A PHASE 1, OPEN LABEL, FIXED SEQUENCE STUDY TO ESTIMATE THE EFFECT OF MULTIPLE DOSE PF-06650833 ON THE PHARMACOKINETICS OF SINGLE DOSE ORAL CONTRACEPTIVE STEROIDS IN HEALTHY FEMALE PARTICIPANTS

This is a Phase 1, open label, fixed sequence study of the effect of multiple dose PF-06650833 on single dose OC PK in healthy female subjects.

开始日期2021-10-08

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT04933799

/ Unknown status临床2期IIT

A Randomized , Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel Group, Phase 2 Trial Assessing the Efficacy and Safety of PF-06650833 in Hospitalized Patients With COVID-19 Pneumonia and Exuberant Inflammation.

The aim of the current clinical study is to evaluate the efficacy and safety of inhibition of Interleukin-1 receptor associated kinase 4 (IRAK4) in ameliorating the proinflammatory state and improving outcomes in severe COVID-19.

开始日期2021-01-06

申办/合作机构

Bronx-Lebanon Hospital Center Health Care System

[+1]

NCT04575610

/ Terminated临床2期IIT

Investigation of IRAK4 Inhibition to Mitigate the Impact of COVID-19 in Severe SARS-CoV-2 (I-RAMIC)

The purpose of this study is to assess the efficacy of PF-06650833 in addition to standard-of-care compared to standard-of-care treatment alone in improving outcomes in patients with COVID-19.

开始日期2020-11-27

申办/合作机构

Yale University

[+1]

100 项与 Zimlovisertib 相关的临床结果

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项与 Zimlovisertib 相关的文献（医药）

2025-06-01·JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS

Predicting kinase target inhibition level for efficacy in rheumatoid arthritis: A translational approach based on collagen-induced arthritis rodent studies

Article

作者: Gifford, Roger ; Hegen, Martin ; Williams, Cara M M ; Symanowicz, Peter ; Li, Rui

Setting a clinically efficacious dose in the preclinical stage is an important but challenging task in developing new therapies, including small-molecule kinase inhibitors for rheumatoid arthritis (RA). Besides pharmacokinetics and potency, another key component in determining the efficacious dose of a small molecule targeted therapy is the target inhibition level required for efficacy, which few established approaches can predict based on preclinical data. Using collagen-induced arthritis rodent data, we aimed to establish a translational approach in predicting the lowest efficacious target inhibition level in patients with RA, assuming that similar levels of target inhibition are required for efficacy in both patients and animal models. Target inhibition levels of tofacitinib, zimlovisertib, and 3 literature kinase inhibitors at efficacious and inefficacious doses were compared between patients and rodents using a new approach based on average inhibition level (I_AVG). For comparison purposes, classic approaches based on average, maximal, and minimal exposures and durations with exposure above IC₃₀, IC₅₀, IC₇₀, and IC₉₀ are also included in our analysis. We found that the lowest I_AVG required for efficacy was generally consistent between humans and rodents. Overall, the I_AVG-based approach led to a better alignment between rodent and human efficacy and is more universally applicable than other approaches. For future kinase inhibitors in discovery or development, I_AVG-based rodent-to-human translation can be used to identify the target inhibition level required for efficacy and corresponding efficacious dose in patients with RA. SIGNIFICANCE STATEMENT: Identifying the target inhibition level required for clinical efficacy in the preclinical stage is important in developing new therapies. However, there are few established approaches aiming to predict this level based on preclinical data. Using data from kinase inhibitors for rheumatoid arthritis, this study proposed a rodent-to-human translation approach. The established translation helps to predict the efficacious inhibition level and corresponding efficacious dose for future kinase inhibitors for rheumatoid arthritis. The approach may also be applicable to other small-molecule targeted therapies.

2025-05-01·Advanced Healthcare Materials

Blood‐Brain Barrier‐Penetrating Nanocarriers Enable Microglial‐Specific Drug Delivery in Hypothalamic Neuroinflammation

Article

作者: Marks, Daniel L. ; Grigoriev, Vladislav ; Sharma, Kongbrailatpam Shitaljit ; Korzun, Tetiana ; Taratula, Olena R. ; Taratula, Oleh ; Singh, Prem ; Goo, Yoon Tae

Abstract:

Hypothalamic inflammation plays a pivotal role in appetite dysregulation across various pathological conditions, including cancer cachexia. However, delivering anti‐inflammatory agents to microglia, key mediators of hypothalamic inflammation, remains challenging due to the unsurmountable blood‐brain barrier (BBB). To overcome this challenge, dual peptide‐functionalized polymeric nanocarriers capable of both BBB penetration and microglial targeting are engineered for systemic delivery of IRAK4 inhibitors to treat hypothalamic inflammation. After intravenous administration, the nanocarriers demonstrated efficient brain and hypothalamic accumulation in both acute (lipopolysaccharide‐induced) and chronic (pancreatic cancer cachexia) neuroinflammation mouse models. Their microglial targeting capability is confirmed through hypothalamic immunohistochemistry and flow cytometry analysis using a BBB‐microglia co‐culture model. Systemic administration of IRAK4 inhibitor‐loaded nanocarriers effectively attenuated hypothalamic inflammation in both animal models, as evidenced by marked reductions in pro‐inflammatory cytokine expression. Treated animals displayed significantly increased food intake and improved body weight compared to the saline‐treated group. In the cancer cachexia model, the treatment preserved muscle mass, reducing cachexia‐induced gastrocnemius muscle loss by 50% relative to controls. These findings highlight the potential of this nanocarrier system as a promising therapeutic strategy for conditions characterized by hypothalamic dysfunction, particularly cancer cachexia, where neuroinflammation plays a crucial role in disease progression.

