Ropsacitinib

以下文章来源于启示与生活，作者田喆喆等 田喆喆1，2＃，陈彦汝1，3＃，陈婷4，赵乔蕊1，3，滕秀1，3 ［作者单位］1.四川大学华西医院人类疾病和免疫治疗研究室，四川成都610041；2.山东大学齐鲁医院皮肤科，山东济南250012；3.四川大学疾病分子网络前沿科学中心免疫炎症研究院，四川成都610041；4.四川国际旅行卫生保健中心（成都海关口岸门诊部），四川成都610041 ＃对本文的贡献相同 ［通信作者］滕秀，E-mail：tengxiu＠wchscu.cn ［摘要］银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤病，病因复杂，难以根治。近年来的研究表明，银屑病的发病与肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白介素-23（interleukin-23，IL-23）、白介素-17（interleukin-17，IL-17）、白介素-36（interleukin-36，IL-36）等促炎性细胞因子以及其下游信号传导通路有关，且许多针对上述分子的药物研发颇有成效。生物制剂以及小分子抑制剂的出现及应用极大地缓解了银屑病患者的症状，为银屑病临床治疗带来了新希望。本综述总结了近5年的研究，归纳了几种靶向银屑病免疫病理的特征性细胞因子及其下游信号通路的新型治疗药物。 ［关键词］银屑病；免疫病理；特征性细胞因子；靶向治疗；JAK/STAT信号通路 ［基金项目］国家自然科学基金项目（81602763，81803142，82003347） ［网络首发时间］2025-08-1414∶43 银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性疾病，组织学上表现为上皮增生伴角化不全，真皮中有淋巴细胞、中性粒细胞等多种炎症细胞浸润。银屑病被分为4大亚型：寻常型银屑病、关节病型银屑病、红皮病型银屑病和脓疱型银屑病，其中寻常型银屑病占80％～90％，表现为明显的红斑、鳞屑，严重者可覆盖全身。目前已知银屑病是一种由遗传、免疫和环境等多种因素相互作用引起的慢性疾病，发病机制复杂。遗传因素在银屑病发病中起重要作用，包括IL23R在内的80多个银屑病易感位点被发现。由IL-17和IL-23参与的正反馈免疫回路是该疾病发病机制的核心环节，除此之外，干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）和IL-36参与形成的正反馈免疫回路也在银屑病发病机制中发挥了重要作用，且3个炎症回路相互影响，相互作用，使炎症反应放大并维持。针对上述分子也开发出诸多疗效甚佳的靶向制剂，不仅有较早应用于临床并取得良好疗效的靶向TNF、IL-23、IL-17、IL-36等细胞因子的单克隆抗体，包括靶向JAK激酶（Janus kinase）在内的小分子药物也凭借其给药途径多样、无免疫原性等优势成为银屑病新药研发的新热点。 1银屑病免疫学发病机制 银屑病是一种自身免疫疾病，由树突状细胞、中性粒细胞和T细胞等免疫细胞通过3个主要的炎症回路介导。这3个主要的、相互关联的炎症回路为：由IL-17和IL-23反馈回路驱动的辅助性T细胞17（T helper cell 17，Th17）和细胞毒性细胞17（cytotoxic T cells，Tc17）反应、由浆细胞样树突状细胞（plasma-cytoid dendritic cells，pDC）驱动的Ⅰ型和Ⅱ型干扰素回路，以及由中性粒细胞趋化因子驱动的IL-36和中性粒细胞反馈回路。IL-23促进Th17细胞、Tc17细胞和3组先天淋巴样细胞（innate lymphoid cells 3，ILC3）增殖和分泌IL-17，IL-17反过来促进趋化因子配体20（C-C motif chemokine ligand 20，CCL20）的上调，募集Th17，从而建立一个正向的IL-17反应反馈回路。IL-17一方面刺激角质形成细胞异常增殖，形成银屑病斑块皮损；另一方面诱导角质形成细胞产生炎性细胞因子，进一步激活产生IL-23，募集产生IL-17的细胞，参与正反馈回路。pDC产生属于Ⅰ型干扰素的IFN-α，Th1细胞和Tc1细胞分泌IFN-γ即Ⅱ型干扰素，以此作用于角质形成细胞，引发皮肤炎症反应。反过来，IFN-γ诱导趋化因子趋化因子CXC配体9［Chemokine（C-X-Cmotif）ligand 9，CXCL9］和趋化因子CXC配体10［Chemokine（C-X-Cmotif）ligand 10，CXCL10］的表达，将Th1细胞和Tc1细胞募集至炎症部位，从而形成一个涉及干扰素反应的正反馈回路［1］。IL-36由角质形成细胞等多种细胞表达，并作用于角质形成细胞，促使其分泌中性粒细胞趋化因子，引诱中性粒细胞聚集，诱发皮肤脓疱，表现为泛发性脓疱型银屑病。IL-36还诱导趋化因子和IL-17、TNF-α等细胞因子的分泌，并且IL-36产生也可以由IL-17、TNF-α以及IL-36本身诱导，形成IL-36、IL-17在内的正反馈免疫回路。这些炎症回路相互放大，IFN-γ促进IL-23和Th17反应，IL-17反应促进IL-36的表达和激活，在银屑病中形成复杂的、相互作用的、自我维持的炎症回路。 JAK-STAT信号通路在银屑病的发病机制中起着至关重要的作用，不同的JAK介导不同的细胞因子信号传导。JAK2和TYK2介导IL-23下游的信号传导：树突细胞来源的IL-23作用于T细胞，结合相应受体并激活JAK2和TYK2。激活的JAKs导致STAT3磷酸化并形成二聚体，磷酸化的STAT3二聚体转移至细胞核内调节基因转录表达，随后诱导IL-17A和IL-17F产生。IL-22则是通过激活JAK1和TYK2，磷酸化STAT3，参与角化细胞的增生和分化。除此之外，IFN-α和IFN-β与其受体结合，通过JAK1和TYK2激活STAT1，而IFN-γ信号通过JAK1和JAK2发挥作用。 2银屑病最新药物治疗策略 2.1靶向TNF生物制剂 TNF-α是一种由角质形成细胞、树突状细胞、中性粒细胞、活化的淋巴细胞以及其他细胞产生的促炎细胞因子，在银屑病患者皮损中高表达。TNF-α诱导内皮细胞黏附分子的表达，募集更多的炎性细胞至皮损，进一步产生细胞因子，放大炎症反应。