A Phase 1a/1b, Open-label, Multicenter Trial Investigating the Safety, Tolerability, and Preliminary Anti-neoplastic Activity of S095029 (Anti-NKG2A) as Monotherapy and in Combination With Sym021 (Anti-PD-1) in Patients With Advanced Solid Tumor Malignancies Followed by an Expansion Part With Triplet Combinations of S095029 and Sym021 and an Anti-HER2 mAb or Anti-EGFR mAbs (Futuximab/Modotuximab) in Patients With Metastatic Gastric or Colorectal Cancers

The purpose of the study is to investigate the safety, tolerability, and preliminary anti-neoplastic activity of S095029 alone and in combination with Sym021 in patients with advanced solid tumor malignancies followed by an expansion phase of triple combinations.
*The study sponsor has made the decision not to move forward to the expansion part of the study due to strategic considerations, unrelated to any safety issues or concerns. The study will be stopped after completion of dose escalation parts 1a and 1b of the study.

开始日期2021-10-15

申办/合作机构

Institut de Recherches Intern Servier

[+1]

NCT04195373

/ Withdrawn临床1期

A Phase I Open-label, Safety Study of Intra-tumoral Application of TMV-018 in Combination With 5-FC or Anti-PD-1 Therapy in Patients With Tumors of the Gastrointestinal Tract

This study aims to determine the safety and tolerability of TMV-018 when given alone or in combination with the prodrug 5-Fluorocytosine (5-FC) or an anti-PD-1 checkpoint inhibitor in patients with gastrointestinal tumors. Furthermore, the maximum tolerated dose (MTD) and recommended Phase II dose of TMV-018 shall be determined.

开始日期2020-11-23

申办/合作机构

Themis Bioscience GmbH

[+2]

NCT04672434

/ Completed临床1期

A Phase 1, Open-Label, Multicenter Trial Investigating the Safety, Tolerability, and Preliminary Antineoplastic Activity of Sym024 (Anti-CD73) as Monotherapy and in Combination With Sym021 (Anti-PD-1) in Patients With Advanced Solid Tumor Malignancies

The primary purpose of this study is to see if Sym024 is safe and tolerable as monotherapy and in combination with Sym021 in patients with solid tumor malignancies.

开始日期2020-11-19

申办/合作机构

Symphogen A/S

100 项与 Sym-021 相关的临床结果

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100 项与 Sym-021 相关的转化医学

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100 项与 Sym-021 相关的专利（医药）

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项与 Sym-021 相关的文献（医药）

2024-09-20·Nan fang yi ke da xue xue bao = Journal of Southern Medical University

[High RNF7 expression enhances PD-1 resistance of non-small cell lung cancer cells by promoting CXCL1 expression and myeloid-derived suppressor cell recruitment via activating NF-κB signaling].

Article

作者: Zhong, N ; Geng, B ; Sun, Z ; Zhao, W ; Wang, H

OBJECTIVE:

To investigate the mechanism of RNF7 for regulating myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) in nonsmall cell lung cancer (NSCLC).

METHODS:

TIMER2.0 database and immunohistochemistry were used to analyze RNF7 expression level and its correlation with immune cell infiltration in non-small cell lung cancer. The impact of RNF7 expression levels on prognosis of lung cancer patients was analyzed using Kaplan-Meier survival analysis. CMT-167 cells with RNF7 overexpression or knockdown were inoculated subcutaneously in C57BL/6 mice, and the mice in RNF7 knockdown group were treated with anti-PD-1 or IgG isotype control 7 days after the inoculation. The tumor tissues were harvested after 30 days for tumor volume measurement, detection of S100A8+A9 and Gr-1 expressions with immunohistochemistry, and analysis of MDSC infiltration. Gene set enrichment analysis (GSEA) was performed to identify the potential pathways regulated by RNF7 in NSCLC. Western blotting and luciferase assays were used to assess the impact of RNF7 on the NF-κB signaling pathway. ELISA and RT-qPCR were used to measure chemokine (C-X-C motif) ligand 1 (CXCL1) expression.

RESULTS:

RNF7 expression was significantly upregulated in NSCLC, and high RNF7 expression levels were associated with poor prognosis of the patients (P < 0.001). TIMER2.0 analysis revealed a positive correlation between RNF7 expression and MDSC infiltration (P < 0.001). GSEA suggested that RNF7 was enriched in the NF-κB signaling pathway. In NSCLC cells, RNF7 knockdown significantly inhibited NF-κB activation and reduced CXCL1 expression. In the tumor-bearing mice, RNF7 overexpression significantly increased MDSC infiltration in the tumor tissue, and RNF7 knockdown obviously reduced MDSC infiltration and enhanced the efficacy of anti-PD-1 therapy.

