Open Label, Non-randomized, Phase 1b/2 Trial Investigating the Safety, Tolerability, and Antitumor Activity of S095029 (Anti-NKG2A Antibody) as a Part of Combination Therapy in Participants With Locally Advanced and Unresectable or Metastatic MSI-H/dMMR Gastro-esophageal Junction /Gastric Cancer

This study will investigate the safety, tolerability, and antitumor activity of S095029 (anti-NKG2A antibody) in combination with pembrolizumab in in microsatellite instability-high/Defective mismatch repair (MSI-H/dMMR) locally advanced unresectable or metastatic gastric /GEJ adenocarcinomas.

开始日期2024-08-31

申办/合作机构

Servier Bio-Innovation LLC

[+2]

NCT06162572

/ Active, not recruiting临床1/2期

A Phase 1b/2, Multicenter, Open-label Platform Study of Select Immunotherapy Combinations in Adult Participants With Previously Untreated Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) With High PD-L1 Expression

This is a Phase 1b/2 study evaluating the anti-PD1 antibody, cemiplimab, in combination with either S095018 (anti-TIM3 antibody), S095024 (anti-CD73 antibody), or S095029 (anti-NKG2A antibody) in adult participants with previously untreated advanced/metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) with high PD-L1 expression. The study includes two parts: part A, the combination-therapy safety lead-in phase to determine the recommended dose for expansion (RDE) for S095018, S095024, and S095029 in combination with cemiplimab and part B, the randomized dose expansion phase to assess the efficacy of S095018, S095024, or S095029 in combination with cemiplimab. Study treatment will be administered for a maximum of 108 weeks, or until confirmed disease progression per iRECIST and/ or until meeting other treatment discontinuation criteria.

开始日期2024-08-07

申办/合作机构

Servier Bio-Innovation LLC

[+2]

NCT05162755

/ Completed临床1期

A Phase 1a/1b, Open-label, Multicenter Trial Investigating the Safety, Tolerability, and Preliminary Anti-neoplastic Activity of S095029 (Anti-NKG2A) as Monotherapy and in Combination With Sym021 (Anti-PD-1) in Patients With Advanced Solid Tumor Malignancies Followed by an Expansion Part With Triplet Combinations of S095029 and Sym021 and an Anti-HER2 mAb or Anti-EGFR mAbs (Futuximab/Modotuximab) in Patients With Metastatic Gastric or Colorectal Cancers

The purpose of the study is to investigate the safety, tolerability, and preliminary anti-neoplastic activity of S095029 alone and in combination with Sym021 in patients with advanced solid tumor malignancies followed by an expansion phase of triple combinations.
*The study sponsor has made the decision not to move forward to the expansion part of the study due to strategic considerations, unrelated to any safety issues or concerns. The study will be stopped after completion of dose escalation parts 1a and 1b of the study.

开始日期2021-10-15

申办/合作机构

Institut de Recherches Intern Servier

[+1]

100 项与 S-095029 相关的临床结果

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100 项与 S-095029 相关的转化医学

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100 项与 S-095029 相关的专利（医药）

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项与 S-095029 相关的文献（医药）

1992-06-01·Journal of theoretical biology3区 · 生物学

Sodium-calcium exchange: Derivation of a state diagram and rate constants from experimental data

