Ziltivekimab

Buzz Words: IL-6/ziltivekimab(泽维奇单抗)血管壁上的那把火 在过去的四十多年里，我们一直把人类的循环系统当作一个市政排污管道来对待。如果管道被淤泥堵塞了，来自硅谷的现成解决方案似乎显而易见：要么找一种化学强效疏通剂来溶解淤泥，要么彻底别再往水槽里倒油。在心血管疾病的背景下，这种“油”在历史上面向公众的统称就是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。我们在降低这一指标的基础上，建立起了庞大的制药帝国。他汀类药物、依折麦布、PCSK9抑制剂、siRNA疗法——我们几乎把LDL的周转闸门拧到了极限，甚至使其倒流。 然而，任何一位曾坐在显微镜前观察过人类动脉粥样硬化斑块的资深药物化学家都心知肚明：动脉粥样硬化斑块绝不仅仅是一个被动的、由油脂构成的“死疙瘩”。那是一个战场。它是一个充斥着愤怒的巨噬细胞、T细胞、细胞残渣和坏死组织的、处于极度混乱状态的细胞交火区。如果你仔细观察那些尽管LDL-C已被强行降至婴儿水平、却依然因为急性心肌梗死被送进急诊室的患者，你就会意识到一个根本性的事实：我们面对的不仅仅是燃料。我们面对的是一把正在熊熊燃烧的烈火。 这把火，就是血管炎症。而在过去的14天里，诺和诺德（Novo Nordisk）的全人源单克隆抗体 泽维奇单抗 其临床3期 ZEUS 试验结果的正式公布，向我们释放出了迄今为止最清晰的信号：我们或许终于找到了如何关闭这套处于燃烧状态的管道系统的核心主控阀门。该项临床试验以极高的统计学显著性达到了其主要终点，结果表明：在超过11,000名伴有高心血管风险的晚期慢性肾脏病（CKD）患者中，该药使3点主要不良心血管事件（MACE）的相对风险显著降低了16%至18%。 当然，我们都见过类似的场面——或者至少，我们曾目睹过它那些令人高度不安的“预告片”。在心血管疾病领域，我们曾沿着昏暗的胡同死磕抗炎通路，但最终迎来的却是监管机构的无情拒绝、大范围的安全恐慌，以及全盘失败的临床结局。但泽维奇单抗那种选择性的、精准的外交手术式靶向特征，看起来显然与以往的尝试截然不同。今天，就让我们从长计议，聊聊这背后的生物学机制、历史经验，以及在不意外关闭患者整个免疫系统的前提下，扑灭这种无法无天的血管内火究竟需要何种真正的化学功底。分子架构：为什么偏偏选中IL-6？ 要理解为什么选择白细胞介素-6（IL-6）作为靶点，我们需要剖析一下细胞因子的“指挥链”。炎症绝对不是一锅乱炖的汤；它是一套极其复杂的细胞层级指挥系统。当血管遭遇代谢压力、血流动力学紊乱或氧化脂质的毒性积聚时，局部组织就会疯狂呼救。它们会首先释放出处于上游的“扩音器”，比如白细胞介素-1 alpha (IL-1\alpha) 和白细胞介素-1 beta (IL-1\beta)。 这些上游细胞因子就像是免疫系统里那些大呼小叫、作风粗暴的现场指挥官。它们会对着视野里的所有东西咆哮。但如果你顺着这套组织架构图往下看，就会发现许多各行其是的上游警报最终都收拢、汇聚到了一个核心的细胞“项目经理”身上：它就是白细胞介素-6。 IL-6是一种多效性细胞因子，用生物学术语通俗来说，就是“它身兼数职，而且什么事都想插一脚”。一旦IL-6被释放进入循环系统，它就会立刻奔赴肝脏，命令肝脏开始开足马力、大量炮制出急性期蛋白，其中最著名的便是高敏C反应蛋白（hsCRP）和纤维蛋白原。而如果深入到动脉血管壁的战壕内部，IL-6则会直接诱导血管内皮细胞表达粘附分子，从而将你血管原本光滑的内衬变成一层能够死死钩住过往白细胞的生物“魔术贴”。它还会进一步怂恿巨噬细胞疯狂吞噬胆固醇，直到它们胀成一个个臃肿、脆弱且极不稳定的“泡沫细胞”；同时，它还会积极分泌溶酶，主动啃食掉覆盖在脂肪斑块表面的保护性纤维帽。 一个斑块结构上的致命危险并不取决于它有多厚，而是取决于它有多脆。当IL-6在体内横行霸道时，它就像是一个微观层面的拆迁队，不断侵蚀那层纤维帽，直到其突然断裂。而一旦它发生断裂，斑块内部如同浆糊一般的坏死核心就会直接倾泻到血流之中，瞬间引发毁灭性的血栓。这就是心肌梗死或缺血性脑卒中的本质。 通过将IL-6锁定为靶点，你实际上选择放过了那些极易引发动荡的上游应急警报（IL-1\beta），同时也理智地无视了那些属于被动脚印的下游标志物（CRP）。相反，你是在最关键的中央调控阀门上施加了一个精准的卡箍，从而切断了将全身性免疫信号转化为局部血管结构性破坏的转化通道。充满善意的坟场：为什么过往的抗炎药物纷纷折戟？ 