼吸道疾病的疗效（VE）为83.7%。在中位随访8.6个月的补充分析中，mRNA-1345保持了持久的疗效，对RSV-LRTD的持续VE为63.3%。VE为74.6%对抗RSV-LRTD有≥2种症状，包括呼吸急促，VE为63.0%对抗RSV LRTD包括3种或更多症状。 全球（不含中国）新药批准情况（部分） 02 全球新药申报进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.08.17-08.23）全球（不含中国）共有4个新药申报上市。其中，NDA申报2个，细胞疗法申报1个。与上次统计周期相比，本次增加1个NDA/BLA申报。 8月20日，REGN宣布FDA已为林沃赛妥单抗治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的生物制品许可申请发布了完整回复函。EMA仍在对林沃塞他单抗进行相同适应症的监管审查。Linvoseltamab尚处于研究阶段，其安全性和有效性尚未获得任何监管机构的批准。 NDA/BLA申报 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.08.17-08.23）全球（不含中国）共有8个药物获监管机构特殊资格认定。其中，化学药4个，生物药3个，细胞疗法1个。本次获监管机构特殊资格认定的药物数量与上个统计周期相同。 8月20日，翰森制药宣布获FDA突破性疗法认定，此B7-H3靶向抗体药物偶联物正在评估用于含铂化疗期间或之后进展的复发或难治性广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的治疗。本次认定得到了翰森制药正在推进的ARTEMIS-001 I期开放标签、多中心试验的数据支持，结果将于2024年9月7日至10日举行的世界肺癌大会上公布。 8月22日，Ractigen Therapeutics宣布其saRNA药物RAG-18获得FDA的孤儿药认证。RAG-18是双链saRNA药物，通过RNA激活（RNAa）机制特异性靶向激活肌肉细胞中UTRN基因表达。由UTRN基因编码的肌营养不良蛋白（Utrophin）在结构和功能上与抗肌萎缩蛋白（Dystrophin）相似，它的上调可以功能性替代DMD肌肉细胞中缺失的抗肌萎缩蛋白，从而治疗所有突变类型的DMD和BMD患者。临床前研究表明，采用小核酸递送系统LiCOTM并通过皮下注射，RAG-18能够显著减轻DMD模型小鼠的肌肉损伤。 特殊资格认定情况（部分） 03 全球新药研发进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.08.17-08.23）全球（不含中国）新药临床研发状态更新共计25条，涉及肿瘤、血液和淋巴疾病、遗传代谢病、神经疾病以及皮肤病等共计11个领域。 其中，神经疾病领域临床进展更新居各领域之首，为5条：涉及化学药5条。 8月16日，Incyte公布Tafasitamab（Monjuvi）的关键III期inMIND试验的积极顶线结果。根据研究者评估，该试验在FL中达到了无进展生存期（PFS）的主要终点。通过研究者评估，它还达到了总人群中PFS的关键次要终点，以及FDG亲和性FL人群的正电子发射断层扫描完全缓解率。此外，盲法独立审查的PFS结果的次要终点与基于研究者的PFS结果一致。未观察到Tafasitamab存在新的全性信号。 8月23日，艾棣维欣生物发布公告，公司开发的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗ADV110完成II期临床试验并取得了最终临床试验总结报告。临床II期试验是一项在60-80岁成年人群中评估BARS13的安全性和免疫原性的随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索II期临床试验。该临床试验已经成功达到了所有主要临床终点。本临床研究的安全性、耐受性和免疫原性数据支持该疫苗的进一步临床研发。 