CONCLUSION:

High expression of RNF7 in NSCLC cells promotes CXCL1 expression by activating the NF-κB signaling pathway, thus leading to the chemotactic recruitment of MDSCs, which contributes to tumor resistance to antiPD-1 therapy.

2020-12-01·Journal of hematology & oncology1区 · 医学

CDK7 inhibitor THZ1 enhances antiPD-1 therapy efficacy via the p38α/MYC/PD-L1 signaling in non-small cell lung cancer

1区 · 医学

ArticleOA

作者: Dong, Xiaorong ; Wu, Gang ; Chen, Yaobing ; Zhou, Xiaoshu ; Xu, Shuangbing ; Zhang, Tao ; Meng, Rui ; Liu, Li ; Hong, Jiaxin ; Zhang, Sheng ; Wang, Jian ; Zhang, Ruiguang ; Tang, Jing ; Zong, Yan ; Lin, Zhenyu ; Yang, Kunyu ; Xu, Yingzhuo

Abstract:

Background:

The cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) subunit of TFIIH regulates RNA polymerase-II-based transcription and promotes tumor progression. However, the mechanisms involved in CDK7-mediated immune evasion are unclear in non-small cell lung cancer (NSCLC).

Methods:

RNA silencing and pharmacologic inhibitors were used to evaluate the functions of CDK7/p38α/MYC/PD-L1 axis in cancer cell proliferation and antiPD-1 therapy resistance. Flow cytometry was performed to detect the status of the immune microenvironment after CDK7 inhibition and antiPD-1 therapy in vivo. CD8 depletion antibodies were used to assess the role of CD8+ T cells in combined CDK7 and PD-1 blockade. The associations among CDK7, p38α, MYC, PD-L1, infiltrating T cells, and survival outcomes were validated in two tissue microarrays and public transcriptomic data of NSCLC.

Results:

High CDK7 mRNA and protein levels were identified to be associated with poor prognosis in NSCLC. CDK7 silencing and CDK7 inhibitor THZ1 elicited apoptosis and suppressed tumor growth. Moreover, CDK7 ablation specifically suppressed p38α/MYC-associated genes, and THZ1 inhibited MYC transcriptional activity through downregulating p38α. CDK7 inhibition sensitized NSCLC to p38α inhibitor. Further, THZ1 suppressed PD-L1 expression by inhibiting MYC activity. THZ1 boosted antitumor immunity by recruiting infiltrating CD8+ T cells and synergized with antiPD-1 therapy. The CDK7/MYC/PD-L1 signature and infiltrating T cell status collectively stratified NSCLC patients into different risk groups.

Conclusion:

These data suggest that the combined CDK7 inhibitor THZ1 and antiPD-1 therapy can be an effective treatment in NSCLC.

2018-10-01·ANNALS OF ONCOLOGY

Baseline blood immune profiling to predict response to antiPD-1 in patients with advanced non-small cell lung cancer

Article

作者: Bidard, F-C ; Pierga, J-Y ; Lantz, O ; Lopez-Lastra, S ; Le Bourgeois, T ; Romano, E ; Beaucaire-Danel, S ; Servois, V ; Daniel, C