3区 · 生物学

Article

作者: J. Mailen Kootsey ; Edward A. Johnson ; D. Renald Lemieux

A mechanism is developed for Na(+)-Ca2+ exchange using a new approach made possible by the availability of computer software that allows the systematic search of a large parameter space for optimum sets of parameters to fit multiple sets of experimental data. The approach was to make the experimental data dictate the form of the mechanism: the qualitative features of the data dictating the number and nature of the states of the exchanger and their interrelationship, and the quantitative aspects of the data dictating the values of the rate constants that govern the amount of each state relative to the total amount of exchanger. A single set of experimental data served this initial purpose, namely, observations of equilibrium Ca(2+)-Ca2+ exchange in cardiac sarcolemmal vesicles (Slaughter et al., 1983, J. biol. Chem. 258, 3183-3190). From this data a minimum mechanism was induced having 56 states (SYM56), which gave satisfactory quantitative fits to the experimental data. With this set of parameters additional experimental data were fitted, from the same preparation, the single cardiac cell and the squid giant axon, with some changes in parameters, but none dramatic. In spite of the symmetric nature of the mechanism, i.e. binding constants for Na+ and Ca2+ do not depend on the orientation of the binding sites, the mechanism exhibits marked asymmetric behavior similar to that observed experimentally. Finally, in accounting for Ca(2+)-Ca2+ exchange in the absence of monovalent cations, Ca2+ influx becomes dependent on intracellular Ca(2+)--an unexpected outcome--exactly in keeping with the "essential activator" role of intracellular Ca2+ observed by DiPolo & Beaugé (1987, J. gen. Physiol. 90, 505-525). Observations of Na(+)-Ca2+ exchange in the retinal rod outer segment are well fitted with a simplified version of SYM56 comprising 25 states (namely, SYM25), supporting the notion that the exchanger in the retinal rod outer segment differs from that in cardiac sarcolemma and squid axon. Maximum turnover rate of 840 sec-1 for SYM56 and 20 sec-1 for SYM25 are comparable to those reported for the exchanger in cardiac muscle and retinal rod outer segment, respectively.