全球新药研发进展详情（部分） 04 全球医药交易事件 本次统计周期（2024.08.17-08.23）全球（含中国）医药交易时间共计23起，涉及药物权益转让、公司并购等多起交易事件。 全球医药交易时间汇总表（部分） 国内药物批准/研发动态 01 国内新药批准情况 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.08.17-08.23）国内共有7个新药获NMPA批准上市。其中，NDA批准1个，BLA批准4个，新适应症批准2个。与上个统计周期相比，本次增加6个NMPA批准新药。 8月19日，金赛药业宣布，聚乙二醇重组人生长激素注射液（以下简称PEG-rhGH）新规格新适应症上市申请获得国家药品监督管理局批准。本次获批的规格为27IU/4.5mg/0.5ml/瓶，可用于性腺发育不全（特纳综合征）所致女孩的生长障碍。在国内TS患儿中开展的临床试验结果证实，采用PEG-rhGH治疗，能够显著改善患儿身高标准差积分和生长速率，且安全性和耐受性良好。 8月20日，阿斯利康宣布凡舒卓®（通用名：本瑞利珠单抗注射液）已获得中国国家药品监督管理局正式批准，用于成人和12岁及以上青少年重度嗜酸粒细胞性哮喘（SEA）的维持治疗。研究显示，接受标准治疗的重度嗜酸粒细胞性哮喘患者，在使用本瑞利珠单抗治疗后，其年急性发作率（AAER）显著降低达74%。本瑞利珠单抗达到所有主要研究终点和关键次要研究终点，有助于改善肺功能和哮喘症状。 国内新药批准情况（部分） 02 国内新药临床默示许可进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.08.17-08.23）国内共有47个新药获临床默示许可，涉及74个受理号。其中，化学药21个，治疗用生物制品23个，预防用生物制品3个。与上个统计周期相比，本次增加53个临床默示许可获批受理号。 本周国内新药临床默示许可进展（部分） 03 国内新药申报进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.08.17-08.23）国内共有6个新药申报上市，涉及8个受理号。其中，化药4个，治疗用生物制品2个。与上个统计周期相比，本次减少3个新药申报上市受理号。 国内新药申报上市情况 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.08.17-08.23）国内共有19个新药申报临床，涉及30个受理号。其中，化学药7个，治疗用生物制品12个。与上个统计周期相比，本次减少37个临床申报受理号。 国内新药临床申报情况（部分） 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.08.17-08.23）国内共有2个药物获NMPA特殊资格认定。其中，化学药1个，生物药2个。与上个统计周期相比，本次减少1个获监管机构特殊资格认定的药物。 8月20日，据CDE官网显示，赛诺菲替利珠单抗注射液（Teplizumab）已被纳入拟优先审评，拟用于成人和8岁及以上儿童1型糖尿病2期患者，以延缓3期1型糖尿病发病。Teplizumab是一种人源化抗CD3单克隆抗体，能从病因上实现对胰岛β细胞的保护。研究显示，持续14天使用Teplizumab治疗，能将1型糖尿病的发病时间平均延缓近3年。2023年10月，III期临床试验研究PROTECT达到主要终点。Tzield组94.9%的参与者维持峰值C肽水平≥0.2pmol/mL，安慰剂组这一数值为79.2%（p<0.001）。 8月23日，CDE官网公示瑞迪奥医药申报的锝[99mTc]肼基烟酰胺聚乙二醇双环RGD肽注射液和注射用甲苯磺酸钠烟酰胺腙聚乙二醇双环RGD肽拟纳入优先审评。公开信息显示，99mTc-3PRGD2于2018年在中国获批临床，并于2021年完成临床III期试验，达到了主要终点和次要终点，结果显示，该药物具有良好的安全性，且对肺癌淋巴结转移诊断的特异性和准确性显著高于对照组，以及对肺部肿瘤良恶鉴别诊断的准确性无显著差异。 