通往ZEUS试验成功的道路上，铺满了以往诸多药物研发项目的残骸。在很长一段时间里，传统心血管专家圈子里的主流共识是：在像动脉粥样硬化这样一种进展缓慢的慢性病中去触碰免疫系统，简直是疯子的行径。而如果你去翻看当年的数据，你完全无法苛责他们的这种保守。安全层面的灾难：卡那单抗（Canakinumab）与CANTOS试验 在这一领域中，最著名的游魂莫过于诺华（Novartis）的卡那单抗（canakinumab）。2017年，具有里程碑意义的 CANTOS 试验结果发表于《新英格兰医学杂志》。卡那单抗是一款旨在直接针对 IL-1\beta（也就是我们前面提到的那个容易冲动的上游扩音器）的单克隆抗体。 它的科学逻辑是完全成立的：CANTOS试验向全世界雄辩地证明了，在完全不触动胆固醇的情况下，单纯降低炎症水平就能使MACE发生率降低15%。这是一个异常完美的理论概念验证。但临床给出的真实回击却异常残酷。由于 IL-1\beta 是人类机体对抗急性细菌感染不可或缺的第一道防线，将它彻底中和意味着患者的整体防御阵线出现了巨大的漏洞。该药导致临床上严重、致命性条件感染和败血症的发生率出现了具有统计学显著性的上升。FDA在看到那份安全评估报告后，立刻毫不留情地关上了该药用于心血管适应症的大门。原因很简单：其带来的心血管获益，根本无法抵消患者因一场突如其来的感染而丧命的超额风险。药效学层面的脱节：甲氨蝶呤与CIRT试验 另外一些研究人员则认为：“好吧，既然重型生物制剂太危险，那我们为什么不试试一种我们已经在类风湿性关节炎临床上使用了几十年的、便宜的、小分子广谱抗炎药呢？” 这便促成了 CIRT 试验的诞生，该试验对低剂量甲氨蝶呤进行了评估。 然而，实验结果完全是个哑弹。在这类心血管患者群体中，甲氨蝶呤对降低心血管事件或降低IL-6、CRP等炎症标志物没有产生任何一丁点儿作用。这给所有人敲响了警钟，揭示了一个冰冷的生物学事实：天底下的炎症，绝非千篇一律。你不可能指望通过广谱降低全身的免疫活性，就能顺带改变动脉粥样硬化内部那种特定、细腻且复杂的病理进程。你必须拉动那根真正对症的杠杆。毒性层面的悖论：非甾体抗炎药与COX-2抑制剂 更不要忘了广谱环氧化酶（COX）抑制剂当年引发的惨剧。像罗非昔布（万络/Vioxx）这类药物，最初的设计初衷是通过抑制COX-2酶来缓解疼痛和炎症。但最终，它们却成为了医药教科书上关于心血管毒性的经典反面教材——由于意外破坏了前列环素与血栓素之间的稳态平衡，导致水钠潴留、血压飙升，并使血小板变得极具攻击性，这类药物反而大幅增加了心肌梗死的发病风险。 那么，泽维奇单抗究竟凭什么能够在一片曾炸飞过制药界顶级正规军的连环地雷阵里，毫发无损地跳出一段优雅的华尔兹呢？泽维奇单抗的制胜法宝：配体、受体与脂质陷阱 要搞清楚为什么泽维奇单抗能在ZEUS试验中凯旋，而前人却纷纷折戟，我们必须拿着高倍放大镜去端详它的结构生物化学，并将其与目前市面上用于自身免疫性疾病的现役IL-6抑制剂进行深度对标：比如罗氏（Genentech）的雅美罗（托珠单抗/Actemra）以及赛诺菲/再生元（Sanofi/Regeneron）的凯弗莱（萨瑞鲁单抗/Kevzara）。 正如任何一位曾尝试设计长期慢性生物制剂的同行所知道的那样，真正的技术分水岭，在于阻断受体与中和配体之间的本质差异。 雅美罗（Actemra）和凯弗莱（Kevzara）都属于 IL-6受体（IL-6R）拮抗剂。它们的工作原理是直接抢占并锁死细胞表面的受体对接舱位。当你选择这种打法时，你实际上是把整个人体内部所有与IL-6相关的生物学通路一口气全部封死。这其中既包括了主管急性免疫应答的经典途径，也包括了驱动慢性炎症的转导途径。在面对严重的急性类风湿性关节炎或危及生命的CAR-T细胞疗法引发的细胞因子风暴时，这种程度的全面免疫机械化停机，正是医生梦寐以求的猛药。 但是，如果你想把同一把大锤，套用到一个需要连续服药二十年以预防心肌梗死的患者身上，你就会一头撞上一堵被称为“脂质悖论（The Lipid Paradox）”的生物学毒性高墙。 当你在肝脏中全面阻断IL-6受体时，你会意外打乱肝脏内部原本井然序列的脂质清除机制。如果你去查阅雅美罗的处方说明书，你会看到一条赫然在目的警告：它会激进地推高血液中循环的低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇以及甘油三酯。现在，请站在一位预防心血管专家的立场上想想这件事。