TNF-α抑制剂是首类被批准用于治疗中重度银屑病和银屑病关节炎的生物制剂，通过靶向TNF-α降低其生物活性，抑制角质形成细胞的增殖、Th17细胞的分化以及细胞因子的释放。其中依那西普（etanercept）最早用于治疗中重度斑块型银屑病，通过竞争性结合血液中的TNF-α而阻断其与TNF受体的结合，从而减轻银屑病炎症反应。目前用于治疗银屑病的TNF-α抑制剂还有英夫利昔单抗（infliximab）、阿达木单抗（adalimu-mab）、戈利木单抗（golimumab）和培塞利珠单抗（certolizumab pegol）。真实世界研究进一步验证了TNF抑制剂的长期疗效与安全性，在四川大学华西医院皮肤科的一项前瞻性单中心真实世界研究中，阿达木单抗在PASI75应答率和安全性上优于甲氨蝶呤［2］。与其他生物制剂不同，培塞利珠单抗是一种聚乙二醇偶联的单克隆抗体，缺乏IgGFc段，不能穿过胎盘屏障，故可以用于妊娠期和哺乳期妇女［3］。最近研究表明，TNF超家族成员TWEAK（肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂）具有促进角质形成细胞上调表达CXC类趋化因子和S100A8/9、SERPINB1/B9等银屑病特征性的炎症分子的功能，且动物实验表明，中和TWEAK功能的抗体与IL-17的治疗抗体和TNF-α的治疗抗体疗效相当，说明拮抗TWEAK可能是银屑病治疗的一种新的替代策略［4］。但应用TNF-α拮抗剂也可以使银屑病加重或诱发矛盾型银屑病（paradoxical psoriasis），这可能与TNF-α抑制树突状细胞分泌IFN-α分泌有关［5-6］。 2.2靶向IL-23生物制剂 IL-23结合细胞受体复合物的细胞外结构域启动细胞内JAK/STAT信号通路，激活血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）、IκB-α（inhibitor of NF-κB α）等银屑病相关基因的表达。IL-23/Th17轴此前一直被认为是银屑病发病机制的核心环节，IL-23诱导Th17活化并释放炎症因子作用于角质形成细胞，角质形成细胞受到刺激产生IL-23等更多细胞因子，放大炎症反应，致使银屑病病理改变的形成。目前用于银屑病治疗的IL-23抑制剂有古塞奇尤单抗（guselkumab）、替拉珠单抗（tildrakizumab）、瑞莎珠单抗（risankizumab）、乌司奴单抗（ustekinumab）和JNJ-77242113。其中古塞奇尤单抗是FDA批准的首个用于治疗中至重度斑块型银屑病的特异靶向IL-23p19的生物制剂，在斑块型银屑病和银屑病关节炎的治疗方面均显示出显著疗效［1］。在一项Ⅲ期临床试验中，85％使用古塞奇尤单抗的患者在第16周达到IGA评分0或1分，73％达到PASI90缓解，显著优于安慰剂和阿达木单抗［1］。不仅如此，在国内外真实世界研究中，古塞奇尤单抗呈现出持续高应答率，尤其在难治性病灶部位展现出显著临床获益［7-8］。除此之外，替拉珠单抗、瑞莎珠单抗及乌司奴单抗等生物制剂同样在真实临床实践中证实了其治疗优势，相关研究显示，这些药物兼具快速起效与持久缓解的治疗特性［9-14］。JNJ-77242113作为一种新型口服多肽，通过拮抗IL-23受体选择性和有效阻断IL-23近端信号传导和下游细胞因子的产生，在治疗银屑病上也显示出显著的疗效，且具有免疫原性低、可以口服等优势［15］。 2.3靶向IL-17生物制剂 IL-17通过与IL-17受体A（IL-17A）和IL-17受体C（IL-17RC）的跨膜复合物结合从而传递信号，进而促进炎症因子转录表达，刺激角质形成细胞的增殖和局部炎症的形成。目前靶向IL-17生物制剂主要包括通过中和IL-17A生物学活性起作用的司库奇尤单抗（secukinumab）、依奇珠单抗（ixekizumab）、赛立奇单抗（xeligekimab）和夫那奇珠单抗/SHR1314（vunakizumab），同时抑制IL-17A和IL-17F的生物学功能的比美吉珠单抗（bimekizumab），以及阻断IL-17RA受体的信号通路的布罗利尤单抗（brodalumab）。大量国内外真实世界研究表明，司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗利尤单抗在斑块状银屑病治疗中均显示出显著的长期疗效，并具有可靠的安全性特征［8，16-19］。夫那奇珠单抗和赛立奇单抗则于2024年8月在我国获批用于中重度斑块状银屑病成人患者的治疗［20-21］。比美吉珠单抗是首个治疗银屑病的IL-17A和IL-17F双重抑制剂，首先在欧洲被批准用于治疗中重度斑块型银屑病。在Ⅲ期临床试验中，超过90％的斑块型银屑病患者在比美珠单抗治疗后16周达到PASI90缓解，显现出了更快、更强的治疗效果［22］。亦有多项国外真实世界研究表明，比美吉珠单抗治疗斑块状银屑病及银屑病关节炎具有显著疗效，其不仅起效迅速、长期疗效持久，且安全性良好，对既往接受过生物制剂治疗的患者仍能产生显著治疗效果［23-26］。然而，与其他生物制剂相似，比美吉珠单抗的给药方式也是注射给药，患者依从性可能不如口服小分子制剂。截至目前，国内针对IL-17A靶点的银屑病治疗药物中，SSGJ-608、HB0017、JS005、AK111均已进入Ⅲ期临床试验阶段（NCT05536726、NCT06477237、NCT05975 268、NCT06066125）。 2.4靶向IL-36生物制剂 IL-36属于IL-1家族细胞因子，在泛发性脓疱性银屑病（GPP）的发病机制中起重要作用。在银屑病中，IL-36表达上调，与受体结合，诱导IL-1RAcP的募集，激活细胞内信号通路，发挥促炎作用。目前，两种靶向IL-36R的药物佩索利单抗（spesolimab）和ANB019（imsidolimab）已在国际临床试验中显示出较好的疗效。佩索利单抗是首个被批准用于治疗GPP的靶向IL-36R的药物，在Ⅱ期临床试验中显示出强大的疗效［27］。试验结果显示，在第1周结束时，佩索利单抗组54％的患者GPPGA（全身性脓疱性银屑病医师全球评估）评分为0，而安慰剂组只有6％的患者GPPGA评分为0（NCT03782792［27］。