国内监管机构特殊资格认定药物 04 国内新药研发进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.08.17-08.23）国内新药临床研发状态更新共计6条，涉及皮肤病、感染和神经疾病共计3个领域。其中，化学药1条，生物药5条。与上次统计周期相比，本次减少1条国内新药临床研发状态更新。 中国药物临床试验登记与信息公示平台官网近日最新公示，诺和诺德登记启动一项名为ARTEMIS的国际多中心（含中国）III期临床研究，旨在评估Ziltivekimab与安慰剂相比对急性心肌梗死患者心血管结局的影响。Ziltivekimab旨在通过抑制促炎性细胞因子IL-6来降低全身炎症，该促炎因子在动脉粥样硬化等心血管疾病中起到重要作用。该产品具有延长的半衰期，可以通过每月一次皮下注射给药。 葛兰素史克也启动了一项多塔利单抗（Dostarlimab）的中国II期单臂临床研究，拟在中国未经治疗的dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌受试者中开展。该产品一线治疗dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌2期临床试验的最新长期数据显示接受试验药物治疗的患者表现出100%临床完全缓解率。多塔利单抗已经获FDA批准多项适应症，包括dMMR晚期或复发性子宫内膜癌、dMMR或MSI-H原发性晚期或复发性子宫内膜癌、dMMR复发或晚期实体瘤。 国内新药研发进展（部分） 05 国内新药研发领域政策法规动态 关于公开征求《抗HIV-1感染药物临床病毒学研究及数据递交指导原则（征求意见稿）》意见的通知 为进一步规范和指导抗HIV-1感染药物临床病毒学研究及数据递交，提供可参考的技术规范，我中心起草了《抗HIV-1感染药物临床病毒学研究及数据递交指导原则》，经中心内部讨论，已形成征求意见稿。 我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。 06 国内新药研发领域热点新闻 增长133%！又一家传统药企开启创新转型 近日，亿帆医药发布2024年半年度报告。2024年上半年实现收入26.3亿元，同比增长35.4%；归母净利润2.5亿元，同比增长133%；扣非净利润1.8亿元，同比增长90.5%。 这是亿帆医药自2023年大幅亏损以来实现的扭亏为盈，也是其近4年来最佳半年报业绩。支撑其业绩快速扭亏为盈的主要因素是国内医药自有产品营业收入大幅增长，达到16.5亿元，同比增长88.29%，为营收结构持续优化和利润率提高奠定了基础。 同时，首款创新生物药亿立舒纳入医保目录后迎来加速放量，标志着亿帆医药开启了从中药、仿制药向创新药转型的序幕。更多资讯，请阅读原文 恒瑞医药：以王者之姿回归，正式进入新时代 8月21日晚间，恒瑞医药发布最新半年报，2024年上半年，其总营收136.01亿元，同比增长21.78%；净利润34.32亿元，增长48.67%；归母扣非净利润34.9亿元，增长55.58%。这份半年报数据，无论从总营收，还是净利润，都打破了记录，成为恒瑞医药有史以来最优秀的半年报。 这其中，最耀眼的数据莫过于创新药收入，上半年恒瑞医药创新药收入达66.12亿元，占总营收比重48.61%。加上已确认为收入的默克1.6亿欧元对外许可首付款，来自创新药的收入比重正式超过50%。 这意味着恒瑞医药已走出“至暗时刻”，摆脱集采的不利影响，正式创新研发突进新时代。更多资讯，请阅读原文 当诺华不走寻常路 打造多业务线已成常态，但随着市场环境的改变，一些药企选择做纯粹的创新药企。 诺华便是这股“清流”中的佼佼者。独树一帜的转型，正在为诺华打造新的增长点。 转型成果显著 诺华曾凭借多元化发展战略成长为全球制药巨头，但随着业务体量达到瓶颈，面临如何保持业绩增长的难题。 为此，诺华采取独树一帜的转型战略——做纯粹的创新药企，专注于特定领域，摒弃传统的多业务线布局，不走寻常路。更多资讯，请阅读原文 咨询、合作请联系作者 小D有话说 为方便读者阅读及保存，我们将周报原文整理成了PDF版本，如需获取全文，可点击最上方蓝字，在药渡Daily公众号后台回复“0829创新药周报”，即可下载。