你递给患者一瓶药，说是为了治好他们血管里的火，但这瓶药带来的直接生物学后果，却是把大量的脂质“燃料”重新灌回他们的血管里，而这些燃料恰恰是催生新斑块的原材料。这在商业逻辑和医学伦理上简直是在原地打转。 相比之下，泽维奇单抗则是一款直接针对IL-6配体本身的全人源单克隆抗体。它绝不去细胞受体码头上抢占车位，而是像一枚游荡在血浆之中的热寻导弹，特异性地与游离的IL-6细胞因子紧紧绑定，在其尚未触碰到受体大门之前将其就地中和。 通过中和过剩的“配体”而非彻底砸烂“受体”，泽维奇单抗能够在不惊动肝脏脂质代谢的前提下，精准调低系统性的血管炎症烈度。临床2期 RESCUE 试验和这次3期 ZEUS 试验的数据就是铁证：泽维奇单抗将高敏C反应蛋白（hsCRP）大幅削减了77%至92%，但它完全没有引发总胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇比例的恶化。不仅如此，它甚至还顺带降低了脂蛋白(a)——这是一种极其恶劣、受遗传控制且传统他汀类药物完全无能为力的致粥样硬化脂质变异体。研发历程：一场经典的生物科技大转向 泽维奇单抗的商业血统，堪称一出关于专注与敏锐机会主义的教科书式大戏。这个分子并不是在诺和诺德位于巴格斯韦德那座波光粼粼的玻璃总部大楼里凭空诞生的。它最初其实是阿斯利康（AstraZeneca）生物制剂管线里孵化出来的一个早期资产，但它真正的命运转折，发生在2016年被剥离并注入一家位于马萨诸塞州沃尔瑟姆、规模小巧但方向极其敏锐的初创公司——Corvidia Therapeutics。 Corvidia的创始人冷眼旁观了心血管药物领域遍地鸡毛的失败现场，敏锐地捕捉到了一个至关重要的临床规律：天底下受血管炎症折磨最深的，根本不是那些普通的、大水漫灌式的心血管门诊病人。而是那些饱受晚期慢性肾脏病（CKD）折磨的特殊群体。 当你的肾脏开始走向衰竭，人体清除代谢废物的能力就会直接坠入断崖。积聚在血液里的尿毒症毒素就像是挥之不去的慢性全身刺激物。免疫系统会误以为自己正处于永无止境的攻击之中，从而将IL-6的产量直接挂上最高档。这也就是为什么慢肾病患者往往拥有全医学界最高的 baseline hsCRP 得分，同时也解释了为什么这类患者通常等不到肾衰竭的那一天——他们绝大多数都死于由血管炎症引发的、呈爆发性进展的加速期心血管疾病。 Corvidia为此量身定制了2期 RESCUE 临床试验，旨在验证这一特定假说。他们招募了一批伴有高炎症特征的3至4期慢肾病患者，每月为其注射一次泽维奇单抗。实验结果惊艳了全场。该分子犹如摧枯拉朽般粉碎了血管风险的每一个下游标志物——纤维蛋白原、血清淀粉样蛋白A、结合珠蛋白——同时完全没有暴露出曾断送老一代类风湿药物前途的肝毒性或脂质异常信号。 此时，一直在场外冷眼旁观的诺和诺德果断出手了。你可能会问：一家靠卖胰岛素和针头起家并赚得盆满钵满的传统糖尿病巨头，凭什么要眼巴巴地去抢购一款针对肾脏病人的孤儿抗炎生物制剂？ 答案藏在他们核心业务的战略大转型里。随着旗下以胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（如司美格鲁肽/Ozempic、Wegovy）为代表的超级重磅炸弹的崛起，诺和诺德赫然发现自己居然误打误撞地坐拥着人类历史上最庞大的心肾代谢帝国。他们彻底想通了一件事：糖尿病、肥胖症、慢性肾脏病以及心血管衰竭，绝不是医学教科书里互相独立的章节。它们本质上都是同一个宏大宏观的“代谢综合征”在不同器官上的投影。 当诺和诺德审视他们庞大的GLP-1用户群落时，他们看清了一个即将到来的巨大挑战：那堵横亘在眼前的“残留风险”高墙。即使一名患者通过服用GLP-1成功减掉了15%的体重、血糖也控制得温顺如水，但如果他在此前已经形成了深度的肾脏瘢痕且体内hsCRP水平依然居高不下，他的动脉血管依然是一颗随时可能引爆的定时炸弹。 意识到泽维奇单抗正是填补这一特定治疗空白的绝佳分子武器后，诺和诺德在2020年6月果断斥资7.25亿美元首付款将Corvidia整体收入囊中，整个交易的总估值更是高达21亿美元。他们随即将该资产直接并入自身庞大的全球临床试验机器中，并以最快速度启动了3期 ZEUS 试验，目的就是为了看看在2期中表现惊艳的生物标志物降幅，究竟能不能在有血有肉的真实人类身上转化成真金白银的“让心脏继续跳动”的硬指标。解构ZEUS试验结果：数据背后的真正临床含金量 现在，3期 ZEUS 试验已经大白于天下，让我们剥开数据的外衣，去直视其真正的临床架构。 这项研究在全球数十个临床中心累计入组了超过11,000名患者。