项与 S-095029 相关的新闻（医药）

2026-01-11

·BioDialectics

癌症免疫检查点新靶点—CD94/NKG2A-HLA-E轴

CD94/NKG2A是自然杀伤（NK）细胞和T细胞亚群表面表达的抑制性受体，其配体为非经典HLA-I分子HLA-E，构成了先天免疫与适应性免疫的重要调控轴。HLA-E的表面表达依赖于抗原加工相关转运体（TAP）介导的经典HLA-I分子信号肽呈递，仅当结合含p2位甲硫氨酸的九肽时才能稳定表达，进而与CD94/NKG2A结合传递抑制信号。这一轴在生理状态下维持免疫平衡，防止自身免疫损伤。而在肿瘤微环境中，肿瘤细胞常高表达HLA-E，通过与NK细胞、CD8⁺T细胞表面的CD94/NKG2A结合，抑制效应细胞活性，实现免疫逃逸。临床研究发现，多种实体瘤中存在CD8⁺NKG2A⁺肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）浸润，且HLA-E高表达与患者不良预后相关。此外，IL-12等细胞因子可诱导肿瘤反应性CD8⁺T细胞表达NKG2A，进一步强化这一免疫抑制轴，为靶向该通路提供了明确的临床依据。一：CD94/NKG2A-HLA-E轴的分子特征与表达调控（一）分子结构与结合特性 CD94/NKG2A是由CD94（KLRD1编码）和NKG2A（KLRC1编码）组成的C型凝集素样异二聚体，通过NKG2A胞内结构域的免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）传递抑制信号，招募SHP-1磷酸酶阻断细胞活化。其配体HLA-E多态性极低，主要有HLA-E01:01和HLA-E01:03两种亚型，均能与CD94/NKG2A结合，结合亲和力受呈递肽序列影响。（二）细胞表达谱与功能分工 NK细胞：CD94/NKG2A在CD56brightNK细胞（早期成熟阶段，以分泌细胞因子为主）中普遍表达，在CD56dimNK细胞（主要效应亚群）中呈异质性表达，可与杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）共表达。 T细胞：CD94/NKG2A表达于部分CD8⁺αβT细胞、γδT细胞（主要为Vδ2⁺Vγ9⁺亚群），在肿瘤微环境中可被IL-12、TGF-β等细胞因子诱导上调。功能差异：CD94/NKG2A与PD-1、TIGIT等其他检查点分子可共表达于同一效应细胞，形成叠加抑制效应，削弱抗肿瘤免疫应答。（三）肿瘤微环境中的调控机制肿瘤细胞通过多种方式强化CD94/NKG2A-HLA-E轴介导的免疫逃逸：高表达HLA-E：利用经典HLA-I分子信号肽稳定HLA-E表达，或通过病毒模拟肽（如CMVUL40蛋白衍生肽）非依赖TAP途径呈递，增强与CD94/NKG2A的结合。诱导效应细胞NKG2A表达：肿瘤微环境中的IL-12等细胞因子，可促进NK细胞、CD8⁺T细胞表达NKG2A，提升对HLA-E的敏感性。协同其他免疫抑制通路：CD94/NKG2A与PD-1等检查点协同作用，形成“多重抑制”，导致效应细胞功能耗竭。二：靶向CD94/NKG2A的治疗策略与临床进展（一）抗NKG2A单克隆抗体的临床探索以莫那利珠单抗（monalizumab）为代表的抗NKG2A单克隆抗体，是首个进入临床的CD94/NKG2A抑制剂，其IgG4亚型设计可避免Fc段介导的效应功能，专注于阻断受体-配体相互作用。临床研究显示：在复发/转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中，monalizumab联合西妥昔单抗（抗EGFR抗体）展现出令人鼓舞的客观缓解率，且安全性良好。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，与PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合，无论是新辅助治疗（NeoCOAST试验）还是不可切除III期患者（COAST试验），均显著提升病理完全缓解率和临床获益。不过monalizumab联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌的II期试验未达预期，可能与晚期患者NK细胞功能耗竭、肿瘤浸润不足相关。目前正探索用于BCG无应答膀胱癌、错配修复缺陷肿瘤等场景，同时在异基因造血干细胞移植后维持治疗中，评估其增强移植物抗肿瘤（GVT）效应的潜力。（二）下一代抗NKG2A药物的开发为提升疗效、优化安全性，新一代抗NKG2A药物不断涌现：S095029通过工程化改造增强NKG2A结合亲和力，在临床前研究中展现出更强的NK细胞、γδT细胞激活能力，目前正开展结直肠癌、胃癌等适应症的I/II期试验。新型抗体XB628是靶向PD-L1和NKG2A的双特异性抗体，可促进PD-L1⁺肿瘤细胞与NK细胞共定位，比单一抑制剂联合更高效诱导NK细胞介导的肿瘤杀伤，已进入早期临床试验。其他候选药物BRY805、HY-0102等通过结构优化提升抗肿瘤活性，初步临床数据显示良好的耐受性和早期活性信号。（三）过继细胞治疗中的靶向改造基因编辑技术为靶向CD94/NKG2A-HLA-E轴提供了新路径： CRISPR-Cas9敲除：在CAR-NK细胞、CAR-T细胞中敲除NKG2A（KLRC1），可显著增强其对HLA-E高表达肿瘤（如多发性骨髓瘤、AML）的杀伤活性，且避免自身免疫风险。开关受体设计：构建CD94/NKG2A/C开关受体，利用NKG2A胞外域识别HLA-E，通过NKG2C胞内域结合DAP-12传递激活信号，使效应细胞主动识别并杀伤HLA-E⁺肿瘤细胞。通用型CAR-T：CT0590/CT0596等BCMA靶向异体CAR-T产品，通过TRAC/B2m/NKG2A三重敲除，既避免移植物抗宿主病（GvHD）和免疫排斥，又增强抗肿瘤功能，早期临床试验在复发/难治多发性骨髓瘤中显示出初步疗效。三：靶向该轴的挑战与优化方向（一）临床应用的关键挑战生物标志物缺乏：目前尚未明确可有效预测疗效的生物标志物，HLA-E表达水平、NKG2A⁺效应细胞浸润比例等潜在指标的检测标准化仍需完善。适应症选择：该轴在不同肿瘤类型中的作用强度存在差异，需精准筛选获益人群，避免在NK细胞严重耗竭或肿瘤浸润不足的晚期患者中盲目应用。联合策略优化：需明确与化疗、靶向治疗、其他免疫检查点抑制剂的最佳组合方式，平衡疗效与毒性。（二）未来优化路径分层治疗：基于肿瘤HLA-E表达、NKG2A⁺效应细胞比例、HLA基因型等特征，筛选优势人群。联合方案创新：探索与TIGIT抑制剂、γδT细胞激动剂等联合，破解多重免疫抑制。技术迭代：开发组织靶向递送系统，减少脱靶效应。优化过继细胞治疗的编辑效率和体内存活时间。总结思考 CD94/NKG2A-HLA-E轴作为连接先天免疫与适应性免疫的关键检查点，其独特优势在于可同时靶向NK细胞和T细胞，覆盖更广泛的效应细胞群体，为PD-1/PD-L1抑制剂耐药患者提供新的治疗选择。目前，靶向该轴的单克隆抗体、双特异性抗体、基因编辑细胞疗法已进入不同临床阶段，在NSCLC、HNSCC、多发性骨髓瘤等适应症中展现出明确的抗肿瘤活性。未来的核心突破点在于：明确疗效预测生物标志物，实现精准分层治疗。优化联合策略，破解肿瘤微环境的多重免疫抑制。推进下一代药物和细胞疗法的临床转化，进一步提升疗效、降低毒性。 TheCD94/NKG2A-HLA-E axis as a target in cancer immunotherapy: a critical perspective. Clin Cancer Res. 2026 Jan 7. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-0447.