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 延缓慢性肾脏病进展药物临床试验的关键设计考虑 来源 《中国药学杂志》2024年 作者 李杰静，王娜，唐崇淇，王水强，谢松梅 国家药品监督管理局药品审评中心 摘要 目的：探讨延缓慢性肾脏病进展药物的临床试验设计的关键技术考虑。 方法：通过系统调研国内外文献，结合疾病特点、药物研发和审评实践，对延缓慢性肾脏病进展的药物临床试验关键要素的设计提出技术建议。 结果：临床试验总体设计建议采用随机、双盲、安慰剂/标准治疗为对照的设计。研究人群应能反映预期试验目标的广泛的人群，入选标准及疗效评价需同时考虑病因、分期、疾病进展风险因素及合并治疗等方面。主要疗效终点推荐临床终点事件的复合终点，早期或进展缓慢的慢性肾脏病可选择肾小球滤过率平均变化率作为主要疗效终点。安全性评价指标除遵循一般共性标准外，需关注并识别与研究药物有关的安全性问题，并与自然病程进展有关的安全性信号加以鉴别，另外还应对原基础疾病设定相应的安全性评价指标。 关键词 慢性肾脏病；药物临床试验设计 _ 正文 _ 慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是指各种原因引起的肾脏结构或功能异常超过3个月或以上，并对健康造成影响的一类疾病，其诊断标准为发生肾损害或肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）低于60mL･min-1･1.73m-2，其中肾损害包括蛋白尿、尿沉渣异常、肾小管功能障碍引起的电解质及其他异常、肾脏组织学或影像学检查异常、肾移植病史。依据改善全球肾脏病预后组织临床实践指南，慢性肾脏病根据病因、肾小球滤过率和白蛋白尿程度进行分类和分期。 慢性肾脏病的发病率和死亡率逐年升高，已经成为严重影响民众生命健康的公共卫生问题。据统计，中国慢性肾脏病患病率约为10.8%。治疗慢性肾脏病的主要目的是减慢肾小球滤过率下降的速率、延迟终末期肾病和主要的并发症（如心血管并发症等）的发生。近年来国内外虽有多家企业针对慢性肾脏病适应证进行药物研发，但目前仅有达格列净片和非奈利酮片获批用于该适应证，临床仍缺乏安全有效的延缓慢性肾脏病进展的药物。本文参考国外相关药物临床试验技术指导原则和国内慢性肾脏病相关诊治专家共识等，结合审评工作实践、疾病特点和药物研发进展，探讨该领域药物临床试验设计等方面的关注点，以期为国内开展此类新药临床试验设计提供有益参考。 1 我国已上市及在研药物临床试验概况 1.1 已上市药品 目前，我国仅有两款药品批准用于治疗慢性肾脏病，分别为达格列净片和非奈利酮片。其中，达格列净片批准的适应证为：用于慢性肾脏病成人患者，降低有进展风险的慢性肾脏病成人患者估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）持续下降、终末期肾病、心血管死亡和因心力衰竭而住院的风险。非奈利酮片批准的适应证为：本品用于与2型糖尿病相关的慢性肾脏病成人患者（伴白蛋白尿），以降低eGFR持续下降、终末期肾病、心血管死亡和因心力衰竭住院的风险。 达格列净是一种高效、选择性、可逆的钠-葡萄糖共转运体2（sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2）抑制剂，可通过降低肾小球压力、减轻炎症/纤维化等作用，发挥改善CKD患者临床结局的作用。既往批准用于治疗2型糖尿病和心衰，在一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验（DAPA-CKD）中，评价了达格列净对慢性肾脏病患者的肾脏结局和心血管死亡的影响。该项临床试验入选了4304例进展风险较高的相对晚期接受标准治疗的CKD人群，按1: 1随机分配至达格列净组或安慰剂组，研究至末次访视的中位时间为28.5个月。最常见的CKD病因依次是糖尿病肾病、缺血性/高血压肾病和IgA肾病。