这绝不是一个身体倍儿棒的普通一期预防人群；这是一群极度复杂且生命体征脆弱的高危患者。每一位入组患者均患有明确的动脉粥样硬化性心血管疾病、伴有晚期3期或4期慢性肾脏病（平均估算肾小球滤过率 eGFR 仅为 44.5 mL/min/1.73 m2），且基线 hsCRP 水平均 >2.0 mg/L（实际的中位数其实已经逼近了高度危险的 4.5 mg/L）。此外，这群人中绝大多数还同时饱受2型糖尿病和心力衰竭的双重折磨。 他们被按照 1:1 的比例随机分流，分别接受每月一次 15 mg 的 泽维奇单抗 皮下注射或外观完全相同的安慰剂，而所有这些全都是在他们原本就已经极为激进的现有标准治疗（他汀类、降压药，以及在基线比例中不断攀升的 SGLT2 抑制剂和 GLP-1 药物）基础之上进行联合加码。 该试验的主要终点是标准的3点 MACE：即心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性脑卒中的综合概率。疗效层面的大捷 泽维奇单抗交出了一份 16%至18%相对风险降幅 的答卷。在那些习惯了智能手机软件更新或消费电子产品动辄翻倍起步的门外汉眼中，16%到18%的降幅听起来似乎四平八稳。但只有真正摸爬滚打在晚期心肾医学战壕里的人才会明白，在这群为了维持生命每天需要吞下五六种不同药片的极高危患者身上，在现有极限抗衡的基础上再榨出 18% 的硬性临床事件发生率降幅，是一个多么具有颠覆性的、足以改写指南的巨大胜利。它向全人类宣告：抗炎假说绝不是象牙塔里的理论空谈，它是一个真真切切、可以用化学分子去精准拿捏的临床现实。真正的凯旋：无可挑剔的安全答卷 但正如我常说的那样，你可以造出全世界速度最快的赛车，但如果这辆车没有配备刹车，那就绝不会有一个神智清醒的赛车手敢把它开上赛道。ZEUS试验真正震撼整个业界的头条新闻绝非仅仅是它的疗效，而是它的安全性表现。 与当年输掉底裤的卡那单抗试验截然不同，泽维奇单抗 在临床上与安慰剂组相比，完全没有表现出具有统计学显著性的严重、致命性机会感染或败血症的增加。这背后的神来之笔就在于，由于它选择温和地去中和血液中循环的 IL-6 配体，而不是去简单粗暴地封死细胞表面的受体或上游的 $IL-1\beta$ 开关，它成功为人体骨髓内部的应急免疫防御系统保留了足够的腾挪空间，使其在面对外来病原体入侵时依然能组织起行之有效的抵抗。 没错，临床医生确实监测到了预料之中的、随剂量波动的绝对中性粒细胞和血小板计数的一过性下降，但这些全都在可控、可控的临床安全包络线内部，极少演变成3级或4级临床危机。整个试验期间没有发生严重的注射部位并发症，也没有出现任何突发性的肝脏毒性。对于一款旨在面向数百万患者长期铺开的慢性病生物制剂而言，这是一份漂亮得让人挑不出毛病的安全答卷。全新的临床金标准：诊断层面的硬性下达 那么，在这份数据正式出炉之后的礼拜一早晨，全球各地的血管门诊和肾脏科病房里究竟会发生些什么？ 首先，我们将见证临床诊疗指南的一场彻底重构。在过去几十年的传统行医习惯里，开具一项高敏C反应蛋白（hsCRP）检查在大多数主流医生眼里是一件可有可无的、带有一点学院派奢侈色彩的事情——它更像是一个用来彰显自己医疗水平精细、但看完并不知道该怎么下手的点缀。如果检查结果偏高，医生通常也只能语重心长地对患者说：“回去了多运动，多吃点新鲜蔬菜吧。” 那样的日子已经一去不复返了。泽维奇单抗在3期临床中的大获全胜，正式将hsCRP从一个纯描述性的、好看的生物标志物，提振成为了一项具有强力干涉手段的、强制性的临床诊疗规范。 从今往后，针对晚期心肾患者的干预将全面转入双轨制时代。第一条轨道将继续负责监控物理层面的“燃料管线”：你通过测定 LDL-C 并使用他汀或 PCSK9 抑制剂来全力拧紧油门；第二条轨道则将并列负责监控化学层面的“火势蔓延”：你必须雷打不动地测定患者的 hsCRP 水平，只要在 cholesterol 得到控制的前提下该指标依然超过 2.0 mg/L，你就必须果断开出像 泽维奇单抗 这样的抗炎生物制剂。这实际上将整个心血管疾病的治疗版图，彻底拆分成了两个并驾齐驱、缺一不可的平行支柱。竞争格局：血管前沿的割据战 诺和诺德虽然凭借 ZEUS 试验在这场圈地运动中占尽了先机，但在这片被重新点燃的血管前沿旷野上，他们绝非唯一的猎手。目前的竞争沙盒正在以肉眼可见的速度变得灼热起来，而各家派系的打法则精准地分裂成了两条完全不同的技术路线：高大上的生物大分子 vs 低成本的小分子药。