2024-07-01·EXPERIMENTAL NEUROLOGY

Inhibiting the IRAK4/NF-κB/NLRP3 signaling pathway can reduce pyroptosis in hippocampal neurons and seizure episodes in epilepsy

Article

作者: Cui, Xiaoxiao ; Li, Lei ; Zhang, Xuefei ; Han, Xiong ; Chen, Yanan ; Zhao, Ting ; Cao, Jing ; Sun, Lei ; Zhang, Jiewen ; Wang, Na ; Su, Songxue ; Zhao, Jianyuan

BACKGROUND:

Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4) plays an important role in immune modulation in various central nervous system disorders. However, IRAK4 has not been reported in epilepsy models in animal and clinical studies, nor has its involvement in regulating pyroptosis in epilepsy.

METHOD:

First, we performed transcriptome sequencing, quantitative real-time polymerase chain reaction, and western blot analysis on the hippocampal tissues of refractory epilepsy patients to measure the mRNA and protein levels of IRAK4 and pyroptosis-related proteins. Second, we successfully established a pentylenetetrazol (PTZ)-induced seizure mouse model. We conducted behavioral tests, electroencephalography, virus injection, and molecular biology experiments to investigate the role of IRAK4 in seizure activity regulation.

RESULTS:

IRAK4 is upregulated in the hippocampus of epilepsy patients and PTZ-induced seizure model mice. IRAK4 expression is observed in the hilar neurons of PTZ-induced mice. Knocking down IRAK4 in PTZ-induced mice downregulated pyroptosis-related protein expression and alleviated seizure activity. Overexpressing IRAK4 in naive mice upregulated pyroptosis-related protein expression and increased PTZ-induced abnormal neuronal discharges. IRAK4 and NF-κB were found to bind to each other in patient hippocampal tissue samples. Pyrrolidine dithiocarbamate reversed the pyroptosis-related protein expression increase caused by PTZ. PF-06650833 alleviated seizure activity and inhibited pyroptosis in PTZ-induced seizure mice.

CONCLUSION:

IRAK4 plays a key role in the pathological process of epilepsy, and its potential mechanism may be related to pyroptosis mediated by the NF-κB/NLRP3 signaling pathway. PF-06650833 has potential as a therapeutic agent for alleviating epilepsy.