研究主要目的是明确达格列净是否可降低复合终点，即eGFR持续下降≥50%、进展至终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）（定义为持续eGFR<15mL･min-1･1.73m-2，开始长期透析治疗或肾移植）、心血管或肾病死亡的发生率。 非奈利酮是非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂，其可通过减轻盐皮质激素受体过度激活介导的炎症和纤维化而发挥作用。一项在慢性肾病伴2型糖尿病的患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验（FIDELIO-DKD）中，共有5674例患者随机接受非奈利酮或安慰剂治疗，非奈利酮组和安慰剂组总观察时间的中位时间分别为31.737和31.704个月。研究旨在确定非奈利酮是否可降低eGFR较基线值持续下降≥40%、肾衰竭（定义为慢性透析、肾移植或eGFR持续降低至<15mL･min-1･1.73m-2）或肾性死亡的发生率。 1.2 在研药物 目前丹麦诺和诺德公司研发的ziltivekimab注射液已获准在我国开展慢性肾脏病临床试验。ziltivekimab是一种全人源化单克隆抗体，靶向作用于白细胞介素6（interleukin-6，IL-6），拟通过直接抑制IL-6减少系统性炎症，降低动脉硬化性心血管疾病合并慢性肾脏疾病中残余炎症风险，从而降低心血管事件复发风险。目前其临床试验正在进行中。其Ⅲ期临床试验为一项在确诊动脉粥样硬化性心血管疾病合并CKD和系统性炎症的患者中进行的干预性、随机、平行组、双盲、安慰剂对照、国际多中心临床试验，患者在标准治疗的基础上接受ziltivekimab或安慰剂治疗，主要疗效终点为从随机到首次出现主要心血管不良事件时间的复合终点，复合终点事件包括：心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中，预期研究持续时间为首例受试者随机后不超过48个月。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 临床试验设计 2.1 临床药理学研究 应根据慢性肾脏病的不同病因和研究新药的特点，进行包括药物相互作用等方面的临床药理学方案设计。通常需要评价临床实践中可能的合并用药对有效性和安全性的影响。 另外，需根据新药的研发目标，参考《肾功能不全患者药代动力学研究技术指导原则》，选择适当的慢性肾脏病分期患者人群，初步了解药物在慢性肾脏病患者中的药动学和安全性特征，阐明药物的剂量-暴露量-效应关系，为后续临床试验中选择合理的给药方案及剂量调整提供依据。如研究新药为生物制品，应关注药物的免疫原性及其对安全性与有效性的影响。鼓励根据慢性肾脏病病因与药物作用机制，采用适宜的生物标志物作为药效学相关标志物，更好地评价药物有效性和安全性。 2.2 探索性临床试验 探索性临床试验建议采用在背景治疗基础上的安慰剂对照试验设计，同时应考虑不同慢性肾脏病分期患者药代特征的差异，合理设计量效关系研究。剂量探索研究最好采用平行、固定剂量组设计，应设置足够剂量组以供充分评价。 探索性临床试验的主要疗效终点可参考确证性临床试验的主要疗效终点，还可选择其他探索性疗效终点，实测肾小球滤过率（measured glomerular filtration rate，mGFR）或eGFR也适用于探索性试验。其他特定生物标志物，包括显著降低慢性肾脏病患者蛋白尿程度，也是探索性临床试验目的的合理选择，或可作为相对短期临床试验中的支持性疗效终点。 2.3 确证性临床试验 2.3.1 总体设计 慢性肾脏病的病因较多，不同病因导致的慢性肾脏病的发病机制、病理生理、组织学变化不同。在开发慢性肾脏病治疗药物时，建议根据新药的作用机制及研发目的，选择特定病因的慢性肾脏病人群进行确证性临床试验。 确证性临床试验建议采用多中心、随机、双盲、平行对照试验设计。慢性肾脏病病情和治疗方案较为复杂，应在标准治疗的基础上进行研究。