大分子阵营的贴身肉搏 对 泽维奇单抗 构成最直接、最近距离威胁的，莫过于同属 IL-6 通路内部的潜在竞争对手。既然诺和诺德已经把最难啃的监管和科学高地给趟平了，你可以打包票，各大自身免疫巨头手里那些深藏在管线底层的单克隆抗体库现在全都在蠢蠢欲动。各大制药公司正在加班加点地开发具有更高亲和力、或是采用了长效微球/缓释技术的抗 IL-6 配体，试图将目前一月一次的给药周期进一步拉长到一季一次甚至是半年一次。 同时，我们很快就会在临床上看到更具野心的“组合拳”：研发人员正试图将 IL-6 抑制剂与现有的其他代谢类资产进行二合一的制剂联用，从而创造出一种单一的、多机制的复合针剂，力求在给患者减肥的同时顺带把血管里的火给灭了。小分子阵营的贴身截击：秋水仙碱的低成本威胁 在评估竞争格局时，我们绝对绕不开低剂量秋水仙碱（Lodoco，0.5 mg 每日一次）。它在2023年6月获得了FDA的正式批准，成为了人类历史上第一款明确获批用于降低确诊心血管患者MACE发生率的抗炎药物。 与昂贵的 泽维奇单抗 相比，秋水仙碱拥有一项几乎无解的巨大优势：它是一款便宜到令人发指的、拥有极长临床历史的小分子口服片剂。它不需要冷链运输、不需要预充针、更不会在一年内吞掉患者数千美元的预算。它通过靶向 NLRP3 炎症小体，能够广谱降低白细胞内部的微管聚合效应。 然而，秋水仙碱的软肋同样致命：它是一把缺乏精细度的钝刀。它在临床上是出了名的“肠胃粉碎机”——其引发的剧烈胃肠道副反应（包括腹痛、呕吐以及无法遏制的拉肚子）导致高达 20% 的患者在服药的第一年内就会愤怒地把药瓶扔进垃圾桶。更关键的是，秋水仙碱主要依赖于肾脏和肝脏的联合代谢。对于这次 ZEUS 试验所死死锁定的核心目标人群——那些伴有3期和4期重度慢性肾脏病的脆弱患者而言，低剂量秋水仙碱由于极易引发全身性蓄积毒性和横纹肌溶解，在临床上是属于被严格限制、甚至直接列为禁忌症的。 因此，未来的市场版图大概率将沿着一条清晰的临床边界线一分为二： 普通 ASCVD / 肾功能健全患者： 将首选低剂量秋水仙碱（Lodoco）。它便宜、口服方便，其胃肠道毒性对普通人群而言处于可耐受的包络线内。 高危心肾综合征 / 晚期慢肾病患者： 将成为 泽维奇单抗 的绝对核心领地。作为一款高度特异性的生物制剂，它完美绕过了肝肾排泄的毒性陷阱，且不带有任何脂质变异的副作用。实验台前的远眺 作为只要在心血管项目会议上听到“炎症”二字就会在狂喜与绝望之间反复横跳的行业老兵，这次 ZEUS 试验的最终揭晓，让我感到了一种久违的、极其舒爽的释怀。它再次用事实告诫我们：生物学绝对不是一个可以通过一行炫酷的互联网代码或是一个通用的“硅谷平台”就能一揽子解决的神奇黑盒子。它需要你耐着性子，一步一个脚印地去拆解那些繁复的通路；它需要你在分子水平上进行精雕细琢，从而小心翼翼地避开诸如肝脏脂质代谢这样一碰就碎的毒性地雷；它更需要你拥有足够的战略定力，去在茫茫人海中精确定位出那一小撮最需要这碗药吊命的特定患者群——也就是这群处于极度燃烧状态的心肾患者。 诺和诺德在2020年掏出十几亿美金接盘 Corvidia 的时候，其实是顶着巨大的行业争议的。在那个时候，华尔街的分析师们依然在骨子里把他们当成一家只会卖胰岛素和针头的糖尿病作坊。而随着 泽维奇单抗 的大功告成，他们已经彻底完成了破茧成蝶的蜕变，正式加冕成为这片广袤的心肾代谢前沿废土上毫无争议的至尊霸主。 人类血管壁内部燃了四十年的那把暗火，终于迎来了对症的灭火器。而对于那些多年来在生死线上挣扎、眼睁睁看着自己胆固醇指标被降到极限却依然要面对体内细胞疯狂交火的晚期慢肾病与心血管患者而言，泽维奇单抗 的到来，正是这代药物研发人员在实验台前死磕了半辈子，才终于为他们亲手打造出来的、足以托付生命的消防长枪。

近日，行业媒体Endpoints News发布了全球生物医药企业研发投入TOP 15榜单，本文将结合公开资料为读者解析上榜企业扩展研发管线的战略布局，旨在通过这些企业的创新动向展现整个产业的发展趋势。▲研发投入最高的15家生物医药公司（数据来源：参考资料[1]）默沙东默沙东持续通过研发与收购扩展研发管线。今年3月，该公司斥资约67亿美元收购了Terns Pharmaceuticals，获得治疗慢性髓系白血病的创新疗法。自2019年初以来，默沙东已在癌症领域完成总额约150亿美元的并购。尽管肿瘤学仍然占据主导地位，但默沙东也一直扩展其他疾病领域的研发管线。例如，该公司收购了开发抗病毒药物的Cidara Therapeutics和开发慢性阻塞性肺病（COPD）新药的Verona Pharma。