细胞疗法免疫疗法临床研究临床结果

2022-08-19

·凯莱英药闻

阿斯利康暂停INTERLINK-1试验……NKG2A药物研发何去何从？

欢迎关注凯莱英药闻No.1阿斯利康暂停INTERLINK-1月初，Innate Pharma（简称“Innate”）宣布，由于阿斯利康赞助的 INTERLINK-1 III 期试验未达到预设的疗效阈值，基于这一结果和独立数据监测委员会的建议，阿斯利康将停止该试验。INTERLINK-1 是一项全球性、多中心、随机、双盲 3 期研究，在接受过含铂化疗或PD-（L）1治疗后进展的头颈癌患者中开展，评估monalizumab+西妥昔单抗联用，与安慰剂+西妥昔单抗对比的疗效和安全性。阿斯利康表示，对INTERLINK-1这一结果感到失望，将继续探索monalizumab对非小细胞肺癌患者的影响，包括 PACIFIC-9 3 期试验。Monalizumab （IPH2201）是一种潜在的first-in-class的免疫检查点抑制剂，靶向 CD8+ T 细胞和 NK 细胞上表达的 NKG2A 受体。此前在随机、2 期 COAST 和Neo-COAST 研究中报告了令人鼓舞的数据。COAST是一项全球性、开放标签、随机、II期、多药平台研究，单独使用度伐利尤单抗或与oleclumab或monalizumab联合使用，作为cCRT后无进展的无法切除的III期非小细胞肺癌患者的巩固治疗，研究显示中位随访11.5个月，度伐利尤单抗单药ORR 17.9%，度伐利尤单抗联合oleclumab ORR 30.0%；度伐利尤单抗联合monalizumab ORR 35.5%。两种联合用药的无进展生存期（PFS）均较度伐利尤单抗单药有所延长，12个月的PFS率更高。探索性亚组分析中，尽管基于组织学、既往含铂化疗、ECOG OS评分、PD-L1状态的患者人数少，可观察到联合治疗组PFS获益。Innate 方表示，尽管3期INTERLINK-1研究数据令人失望，基于2期COAST和Neo-COAST研究报告，公司仍对在不可切除的III期非小细胞肺癌环境中的3期PACIFIC-9研究，以及在新辅助早期肺癌环境中的2期NeoCOAST-2研究充满信心。Monalizumab 能否在未来的研究中有所突破，我们拭目以待。No.2关于NKG2ANKG2A 在结构上属于II型跨膜蛋白，可分为胞质内N末端区域(1~70氨基酸)、跨膜区域 (71~93氨基酸)和膜外区域(94~233氨基酸),共由233个氨基酸组成, 其结构域位于118~231区间。NKG2A蛋白由7个β折叠、2个α螺旋构成, 2个α 螺旋分别位于140~149和160~169区间。NKG2A蛋白有4个糖基化蛋白修饰位点, 分别位于第102、103、151、180氨基酸, 以及3个二硫键(119~130、147~229和208~221对氨基酸)。NKG2A的第116氨基酸位点与CD94第59氨基酸位点以二硫键结合形成异质二聚体。编码人NKG2A的基因为KLRC1, 该基因定位于第12号染色体上, 目前已经观察到KLRC1具有6个不同亚型的可变剪接转录本。作为一种在T 细胞和NK 细胞上均表达的抑制性受体，在慢性病毒感染和肿瘤患者的外周血中，有超过50% NK 细胞和细胞毒性T 淋巴（CD8+T）细胞表面表达NKG2A。根据人类蛋白质图谱组织分布特异性数据显示, 编码NKG2A的RNA可在人体多个器官组织中检测到, 在血细胞中表达量最高, 其次是骨髓和淋巴结组织、乳房和女性生殖系统等。近年来, 抑制NKG2A受体功能可以恢复NK或T细胞毒性从而杀伤肿瘤细胞，并表现出良好的抗肿瘤效应和安全性, 使得NKG2A成为抗肿瘤治疗的焦点之一。研究表明, NKG2A在病毒感染、自身免疫病等诸多疾病中发挥了重要作用, 具有广阔的潜在临床价值。NKG2A的抑制性信号通路与现有的免疫抑制点通路互补。首先，NKG2A抗体主要激活NK细胞，现有的PD1/PDL1主要针对T细胞，联用能促进T细胞和NK细胞的抗肿瘤能力。其次，NKG2A使用的信号通路不同，配体不同，可以改善由于其他药物长期使用引起的免疫耐受的问题。然而，由于NKG2受体家族具有多种受体，这些受体有些具有抑制作用，有些具有激活作用，且部分与人的氨基酸序列高度同源，对抗体的选择性要求很高。