并且，在国外的一项真实世界研究中，佩索利单抗表现出快速且持久的疗效，100％的患者在第1周时GPPGA评分达到0，且无治疗相关的不良反应，但该研究样本量较少（n＝5），目前仍需要大规模、长期研究验证其持久性和患者的复发风险［28］。此外，我国自主研发的IL-36R抑制剂人源化单克隆抗体HB0034、Recibokibart和参与研发的IMG-008也已进入临床试验［29-30］。同样，IL-36在银屑病关节炎发病机制中发挥重要作用，但目前仍缺少靶向IL-36R的治疗银屑病关节炎的临床试验［31］。 银屑病免疫学发病机制示意图及对应治疗药物汇总见图1。 2.5靶向其他分子的生物制剂 除上述生物制剂以外，还有一些其他靶点也具有极大的开发潜力，在病例报告中显示出较好的疗效。例如，IL-1b抑制剂吉付组单抗（gevokizumab）、卡纳单抗（canakinumab）、IL-1受体拮抗剂阿那白滞素（anakinra）以及IL-2受体拮抗剂Basiliximab对泛发性脓疱型银屑病（GPP）患者具有显著的治疗效果；IL-2受体拮抗剂巴利昔单抗（basiliximab）和达利珠单抗（daclizumab）明显地改善了斑块型银屑病患者的临床症状；以及因使用利妥昔单抗而发生掌跖脓疱型银屑病（PPP）的患者在接受IL-6受体拮抗剂托珠单抗（tocilizumab）后病情明显好转。不仅如此，IL-6抑制剂克拉扎珠单抗（clazakizumab）已进入Ⅱ期临床试验（NCT01490450）并表现出良好的治疗效果，与安慰剂相比，克拉扎珠单抗显著改善了患者的肌肉骨骼表现（关节症状、鼻炎等），克拉扎珠单抗组的ACR20为52.4％，而安慰剂组为29.3％。此外，IL-18、IL-9、IL-15也在研究中被发现参与了银屑病皮肤炎症反应，有望成为治疗银屑病的新靶点［32-33］。而IL-37和IL-38可以抑制IL-36，在银屑病皮肤炎症中作为抑制剂的角色，或许可以成为新的治疗工具［34-35］。 2.6 JAK/STAT靶向抑制剂 JAK-STAT信号通路在银屑病的发病机制中起着至关重要的作用，JAK2和TYK2介导IL-23受体下游的信号传导，激活的JAK可以磷酸化STAT蛋白，致使STAT二聚体易位到细胞核以调节基因转录。目前，JAK抑制剂有两代，第一代都能抑制多种JAK，主要有托法替尼（tofacitinib）、鲁索替尼（ruxolitinib）和巴瑞替尼（baricitinib）；而第二代可以选择性地阻断单个JAK，主要包括乌帕替尼（upadacitinib）、氘可来昔替尼（deucravacitinib）、PF-06700841（brepocitinib）和PF-06826647。第一代JAK抑制剂中，托法替尼优先阻断JAK1/3，并在一定程度上阻断JAK2和TYK2，被FDA批准用于治疗银屑病关节炎［36］。第一代JAK抑制剂都抑制多种JAK，增加了不良反应的风险，如感染、血红蛋白减少、血小板减少、胃肠道穿孔和恶心等，而第二代JAK抑制剂可以选择性抑制单个JAK蛋白，不影响其他JAK激酶的功能，因此也有更好的安全性［37］。氘可来昔替尼选择性阻断TYK2，减少了第一代JAK抑制剂作用广泛带来的不良反应，于2022年被FDA批准用于治疗斑块型银屑病［38］。不仅如此，在日本的一项前瞻性单中心研究中，氘可来昔替尼在52周内对所有年龄段患者均表现出持续有效性，尤其对老年患者（≥65岁）生活质量改善显著［39］。相较于上述大分子生物制剂，JAK抑制剂具有给药途径多样、无免疫原性等优势，在银屑病治疗领域中潜力巨大，许多药物正在研究中。例如，由我国自主研发的TYK2抑制剂D-2570和ICP-488均在Ⅱ期临床试验中表现出显著疗效以及良好的安全性和耐受性（NCT06278350；NCT06109818）。 2.7其他小分子靶向药物 2.7.1 PDE4抑制剂 磷酸二酯酶4（PDE4）特异性水解环磷酸腺苷（cAMP），降低cAMP的浓度，促进促炎细胞因子的产生，减少抗炎细胞因子的产生。PDE4抑制剂的应用使cAMP的浓度升高，抑制促炎细胞因子的表达，从而减轻银屑病斑块的炎症反应。目前，PDE4抑制剂有阿普斯特（apremilast）、罗氟司特（roflumilast）、克立硼罗（crisaborole）和LEO-32731（orismilast）。阿普斯特（apremilast）被FDA批准用于中重度斑块型银屑病和银屑病关节炎［40］，罗氟司特（roflumilast）被FDA批准用于斑块型银屑病［41］。且PDE4抑制剂可以通过口服、乳膏涂抹等多种方便的给药途径给药，一定程度上提高了患者的依从性。 2.7.2 RORγT抑制剂 RORγT（retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma-t）属于维甲酸相关孤儿核受体家族的转录因子，可促进Th17分化和IL-17A、IL-17F等细胞因子的表达，致使皮肤炎症反应形成。目前，正处于临床试验阶段的RORγT抑制剂有VTP-43742（NCT02555709）和JTE-451（NCT03832738）。除此之外，S18-000003在动物实验中表现出对银屑病皮肤病变很强的抑制作用，且不良反应低于糖皮质激素，有望成为银屑病皮肤治疗的新方法［42］。但是，目前缺乏RORγT抑制剂进一步的临床试验研究，需要更多临床试验数据来确定其安全性和有效性。 2.7.3 AhR激动剂 芳香烃受体（AhR）是由多种细胞表达的转录因子，能够减弱角质形成细胞对IL-1b等细胞因子的反应，减少与角质形成细胞增殖有关的转录因子转录，从而减轻银屑病皮肤病理表现。此外，AhR信号已被证明可调节Th17和Th22细胞分化，以及IL-17和IL-22细胞因子的表达。本维莫德乳膏（tapinarof）是一种局部AhR调节剂，于2022年在中国被批准用于轻度至中度斑块型银屑病［43］，该药结合并激活AhR，下调与银屑病相关的促炎细胞因子（IL-17A和IL-17F）减轻皮肤炎症反应，并通过增加与角质形成细胞分化相关的皮肤屏障蛋白来促进皮肤屏障恢复正常［44］。 2.7.4 S1PR1激动剂 银屑病以表皮和真皮角质细形成胞异常增殖和淋巴细胞浸润为病理特点，因此减少淋巴细胞对银屑病可能是有效的［45］。