Ropsacitinib

在人类与自身免疫系统旷日持久的战争中，每一次治疗范式的跃迁都伴随荣光——从TNF掀起的生物制剂革命，到白介素IL成就的百亿美元盛宴，自免的战场从不缺史诗，只缺下一声划破长空的号角。近期，两款自免药物的关键临床进展，某种程度正勾勒出下一场竞赛的轮廓。12月18日，武田制药宣布其高选择性口服TYK2抑制剂Zasocitinib（TAK-279）在两项针对中重度斑块状银屑病（PsO）的III期研究中达到所有主要及关键次要终点，展现出显著疗效。几乎同期，比利时公司Galapagos公布了其TYK2抑制剂GLPG3667在皮肌炎II期研究中的积极结果，但在系统性红斑狼疮（SLE）的试验中未达主要终点。尽管具体适应症有所差异，临床结果也有喜有忧，但却不约而同地指向了同一个方向：随着对疾病机制的深入理解，靶向TYK2的口服抑制剂正成为自免疾病治疗新一代研发热点。武田已将Zasocitinib视为公司未来增长计划的关键贡献者，直言“TYK2药物将占据重要份额”；Galapagos则在调整业务重心的同时，积极为GLPG3667寻找合作机遇，押注该靶点的未来。整体来看，全球TYK2抑制剂研发赛道竞争激烈，形成“国际巨头领跑、中国药企突围”的竞争态势。据不完全统计，全球范围内已有30余款TYK2抑制剂进入临床阶段，中国药企管线占比近50%。这是一场围绕未满足临床需求、口服给药便捷性的全球竞速，也是一场交织着科学突破、商业博弈与患者期待的行进式叙事。01口服小分子的新选择谈及TYK2，我们不得不提及JAK家族。TYK2作为JAK家族的一员，因早期发现时并未明确JAK家族的概念，故未采用JAK的命名方式，从而在家族中显得独特。JAK激酶属于细胞内非受体酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四个成员，介导细胞因子产生的信号，并通过JAK-STAT信号通路传递下去，参与了免疫、细胞分裂、细胞死亡和肿瘤形成等过程。TYK2与其它家族成员在作用机制上有所不同，TYK2主要影响免疫相关信号传导，仅能介导IL-12和I型干扰素等细胞因子，并促进IL-23等炎症性细胞因子的生成，对其他细胞因子干扰较小，因此具有较高的成药安全性。此外，变构抑制剂的出现也为TYK2带来了新的希望。JAK家族都包含同源结构域（JH），其中JH1结构域负责与ATP结合，调控JAK激酶活性。以往，JAK抑制剂多采用竞争性抑制方式，通过与JH1结构域结合阻止其与ATP结合来抑制JAK激酶活化。然而，这种方式的脱靶现象较为普遍，容易产生毒副作用。与JAK1-3成员不同，TYK2拥有独特的JH2结构域，即伪激酶结构域，它调控着JH1激酶活性。利用这一特点，BMS公司成功研发出全球首个TYK2JH2抑制剂——氘可来昔替尼（Deucravacitinib）。该药物通过与TYK2的JH2结构域结合，使TYK2呈现非活性构象，从而仅阻断IL-12和I型干扰素的信号传导，而不影响其他JAK通路，有效避免了JAK1-3相关的不良反应。通过独特的作用机制摆脱“家族厄运”，而TYK2抑制剂之所以备受青睐，关键还在于，它们有望成为诸如修美乐（Humira）等畅销注射药物的口服替代品，占据巨大的潜力市场。可以看到，不管是BMS还是武田制药，瞄准的首个适应症均为银屑病。作为一种慢性、复发性、炎症性和系统性皮肤病，全球约有1.25亿银屑病患者，且银屑病现阶段还无法彻底治愈，需要长期治疗以控制病情，治疗需求庞大。尽管IL-17、IL-23等注射用生物制剂疗效显著，但“注射给药、冷链储存、潜在免疫原性”等痛点，使得75%的患者渴望一款便捷的口服靶向药。供需错配催生了巨大市场，参考武田对于美国银屑病市场的估计，在2034年左右，口服药物有望提升至33%的市占率。除了热门的银屑病，TYK2在类风湿关节炎（RA）、特应性皮炎(AD)、系统性红斑狼疮（SLE）、炎症性肠病（IBD）等疾病中亦为重要靶点。比如，前述提到的GLPG3667，此次公布的临床结果便是聚焦皮肌炎和系统性红斑狼疮；武田的Zasocitinib亦已在关节炎、溃疡性结肠炎和其他疾病中启动了多项试验；还有已经上市的氘可来昔替尼，也在同步进行SLE的临床。02“冰与火之歌”药物的开发从来不是一片坦途，过程中总有惊有喜，TYK2抑制剂研发亦深刻展现了这一特性。辉瑞的竞争性抑制剂Ropsacitinib虽在银屑病II期临床中展现PASI75应答率61%的优势，却因无法规避JAK通路脱靶风险，最终被迫退出该适应症赛道。Ventyx的高选择性变构抑制剂VRTX958因II期银屑病临床疗效不足，连带克罗恩病适应症研发折戟，项目随即终止，也为靶点研发蒙上阴影。已上市的氘可来昔替尼，自2022在美国获批后迅速在多个国家上市，作为一款每日1次使用的口服药物，虽在用药便利性上有所提升，但是疗效仍然不如生物制剂，历年销售额远低于40亿美元的峰值预期。