Ponsegromab

导语 2025年1月1日，CDE官网公示，劲方医药的GDF-15/IL-6双抗GFS202A注射液的新药临床申请（IND）已经获得NMPA受理，适应症为恶病质。GFS202A为一款GDF15/IL-6双抗。 GDF15是转化生长因子β（TGF-β）超家族的成员之一，与许多疾病有关，包括癌症、炎症和心血管疾病。以GDF15为靶向治疗癌症恶病质及肥胖已被证实是一种很有前景的方法。 GDF15 简介 生长分化因子15（Growth differentiation factor 15, GDF15）也被称为巨噬细胞抑制细胞因子（MIC-1）。GDF15作为一种以25 kDa二聚体形式循环的分泌蛋白，由两个含112个氨基酸的多肽链组成，这些链通过二硫键连接，从而形成稳定的结构。 GDF15的生物学功能多样，近年来的研究表明它在炎症反应、细胞应激和代谢调节中起着重要作用。作为一种应激反应因子，GDF15的表达通常在细胞受到损伤或应激时上升，进而调节细胞的生长和分化。 GFRAL（胶质细胞源性神经营养因子家族α样受体）被认为是GDF15的唯一受体，具有重要的生物学意义。当GDF15与GFRAL结合后，形成的复合物随后与辅助受体RET结合，从而激活一系列细胞内信号通路，进一步影响细胞的功能和命运。能够观察到GDNF家族典型的细胞信号，并与RET、AKT、ERK和PLC-γ1的磷酸化相关。 这一机制的揭示，为深入理解GDF15在生理及病理状态下的作用提供了新的视角。 GDF15-GFRAL复合物及RET结构图 在正常情况下，GDF-15 在大多数器官中低表达，在正常情况下，GDF-15在大多数器官中低表达，肝、肾、心和肺等器官损伤时表达上调。细胞应激以及二甲双胍会导致GDF15的表达升高，引发各种癌症、厌食、体重减轻和新陈代谢的改变。 作为免疫检查点，GDF15能抑制DC细胞的成熟，阻碍毒性T淋巴细胞的活化，促进了肿瘤细胞的免疫逃逸。作为代谢调节时，GDF15-GFRAL在非酒精性脂肪肝、心血管等疾病中发挥了重要作用。 吉满生物根据市场需求和研究现状，推出稳定表达细胞系、报告基因细胞系以及一系列阳性对照抗体，可用于 GDF15 相关药物的体外效果评价（详细数据见文末），助力抗体药物临床申报。（咨询吉满客服联系同微信：18916119826） GDF-15抑制肿瘤恶病质 癌症相关恶病质是指癌症患者在患病过程中不可控制的体重减轻，其症状包括厌食，肌肉量和脂肪组织减少引起的体重减轻。在临床中，50%~80%的癌症患者中会出现称为恶病质的并发症，严重影响患者的生活质量以及临床结局。GDF15的升高与癌症相关恶病质以及癌症的生存期缩短高度相关。 GDF15也被认为是抗肿瘤T细胞活性的负调节因子，与抑制免疫反应有关，并阻止了T细胞被招募到肿瘤微环境中。同时，肿瘤在其微环境中表达并释放大量的GDF-15，这使它能够避免被循环免疫细胞识别并产生抗肿瘤免疫反应。因此，抑制GDF15也是克服癌症标准治疗和免疫治疗（如检查点抑制剂）耐药的重要靶点。 GDF-15治疗肥胖的曙光 GDF15发挥作用需要后脑极后区（AP）和孤束核（NTS）中的受体GFRAL。当GDF15与GFRAL结合时，由于GFRAL胞内区较短，它必须募集共受体RET才能引起胞内信号传递，引起食欲降低和体重减少，并改善胰岛素抵抗和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)。 2017年前后，医学界发现了GDF15在肥胖治疗领域的潜力，礼来、诺和诺德和强生三家制药巨头同时在Nature Medicine明确指出GFRAL是GDF15的高亲和力受体，在减少摄食和降低体重机制中发挥着核心作用。这是科学家们首次确定GDF15调节体重的核心机制和关键受体，为肥胖和Ⅱ型糖尿病的治疗提供了绝佳的靶点。 2023年6月28日，加拿大McMaster大学Dr. Gregory Steinberg课题组的王冬冬博士领导的GDF15研究项目在Nature上发表成果，系统阐释了GDF15通过提高肌肉能量消耗发挥减重作用的机制。 连接GDF15与GFRAL和肾上腺素能受体的生物回路的机制图，以在热量限制期间维持肌肉的能量消耗 正是因为有越来越多的科学研究证实GDF15在肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、癌症等疾病的发病机制中扮演重要角色，其也逐渐成为各药企竞相开发的重要靶点。 GDF15靶点在研格局 在全球范围内，GDF-15靶向药物的开发还处于较早期阶段，药物类型以单抗为主，进度较快的属于肿瘤相关疾病的项目，包括CatalYm的Visugromab、辉瑞的ponsegromab以及NGM Bio的NGM120。