S1P通过与S1PR1（sphingosine-1-phosphate receptor 1）偶联，介导淋巴细胞从淋巴结向外周淋巴和血液中迁移的过程，增加皮肤中淋巴细胞的浸润，加重皮肤炎症反应［46］。珀奈莫德（ponesimod），一种口服可逆选择性S1PR1激动剂，使S1PR1内化，妨碍淋巴细胞感知S1P浓度梯度，阻止淋巴细胞迁移，从而减少淋巴细胞向靶组织浸润。在一项Ⅱ期研究中，珀奈莫德的疗效优于安慰剂［47］。但是，目前缺乏对珀奈莫德的进一步研究，需要更多、更大的临床试验验证其疗效和安全性。 3未来展望 在过去数年中，国内外对银屑病生物制剂和小分子靶向药物的开发大大增加，对银屑病发病机制的更深一步的研究为治疗银屑病的新药研发提供了许多新靶点。除上述已进入临床试验的生物制剂和小分子药物之外，针对其他靶点的药物在病例报告中也崭露头角，但这些文献多为单一病例报告，疗效和安全性证据极为有限，仍需要更多大样本与多中心的临床试验来进行进一步的验证。随着研究的进一步深入，疗效优越的药物会越来越多，各类银屑病的治疗选择也会更多样，这将给患者带来极大的福音。 ［参考文献］（略） (文章来源:《中国皮肤性病学杂志》2025 年 10 月第 39 卷第 10 期) 免责声明：本公众号发布的文章均为促进医学同行的交流与学习；不用于任何商业用途。我们尊重原创作品。选取的文章已明确注明来源和作者，版权归原作者所有，如涉及侵权或其他问题，请联系我们进行删除。 来源：启示与生活 编辑：小付 审核：肖林

2020年《 Lancet Rheumatol 》（IF=16.4）杂志发表一篇《 Safety, tolerability, efficacy, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of the oral TYK2 inhibitor PF-06826647 in participants with plaque psoriasis: a phase 1, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study 》 安全性、耐受性、疗效、药代动力学和药效学：口服TYK2抑制剂PF-06826647在斑块状银屑病参与者中的研究：一项1期、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究 Correspondence to: Christopher Tehlirian,Inflammation and ImmunologyResearch Unit, Pfizer, Cambridge,MA 02139, USA christopher.tehlirian@pfizer.com 摘要 背景 酪氨酸激酶2信号传导的阻断先前已显示在银屑病治疗中具有潜力。本研究的主要目的是评估TYK2抑制剂PF-06826647的安全性和耐受性。 方法 这项1期、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究在美国的一个临床研究中心进行，评估了PF-06826647在斑块状银屑病参与者中每日一次口服给药的情况。符合条件的参与者年龄在18-65岁，患有斑块状银屑病，皮损覆盖至少15%的体表面积，并且基线时银屑病面积和严重程度指数评分至少为12分。参与者接受PF-06826647或安慰剂每日一次治疗，持续28天。 使用区块大小为3的计算机生成的随机化方案，研究者将参与者按顺序随机分配到两个队列中；在第一个队列中，参与者以2:1的比例随机分配接受口服PF-06826647 400 mg或安慰剂每日一次，而第二个队列中的参与者以2:1的比例随机分配接受口服PF-06826647 100 mg或安慰剂每日一次。研究中心、研究者、辉瑞工作人员和参与者均对治疗分组设盲。主要终点是PF-06826647多剂量在斑块状银屑病参与者中的安全性。次要终点是PF-06826647多剂量在血浆中的药代动力学特征以及第28天时PASI评分的变化。安全性分析在所有接受至少一剂研究药物的参与者中进行。疗效分析在所有接受至少一剂随机研究药物且具有基线和至少一次基线后测量的参与者中进行。本研究已在ClinicalTrials.gov注册为一项随机对照试验，注册号为NCT03210961，并且已完成。 结果 该试验在2017年7月14日至2019年1月25日期间进行。总共评估了91名参与者，其中40名中度至重度银屑病参与者被随机分配接受治疗。治疗中出现的不良事件在PF-06826647 400 mg组中有12名参与者报告，在安慰剂组中有7名参与者报告，在100 mg组中有5名参与者报告。除安慰剂组报告了一例中度的呕吐TEAE外，所有TEAE均为轻度。无死亡、严重TEAE、重度TEAE、剂量降低或暂时中止治疗的情况发生。与安慰剂相比，第28天时PASI评分相对于基线的变化显示，PF-06826647 400 mg组的最小二乘均值差有显著降低，但PF-06826647 100 mg组则未显示。从100 mg到400 mg，PF-06826647的浓度-时间曲线下面积和最大浓度随剂量增加而增加的方式低于剂量比例。 解释 PF-06826647在给药4周内显示出疾病活动的显著改善，且具有可接受的安全性特征。与那些疗效有限或安全性特征不佳的传统口服银屑病治疗相比，PF-06826647更具前景。 资助 辉瑞。 引言 银屑病是一种慢性的、免疫介导的炎症性皮肤病[1]，对个体的生活质量有着深远的负面影响[2]。尽管几项随机临床试验已证实生物疗法在银屑病治疗第一年内的疗效[3]，但几乎每五名银屑病患者中就有一人尽管在接受持续治疗，疾病严重程度仍持续处于中度至重度[4]。传统的口服治疗包括甲氨蝶呤、阿维A和环孢素，但这些药物通常显示出疗效有限或安全性不佳[3,5–7]。阿普斯特是一种已获批的小分子口服治疗药物，先前已显示出可接受的安全性特征和中等疗效[8,9]。因此，目前致力于开发具有更佳疗效的口服治疗方法[8]。 银屑病的发病基础涉及一个由树突状细胞、角质形成细胞和活化的辅助性T（Th）17细胞参与的致病性炎症循环[10]。酪氨酸激酶2（TYK2）对于银屑病病理中涉及的几种细胞因子（包括白细胞介素[IL]-12和IL-23）的下游信号转导至关重要[11,12]。