项与 Zimlovisertib 相关的新闻（医药）

2025-08-25

·BioPlus

IRAK4，道路曲折，但前途光明

作者：十七前言丝氨酸/苏氨酸激酶IRAK4，参与的TLR/IL-1R信号通路极其复杂，涉及众多的上游受体和下游信号分子，在免疫信号传导和炎症反应中都有作用，其研究和药物开发过程中面临诸多挑战，但同时也展现出巨大的潜力和希望。早期的IRAK4抑制剂开发主要集中在小分子激酶抑制剂上，但这些抑制剂往往存在选择性不高、药代动力学特性不佳等问题。此外，IRAK4在免疫系统中的重要性也意味着药物开发需要在抑制炎症反应和避免过度免疫抑制之间找到平衡。过度抑制IRAK4可能导致免疫功能受损，增加感染风险，因此药物的安全性和有效性的平衡是开发过程中的关键挑战。但随着对IRAK4信号通路的深入理解以及不同药物类型开发如小分子和PROTACs药物等，给IRAK4研发带来希望。而且IRAK4适应症逐渐拓宽，包括化脓性汗腺炎（HS）、特应性皮炎（AD）、COPD、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病以及非霍奇金淋巴瘤（NHL）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等肿瘤疾病，为患者提供新的治疗选择。 01 IRAK家族和信号通路 IRAK4属于IRAK家族（白细胞介素-1受体相关激酶家族），该家族还包括IRAK1、IRAK2和IRAK3（也称IRAK-M），IRAK家族成员均含有N端的死亡结构域（DD），用于蛋白间相互作用；中心的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域（KD），用于磷酸化下游底物，除IRAK4外，其他成员还包含C末端结构域（图1）[1]。图1. IRAK4家族结构 IRAK4是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，主要参与Toll样受体（TLR）和白细胞介素-1受体（IL-1R）介导的信号通路，IRAK4接收来自上游TLRs和IL-1R的信号，在免疫应答中被招募形成Myddosome复合物，激活下游的NF-κB、JNK等信号通路，调控炎症因子的表达。此外，IRAK4还参与调节NADPH氧化酶活性和p38 MAPK信号转导（图2）[2]。图2. IRAK4介导的信号通路 IRAK4的异常激活与多种疾病相关，如类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、特应性皮炎（AD）、慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘、银屑病等炎症性疾病。IRAK4在RA的发病机制中起重要作用。在滑膜液中，单核细胞/巨噬细胞上的TLR被内源性分子激活，诱导NF-κB分泌促炎因子，进而激活成纤维细胞样滑膜细胞（FLS）中的TLR-NF-κB信号通路，导致炎症和趋化因子的表达。而且，IRAK4在多种肿瘤中也高表达，如血液系统恶性肿瘤（如弥漫性大B细胞淋巴瘤）和实体瘤（如结肠癌、乳腺癌、肺癌等），通过调控肿瘤微环境中的炎症反应，影响肿瘤的发展（图3）。图3. IRAK4的发病机制目前尚无IRAK4靶向药获批上市，但临床上有很多在研的靶向IRAK4药物，包括小分子和PROTAC药物等。 02 在研的IRAK4小分子药物 IRAK4靶向药最初的药物开发类型多为小分子抑制剂，它们通过竞争性结合IRAK4的ATP结合口袋，抑制其激酶活性。辉瑞的Zimlovisertib是全球首个进入临床试验的IRAK4抑制剂，但因无法改善特应性皮炎患者皮肤微环境的炎症反应，于2022年8月终止开发，拜耳的Zabedosertib也因在特应性皮炎的Ⅱ期临床中疗效未能显著优于现有疗法，于2024年5月终止研发。此外，还有多款临床研究阶段IRAK4小分子抑制剂长期无动态或被终止（图4）。不过，IRAK4小分子抑制剂的研发一直在进行中，如吉利德的Edecesertib、Curis的Emavusertib、朗来科技的MY004567、阿斯利康的AZD6793和AZD2962等（图4）。图4. 在研的IRAK4小分子药物 1. Edecesertib Edecesertib（GS-5718）是一种强效、选择性的IRAK4抑制剂，具有良好的口服生物利用度和药代动力学特性。近期，Ammann等人在JMC杂志上报道了Edecesertib的结构与临床前数据。Edecesertib的结构如图5a所示。Edecesertib显示出对人血浆的中等结合能力（游离分数为4.4%），并且在人全血细胞实验中具有良好的活性（EC₅₀ = 124 nM）。该化合物具有良好的渗透性，在pH 2时溶解性良好，在pH 7时溶解性中等，并且在AMES实验中呈阴性。在激酶结合实验中（图5b），Edecesertib（测试浓度为1000 nM）显示出高选择性，只有七个激酶靶点（IRAK1、CDK7、CLK1、CLK2、CLK4、LRRK2、TAK1）的活性低于对照组的20%。 Edecesertib的初步毒理学研究在大鼠和食蟹猴中进行。大鼠的研究持续了14天，剂量水平为5/25/300 mg/kg/天；而食蟹猴的研究持续了7天，剂量水平为50/100/200 mg/kg/天。在这两项研究中，直到测试的最高剂量水平，均未观察到与药物相关的不良反应。令人欣慰的是，与体外hERG信号缺失一致，在食蟹猴研究中未观察到QT间期的剂量依赖性变化，这表明心血管毒性风险较低（见图5c）[3]。图5.Edecesertib的结构与临床前数据在类似人类狼疮的NZB/W小鼠模型中，Edecesertib显著降低了小鼠血清中TNFα和IL-12/23p40的水平，提高了小鼠存活率，并显著降低了蛋白尿水平（图6）。图6. Edecesertib在小鼠中疗效目前，Edecesertib正在进行针对系统性红斑狼疮（SLE）和皮肤红斑狼疮（CLE）的II期临床试验（图7）。图7. 吉利德炎症领域管线 2. Emavusertib Emavusertib（CA-4948）是由Aurigene Discovery原研的一款IRAK4小分子抑制剂，Curis通过与Aurigene的合作获得了Emavusertib的独家开发权。Curis目前负责Emavusertib的临床开发和商业化推进，主要用于治疗血液系统恶性肿瘤和某些实体瘤。在一项I期临床试验（NCT03328078）中，Emavusertib单药治疗在多种非霍奇金淋巴瘤患者中显示出一定的疗效，其中28例可评估患者中有8例（29%）肿瘤负荷减少≥20%（图8）[4]。