氘可来昔替尼2024年全球销售额2.46亿美元，同比增长45%；在2025年前九个月，其录得销售额2.06亿美元，较2024年同期增长26%。即便如此，TYK2作为自免口服赛道的重要靶点，全球药企对其探索从未停歇。纵观TYK2研发管线全局，仍有30多款相关药物已挺进临床阶段。氘可来昔替尼之后，武田Zasocitinib进展最快，随着关键III期研究积极结果的公布，该药物计划于2026年报产。Zasocitinib由武田从NimbusTherapeutics公司收购而来，这笔于2022年底达成的交易，高达60亿美元（40亿首付款+20亿销售里程碑款），是武田制药近年来最高额的单药收购之一。药物本身也颇具特色，其由Nimbus与AI制药公司薛定谔联合开发，采用人工智能设计，具有靶向TYK2的超高选择性（较其他JAK酶选择性高百万倍）。Nimbus公司长期以来一直主张其分子比氘可来昔替尼更具选择性，这意味着可以安全使用更高剂量。至于开头提到的GLPG3667，是Galapagos在决定逐步关闭细胞疗法业务后剩下的最重要资产，于今年1月从吉利德手中完全收回了其权益，Galapagos正在寻求合作伙伴以帮助进一步开发。进度靠前的还有Alumis旗下TYK2变构抑制剂ESK-001，目前进展较快的适应症主要是PsO和SLE。特别值得一提的是，这条管线源自中国药企海思科，2021年3月，海思科旗下子公司FT集团以6000万美元首付+以及1.2亿美元里程碑，将旗下ESK-001的所属专利和权益转让给FL2021-001公司（Alumis的前身）。除了这条管线，Alumis旗下还有一款颇受关注的强效、选择性、CNS渗透性TYK2抑制剂A-005，正在用于治疗神经炎症和神经退行性疾病，包括帕金森病。根据年初公布的I期临床试验的积极数据，该产品具有良好的耐受性，并能穿越血脑屏障，在CNS和外周实现了较大的TYK2抑制，并具有良好的药代动力学特征。在这之外，还有TYK2/JAK1双重抑制剂Brepocitinib（PF-06700841），最早由辉瑞开发。2022年6月，辉瑞与Roivant共同成立Priovant，并授予Priovant该产品和另一款TYK2抑制剂ropsacitinib的全球开发权以及美国和日本的商业化权，而辉瑞将持有Priovant公司25%的股权。今年9月，Brepocitinib治疗皮肌炎（DM）的III期VALOR研究积极结果公布。这项为期52周的安慰剂对照研究显示，每日一次30毫克口服brepocitinib在主要终点及全部九项关键次要终点（包括皮肤病变、肌肉病变、类固醇减量效应和起效速度等指标）均呈现具有临床意义且统计学显著的改善。03国内企业差异化突围在国外企业的管线中，清晰可见中国企业的身影——在TYK2全球研发格局中，中国药企布局迅猛，管线数量已占全球临床阶段项目的近50%，正从快速跟进（Fast-follow）向同类最佳（Best-in-class）甚至同类首创（First-in-class）发起挑战。翰森制药进度最快，旗下HS-10374处于临床III期阶段。根据公司在EADV2024上公布的数据，12周HS-10374的PASI75分别为28.6%（6mg）和72.1%（12mg）,显著高于安慰剂组的7.5%。诺诚健华拥有两款TYK2靶点新药——ICP-332（JH1抑制剂）和ICP-488（JH2抑制剂）。ICP-332作为竞争性抑制剂，对TYK2和JAK1的选择性相对更高，在II期临床已初步显示同时靶向TYK2和JAK1的潜在增效作用，已在特应性皮炎进入III期，并于上周获准开展慢性自发性荨麻疹的II/III期研究，显示了在泛自免疾病中的拓展潜力。ICP-488则为变构抑制剂，今年3月，治疗银屑病的III期注册临床试验完成首例患者给药，又于12月23日获准开展治疗皮肤型红斑狼疮的II期临床试验。还有益方生物研发的D-2570，根据益方生物24H1财报，D-2570与BMS的氘可来昔替相比对JAK1的选择性更好，今年7月已启动治疗中重度斑块状银屑病的首个III期临床试验。根据2024年12月公布的II期研究结果显示，D-2570三个剂量组均达到了主要终点，其它疗效终点如PASI90、PASI100以及sPGA0/1均有非常显著的改善。这样的数据已经远超同赛道选手，并且接近生物制剂的疗效。整体来看，TYK2抑制剂通过高选择性机制革新了银屑病口服治疗格局，而中国药企凭借临床数据优势，有望成为全球竞争的关键变量。未来，通过适应症拓展、技术迭代等策略，TYK2抑制剂有望成为银屑病及其他自免疾病的新治疗选择。

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