Ropsacitinib

近日，武田宣布其在研 TYK2 抑制剂 TAK-279（NDI-034858）治疗中至重度斑块型银屑病的 2b 期临床达到主要终点和次要终点。在 12 周时，与安慰剂组相比，5mg、15mg 以及 30mg TAK-279 组实现 PSAI-75、90、100 的患者比例均有显著改善。基于该项 2b 期研究结果，武田计划将于 2023 财年启动一项 TAK-279治 疗银屑病的 III 期临床试验。来自：武田官网   武田 TYK2 抑制剂 II 期临床积极该项 2b 期研究共纳入了 259 名患者，并以 1:1:1:1:1 的比例随机分配每天一次接受四种剂量的 TAK-279 或安慰剂中的一种，持续 12 周。结果显示：与安慰剂组（6%；p<0.001）相比，TAK-279 组患者达到 PASI 75 的比例明显更高（分别为 44%、68%、67%；5 mg、15 mg、30 mg），达到主要研究终点。与安慰剂组（0%；p<0.001）相比，达到 PASI 90 的 TAK-279 患者比例明显更高（分别为 21%、45%、46%；5 mg、15 mg、30 mg）；而达到 PASI 100 比例分别 10%、15%、33%（5 mg、15 mg、30 mg）对比安慰剂（0%；30 mg  时  p<0.001）。TAK-279 为武田在去年 12 月以 40 亿美元的首付款从 Nimbus Therapeutics 引进的一种口服选择性变构酪氨酸激酶 2 (TYK2) 抑制剂。从疗效数据来看，最高剂量 30mg TAK-279 组中 67% 的患者达到了 PASI 75，46% 患者达到 PASI 90，而有 33% 的患者达到了完全的皮肤清除率（ PASI 100）。而 BMS Deucravacitinib  III 期临床研究（POETYK-PSO-1、POETYK-PSO-2）数据显示：第 16 周时 Deucravacitinib（6mg）组 PASI 75 患者比例达 58.7% 和 53.6%；PASI 90 的比例则分别为 36%（POETYK PSO-1）和 27%（POETYK PSO-2）；简单的从这两者数值来看（并非头对头），TAK-279 具有明显的优势，不过若与 Deucravacitinib II 期研究结果相比，优势似乎并不明显。在 IM011-011 试验中，在接受剂量为每次 3 mg，每日 2 次或更大剂量 BMS-986165 的患者组中，PASI 75 患者比例达 67%-75%；PASI 90 达到 43%-44%，PASI 100 也有 9%-25% 的患者。不过，武田似乎押注 TAK-279 在 III 期试验中能达到与 IIb 期相同的疗效。BMS  Deucravacitinib（氘可来昔替尼/Sotyktu）为全球首款且当前唯一一款获批上市的 TYK2 抑制剂，于去年 9 月获 FDA 批准用于治疗成人中至重度斑块状银屑病。据 BMS 预计 deucravacitinib 年度销售额峰值将达 40 亿美元。来自：BMS 官网去年 5 月，BMS 在欧洲皮肤病学会（EADV）春季研讨会上公布了 POETYK PSO 长期扩展试验（POETYK PSO-LTE）的两年结果，进一步证实氘可来昔替尼治疗成人中重度斑块状银屑病兼具持久的疗效与一致的安全性。据 Insight 数据库显示，Deucravacitinib 目前共登记有 50 多项临床试验。除银屑病外，也在拓展红斑狼疮、克罗恩病、溃疡性结肠炎等适应症。在国内，针对克罗恩病、狼疮性肾炎的研究已进入 II 期临床阶段。Deucravacitinib 项目全球开发进展来自：Insight 数据库   全球 39 款在研！国内百济、诺诚健华已入局当前已上市的两代 JAK 抑制剂主要抑制 JAK1、JAK2 以及 JAK3，然而不管是一代还是二代仍存在一些潜在副作用。如，一代的托法替尼等有「泛 JAK」现象，二代的乌帕替尼等有血栓风险。因此，很多企业将目光转向了同为 JAK 激酶家族成员的 TYK2。TYK2 参与多种细胞因子 IL-23、IL-12、I 型 IFN 的信号传导，并介导下游的 STAT 磷酸化。在银屑病等多种免疫介导的疾病中作为细胞因子信号通路的关键调节因子发挥作用。据 Insight 数据库显示，当前全球共有 39 款 TYK2 抑制剂在研，其中已进入临床阶段的有 15 款，详见下图。*PS：1）下文只讨论该靶点高选择性抑制 TYK2 的在研产品，不包括 JAK1/TYK2、JAK3/TYK2 双分子抑制剂；2）表格为人工整理，如有纰漏，请指正。来自：Insight 数据库除 Deucravacitinib 外，针对 TYK2 靶点，BMS 还布局了另外两款产品 BMS-986020、BMS-986322，可见其对该靶点的重视程度。两者均已进入 II 期临床阶段。除 BMS 外，辉瑞的 TYK2 抑制剂 PF-06826647（Ropsacitinib）针对化脓性汗腺炎、斑块状银屑病以及溃疡性结肠炎的研究均处于 II 期临床阶段。