IL-12和IL-23共有的p40亚基以及IL-23特有的p19亚基在银屑病皮损皮肤中表达升高，提示这两种细胞因子在活动性银屑病中具有潜在作用[13]。然而，在小鼠模型中，皮内注射IL-23会诱导银屑病相关的皮肤改变，而注射IL-12则不会，这表明银屑病病理依赖于IL-23信号传导[14]。先前的研究表明，阻断IL-23信号传导可有效治疗银屑病[15,16]。此外，在早期临床试验中，通过抑制TYK2来同时抑制IL-12和IL-23信号通路也被证明可有效治疗斑块状银屑病[17,18]，这表明这种治疗方法可能具有进一步的治疗前景。 PF-06826647是一种口服TYK2抑制剂，对TYK2依赖性信号传导（例如，干扰素α、IL-12和IL-23）具有效力，但不靶向其他炎症信号通路（例如，干扰素γ、IL-15和促红细胞生成素）[19]。本研究旨在确定PF-06826647在健康参与者和中重度斑块状银屑病参与者中的安全性、耐受性、疗效、药代动力学和药效学。 方法 研究设计 这项1期、随机、双盲、第三方开放、安慰剂对照、平行组研究评估了PF-06826647在健康参与者中的单剂量和多剂量递增给药，以及在斑块状银屑病参与者中的多剂量给药。该试验在美国的一个临床研究中心进行。在此，我们仅报告PF-06826647在中重度斑块状银屑病参与者中多剂量给药的结果。在健康参与者中进行的单剂量和多剂量递增研究的结果已在别处报道[20]。该研究经参与研究的试验中心的机构审查委员会审查和批准。研究方案可在临床试验网站上找到。 参与者 非育潜能男性和女性参与者，年龄在18至65岁之间，如果符合以下入选标准则有资格进入研究：在首次研究给药前至少6个月诊断为斑块状银屑病；在第-1天时斑块型银屑病覆盖至少15%的体表面积；在第-1天时银屑病面积和严重程度指数评分至少为12；体重指数在17.5–37.5 kg/m²之间；总体重超过50 kg；并且没有活动性、潜伏性或治疗不当的结核分枝杆菌感染。如果参与者有以下情况，则无资格参与：患有非斑块型银屑病（例如，红皮病型、滴状或脓疱型）；在筛选时患有药物诱发的银屑病（例如，因β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、抗疟药或锂剂新发或加重的银屑病）；计划在随机分组前2周内或研究期间开始或更改可能影响银屑病的合并用药；有淋巴组织增生性疾病史；有症状的带状疱疹或单纯疱疹发生在12周内，多次局部带状疱疹发作史或（单次）播散性带状疱疹病史；或被要求或预期需要方案禁止的合并治疗。除治疗不良事件外，不允许任何合并疗法，并且在随访期间不允许开始任何新疗法。纳入和排除标准的完整描述见附录（第1-5页）。所有参与者均提供了书面知情同意书。 随机化和设盲 研究者根据辉瑞提供的计算机生成的随机化方案（区组大小为3）将参与者按顺序随机分配到两个银屑病队列中；在第一个队列中，参与者以2:1的比例随机分配接受口服PF-06826647 400 mg或安慰剂每日一次，而第二个队列中的参与者以2:1的比例随机分配接受口服PF-06826647 100 mg或安慰剂每日一次。通过唯一的参与者编号，每位参与者接受分配给相应随机编号的治疗方案。随机化信息隐藏在不透明信封中。研究中心、研究者、辉瑞工作人员和参与者均对治疗设盲。相同的PF-06826647 100 mg片剂及其匹配的安慰剂装在瓶子中提供（100 mg剂量一片，400 mg剂量四片）。参与剂量准备的中心药房工作人员不设盲。 流程 参与者接受口服PF-06826647 100 mg、PF-06826647 400 mg或安慰剂每日一次，持续28天。剂量的选择基于来自单剂量和多剂量队列中健康参与者的药代动力学、药效学和安全数据[20]。参与者在多剂量给药期间入住临床研究单位直至第28天，并在第28天出院，以在第35、42、56和84天（±3天）返回进行门诊随访。 在整个研究过程中报告了治疗中出现的不良事件的发生率和严重程度以及提前终止治疗的原因。在整个治疗期间直至56天随访期间，在预定时间点评估临床实验室参数，包括血液学、化学、空腹血糖、血脂和尿液分析。还在整个治疗期间直至56天随访期间的预定时间点监测生命体征（血压、脉搏率和口腔温度）、12导联心电图和体格检查。 在第1、7、14、21和28天以及第29天和第35天早上收集血样以评估PF-06826647给药前药代动力学参数。在第28天，在给药前（0时）以及给药后0.5、1、2、4、6、8、12和16小时收集样本。在第-1、7、14、21、28、35、42、56和84天评估临床评估，包括PASI、医生整体评估、体表面积和靶斑块严重程度评分。 在治疗期的前7天内每天使用瘙痒严重程度量表评估瘙痒的严重程度，然后在第14、21和28天以及随后的门诊随访时进行评估。在治疗期的第1、7、14、21和28天以及随后的门诊随访时评估皮肤病学生活质量指数。在筛选时以及第-1、29和56天评估哥伦比亚自杀严重程度评定量表。 在基线（第-1天）从皮损和非皮损皮肤处采集打孔皮肤活检（4 mm），并在第2周和第4周仅从皮损皮肤处采集。对于每个皮肤组织和时间点，收集两个活检样本：一个保存在RNAlater（Invitrogen, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA）中用于转录组学分析；另一个保存在最佳切割温度化合物中用于组织学分析。如前所述[21,22]评估基因表达和组织学分析。 关于PASI、PGA、体表面积、TPSS、ISS、DLQI、C-SSRS、基因表达和组织学分析的更多细节在附录（第6页）中描述。 结局指标 主要终点是PF-06826647多剂量给药在银屑病参与者中的安全性，通过生命体征、随时间推移的体格检查结果、12导联心电图参数、TEAE的发生率和严重程度、因TEAE退出以及治疗中出现的临床实验室异常的发生率和程度来定义。次要终点包括多剂量口服后PF-06826647在血浆中药代动力学的特征（最大血浆浓度[Cmax]、达到Cmax的时间[Tmax]、给药间隔内的浓度-时间曲线下面积[AUCτ]、剂量归一化的Cmax [Cmax(dn)]、剂量归一化的AUCτ [AUCτ(dn)]、终末消除半衰期[t1/2]、峰谷比、最低药物血浆浓度[Cmin]、平均药物血浆浓度[Cav]、平均滞留时间、表观分布容积[Vz/F]和表观口服清除率[CL/F]），以及第28天时PASI评分相对于基线的变化。