图8. Emavusertib的临床试验结果在一项I期临床试验（NCT04278768）中，Emavusertib单药治疗在49例患者中进行了评估，其中包括急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）患者。在5例可评估的携带剪接体突变的AML患者中，40%达到完全缓解（CR）或血液学完全缓解（CRh）。在7例高危MDS患者中，57%达到骨髓CR。此外，在29例无SF3B1/U2AF1/FLT3突变的患者中，1例达到CR，2例达到PR（图9）。图9. Emavusertib的临床试验结果 2024年美国血液学会（ASH）年会上，Winer 等人报道了Emavusertib（CA948）在复发/难治性急性髓性白血病患者中的初步安全性和疗效。截至2024年7月10日，共有48例携带靶向突变（FLT3、U2AF1或SF3B1）且既往接受少于3线治疗的复发/难治性急性髓系白血病（R/R AML）患者接受了Emavusertib治疗。在200 mg BID队列中，5例可评估反应的患者中有1例携带FLT3突变且既往接受过HMA、VEN和FLT3i治疗的患者达到了形态学白血病无白血病状态（MLFS）。在300 mg BID队列中，有9例患者为反应者。在17例可评估反应的携带FLT3突变的患者中，有7例产生了反应：4例完全缓解（CR），1例部分血液学恢复的完全缓解（CRh），2例MLFS，治疗持续时间范围为85天至24天。在25例可评估反应的携带SF突变的患者中，有5例产生了反应：2例CR，2例不完全和部分血液学恢复的完全缓解（CRi/CRh），1例MLFS。2例CRi和CR的患者随后接受了干细胞移植。在9例反应者中，8例在1个治疗周期后产生反应；6例既往接受过VEN治疗；8例既往接受过HMA治疗；7例产生反应的携带FLT3突变的患者中有3例既往接受过FLT3i治疗。截至2024年7月10日，共有145例R/R AML（N=99）和高危骨髓增生异常综合征（hrMDS，N=46）患者接受了至少一次剂量的Emavusertib，剂量水平为200 mg至300 mg BID。治疗相关不良事件（TRAEs）≥3级在41例（28.3%）患者中报告，且大多数是可逆且可管理的[5]。 3. MY004567 MY004567是由上海美悦生物科技发展有限公司（朗来科技子公司）自主研发的1类新药，是一种IRAK4抑制剂，主要用于治疗自身免疫性疾病，如类风湿关节炎（RA）、银屑病和特应性皮炎等。 MY004567目前处于临床试验阶段，其研发进展顺利，多个适应症的临床试验正在进行中，包括MY004567片在中至重度活动性类风湿关节炎患者中的药代动力学研究、评估MY004567片单、多次给药在健康成年受试者中的安全性、耐受性和药代动力学特征的I期临床试验、MY004567片治疗中至重度活动性类风湿关节炎患者的II期临床试验、MY004567片在中至重度活动性类风湿关节炎患者中的药代动力学研究等（图10）。图10. MY004567的临床试验方案 03 在研的IRAK4的PROTAC药物 IRAK4小分子药物开发并不顺利，如上所述，多款药物被终止或无进展，因为IRAK4与MyD88、IRAK1等蛋白相互作用形成Myddosome复合体，该复合体在TLR/IL-1R介导的信号传导中起核心作用。IRAK4在该复合体中既具有激酶功能，也具有支架功能，传统小分子抑制剂仅能阻断激酶活性，无法干扰支架功能，难以全面抑制炎症信号通路，不足以产生有效的治疗效果。因此，很多药企纷纷开发IRAK4的PTOTAC药物，如KymeraTherapeutics的KT-474和KT-485、百济神州的BGB-45035、领泰生物的LT-002等。 1. KT-474和KT-485 KT-474是由KymeraTherapeutics研发的一种靶向IRAK4的PROTAC药物，通过泛素-蛋白酶体系统特异性地降解IRAK4蛋白，同时抑制其激酶活性和骨架功能。 2020年7月，Kymera Therapeutics与赛诺菲首次达成一项多项目战略合作协议，共同开发针对IRAK4靶点的“first-in-class”蛋白降解疗法，用于治疗免疫炎症疾病。根据协议，Kymera获得了1.5亿美元的前期付款，并有资格获得超过20亿美元的潜在里程碑付款。 Kymera与赛诺菲合作的首个成果就是KT-474，已推进至II期临床阶段，用于治疗化脓性汗腺炎（HS）和特应性皮炎（AD）。在临床前研究中，KT-474显示出强大的IRAK4降解能力，能够显著抑制多种炎症细胞因子的产生。在健康志愿者（HVs）中，KT-474显示出剂量依赖性的血浆暴露增加，稳态血浆浓度在第7天达到，第14天的暴露量比第1天增加了3-4倍。皮肤中的药物浓度显著高于血浆，且在停药2周后仍可检测到。在化脓性汗腺炎（HS）患者中，KT-474治疗28天后，IRAK4在皮肤病变中的降解率超过50%，且与健康志愿者的水平相当，在特应性皮炎（AD）患者中，KT-474治疗28天后，IRAK4在皮肤病变中的降解率超过50%，且与健康志愿者的水平相当（图12）图12. KT-474的临床前和临床数据然而，赛诺菲在2025年6月决定不再推进KT-474的开发，而是优先推进下一代口服IRAK4降解剂KT-485进入临床测试。KT-485在临床前测试中展示了更高的选择性和效力，并且具有良好的安全性。Kymera Therapeutics因此获得了2000万美元的临床前开发里程碑付款，并且未来有资格基于潜在临床开发、注册和商业化里程碑获得9.75亿美元的额外付款（图13）[6,7]。图13. 赛诺菲选择KT-485代替KT-474 2. BGB-45035 BGB-45035是百济神州基于自有CDAC平台上研发的第二款靶向降解剂，靶向IRAK4，用于治疗各类自身免疫性疾病。据报道，该药物具有潜力诱导更深、更快的IRAK4降解，并且细胞因子抑制作用更强。 2024年8月14日，据CDE官网显示，百济神州的BGB-45035片获得临床试验默示许可，适应症为中重度特应性皮炎。 2025年JPM会议上，百济神州提及BGB-45035为处于1期临床阶段的“高潜力”早期研发管线之一。百济神州认为BGB-45035将在自身免疫性疾病的治疗中发挥重要作用（图14）。图14. 2025年JPM会议上百济神州管线目前，BGB-45035已在一期临床试验中显示出显著的IRAK4降解特性，具有60-96小时的长半衰期。百济计划于2025年进行BGB-45035的2期临床试验，预计于2025年下半年获得组织IRAK4降解的概念验证数据（图15）。图15. 