其口服PCSK9药物enlicitide decanoate近期在3期临床试验中显示出降低低密度脂蛋白胆固醇的积极结果。抗体偶联药物（ADC）sacituzumab tirumotecan正在接受FDA审评。默沙东的KRAS G12C抑制剂calderasib（MK-1084）和治疗炎症性肠病（IBD）的tulisokibart（MK-7240）已经进入3期临床开发阶段。罗氏罗氏的口服布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂fenebrutinib近期在治疗原发进展型多发性硬化症（PPMS）的首个大型3期临床试验中获得积极结果。其在研口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）giredestrant正在接受美国FDA的审评，联合everolimus用于治疗成人雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、携带ESR1突变，且在既往内分泌治疗后出现复发或疾病进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。罗氏的阿尔茨海默病疗法trontinemab目前处于3期临床开发阶段，这是一款新一代抗淀粉样蛋白药物，通过增加药物的脑渗透性，能够更快速清除淀粉样蛋白。在肥胖治疗领域，罗氏通过以27亿美元收购Carmot Therapeutics获得CT-388，这是一款GLP-1/GIP受体双重激动剂。罗氏还在与Zealand Pharma合作开发amylin类似物petrelintide。阿斯利康阿斯利康研发的COPD药物tozorakimab近期在两项3期研究中获得积极结果，这是一款靶向IL-33的抗体。通过10亿美元收购EsoBiotec获得的体内CAR-T疗法在一组多发性骨髓瘤患者中也获得了令人鼓舞的数据。目前，阿斯利康有超过100项3期临床试验正在进行中，在2026年约有20项试验有望获得数据。除了上述疗法，阿斯利康的研发管线还包括口服PCSK9药物AZD0780、在2期研究中取得成功的口服GLP-1药物elecoglipron、8款自主研发ADC、放射性配体药物、下一代免疫肿瘤学双特异性抗体、靶向BCMA/CD19的AZD0120、基因疗法以及新的T细胞衔接器平台。礼来礼来已经在肥胖治疗领域获得突破，FDA今年批准了口服小分子肥胖疗法orforglipron，商品名为Foundayo。其研发管线中的retatrutide是一款新一代三重激素受体激动剂。该分子可同时激活GIP、GLP-1和胰高血糖素受体。在阿尔茨海默病治疗方面，礼来的remternetug是一款皮下注射的新一代抗淀粉样蛋白药物，处于后期开发阶段。它有望与当前已上市药物一样清除淀粉样蛋白，但采用自我注射方式有望显著提升患者使用的便利性。在收购方面，礼来斥资63亿美元收购Centessa Pharmaceuticals及其睡眠障碍药物cleminorexton（ORX750），该药正在针对发作性睡病和嗜睡症开展2期研究。收购Scorpion Therapeutics获得的PI3Kα抑制剂STX-478加强其肿瘤学产品管线。在体内CAR-T疗法开发方向上，礼来通过收购Kelonia Therapeutics进一步加码。强生强生与Protagonist Therapeutics联合开发的口服多肽疗法Icotyde（icotrokinra）已经获得美国FDA批准，用于治疗银屑病。强生以146亿美元收购Intra-Cellular公司获得的Caplyta去年获得FDA批准，作为辅助疗法治疗重度抑郁障碍。强生管线中另一款备受关注的药物是JNJ-4804，同时靶向IL-23和TNF。该药目前处于2期临床试验中，正在针对溃疡性结肠炎、银屑病关节炎和克罗恩病进行开发。强生在2025年底达成协议，以30.5亿美元收购Halda Therapeutics。该公司由耶鲁大学的Craig Crews教授创立，其基于调节诱导接近靶向嵌合体平台开发的在研药物有望在多种癌症类型中克服耐药性，同时减少对健康细胞的影响。诺华诺华的研发管线中，抗体疗法ianalumab针对B细胞驱动的自身免疫疾病，在干燥综合征和原发免疫性血小板减少症（ITP）中持续获得积极数据。诺华计划于2026年在全球范围内递交ianalumab的上市申请。