探索性终点包括PASI评分随时间相对于基线的变化；达到PASI75、PASI90和PASI100的参与者比例（事后疗效分析）；TPSS及其组成部分（红斑、硬化和脱屑）的绝对值和相对于基线的变化随时间的变化；银屑病体表面积的绝对值和相对于基线的变化随时间的变化；每个PGA应答的参与者比例随时间的变化；C-SSRS评估随时间的变化；ISS的绝对值和相对于基线的变化；DLQI的绝对值和相对于基线的变化；接受皮肤活检的参与者银屑病斑块的组织病理学和免疫组织病理学；以及皮肤活检基因表达谱随时间的变化。 统计分析 计划招募最多42名参与者，其中14名参与者接受安慰剂，28名参与者接受两种可能的PF-06826647剂量之一（每组14名参与者）。该计划样本量旨在提供约81%的把握度，基于以下假设：从基线到第28天PASI评分绝对变化的参与者间标准差为8，并且PF-06826647与安慰剂之间的真实差异为-7.8。所有接受至少一剂研究药物的参与者均被纳入安全性数据分析。所有接受至少一剂研究药物并且有基线值和至少一次基线后测量值（在服用随机研究药物之后）的参与者被纳入疗效数据分析。 未对安全性和药代动力学数据进行正式的推断性统计，因此对其进行描述性总结。使用重复测量线性混合模型（包含治疗、周次和治疗与周次的交互作用作为固定效应，基线PASI评分作为协变量）来估计第28天时PASI评分相对于基线变化的治疗效应。给出了治疗效应的估计值及其相应的90% CI。所有二元疗效终点均使用Chan和Zhang（1999）方法[23]进行分析。所有统计分析均使用SAS 9.4进行。由于本研究是申办方开放的，因此没有数据监查委员会监督该研究。关于TPSS、体表面积、PGA和基因表达所进行的统计分析细节在附录（第6页）中描述。本研究已在ClinicalTrials.gov注册为一项随机对照试验，注册号为NCT03210961。 资助方的角色 资助方及其指定人员与作者合作，参与了研究设计、数据收集、数据分析、数据解释和报告撰写。通讯作者和合著者有权访问研究中的所有数据，并对提交发表的决定负有最终责任。 结果 该试验在2017年7月14日至2019年1月25日期间进行。参与者处置概览如图1所示。总共评估了91名参与者，其中40名斑块状银屑病参与者被随机分配接受安慰剂（n=14）、PF-06826647 100 mg每日一次（n=11）或PF-06826647 400 mg每日一次（n=15），并被纳入安全性分析。其中，8名参与者中止了研究（安慰剂组n=2；PF-06826647 100 mg组n=2；PF-06826647 400 mg组n=4）。中止研究的原因包括不良事件（淋巴细胞计数减少，n=1）、失访（n=1）、撤回知情同意（n=1）、不再符合资格标准（n=1）和其他（未指明，n=4）。所有参与者均为男性（100%），且大多数为白人（40人中的31人[78%]）。参与者的年龄范围从18岁到63岁，平均（SD）年龄为39.5（12.42）岁（表1）。 治疗相关TEAE总结于表2，所有因果关系TEAE见附录（第7-8页）。报告TEAE的参与者数量在PF-06826647 400 mg每日一次组（15人中的12人[80%]）中数值上高于安慰剂组（14人中的7人[50%]）和PF-06826647 100 mg每日一次组（11人中的5人[45%]；附录第7-8页）。除安慰剂组一名参与者报告的一例中度呕吐TEAE外，所有TEAE均为轻度。无死亡、严重不良事件、重度不良事件、剂量降低或暂时中止治疗。 共有37名参与者出现临床实验室参数异常，除一例外，均未被认为具有临床意义。该例外是PF-06826647 400 mg组的一名参与者，其淋巴细胞计数减少达到个体方案预设的停止规则（<0.8×10⁹/L），需要中止研究药物。基线时，该参与者的淋巴细胞计数略高于正常下限（1.38×10⁹/L），在第4天下降至0.77×10⁹/L，在第5天下降至0.55×10⁹/L。因此，在第6天停止治疗，该参与者的淋巴细胞计数恢复到正常范围内（1.07×10⁹/L）。对于所有参与者，生命体征、心电图或体格检查均未报告有临床意义的变化。研究期间没有参与者表达自杀意图或行为。 PF-06826647 100 mg和400 mg组的平均中性粒细胞计数在基线时相似，并且所有评估时间点相对于基线的平均变化在三组中也相似（附录第10页）。与安慰剂相比，在治疗期间观察到PF-06826647 100 mg和400 mg组的血小板计数增加；然而，这些增加并非剂量依赖性（附录第10页）。血小板计数保持在正常值上限以下，并且观察到的两个治疗组相对于基线的变化被认为不具有临床意义。与安慰剂相比，在两个PF-06826647治疗组中观察到剂量依赖性的网织红细胞计数下降（附录第10页）。 网织红细胞的最大降幅出现在PF-06826647 400 mg组的第10天，较基线下降约25-30%。在此下降之后，网织红细胞计数在第14天趋于稳定，然后在持续治疗下也逐渐向基线恢复。 药代动力学参数总结在附录（第9页）中。在进食条件下多次给药后，PF-06826647在PF-06826647 100 mg每日一次组（范围1.0–6.0）和400 mg每日一次组（范围2.0–6.0）中的中位Tmax均为给药后4.0小时。PF-06826647 100 mg组的平均t1/2（SD）为7.8（5.7）小时，PF-0646647 400 mg组为6.8（5.4）小时。随着剂量从PF-06826647 100 mg增加到400 mg，AUCτ和Cmax以低于剂量比例的方式增加。100 mg的几何平均CL/F为41.6 L/h，400 mg为52.2 L/h；100 mg的几何平均Vz/F为408.1 L，400 mg为461.2 L。CL/F的几何变异系数在100 mg时为53%，在400 mg时为34%；Vz/F的几何变异系数在100 mg时为30%，在400 mg时为54%。 