2025年下半年BGB-45035重大进展 3. LT-002 LT-002是由领泰生物基于其现有的靶向蛋白降解(Targeted Protein Degradation, TPD)新药研发平台Nano-SPUD®筛选得到的一款靶向IRAK4的PROTAC药物，是继Kymera的KT-474之后国内首创、全球第二的IRAK4靶向蛋白降解剂，主要用于治疗自身免疫性疾病，如化脓性汗腺炎和特异性皮炎等，已在临床前动物模型中显示出优越的改善皮肤炎症症状的疗效以及良好的安全性。 2024年6月25日，领泰宣布完成LT-002的1期临床试验的首例健康志愿者给药，该项试验覆盖全部120多例健康志愿者，通过单次剂量递增(SAD)和多次剂量递增(MAD)给药，旨在评价其在健康成年人中的的安全性、耐受性和药代动力学特征。根据目前的未揭盲数据显示，LT-002在全部健康志愿者中表现出良好的安全性和耐受性；同时，该药物在靶组织皮肤中的蓄积量较高，对于外周血单核细胞（PBMC）及皮肤中的IRAK4蛋白均具有显著的降解作用，分别能够达到99%和90%以上，并且呈现出明显的剂量依赖性；此外，LT-002还显著抑制了多个促炎细胞因子的释放，显示出其在抗炎方面的巨大潜力[8]。 2025年6月12日和7月9日，领泰相继宣布LT-002用于治疗特应性皮炎（AD）和化脓性汗腺炎（HS）的 IC 期临床试验已完成首例患者首次给药，该项目在临床开发中又一重要进展，标志着其多个适应症研究正式进入患者临床试验阶段。小结 IRAK4是一个药物研发热门靶点，小分子和PROTAC药物的研发层出不穷，尽管它们的开发都受到一些挫折，但新的方案和更优的药物仍在积极开发中。欢迎大家加入BioPlus微信交流群，共同探讨。 BioPlus 微信交流群申请入群申请联系人：Lisa 邮箱：lisa.li@bp-bioplus.com 电话：18662346610（同微信）入群申请，请先添加Lisa微信，并分享名片入群画像：Biotech/药厂研发/BD、投资机构、临床医生等入群福利：不定时行业资料包分享参考文献 1. Yifan Feng, Chengjuan Chen, Anqi Shao, Lei Wu, Haiyu Hu, Tiantai Zhang, Emerging interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4) inhibitors or degraders as therapeutic agents for autoimmune diseases and cancer, Acta Pharmaceutica Sinica B 2024;14(12):5091e5105 2. Kymera: KT-474 HS and AD Clinical Data and Oncology Pipeline Update 3. Stephen E.Ammann, et.al, Discovery of Edecesertib(GS-5718): A Potent, Selective Inhibitor of IRAK4, J.Med.Chem.2025,68,10619−10630 4. Ricardo D. Parrondo et.al, IRAK-4 inhibition: emavusertib for the treatment of lymphoid and myeloid malignancies, Front. Immunol. 14:1239082. 5. Eric S. Winer et.al, Preliminary Safety, Efcacy , and Molecular Characterization of Emavusertib (CA948) in Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia Patients, Blood 144 (2024)737-739 6. Kymera snags Gilead as new partner, while Sanofi opts for next-gen IRAK4 degrader 7. Kymera: Revolutionizing Immunology with Oral Medicines June 2025 8. 领泰生物：Last HV Out！领泰生物宣布首个管线IRAK4降解剂的I期临床试验完成全部健康志愿者给药拓展阅读 BioPlus-海外寻找资产系列： 1.AACR复盘：9家CDH17-ADC数据对比 2.自免小众靶点APRIL，正在悄悄火起来了！ 3. STEAP1，会成为ADC与TCE的下一个爆款靶点么？ BioPlus国际大会跟踪系列： 1. 2025 ASCO：ADC、双抗/多抗，有哪些看点？（附一览表） 2. 2025 AACR 双抗与ADC有哪些看点？ 3. 小细胞肺癌领域，下一步将如何“破局”，ADC or TCE？ 4. ELCC 讨论：NSCLC的ADCs最新进展 5. 未来ADC发展方向：新靶点，新载荷，双靶点/双表位... 6. 2025 ASCO 重点项目临床数据：有哪些精彩看点？ 7. 2025 ASCO 重点项目临床数据 BioPlus靶点/管线研究系列： 1. “待爆”：CDH17 ADC项目大比拼，谁将脱颖而出? 2. PD-1激动剂在自免疾病项目数据盘点：失败项目的“坑”与启示 3. 上临床就能卖？DLL3 ADC这么好卖？ 4. 胰腺癌三大热门靶点：CLDN18.2、EGFR、RAS 5. TSLP/SCF双抗，下一个自免待爆靶点组合？ 6. GPC3靶点临床屡败，TCE能改写格局么？ 7. 亮相AACR，曾被临床终止的ADC靶点Ly6E，能否卷土重来？ 8. 最高18.45亿美元！赛诺菲为何重金买了两款TL1A双抗？ 9. 2025 Q1：BMS、Sanofi和Roche管线调整，哪些项目被砍？ 10. 现场！2025AACR：KRAS抑制剂的百花齐放 11. IL-17小分子抑制剂，能否杀出重围？ 12.全球首款：华东医药申报MUC17 ADC药物 13.荨麻疹 first-in-class双抗提交临床试验申请 14.绝非 “越低越好”：CD3 亲和力的权衡之道 15.重磅！罗氏披露BBB穿越Aβ药物最新临床数据（附详细资料） 16.阿斯利康C5纳米双抗：重症肌无力III期临床达主要终点 BioPlus技术平台深入剖析系列： 1. TCE 免疫共刺激信号之选：CD2，一颗冉冉升起的新星 2. 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蛋白降解靶向嵌合体上市批准