No.3NKG2A的最新研究进展据不完全统计，目前在研的NKG2A药物5个，其中4家的药物已进入临床阶段。除国外企业阿斯利康、BMS和Servier，国内企业怀越生物也在布局该领域。目前，BMS-986315作为一款NKG2A单抗，单独和与纳武利尤单抗或西妥昔单抗联合用于晚期实体瘤的临床试验正在招募中。Servier的S095029 作为单一疗法并与 Sym021 联合用于晚期实体瘤恶性肿瘤患者的临床试验，同样也在招募中。利用睿智化学的多维度筛选平台，怀越生物运用多抗原交叉筛选策略，综合多重功能表征优化，最后拿到了高特异性和功能阻断活性的候选分子HY-0102，目前已进入临床I期；研究表明，HY-0102具有高亲和力和良好的体外活性。聚焦药靶系列文章1. 国内CAR-T疗法最新研究进展2. “老药新用”治疗NASH的临床进展3. 未来可期的PROTAC：全球最新研发进展4. PROTAC之后：期待溶酶体降解技术的突破5. 双星闪耀，PROTAC光环下的分子胶最新研究进展6. 从罕见病到新冠治疗，补体药物的研发之路7. 靶向GABA受体的药物研发进展8. 200亿美元市场，S1PR调节剂还有哪些新进展9. FGFRs，下一个不限癌种的新靶标？10. 双特异性抗体的发展现状及趋势11. 巨头竞赛、受中国公司青睐的c-Met，会打开什么样的格局？12. 面对新冠病毒，mRNA疫苗会是未来的希望吗？13. 打破“不可成药”魔咒，SHP2抑制剂谁将率先突围？14. 最热胃癌靶点CLDN18.2的研究进展15. TIGIT，能复制PD-1/CTLA-4的奇迹吗？16. STING——使肿瘤由“冷”转“热”的免疫治疗靶点17. 挑战恶性血癌，靶向FLT3药物的最新进展18. TCR-T，治疗实体瘤的新曙光19. BTK抑制剂市场谁领风骚？2026年市场规模或接近200亿美元20. 靶向RET抑制剂突飞猛进，“小众”突变走入大众视野21. 胃肠道肿瘤的克星，KIT抑制剂的最新研究进展22. PCSK9抑制剂，降脂领域的新星23. HDAC抑制剂的最新研究进展24. CD73，成为攻克实体瘤的新希望25. PARP抑制剂，不可不知的肿瘤靶向药26. 老靶点HER2研发热度只增不减，新药层出不穷27. P53的新药开发即将迎来破冰时刻？28. 一文尽览肿瘤免疫治疗分子CTLA-4的研究现状29. PD-1 / PD-L1，内卷何时休？30. LAG-3，肿瘤免疫治疗的又一场豪赌31. 小分子药的春天，PROTAC的最新研究进展32. 穿胶水的“恶魔”，靶向蛋白降解剂中分子胶的最新进展33. 比PROTAC应用更广泛的溶酶体降解技术的发展和挑战34. Tacs又出新概念？一览靶向嵌合体技术发展的新趋势35. “踩油门”靶点4-1BB的最新研究进展36. 从抗炎到细胞治疗，针对克罗恩病的最新研发进展37. 从诊断到治疗，PSMA的最新研究进展38. 实体瘤“明星靶点”MSLN的最新研究进展39. 肝细胞癌治疗的新曙光，GPC3的最新研究进展40. 热门免疫检查点TIM3的最新研究进展41. TNF-α抑制剂江湖大战，谁主沉浮？42. 赛道竞争激烈，RSV药物谁能脱颖而出？43. 顶级药企斥巨资入局，RIPK1靶点如何成为潜力股？44. 广泛分布人体的神经紧张素受体或成新兴靶点？一起来看NTS及NTSR的最新研究进展45. AbTac、GlueTac、AutoTac等新技术持续赋能，一起来看Tac的最新研究进展46. 1+1＞2，双特异性抗体的最新研究进展47. “合成致死”迎来转机，一起来看PRMT5抑制剂的最新研究进展48. 多家国内药企青睐，CCR8未来可期49. 有望克服自身缺陷，Menin大有可为50. 抗癌更要抗炎，IRAK4的最新研究进展51. “以毒攻毒”——溶瘤病毒的最新研究进展52. 迭代中的JAK抑制剂，谁能在大战中突出重围？53. KRAS大战一触即发，谁能笑到最后？54. 新药发展第三次浪潮——小核酸药物的最新研究进展55. PROTAC研发掀热潮，创新转型正当时56. CAR-T：血液瘤患者的福音，异体技术突破正在来临57. 从艾伯维暂停多发性骨髓瘤研究，窥见CD47何去何从感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618"。