如研究药物可替代延缓慢性肾脏病进展的既定治疗方案中的一种或几种治疗，从而改善有效性、安全性或依从性，可采取优效或非劣效设计；抑或研究药物可作为在标准治疗基础上的叠加治疗，提高既定治疗方案的有效性，则应采取安慰剂对照优效性设计。如果采用非劣效试验设计，非劣效界值应遵循相关指导原则预先确定，并与监管机构达成一致。 应在试验设计时即对肾脏疾病的病因等相关因素进行预先定义，考虑适当分层随机，以保证组间基线均衡可比。 2.3.2 研究人群选择 慢性肾脏病的病因多种多样，对慢性肾脏病的治疗也应是包括病因治疗在内的综合治疗方案。因此，在临床试验中除考虑纳入能反映预期目标的广泛的目标人群外，还应从患者病因、可能导致疾病进展的风险因素以及合并治疗等多方面，充分考虑各种混杂因素对试验结果评价的影响。引起慢性肾脏病的病因包括糖尿病、高血压、慢性肾小球肾炎、慢性肾小管间质性肾炎、慢性肾盂肾炎或遗传性肾脏病等。可能导致慢性肾脏病疾病进展的风险因素包括：如高龄、家族史等方面的易感因素；直接引发肾损害的疾病或药物的引发因素；导致肾损害恶化的进展因素。合并治疗包括控制血糖、控制血压等在内的对慢性肾脏病的病因治疗等。 需通过实验室检查和临床表现来确定慢性肾脏病的诊断及分期等，以确保入选人群可代表目标适应证人群。应详细记录每例患者的肾脏疾病的病因、分期、临床表现、合并症、并发症、合并用药以及与慢性肾脏病进展相关的风险因素等信息。另外，还应聚焦国内慢性肾脏病疾病领域的临床需求，综合考虑试验的科学性和可行性，以及临床试验研究人群对目标适应证的代表性。 多中心临床试验中入组受试者可能受不同地区特定政策和临床实践（例如不同地区医生对患者开始肾脏替代治疗的时机存在不同标准）的影响。因此，应充分考虑该研究中心入组患者的代表性和试验设计（例如分层随机）的影响。 2.3.3 疗效指标及评价 慢性肾脏病由多种病因引起，是异质性强的一组疾病，具有不同程度的肾功能受损、蛋白尿等临床表现。除终点事件代表慢性肾脏病患者的临床结局外，肾小球滤过率是公认的评价肾脏功能的最重要指标。蛋白尿是衡量部分慢性肾脏病包括IgA肾病等肾脏疾病严重程度的重要指标。因此，在设置终点指标时，应基于新药作用机制、治疗学目标、疾病严重程度等方面进行综合考虑。临床终点事件是反映受试者肾功能变化、存活时间等的特征性变量，故建议首选“至发生临床终点事件的时间”或“临床终点事件的发生率”作为主要疗效终点。如果是晚期或快速进展的疾病，应考虑将全因死亡作为临床终点的一部分。如果预期死亡事件发生率非常低，则可考虑将比较两组死亡率作为关键的次要疗效终点。 肾小球滤过率能够客观地测量或评价肾功能，是公认的可代表肾脏功能的最重要的客观测量指标。在以早期慢性肾脏病（例如慢性肾脏病1期或2期）或进展缓慢的慢性肾脏病患者为研究对象的临床试验中，可采用肾小球滤过率平均变化率作为主要疗效终点，通常根据基线至治疗期末肾小球滤过率的平均变化率评估药物疗效。 慢性肾脏病进展通常比较缓慢，为了获得足够的终点事件，临床试验往往需要大样本、数年至数十年的随访时间。为了实施高质量、科学且能够满足临床需求的药物临床试验，将蛋白尿和/或白蛋白尿改变作为肾脏疾病研究中临床终点事件或肾小球滤过率的替代指标可减少研究样本量并缩短研发周期，但其科学性却尚缺乏证据支持。两项荟萃分析提示在伴有蛋白尿的肾病临床研究中，6~24个月内尿白蛋白/肌酐比值（或尿蛋白与肌酐比值）自基线下降30%可作为替代指标。但如果受试者基线蛋白尿水平不同，将蛋白尿的变化百分比作为替代终点则不够科学。此外，残余蛋白尿对肾脏的影响如何等诸多问题仍然需要更多的研究进一步论证。因此，尚缺乏充分证据显示尿蛋白程度与慢性肾脏病预后的相关性，故该指标目前仅作为支持有效性评价的次要疗效指标。 另外，由于临床治疗决策的差异（例如医生对开始透析的时间标准不同）可能会对主要疗效终点的评价产生影响，因此应计划进行敏感性分析。试验设计时应计划对试验结果进行额外评价，例如，独立盲态审查员应按照预先定义的规则评估开放性试验的结果。如果独立盲态审查员之间未达成一致，则应由集中盲态小组进行裁定。 2.3.4 对照的选择 对照药及其剂量的选择将取决于拟定适应证、慢性肾脏病的病因及病理类型和肾脏病进展的危险因素等。