2025-07-20

·佰傲谷BioValley

一个重要的免疫“开关”

IRAK4（IL-1 受体相关激酶 4）是免疫系统中的关键信号分子，作为 TLR/IL-1R 信号通路的 “分子开关”，在天然免疫和获得性免疫中均发挥重要作用。2025 年 6 月 25 日， Kymera宣布更新与赛诺菲的 IRAK4 合作伙伴关系。赛诺菲将选定口服、高效且选择性靶向 IRAK4 的候选药物 KT-485（代号 SAR447971），进行临床研究。IRAK4简介一、IRAK4 的结构与功能结构特点IRAK4 是丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶家族成员，包含 N 端死亡结构域（DD）和 C 端激酶结构域。死亡结构域可与 MyD88等接头蛋白结合，激酶结构域则参与下游信号传导。核心功能信号传导枢纽作为 TLR/IL-1R 信号通路的 “分子开关”，介导天然免疫应答。支架作用参与形成 Myddosome 复合物（含 MyD88、IRAK1、IRAK4 等），促进 NF-κB、MAPK 等通路激活。激酶活性磷酸化 IRAK1 等底物，放大炎症信号，诱导促炎细胞因子（如 IL-6、TNF-α）和 I 型干扰素产生。二、IRAK4 参与的免疫信号通路TLR（ toll 样受体）通路TLR 识别病原体相关分子模式（如 LPS、病毒核酸）后，招募 MyD88，后者与 IRAK4 结合，激活 IRAK1，最终诱导 NF-κB 入核，调控炎症基因表达。10.3389/fimmu.2023.1276512涉及 TLR 类型TLR2、TLR4、TLR5、TLR7、TLR8、TLR9 等。IL-1R（白细胞介素 - 1 受体）通路IL-1、IL-18 等细胞因子与 IL-1R 结合后，通过 MyD88-IRAK4-IRAK1 轴激活 NF-κB，参与先天免疫和炎症反应。下游效应诱导促炎因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）、趋化因子（CXCL8）和 I 型干扰素（IFN-α/β），介导免疫细胞活化、募集和炎症反应。IRAK4 与免疫相关疾病遗传性免疫缺陷病IRAK4 缺陷常染色体隐性遗传，患者对化脓性细菌（如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌）易感，表现为反复感染，尤其是儿童期，但对病毒和真菌免疫正常。机制：IRAK4 缺失导致 TLR/IL-1R 信号受阻，中性粒细胞和单核细胞功能缺陷，促炎因子产生不足。自身免疫与炎症性疾病化脓性汗腺炎（HS）IRAK4 介导的 IL-1β、TNF-α 等细胞因子过度分泌，驱动毛囊周围炎症和组织破坏。特应性皮炎（AD）TLR7/8 激活 IRAK4，促进 Th2 型炎症（如 IL-4、IL-13）和皮肤屏障破坏。其他疾病类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病等，IRAK4 参与炎症级联反应的放大。IRAK4与肿瘤IRAK4 在肿瘤中的作用机制1. 促肿瘤炎症信号传导激活 NF-κB 通路IRAK4 通过 TLR/IL-1R-MyD88-IRAK4-IRAK1 轴激活 NF-κB，诱导抗凋亡基因（如 Bcl-2、c-IAP）和促血管生成因子（如 VEGF）表达，促进肿瘤细胞存活与增殖。驱动促炎微环境IRAK4 介导的 IL-6、TNF-α 等细胞因子分泌，招募髓系抑制细胞（MDSCs）和调节性 T 细胞（Tregs），形成免疫抑制微环境。2. 肿瘤细胞增殖与侵袭调控细胞周期IRAK4 信号可激活 MAPK（如 ERK1/2）通路，促进肿瘤细胞 G1/S 期转换。增强转移能力通过上调基质金属蛋白酶（MMPs）和上皮 - 间质转化（EMT）相关基因（如 Twist、Snail），促进肿瘤细胞侵袭和转移。3. 免疫逃逸机制抑制抗肿瘤免疫IRAK4 介导的 IL-10、TGF-β 分泌可抑制 CD8+ T 细胞功能，同时促进 M2 型巨噬细胞极化，削弱免疫监视。调节 PD-L1 表达：通过 NF-κB 通路诱导肿瘤细胞 PD-L1 表达，增强免疫检查点逃逸。二、IRAK4 与特定肿瘤类型的关联1. 乳腺癌表达与预后IRAK4 在三阴性乳腺癌（TNBC）中高表达，与淋巴结转移和不良预后相关。机制IRAK4 激活 PI3K/AKT 通路，促进 TNBC 细胞耐药性；通过 TLR4-IRAK4 轴增强肿瘤干细胞特性。2. 结直肠癌（CRC）炎症 - 癌变关联在炎症性肠病（IBD）相关 CRC 中，IRAK4 介导的 IL-1β 信号驱动肠上皮细胞癌变。临床数据CRC 患者癌组织中 IRAK4 表达高于正常黏膜，且与肿瘤分期正相关。3. 肺癌小细胞肺癌（SCLC）IRAK4 高表达与化疗耐药相关，抑制 IRAK4 可增强依托泊苷的细胞毒性。非小细胞肺癌（NSCLC）TLR3-IRAK4 通路激活可促进肺癌细胞增殖，而 IRAK4 抑制剂可减少肿瘤生长。4. 血液系统肿瘤B 细胞淋巴瘤IRAK4 参与 B 细胞受体（BCR）信号通路，其异常激活见于弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL），靶向 IRAK4 可协同化疗药物诱导细胞凋亡。多发性骨髓瘤（MM）IRAK4 通过 NF-κB 通路维持骨髓瘤细胞存活，降解剂 NX-2127 已进入临床研究。靶向 IRAK4 的免疫治疗治疗策略IRAK4 激酶抑制剂如 PF-06650833，通过抑制激酶活性阻断信号传导，但对支架功能无影响，临床效果有限。IRAK4 降解剂如 KT-474（SAR444656），通过泛素 - 蛋白酶体系统降解 IRAK4，同时抑制激酶和支架功能，在 1 期临床试验中显示对 HS 和 AD 的疗效。不过，现在口服、高效且选择性靶向 IRAK4 的候选药物 KT-485（代号 SAR447971）将在未来取代 KT-474（SAR444656）。10.1021/acs.jmedchem.4c01305优势与挑战优势：相比单靶点抗体（如抗 IL-1β），IRAK4 降解剂可同时抑制多种 TLR 和 IL-1R 家族信号，具有广谱抗炎潜力。挑战：需平衡免疫抑制与感染风险（如 IRAK4 缺陷患者的感染易感性提示过度抑制可能增加感染风险），需在临床试验中评估长期安全性。总结IRAK4 是天然免疫信号网络的核心节点，其异常激活参与多种炎症性疾病，而功能缺失则导致免疫缺陷。靶向 IRAK4 的降解剂通过同时抑制激酶和支架功能，为 HS、AD 等疾病提供了新的治疗方向，但需在疗效与免疫平衡间寻找最佳平衡点。未来研究将聚焦于优化药物选择性和评估长期安全性，以推动临床转化。部分参考资料https://investors.kymeratx.com/news-releases/news-release-details/kymera-therapeutics-announces-sanofi-irak4-collaboration-updateKang C, Li X, Liu P, Liu Y, Niu Y, Zeng X, Zhao H, Liu J and Qiu S (2023) Tolerogenic dendritic cells and TLR4/IRAK4/NF-kB signaling pathway in allergic rhinitis. Front. Immunol. 14:1276512. doi: 10.3389/fimmu.2023.1276512IRAK4 degrader in hidradenitis suppurativa and atopic dermatitis: a phase 1 trial.Ackerman L, Acloque G, Bacchelli S, Schwartz H, Feinstein BJ, La Stella P, Alavi A, Gollerkeri A, Davis J, Campbell V, McDonald A, Agarwal S, Karnik R, Shi K, Mishkin A, Culbertson J, Klaus C, Enerson B, Massa V, Kuhn E, Sharma K, Keaney E, Barnes R, Chen D, Zheng X, Rong H, Sabesan V, Ho C, Mainolfi N, Slavin A, Gollob JA. Nat Med. 2023 Dec;29(12):3127-3136. doi: 10.1038/s41591-023-02635-7.Discovery of KT-474─a Potent, Selective, and Orally Bioavailable IRAK4 Degrader for the Treatment of Autoimmune Diseases，J Med Chem .2024 Oct 24;67(20):18022-18037. doi: 10.1021/acs.jmedchem.4c01305. Epub 2024 Aug 16.