在国内，PF-06826647 以溃疡性结肠炎适应症为先，相关临床试验申请已于 2020 年 7 月获批。辉瑞 PF-06826647 全球开发进度甘特图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）而在国内，共有 5 款 TYK2 抑制剂进入临床阶段，除辉瑞 PF-06826647、BMS Deucravacitinib 外，诺诚健华、百济也有布局。去年 4 月，据 Insight 数据库，百济神州首次在国内登记启动了一项 BGB-23339 的国际多中心 I 期临床试验（登记号：CTR20220705），今年 2 月已完成该项研究。而针对斑块状银屑病，已于去年 3 月在国内获批临床（受理号：CXHL2101726）。CTR20220705 试验历史时光轴来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）诺诚健华则有 ICP-488、 ICP-332 两款产品进入临床阶段。来自：Insight 数据库网页版免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！

炎症性肠病(IBD)包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，是一种慢性、复发性、全身性、免疫介导的炎症性疾病(IMID)，可导致胃肠道损伤。在当前治疗方案中，主要依靠传统药物如糖皮质激素、硫唑嘌呤或生物制剂进行治疗。但UC和CD的部分患者对于当前的治疗方案会失应答，因此需要能够提供持续缓解和粘膜愈合的新型靶向治疗。 对疾病发病机制的深入了解，尤其是细胞因子在炎症级联反应中的作用，扩大了IBD的可用治疗手段。靶向单个细胞因子的单克隆抗体，例如肿瘤坏死因子-α药物，已获批用于治疗IBD。然而，相当大比例接受单克隆抗体治疗的患者无应答或随时间推移失去应答。此外，单克隆抗体需要胃肠外给药，可能引起不良反应，包括免疫原性。细胞内JAK-STAT通路可转导IBD炎症级联反应中涉及的多种细胞因子的下游信号；因此，靶向JAK-STAT通路可通过抑制共同的信号转导通路阻断多种细胞因子信号。多种JAK抑制剂已在IBD患者中进行了评估，但产生了矛盾的疗效结果，并且由于在治疗剂量下缺乏选择性，导致药物毒性的增加。基于对泛JAK抑制剂长期安全性的担忧，包括感染（尤其是带状疱疹病毒再激活）和人体部分监测指标的异常，目前正在开发选择性口服JAK抑制剂用于治疗IBD，例如Tyk2抑制剂。 IBD中的JAK-STAT和TYK2信号通路 JAK家族由4种具有不同特异性、表达水平和功能的TYK组成，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK1和JAK2通过γ链介导信号转导，JAK3通过6种常见γ链细胞因子介导信号转导，包括IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21，而TYK2在通过IL-10、IL-12、IL-22、IL-23以及I型和III型IFN介导免疫信号传导中发挥关键作用。JAK-STAT通路在IBD、银屑病(PsO)、银屑病关节炎(PsA)和狼疮等IMID的细胞内细胞因子信号传导中起主要作用。如下图所示，JAK/TYK2信号参与天然免疫、获得性免疫和造血，参与细胞生长、存活、分化和迁移等细胞过程。 TYK2与JAK2通过异二聚体化调节IL-12和IL-23受体下游的信号转导通路。此外，IL-12参与Th1细胞的发育和促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α和IFN-γ的产生，而IL-23介导Th17细胞的扩增和存活；Th1和Th17细胞协同放大炎症效应。此外，TYK2与JAK1异二聚体化调节I型IFN受体下游的信号转导通路IFN-α和IFN-β，其参与免疫系统的各种功能，包括调节树突状细胞成熟和活化，主要组织相容性复合体和共刺激分子的表达，B细胞分化和抗体产生的调节，以及T细胞存活的调节。TYK2介导的IL-12、IL-23和I型IFN信号转导激活STAT依赖性转录和功能反应，使慢性炎症持续存在。 TYK2信号通路抑制在IBD中的作用 目前，多项临床试验正在评估TYK2抑制在治疗IMIDS（包括IBD、PsO、PsA和狼疮）的治疗策略。TYK2突变导致功能几乎完全丧失，IL-12、IL-23和I型IFN信号转导受损，但与免疫缺陷或感染或恶性肿瘤风险增加无关。三种TYK2抑制剂正在或最近处于中重度IBD的临床开发阶段： Brepocitinib Brepocitinib是一种双重口服TYK2/JAK1抑制剂，可与TYK2和JAK1催化结构域中的活性位点结合，目前正在PsO、PsA、IBD（UC和CD）和狼疮中评价brepocitinib的疗效和安全性。在一项在中重度斑块型PsO患者中进行的2a期临床试验中，在4周诱导期内分别接受brepocitinib 30 mg每日一次、60 mg每日一次或安慰剂，随后接受brepocitinib 10 mg每日一次、30 mg每日一次，评估其疗效和安全性。