不同临床试验入选人群的基线疾病严重程度以及评价有效性的指标可能不同，应根据药物研发目的选择合理的对照药物。安慰剂对照试验旨在评估试验药物的绝对疗效，阳性对照设计旨在证明试验药物优于或非劣于对照药物。通常，首先选择已批准的相同适应证的药品作为阳性对照，通过试验证明试验药物疗效方面与阳性对照相同，或优于阳性对照。其次，如临床标准治疗方案为包含未获批该适应证的药物的治疗方案时，应选择最佳的标准治疗方案作为阳性对照。 2.3.5 合并治疗 由于慢性肾脏病基础病因多种多样，对受试者基础疾病如高血压、糖尿病等的治疗同样重要，因此受试者可能存在多种合并用药，应在临床试验设计时予以充分考虑。应预先在临床试验方案中对合并治疗进行明确规定，合并治疗应尽可能标准化、保持稳定，同时尽可能保持组间均衡，以减少合并治疗对试验药物安全有效性的评价产生的影响。 2.3.6 治疗持续时间 临床试验中通常应根据受试者基线慢性肾脏病分期、疾病进展情况、药物作用强度、临床试验目的、主要疗效终点等确定治疗持续时间。因此，在以临床终点事件为主要疗效终点的事件驱动试验中，治疗持续时间取决于预先设定的需要收集的事件数量。对以肾小球滤过率平均变化率为主要疗效终点的临床试验，需根据基线至治疗结束时肾小球滤过率的总斜率变化以评价药物疗效，建议至少治疗并观察24个月以评估肾小球滤过率的下降速率。 2.3.7 安全性评价指标 慢性肾脏病需要根据患者疾病进展情况，可能采取长期甚至终身药物治疗。故需要有足够的暴露量和暴露时间进行安全性观察，应符合ICH E1指导原则要求。评价指标原则上遵循安全性评价的共性标准，应常规收集记录治疗中出现的不良事件、临床实验室检查结果和生命体征测量结果以评估安全性。 如果受试者在随访期间肾功能突然下降，应通过全面评估明确其发生原因、诱发因素及转归，需慎重分析肾功能突然下降与试验药物的相互关系。应注意收集相关数据，分析治疗过程中肾功能突然下降的发生原因及转归。 临床试验中应根据药物作用机制、非临床研究及前期临床试验中发现的潜在安全性问题，需首先关注并识别可能与研究药物有关的肾脏安全性问题。其次，肾脏疾病与基础疾病特别是心血管疾病等可能相关，因此还应对原基础疾病设定相应的安全性评价指标。再次，慢性肾脏病的自然病程和临床试验中使用的药物可能导致出现相同的安全性信号，应针对这些信号加以鉴别。 3 结语 近年来，随着人口老龄化程度加剧等，慢性肾脏病的发病率和死亡率逐年升高，已经成为严重影响民众生命健康的公共卫生问题。大多数肾小球疾病进展缓慢，在疾病早期可发现尿液检验异常，较多患者的肾功能在10年内可保持正常，对患者的早期治疗能够推迟终末期肾病的发生。如果早期即对患者进行医学干预，将对患者工作生活、经济负担以及生命质量等方面带来非常大的益处。另外，目前对晚期慢性肾脏病患者的治疗药物仍比较有限。因此，对延缓慢性肾脏病进展的药物，存在迫切的临床需求。 目前国内外已有多家企业针对慢性肾脏病开展了药物研发。本文结合已上市新药研发经验、相关指南以及对疾病特点、治疗需求等方面，对慢性肾脏病临床试验总体设计等方面提出一些考虑。由于慢性肾脏病的基础病因复杂多样，因此在研发早期阶段，即应根据药物作用机制特点和最终研发目的，进行探索和验证，进而为确证性临床试验设计提供参考。也正是由于研究人群基础病因、合并治疗等方面的复杂性，如何纳入具有代表性的研究人群并保持组间基线特征及合并治疗的均衡，以尽量降低混杂因素对试验结果评价的影响，同样需要重点关注。另外，疗效终点指标的选择以及治疗持续时间，同样需要基于疾病特点和药物作用机制等，进行合理设置。 以上观点可能随着基础研究的不断深入，有效药物研发上市等情况而发生变化。例如是否会有与临床结局相关性更强的替代指标，尚需要进一步发掘、探索和验证。期望本文能够为我国工业界和临床研究者在国内相关领域药物临床研发和评价中提供有益技术参考，进而有助于开发出更多更好的新药满足患者临床需求。 参考文献 详见《中国药学杂志》2024年 文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读