除单抗外，针对GDF-15靶点的其他药物类型有纳米抗体、融合蛋白、重组蛋白和小分子化药，适应症多为肥胖。 1 GDF-15肿瘤药物开发 CatalYm公司开发的Visugromab是一款人源化的单克隆抗体，旨在中和肿瘤产生的GDF15来抵消免疫抑制机制，增强免疫细胞对肿瘤的浸润，改善DC细胞对T细胞的激活，增强T细胞和NK细胞的肿瘤杀伤作用。 在2024ASCO年会上，CatalYm以口头报告形式的公布了Visugromab治疗晚期NSCLC、泌尿系统肿瘤和肝细胞癌的临床2a期试验GDFATHER-2的最新数据。数据显示，Visugromab与抗PD-1抗体Nivolumab联用，在非鳞状NSCLC组中，ORR为19%（4/21）,包括2个PR和2个CR；在尿路上皮癌组中，ORR为19.2%（5/26），包括4个PR和1个CR；在肝细胞癌中，前20明患者的数据显示ORR为20%（4/20），包括3个PR和1个CR。本次临床结果进一步证实了科学家认为通过阻断GDF-15可以增强抗PD-1介导的检查点抑制的疗效的猜想。 除GDFATHER-1/2a试验外，CatalYm还在开发Visugromab用于治疗恶病质，目前正处于临床前研究阶段。 AZD8853是一种抗体，旨在针对GDF15蛋白质，用于免疫疗法难以治疗的实体瘤患者。2023年Q1，AZ对部分早期管线进行了削减，AZD8853（I 期）项目被取消。 CDE官网公示，劲方医药的GDF-15/IL-6双抗GFS202A注射液的新药临床申请（IND）已经获得NMPA受理，适应症为恶病质。根据此前劲方医药在IPO招股书中发布的信息来看，该公司在今年12月GFS202A向NMPA提交申请，预计将在2025年第二季度展开临床。 辉瑞的Ponsegromab是GDF15的皮下注射用单克隆抗体，在2023 AACR大会上，辉瑞报道了Ponsegromab的Ib期研究数据，参加研究的恶病质患者体重平均增加了6.5%，身体机能也有明显改善；Ponsegromab可将患者体内循环的GDF15水平降低至与健康人群相同。在2024 ESMO大会上、同步发表于《新英格兰医学杂志》的一项重要研究结果显示，ponsegromab在较高用药剂量下可使癌症恶病质患者在12周内恢复约5.6%的体重，食欲、身体活动量和骨骼肌质量均有所改善。与该药物Ib期研究数据比较吻合。 2 GDF15肥胖症药物开发 美国强生公司研发的GFRAL激动剂JNJ-9090，其作用机制旨在通过促进产热、脂解作用以及氧化代谢发挥抗肥胖作用，处于临床1期阶段。丹麦诺和诺德公司开发NN-9215(LA-GDF15)为长效GDF15类似物，适应症也为肥胖症,希望通过抑制食欲达到减重目的,目前正在进行I期临床试验。当前处于非积极状态AMG171、LY3463251等在临床I期后因缺乏疗效终止了项目。 总结 综上所述，靶向GDF-15的临床前阶段药物种类丰富，为未来的药物研发提供了积极的信号。随着对GDF-15在疾病中的作用机制的进一步了解，靶向GDF-15的药物有望成为治疗多种疾病的新型治疗手段，带来新的希望和前景。 用心做好细胞，为更好的靶向药 吉满生物根据市场需求和研究现状，推出稳定表达细胞系、报告基因细胞系及一系列阳性对照抗体，可用于 GDF15 相关药物的体外效果评价，助力抗体药物临床申报。(咨询吉满客服同微信：18916119826） 产品列表 数据展示（部分） GM-C06718：H_GDF15 Reporter 293 Cell Line 使用Recombinant Human GDF-15蛋白激活验证结果 GM-C19363：Mouse_GDF15 Reporter 293 Cell Line 使用Recombinant Mouse GDF-15蛋白激活验证结果 GM-C28579：H_GDF15 Reporter 293 DDX35TM Cell Line 使用Recombinant Human GDF-15蛋白 各代次稳定性验证结果 使用Recombinant Human GDF-15蛋白 高低代次三重复验证结果 联系我们 吉满生物助力药物研发，紧随前沿靶点资讯，储备几百株现货细胞，覆盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，截止当前已布局近300个热门靶向药靶点，1000余株细胞系，旨在助力、加速大分子早期研发，做到进口细胞的国产替代。同时可根据客户需求提供细胞系服务。 扫码咨询 扫码找现货