临床结果临床1期临床终止蛋白降解靶向嵌合体

2025-05-22

·生物世界

深度解读：自身免疫病与癌症的“双料靶点”——IRAK4研究格局盘点

近年来，白介素-1 受体相关激酶-4（IRAK4）的研究持续火热，这是一种广泛表达的丝氨酸/苏氨酸激酶，参与先天免疫调控。IRAK4 在多种炎症相关的信号通路中发挥核心作用，其过表达与炎症、自免和癌症的发病机制密切相关。因此靶向 IRAK4 介导的通路，已成为一种有前景的治疗策略。近期，中国医学科学院药物研究所张天泰研究员及胡海宇研究员团队在药学核心期刊 Acta Pharmaceutica Sinica B 上发表了题为：Emerging interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4) inhibitors or degraders as therapeutic agents for autoimmune diseases and cancer（新兴的 IRAK4 抑制剂或降解剂作为自身免疫疾病和癌症的治疗剂）的综述论文。该综述论文全面解读了 IRAK4 靶点的结构和功能及其介导的信号通路，重点报道了 IRAK4 在自身免疫疾病和肿瘤领域的作用机制和潜力，对 IRAK4 抑制剂及 PROTAC 降解剂进行盘点，为靶向 IRAK4 的创新研发提供新的思路和启示。炎症是免疫系统对感染和损伤产生的常见临床病理反应，是免疫系统对内外刺激的防御性应答。然而，异常的炎症反应可能成为致病因素。慢性炎症可导致组织长期破坏和全身稳态失衡，导致多种疾病发生，例如类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、银屑病、多发性硬化症（MS）等。慢性炎症与癌症发展之间存在关联，癌症部位的炎症细胞因子通过多种信号通路，促进肿瘤生长、转移和免疫抑制。Toll 样受体（TLR）识别机体在微生物或内源性物质刺激下产生的信号，IL-1R 与 IL-1 结合，传递炎症信号并启动炎症反应的级联放大。IRAK4 处于 IL-1R/TLR 通路的核心位置，激活关键信号启动炎症因子表达。IRAK4 具有双重作用，激酶活性对下游蛋白进行磷酸化修饰，发挥信号传导作用。IRAK4 也可作为支架蛋白，与 IRAK1 和 MyD88 组装形成 Myddosome 复合物，启动下游信号通路。IRAK4 的过表达或激活可导致信号通路失调，进而引发受损组织的慢性炎症。此外，该信号通路的异常还可促进细胞增殖和分化，从而推动恶性肿瘤的发生与进展。IRAK4 介导的信号通路鉴于 IRAK4 参与全身炎症反应，其作为炎症性疾病、自身免疫性疾病和癌症的潜在治疗靶点大有前途。IL-1R/TLR-IRAK4-NF-kB信号通路在自身免疫病和癌症发展中的作用目前靶向 IRAK4 的研发已取得较大进展，多种候选药物进入临床不同阶段。据智慧芽数据库统计，全球已有 20 款 IRAK4 候选药物进入临床研究，其中包括单靶点抑制剂、多靶点抑制剂、PROTAC 降解剂等。IRAK4 抑制剂及降解剂在临床和临床前研究中的开发状况IRAK4 抑制剂通过与 IRAK4 的 ATP 结合口袋竞争性结合，抑制其磷酸化活性。但传统的 IRAK4 抑制剂无法抑制其支架功能，可能无法完全阻断信号通路或细胞因子的产生，因此，开发多靶点抑制剂可能更加具有前景。IRAK4 靶点吸引众多药企，但开发之路艰难。辉瑞的 Zimlovisertib 是全球首个进入临床试验的 IRAK4 抑制剂，但由于无法改善特应性皮炎（AD）患者皮肤微环境的炎症反应而被终止开发。同样，拜耳的 Zabedosertib 也因在特应性皮炎的 2 期临床中疗效未能显著优于现有疗法而折翼。国内药企朗来科技则另辟蹊径，其自主研发的 IRAK4 选择性抑制剂 MY004567 避开对 IRAK4 的支架功能依赖性强的特应性皮炎，而是聚焦于类风湿性关节炎和 IgA 肾病。IRAK4 多靶点抑制剂也是研究的热门方向之一，可与 BTK、FLT3、IRAK1、CLK 等等组成“搭子”。目前，多靶点抑制剂以血液类癌症为主。在自身免疫病领域进展较快的是科辉智药基于 AI 开发的一款 IRAK1/4 双靶点抑制剂 ARD-885，已在中美两地获批开展针对类风湿关节炎的临床研究。IRAK4 降解剂通过 PROTAC 的新兴药物设计理念，不仅能抑制激酶活性，还能利用泛素-蛋白酶体系统选择性降解 IRAK4，阻断其支架功能。目前，IRAK4 降解剂已在细胞实验和动物模型中展现出良好效果，部分进入临床阶段。例如，赛诺菲与 Kymera 联合开发在 KT-474 正在进行特应性皮炎和化脓性汗腺炎（HS）的 2 期临床试验。吉利德引进的 NX-0479 在类风湿关节炎等疾病治疗中有潜在前景。在国内，多域生物（HPB-143）、领泰生物（LT-002-158）、百济神州（BGB-45035）也布局 IRAK4 PROTAC，用于特应性皮炎、银屑病等自身免疫病的治疗研究。总的来说，靶向抑制 IRAK4 是一种在自身免疫病领域有前景的治疗策略。义翘神州提供一系列高活性的 IRAK4 产品。这些优质产品多次被知名期刊引用，支持抗体开发、功能研究、发病机制以及靶点验证等多种应用研究。参考文献：Yifan Feng, et al. Emerging interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4) inhibitors or degraders as therapeutic agents for autoimmune diseases and cancer. Acta Pharmaceutica Sinica B, https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.09.008.Yaoxiang Lin, et al. Interleukin‑1 Receptor-Associated Kinase 4 (IRAK4) Degraders for Treating Inflammatory Diseases: Advances and Prospects. J. Med. Chem. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01322