该公司与Ionis Pharmaceuticals联合开发的反义寡核苷酸疗法pelacarsen旨在选择性降低脂蛋白（a）的水平，3期临床试验数据预计在今年下半年首次公布。诺华去年秋天同意以120亿美元收购Avidity Biosciences，获得用于治疗1型强直性肌营养不良症的delpacibart etedesiran和用于面肩肱型肌营养不良症（FSHD）的delpacibart braxlosiran，以及治疗杜氏肌营养不良症的delpacibart zotadirsen。今年3月，该公司斥资约30亿美元从Synnovation Therapeutics公司获得一款泛突变选择性PI3Kα抑制剂SNV4818，用于治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌及其他实体瘤。SNV4818设计上旨在避开健康细胞中的野生型PI3Kα，精准靶向癌细胞中的突变版本。这可能降低药物毒性，促进组合疗法的开发。辉瑞辉瑞通过收购Metsera获得的减重疗法PF-08653944近期在2b期临床试验中获得积极的顶线结果。这是一款超长效的GLP-1受体激动剂，有望通过每月一次给药实现有效减重。在癌症研究方面，辉瑞通过收购Seagen获得多款ADC疗法。其中Padcev与Keytruda联用，在针对适合接受以顺铂为基础的化疗的肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者的3期临床试验中达到主要终点。其他在研ADC疗法包括靶向HER2的disitamab vedotin，以及靶向整合素β6的sigvotatug vedotin，后者有望用于治疗多种实体瘤。GSKGSK公司靶向B7-H4抗原的抗体偶联药物mocertatug rezetecan近期在治疗铂耐药卵巢癌或子宫内膜癌的1b期临床试验中获得积极数据，在铂耐药卵巢癌患者中达到62%的确认客观缓解率（cORR），在复发或晚期子宫内膜癌患者中的cORR达到67%。GSK表示将直接启动多项3期临床试验。这款ADC来自GSK与翰森制药（Hansoh Pharma）达成的授权合作。另一款同样来自翰森制药的ADC药物risvutatug rezetecan已获得FDA授予的突破性疗法认定，治疗广泛期小细胞肺癌。GSK与Ionis Pharmaceuticals联合开发的反义寡核苷酸疗法bepirovirsen的新药申请已经获得FDA授予的优先审评资格。它具有功能性治愈乙肝的潜力。百时美施贵宝Iberdomide和mezigdomide是两款处于后期开发阶段的分子胶靶向蛋白降解剂。美国FDA已经受理iberdomide的新药申请，而mezigdomide在治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的3期临床试验SUCCESSOR-2中获得积极结果。这两款药都属于cereblon E3连接酶调节剂（CELMoD）类型，第三款CELMoD药物golcadomide正在针对大B细胞淋巴瘤开展3期研究。百时美施贵宝的其他研发项目还包括pumitamig，它是与BioNTech合作开发的PD-L1/VEGF-A双特异性抗体。百时美施贵宝以41亿美元收购了RayzeBio公司，获得靶向放射性药物RYZ101。艾伯维在癌症领域，艾伯维的BCMA/CD3双特异性T细胞衔接器etentamig（ABBV-383）于2024年首次进入3期临床试验给药，通过沉默Fc活性，研究人员希望延长该药半衰期，从而将给药间隔拉长至每四周一次。该公司的pivekimab sunirine是一款靶向CD123的ADC，已于去年秋天向FDA递交上市申请，用于治疗母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）。艾伯维斥资21亿美元收购了专注于开发体内CAR-T疗法的Capstan Therapeutics公司。这一领域正在得到越来越多的关注。赛诺菲赛诺菲的双特异性纳米抗体lunsekimig近期在针对中重度哮喘患者和慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者的两项2期临床试验中获得积极结果。Lunsekimig由五个连接的抗体片段构成，旨在同时阻断胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）和白细胞介素-13（IL-13）两条炎症信号通路，这两条通路被认为是哮喘及相关疾病中导致组织损伤的重要炎症驱动因素。