免疫疗法抗体蛋白降解靶向嵌合体小分子药物First in Class

100 项与 S-095029 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
MSI-H 胃癌	临床2期	美国	Servier Bio-Innovation LLC	2024-08-31
MSI-H 胃癌	临床2期	美国	Institut de Recherches Intern Servier	2024-08-31
MSI-H 胃癌	临床2期	中国	Servier Bio-Innovation LLC	2024-08-31
MSI-H 胃癌	临床2期	中国	Institut de Recherches Intern Servier	2024-08-31
MSI-H 胃癌	临床2期	日本	Servier Bio-Innovation LLC	2024-08-31
MSI-H 胃癌	临床2期	日本	Institut de Recherches Intern Servier	2024-08-31
MSI-H 胃癌	临床2期	澳大利亚	Institut de Recherches Intern Servier	2024-08-31
MSI-H 胃癌	临床2期	澳大利亚	Servier Bio-Innovation LLC	2024-08-31
MSI-H 胃癌	临床2期	奥地利	Institut de Recherches Intern Servier	2024-08-31
MSI-H 胃癌	临床2期	奥地利	Servier Bio-Innovation LLC	2024-08-31

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05162755 (SITC2024) 人工标引	临床1期	实体瘤	41	S095029 monotherapyS095029 monotherapy	獵壓繭鏇鏇鑰廠範構顧(膚網糧簾餘艱簾糧選廠) = 夢鏇獵鬱觸鑰壓範築積糧壓廠製網餘簾觸鑰觸 (選鏇淵觸構網壓艱積觸 ) 更多	积极	2024-11-05
				S095029 + Sym021 combination therapy	獵壓繭鏇鏇鑰廠範構顧(膚網糧簾餘艱簾糧選廠) = 鬱夢顧齋遞衊膚糧鬱遞糧壓廠製網餘簾觸鑰觸 (選鏇淵觸構網壓艱積觸 )
NCT05162755	临床1期	实体瘤末线 \| 二线 \| 三线	41	Sym025	繭齋艱蓋夢鏇餘構鏇夢(獵鑰網繭製鹽積願齋憲) = 簾製醖餘選淵蓋觸糧簾憲糧憲憲衊艱憲蓋鏇鑰 (遞獵餘觸範淵餘淵淵窪 ) 更多	积极	2024-11-05
				Sym021+Sym025	繭齋艱蓋夢鏇餘構鏇夢(獵鑰網繭製鹽積願齋憲) = 襯網選餘憲艱鬱夢顧膚憲糧憲憲衊艱憲蓋鏇鑰 (遞獵餘觸範淵餘淵淵窪 ) 更多