与安慰剂组（n=12）相比，第28天时PASI评分相对于基线的变化显示，PF-06826647 400 mg组（n=13）的最小二乘均值差有显著降低（−13.05；90% CI −18.76至−7.35；p=0.00077），但PF-06826647 100 mg组（n=11）则无（−3.49；−9.48至2.50；p=0.33）。400 mg组PASI评分相对于基线的最大平均变化出现在第4周，为−25.1，尽管早在第2周就观察到了有意义的基线变化（−14.9；图2A）。PF-06826647 100 mg组的PASI评分下降最初与安慰剂组观察到的相似；然而，安慰剂组的变化在第3周趋于稳定，而100 mg组的下降持续到第5周。 在事后分析中，接受PF-06826647 400 mg治疗的参与者中，达到PASI75的参与者在整个治疗期间持续增加，并在第4周和第5周达到最大值（15人中的12人[80%]；图2B）。PF-06826647 100 mg组中没有参与者在治疗期间达到PASI75。然而，100 mg组中有部分参与者在随访期间达到了PASI75，并在第6周达到峰值（11人中的4人[36%]）。在安慰剂组中，达到PASI75的最大比例出现在第12周（14人中的3人[21%]）。达到PASI90的参与者比例最高出现在第4周：安慰剂组为14人中的1人（7%）；PF-06826647 400 mg组为15人中的7人（47%）（图2C）。PF-06826647 100 mg组中没有参与者在治疗或随访期间的任何时间点达到PASI90。400 mg组中有3名（20%）参与者在第5周达到PASI100，安慰剂组中有1名（7%）参与者在第8周达到PASI100（图2D）。PF-06826647 100 mg组中没有参与者在治疗或随访期间达到PASI100。 在上下靶病灶部位，PF-06826647 400 mg组平均TPSS从基线的下降程度大于100 mg组（附录第11页）。与安慰剂相比，在第4周时，PF-06826647 400 mg组在下部靶病灶部位（−4.2；90% CI −5.7至−2.7；p<0.0001）和上部靶病灶部位（−4.6；−6.0至−3.2；p<0.0001）的TPSS相对于基线变化的最小二乘均值差均显著降低。400 mg组在第4周观察到的相对于基线的最大平均变化，上部病灶部位为−8.0%，下部病灶部位为−7.8%。 在基线时，大多数参与者达到中度PGA应答（表1）。在安慰剂组中，大多数参与者在第4周达到了改善的轻度PGA应答（12人中的7人[58%]），这一般持续到第12周（12人中的8人[67%]）。安慰剂组中很少有参与者在第4周（12人中的2人[17%]）或第12周（12人中的2人[17%]）达到清除或几乎清除的PGA应答。在PF-06826647 100 mg组中，11人中的5人（45%）在第4周达到了改善的轻度PGA应答，11人中的5人（45%）达到了改善的几乎清除PGA应答，而在第12周，9人中的4人（44%）达到了轻度PGA应答，9人中的2人（22%）达到了几乎清除PGA应答。在PF-06826647 400 mg组中，13人中的11人（85%）在第4周达到了改善的清除或几乎清除PGA应答，而在第12周，11人中的3人（27%）达到了轻度PGA应答，11人中的7人（64%）达到了几乎清除PGA应答。在PF-06826647 400 mg组中，大多数参与者（80%）在第5周达到了清除或几乎清除的PGA应答且较基线改善至少2分，该比例在数值上高于此时点PF-06826647 100 mg组（36%）和安慰剂组（14%）的比例（图3A）。 所有研究组的银屑病体表面积平均百分比变化均从基线下降（图3B）。与安慰剂相比，在PF-06826647 100 mg和400 mg组中均观察到大幅下降。最大基线变化出现在PF-06826647 400 mg组的第4周和第5周（第4周−31.0%，第5周−31.1%）。PF-06826647 100 mg组和安慰剂组的体表面积测量值下降在第4周前相似，随后在PF-06826647 100 mg组中观察到进一步下降直至第8周。 在整个研究期间，三个研究组之间ISS相对于基线的变化未观察到明显差异（附录第11页）。所有研究组的平均DLQI均从基线下降，在PF-06826647 400 mg组中观察到更大程度的下降并维持了12周（附录第11页）。 对基线时皮损与非皮损皮肤样本之间前50个上调差异表达基因的分析显示，随着时间的推移，皮损皮肤中的DEGs出现剂量依赖性的逆转（附录第12页）。在接受PF-06826647 400 mg的参与者的皮损样本中，大多数DEGs的表达水平在第2周显著降低（与基线皮损皮肤水平相比；p<0.050），并在第4周进一步降低，许多基因的表达水平与非皮损组织相似。在接受PF-06826647 100 mg的参与者的皮损皮肤样本中，大多数DEGs在第2周数值上较低，并在第4周显著降低（p<0.050），但很少有DEGs表现出与非皮损组织相似的表达水平。当评估三项研究（MAD3）银屑病转录组荟萃分析中上调基因的基因集变异分析评分时[21,24]，PF-06826647 400 mg在第2周显示出上调的MAD3基因改善了70.6%，在第4周改善了112.8%（附录第13页）。与现有生物制剂乌司奴单抗[25]、布罗达单抗[26]和依那西普[27]在第4周或第12周的数据相比，PF-06826647 400 mg在第4周的GSVA改善评分在数值上更高。 在基线时，皮损皮肤样本中的IL-17A和IL-17F mRNA表达与非皮损皮肤样本相比显著增加（p<0.0001；附录第14页）。在PF-06826647 400 mg组中，第2周和第4周观察到IL-17A表达（p=0.010）和IL-17F表达（p=0.0093）较基线显著下降（两者在第4周p<0.0001），但在PF-06826647 100 mg组的这些时间点未观察到显著变化。 在基线时，皮损皮肤样本中的角蛋白16 mRNA与非皮损皮肤样本相比显著升高（p<0.0001；附录第14页）。在PF-06826647 100 mg组（p=0.027）和400 mg组（p<0.0001）中，第2周和第4周（100 mg组 p=0.00028；400 mg组 p<0.0001）均观察到KRT16 mRNA表达较基线显著下降。