结果表明，口服brepocitinib的患者第12周银屑病面积和严重程度指数(PASI)较基线的变化（主要终点）显著高于安慰剂组(P < 0.05)。与安慰剂组相比，截至第12周仍接受30 mg每日一次治疗的患者的PASI-75应答率最高。目前，有两项试验正在评估口服brepocitinib治疗中重度UC或CD患者的疗效和安全性。有关活动性PsA的试验将在2021年完成，而有关狼疮的试验正在进行中。 PF-06826647 PF-06826647是一种双重口服TYK2/JAK2抑制剂，可与TYK2和JAK2催化结构域中的活性位点结合。在人全血试验中，PF-06826647与TYK2结合可强效抑制IL-12和IL-23信号转导。在中重度斑块型PsO患者的i期研究中，PF-06826647 400 mg每日一次治疗导致治疗4周时PASI评分相对于基线显著改善。PF-06826647治疗患者的所有治疗中出现的不良事件严重程度均为轻度。第4周时，在PF-06826647组中观察到IL-17A和IL-17F表达显著降低。一项在中重度PsO患者中评价PF-06826647疗效和安全性的II期试验于2020年完成（ClinicalTrials.gov识别号：gov标识符：NCT03895372）。在一项计划在8周双盲诱导期（随后为52周开放性扩展期）比较4种剂量PF-06826647与安慰剂的UC试验中，主要终点是第8周的内镜应答和第60周的长期安全性，研究完成日期估计为2023年10月；然而，该研究已退出。 Deucravacitinib Deucravacitinib（原名BMS-986165）是一种新型、口服、选择性TYK2抑制剂，作用机制与JAK1-3抑制剂不同。Deucravacitinib通过与调节（JH2假激酶）结构域结合而不是像JAK1-3抑制剂一样直接与催化结构域中的活性位点结合来抑制TYK2。。通过变构结合将调节结构域锁定为与催化结构域的抑制性相互作用，使TYK2失活，从而阻止受体介导的活化和下游信号转导。 Deucravacitinib是一种高选择性TYK2抑制剂，对JAK1-3仅具有极低的活性或无活性（相反，JAK1-3抑制剂不与TYK2的调节结构域结合）。在基于细胞的试验中，deucravacitinib对TYK2的选择性是对JAK1/JAK3的100倍以上，对TYK2的选择性是对JAK2的2000倍以上（半数最大抑制浓度[IC50]数据）。Deucravacitinib对TYK2的选择性降低了毒性的可能性，例如与JAK1-3抑制剂相关的毒性。 此外，deucravacitinib处理人外周血单核细胞可抑制IFN-α刺激的γ诱导蛋白生成，IC50为6 nM，证实deucravacitinib可抑制由IFN刺激介导的TYK2依赖性功能性细胞效应。此外，deucravacitinib剂量依赖性抑制人外周血单核细胞中CD161 + CD3 + TH17细胞中IL-23介导的STAT3磷酸化。IL-23信号转导的破坏导致CD4 + T细胞产生IL-17的抑制，IC50为2 nM。目前正在评价口服deucravacitinib作为几种IMID的治疗选择：PsO、PsA、IBD（UC和CD）和狼疮（包括狼疮性肾炎）。 治疗IBD需要安全有效的新型口服疗法。研究显示JAK1-3抑制剂对IBD的疗效不一致，且与毒性相关。此外，TYK2通过调节IL-12、IL-23和I型IFN受体下游的信号转导和功能应答，在IBD的病理生理学中发挥核心作用。研究表明，通过与调节结构域而不是催化结构域中的活性位点变构结合来阻止受体介导活化的药物抑制TYK2会导致选择性抑制，因为调节结构域仅存在于TYK2中，而催化结构域中的活性位点在JAK超家族成员中高度保守。因此，TYK2变构抑制比JAK1-3抑制更具选择性，并且有可能限制与JAK1-3抑制剂相关的毒性。 Deucravacitinib是一种新型、口服、选择性TYK2抑制剂，可阻断IL-12、IL-23和I型IFN信号转导和功能应答，在中重度PsO患者的II期试验中显示有效且耐受性良好。deucravacitinib治疗IBD（UC和CD）、PsO、PsA和狼疮的临床试验正在进行中。Brepocitinib是一种靶向TYK2催化结构域活性位点的TYK2抑制剂，也正在IBD患者中进行评估。TYK2类选择性抑制剂是否可以降维打击当前应用的单抗类药物，我们拭目以待。 参考文献 Silvio Danese, MD, PhD, Laurent Peyrin-Biroulet, MD, PhD, Selective Tyrosine Kinase 2 Inhibition for Treatment of Inflammatory Bowel Disease: New Hope on the Rise, Inflammatory Bowel Diseases, 2021;, izab135, https://doi.org/10.1093/ibd/izab135 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。