该公司与再生元合作开发的Dupixent持续拓展适应症，2025年新增获批用于慢性阻塞性肺疾病、大疱性类天疱疮及慢性自发性荨麻疹等适应症，体现其在2型炎症相关疾病领域持续扩展治疗版图的潜力。2025年，赛诺菲完成对Blueprint Medicines的收购，将治疗系统性肥大细胞增多症（SM）的药物Ayvakit纳入罕见病产品管线。诺和诺德诺和诺德的CagriSema目前正在接受美国FDA的审评，它是一款由长效胰淀素类似物cagrilintide（2.4 mg）和司美格鲁肽（2.4 mg）组成的固定剂量联合疗法，设计为每周一次皮下注射给药。该公司治疗肥胖症的研发管线中还包括zenagamtide（曾名为amycretin），这是一款同时作用于GLP-1受体和胰淀素受体的单分子双靶点药物，计划今年以口服和注射两种版本启动3期研究。诺和诺德还拥有UBT251，这是一款GLP-1、GIP和胰高血糖素受体三重激动剂。诺和诺德的ziltivekimab是一款靶向IL-6的单克隆抗体。它目前在多项3期临床试验中接受评估。其中，ZEUS研究旨在探索ziltivekimab是否能降低动脉粥样硬化、慢性肾病且存在残余炎症风险患者的心血管事件发生率。HERMES研究正在评估它在射血分数保留型心力衰竭患者中的疗效，这类患者群体也已知存在残余炎症风险，且该风险会促进疾病进展。ARTEMIS研究评估患者因急性心肌梗死入院后立即接受ziltivekimab治疗的效果。其目的是观察立即阻断炎症是否能改善急性冠状动脉综合征患者的预后并降低未来心血管事件的发生率。安进安进公司的肥胖症药物MariTide是一款抗体偶联多肽，将GLP-1受体激动作用与GIP受体拮抗作用相结合。2期临床试验结果显示，它能在肥胖或超重患者中平均将体重减轻约20%。目前，MariTide在多项3期临床试验中接受检验。安进开发的siRNA疗法olpasiran在一项2期试验中，可使动脉粥样硬化性心血管疾病合并高脂蛋白a——Lp（a）水平升高患者的Lp（a）浓度降低约92%，且疗效可持续超过一年，该疗法目前已进入3期临床阶段。今年年初，安进以8.4亿美元收购英国生物技术公司Dark Blue Therapeutics，获得一款潜在“first-in-class”的小分子靶向蛋白降解剂。这款降解剂能够靶向降解MLLT1和MLLT3，它们在驱动特定急性髓系白血病的发生方面起到重要作用。再生元再生元公司的基因疗法Otarmeni（lunsotogene parvec，DB-OTO）近日获得美国FDA的批准，用于治疗经分子检测确认存在OTOF基因双等位基因变异、耳蜗外毛细胞功能保留，且既往未接受人工耳蜗植入的儿童及成人感音神经性听力损失患者。该公司的siRNA疗法cemdisiran在治疗全身性重症肌无力（gMG）的3期临床试验中获得积极结果，再生元已于今年第一季度向美国FDA递交监管申请。在肥胖领域，其GDF8抗体trevogrumab在2期临床试验中可显著降低伴随GLP-1激动剂治疗的瘦体重流失。吉利德科学吉利德科学的单片复方制剂bictegravir/lenacapavir的新药申请近日获得FDA授予的优先审评资格，预计在今年8月27日之前完成审评。同时，吉利德利用收购持续扩充研发管线，该公司收购了合作伙伴Arcellx，获得在研CAR-T细胞疗法anitocabtagene autoleucel。该公司斥资约31.5亿美元收购了Tubulis公司，获得靶向NaPi2b的抗体偶联药物TUB-040，以及靶向5T4的抗体偶联药物TUB-030。吉利德还收购了Ouro Medicines，获得靶向BCMA和CD3的T细胞衔接器gamgertamig。参考资料：[1] The R&D 15: The stakes needed to play in the world's biggest drug research groups require very deep pockets. Retrieved May 4, 2026, from https://endpoints.news/the-rd-15-how-pharmas-top-companies-spent-won-and-lost-on-drug-research/免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新