在接受PF-06826647 100 mg和400 mg的参与者中，随着时间的推移，在皮损皮肤样本中观察到皮肤厚度（苏木精-伊红染色）、角质形成细胞增殖标志物（K16和Ki67）、T细胞浸润（CD3和CD8）和树突状细胞浸润（整合素αX [CD11c]）的剂量依赖性下降（附录第15页）。来自PF-06826647 400 mg组参与者的皮损皮肤样本显示，大多数组织学指标在第2周较基线显著下降，并在第4周进一步下降，恢复至或接近非皮损水平。来自PF-06826647 100 mg组参与者的皮损皮肤样本的大多数组织学指标也在第4周显示出向非皮损水平减少，尽管这些减少在数值上小于PF-06826647 400 mg组观察到的减少。 讨论 PF-06826647耐受性良好，表现出可接受的安全性特征，并且似乎能快速有效地改善斑块状银屑病参与者的疾病活动度。无死亡或严重不良事件，治疗期间的所有不良事件均为轻度严重程度。观察到剂量依赖性的网织红细胞减少，但由于没有伴随血红蛋白浓度下降，被认为不具有临床意义。然而，鉴于红细胞的半衰期比网织红细胞长，治疗对血红蛋白浓度的长期影响仍有待观察。先前在使用Janus激酶抑制剂治疗后已观察到网织红细胞计数、中性粒细胞和血红蛋白的下降，以及淋巴细胞的短暂增加[18,28]。尽管本研究中中性粒细胞计数相对缺乏变化支持了PF-06826647的TYK2特异性[17]，但网织红细胞的短暂减少提示PF-06826647可能在较高剂量下抑制促红细胞生成素-JAK2信号传导[18]。这一观察结果与PF-06826647在酶测定中的抑制效力一致，其中在1 mmol/L三磷酸腺苷条件下，针对人TYK2的半数最大抑制浓度（IC50）为15 nmol/L，针对JAK1为383 nmol/L，针对JAK2为74 nmol/L，针对JAK3则大于10000 nmol/L[19]。对JAK2的抑制可能通过更完全地阻断部分通过JAK2传导信号的IL-12、IL-23、IL-6和干扰素信号传导，提供额外的治疗益处。然而，需要进一步研究来证实这一观察结果。 总体而言，PF-06826647 400 mg每日一次能快速有效地减轻中重度疾病参与者的斑块状银屑病。在PF-06826647 400 mg组中，达到PASI75的参与者比例在整个治疗期间持续增加，在第4周达到峰值并持续到第5周。在2018年另一项TYK2抑制剂的2期研究中，银屑病参与者达到PASI75的比例相似，但这些比例直到第12周才达到，且在第4周时达到PASI75的参与者比例低于20%[17]。在本研究中，没有参与者在接受PF-06826647 100 mg每日一次治疗的4周治疗期内达到PASI75。然而，在第5周和第6周，达到PASI75的参与者比例增加，与这些时间点PGA的峰值变化相吻合。这些观察结果，结合在第4周观察到的组织学指标和大多数银屑病相关基因的显著改善，表明该剂量下起效延迟。因此，更长时间（超过4周）的PF-06826647 100 mg每日一次治疗可能会导致观察到疾病活动的显著改善。 可用于治疗银屑病的口服药物包括阿维A、甲氨蝶呤、环孢素和阿普斯特。在先前针对银屑病参与者的研究中，接受阿维A治疗的参与者有47.8%在第10至16周之间达到PASI75[6]，接受甲氨蝶呤治疗的参与者有35.5%在第16周达到PASI75[5]，接受环孢素治疗的参与者有71%在第16周达到PASI75[7]。此外，在一项阿普斯特的3期随机对照试验中，33.1%的银屑病参与者在第16周达到PASI75[8]。在本研究中，400 mg每日一次组中有更高比例的参与者（80%）在更短的时间内（4周）达到了PASI75，优于先前报道的这些其他口服疗法。 观察到的疗效得到了组织学和转录组学分析的进一步支持。基于第2周时IL-17A和IL-17F mRNA表达的显著降低，我们的研究结果表明PF-06826647 400 mg每日一次可能在治疗后短短2周内调节核心的IL-23和Th-17轴，这与PASI、体表面积、TPSS和组织学特征的改善相符。在第2周观察到的角质形成细胞增殖标志物和皮肤厚度的显著降低，也提示PF-06826647 400 mg每日一次对银屑病标志性的角质形成细胞斑块具有早期作用。T细胞和树突状细胞标志物的显著降低表明对炎症浸润具有快速作用。在接受PF-06826647 400 mg每日一次治疗后，皮损与非皮损皮肤样本之间的MAD3银屑病转录组差异在第2周显著改善（71%），并在第4周基本恢复正常至非皮损水平（113%）。在其他研究中，布罗达单抗（210 mg每周两次）在第4周时MAD3基因改善了78.4%[26]，依那西普（50 mg每周两次）改善了47.2%[27]。总的来说，这些观察结果表明PF-06826647对角质形成细胞、炎症浸润以及IL-23和Th-17轴具有快速起效作用，这需要在更大规模、对照良好的研究中得到确认。 本研究受限于队列规模小，研究人群全部为男性， mostly white，且位于单一中心，因此不能代表更广泛的银屑病人群。需要更大规模、更多种族多样化的队列来评估PF-06826647的安全性和有效性。此外，对于银屑病试验而言，给药周期相对较短，仅为4周。参与者在治疗期间也被收入临床研究单位并受到密切监测；因此，在真实世界环境中可能会产生一些疗效差异。此外，应注意的是，PF-06826647与其他化合物的比较是在不同研究中间接进行的，因此，我们的研究结果应谨慎解读。 总之，PF-06826647可能是一种有前景的口服治疗药物，目前正在一项针对中重度斑块状银屑病参与者的正在进行中的2期研究中接受进一步调查（ClinicalTrials.gov注册号NCT03895372）。 References 1  Fitch E, Harper E, Skorcheva I, Kurtz SE, Blauvelt A.Pathophysiology of psoriasis: recent advances on IL-23 and Th17cytokines. Curr Rheumatol Rep 2007; 9: 461–67. 2  Armstrong AW, Schupp C, Wu J, Bebo B. 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