蛋白降解靶向嵌合体

100 项与 Zimlovisertib 相关的药物交易

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外链

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-	-	-	DB15143

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
新型冠状病毒感染	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2020-11-27
成人呼吸窘迫综合征	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2020-11-27
化脓性汗腺炎	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2019-12-02
化脓性汗腺炎	临床2期	澳大利亚	Pfizer Inc.	2019-12-02
化脓性汗腺炎	临床2期	加拿大	Pfizer Inc.	2019-12-02
类风湿关节炎	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2016-11-10
类风湿关节炎	临床2期	澳大利亚	Pfizer Inc.	2016-11-10
类风湿关节炎	临床2期	波斯尼亚和黑塞哥维那	Pfizer Inc.	2016-11-10
类风湿关节炎	临床2期	保加利亚	Pfizer Inc.	2016-11-10
类风湿关节炎	临床2期	克罗地亚	Pfizer Inc.	2016-11-10

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04092452 (Pubmed \| NEJM Evid) 人工标引	临床2期	化脓性汗腺炎 JAK1 \| TYK2	194	zimlovisertib	齋醖鏇遞憲壓願憲獵衊(夢鬱窪齋築積網鹹糧顧) = 顧夢構構壓鑰淵願範餘構鹽顧遞壓鹹醖鏇餘鏇 (鹽淵範積艱蓋網鹹顧構 ) 更多	积极	2024-02-27
NCT05064332 (CTgov)	临床1期	-	10	OC (Period 1: Oral Contraceptive)	鬱憲願鬱繭艱網鹽憲糧(繭鹹網醖範鹹簾淵鹹艱) = 窪壓製餘膚夢窪膚構膚獵鑰齋糧構糧淵觸齋廠 (遞製顧觸夢網構積製鏇, 25) 更多	-	2023-10-02
				PF-06650833 (Period 2: PF-06650833 + Oral Contraceptive)	鬱憲願鬱繭艱網鹽憲糧(繭鹹網醖範鹹簾淵鹹艱) = 糧觸糧衊淵範鏇鹹糧鑰獵鑰齋糧構糧淵觸齋廠 (遞製顧觸夢網構積製鏇, 26) 更多
NCT04092452 (CTgov)	临床2期	化脓性汗腺炎	194	placebo+PF-06826647+PF-06700841+PF-06650833 (Placebo)	網積夢網鏇醖蓋選膚夢 = 壓製鏇鏇鬱構願選繭鬱憲鑰廠簾鑰遞製簾醖蓋 (淵築構齋獵繭鹹製蓋艱, 鹹顧構簾遞醖齋鏇衊襯 ~ 獵繭衊獵餘鬱遞壓積廠) 更多	-	2023-06-15
				PF-06650833 (PF-06650833 400mg QD)	網積夢網鏇醖蓋選膚夢 = 鹽範衊顧夢夢鑰夢鑰遞憲鑰廠簾鑰遞製簾醖蓋 (淵築構齋獵繭鹹製蓋艱, 製獵獵繭憲夢簾鏇蓋壓 ~ 膚廠夢觸艱願繭選鑰憲) 更多
NCT04413617 (CTgov)	临床2期	类风湿关节炎	460	Tofacitinib+PF-06650833 (PF-06650833 400mg MR + Tofacitinib 11mg MR)	積淵鑰壓築觸願憲鑰醖(鏇醖積願構觸衊鑰齋鏇) = 顧築淵繭簾夢艱遞衊鹹觸蓋積鹹壓齋蓋簾餘壓 (願餘願鏇膚憲簾遞鹹範, 膚築醖鏇淵遞衊襯積繭 ~ 簾遞糧憲廠網製壓顧顧) 更多	-	2023-04-07
				MR+PF-06651600+PF-06650833 (PF-06650833 400mg MR + PF-06651600 100mg)	積淵鑰壓築觸願憲鑰醖(鏇醖積願構觸衊鑰齋鏇) = 鹽壓衊鑰鏇憲積糧鬱鏇觸蓋積鹹壓齋蓋簾餘壓 (願餘願鏇膚憲簾遞鹹範, 壓糧製製鹹鬱鹽鹹蓋觸 ~ 窪夢糧齋鏇觸願糧齋鏇) 更多
NCT02996500 (CTgov)	临床2期	类风湿关节炎	269	Placebo	網壓憲醖鹽鬱範製憲鑰(繭憲製醖製選願顧憲夢) = 範繭糧蓋鏇積齋築窪顧蓋壓遞鹹蓋築製獵齋鹽 (蓋鹹獵餘膚願襯齋遞範, 糧壓觸積膚廠窪襯鬱獵 ~ 觸鏇蓋簾餘糧範構遞膚) 更多	-	2020-02-27
NCT02224651 (Pubmed) 人工标引	临床1期	-	-	PF-06650833	糧齋憲鏇選構構範壓襯(衊簾願網壓窪餘淵憲製) = TEAEs were generally mild in severity, with headache, gastrointestinal disorders, and acne most commonly reported. 鹽獵構鹽襯窪衊夢鑰築 (構窪廠製蓋憲襯觸餘觸 ) 更多	积极	2019-12-05
				Placebo