项与 Sym-021 相关的新闻（医药）

2025-10-22

·今日头条

首例！FMT+双靶向疗法助肠癌患者病理完全缓解，肝转移灶显著缩小

结直肠癌（CRC）是全球高发癌症，受筛查局限，约25%患者确诊时已进展为晚期或转移性结直肠癌（mCRC），5年生存率仅约14%。目前，化疗及分子靶向治疗（如抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）、抗表皮生长因子受体（anti-EGFR））是mCRC一线治疗方案，但部分患者一线治疗后病情进展、效果欠佳，亟需新替代疗法。随着对肠道菌群紊乱与疾病关联的认知加深，粪便菌群移植（FMT）成为新兴生物治疗手段。研究表明，肠道细菌代谢产物可直接作用于肠黏膜免疫细胞，激活T细胞、树突状细胞及巨噬细胞；通过FMT调控肠道微生物群，可进一步影响免疫系统功能，助力改善癌症患者预后。著名开放期刊《Cureus》曾报道全球首个突破性案例：1例IV期pMMRMSS型晚期或转移性结直肠癌（mCRC）患者，接受粪便菌群移植（FMT）联合贝伐珠单抗（Bevacizumab）+替雷利珠单抗（Tislelizumab）治疗后，肿瘤缩小至可根治性手术范围，最终实现病理完全缓解（pCR）。 ▲截图源自“PMC” 粪便菌群移植联合疗法，助结直肠癌患者获得病理完全缓解！该患者为一名57岁中国男性，确诊为IV期pMMRMSS（错配修复充分、微卫星稳定）结直肠癌伴肝转移。就诊时，患者已出现半个月反复腹痛、大便形状异常，基因检测提示为KRAS/NRAS/BRAF野生型。此前，患者先后接受两轮治疗：首轮为抗EGFR联合改良FOLFOX6方案，第二轮为抗VEGF联合FOLFOXIRI方案；因无法耐受严重化疗副作用，患者停止治疗，随后选择第三次治疗方案——粪便微生物移植（FMT）胶囊+抗VEGF+抗PD-1联合治疗。结果显示如下： 1、肿瘤标志物变化：治疗后，患者核心肿瘤标志物显著下降：癌胚抗原（CEA）由入院时的30.1μg/L降至5.38μg/L；CA199由入院时的62.64KU/L降至30.61KU/L （详见下表）。 2、影像学检查结果：治疗前结肠镜检查显示距肛缘70cm处可见结节性菜花状病灶，病变肠道周围及上、中、下腹腔、腹膜后均有多发肿大淋巴结。结肠CT显示升结肠肝曲附近肠壁存在4.9cm×4.4cm肿块（详见图A），腹膜后淋巴结转移灶大小约8.4cm×4.7cm （详见图B）。肝脏CT可见肝内多发斑块状、结节状低密度影，其中肝右叶较大肿瘤约10.3cm×8.7cm （详见图C）。 ▲图源“PMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除在第三次治疗后， CT显示各病灶明显缩小：结肠病灶缩小至2.0cm×1.3cm，肝脏病灶缩小至2.6cm×2.3cm，淋巴结病灶缩小至2.2cm×1.7cm （详见下表），部分病灶已在影像学上消失，达到部分缓解（PR），此时肿瘤大小已符合根治性手术条件。随后，患者接受肝转移灶微波消融（MWA），并针对结肠原发肿瘤及相关淋巴结行开放性根治性右半结肠切除术。最终，患者实现病理学完全缓解（pCR），且未出现严重副作用。综上，粪便菌群移植（FMT）在晚期或转移性结直肠癌的免疫治疗中展现出巨大潜力，不仅能改善患者对免疫检查点抑制剂（ICI）的反应，还为提升患者生存率提供了新方向。《Nature》认证！肠道菌群是抗癌“隐形助力”，益生菌/FMT双管齐下重建微环境，打开治疗新窗口肠道是人体最大的消化器官，也是机体与外界接触的主要器官之一，会持续接触各类微生物及抗原。为维持内环境稳定、保护机体免受病原体侵害，肠道进化出独特的区域免疫功能，而通过益生菌补充或菌群移植重建肠道微环境，可进一步调整免疫稳态。肠道菌群是参与免疫稳定、维持肠道生理功能的多种微生物总称，在肠道稳态维持中作用关键。2015年权威期刊《Nature》首次明确“肠道微生物群在免疫疗法反应中的作用”，指出其可产生强效免疫反应，在维持肿瘤微环境（TME）、稳定癌症免疫状态、调节宿主免疫等方面发挥重要作用。肠道菌群并非固定不变，其变化主要分为三个阶段：0~3 岁时菌群组成显著变化；成年期保持相对稳定；随年龄增长进入老年阶段后，微生物多样性下降、有害菌增多、有益菌减少，最终出现肠道菌群失衡。除年龄外，肠道菌群还受遗传、饮食（如膳食习惯、饮食偏好）、环境、个体特征（如性别）、情绪压力、睡眠习惯、长期用药等多种因素影响（详见下图）。 ▼肠道菌群的影响因素 ▲图源“CNKI”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除目前主要通过饮食干预、补充益生菌、粪便菌群移植（FMT）、补充益生元等方式调节肠道菌群，以提升肿瘤患者抗癌疗效。其中，其中，粪便菌群移植（FMT）通过采集健康供体的粪便样本，经口服胶囊、结肠镜等途径移植到患者体内，可快速重建功能正常的肠道菌群，恢复微生物多样性，犹如为失衡的肠道生态系统“重启健康程序”。小编寄语营养支持治疗在癌症的治疗及康复中的作用不可小觑，通过及时且恰当的补充营养素，有助于改善癌症患者的营养状况、增强机体免疫力、提高治疗耐受度、减少治疗副作用。但癌症作为一种高度突变且复杂的疾病，仅靠营养支持是远远不够的，它无法替代手术、放化疗的中流砥柱地位。目前理想的抗癌方案是在手术、放化疗等传统治疗的基础上，辅以营养支持治疗、免疫细胞治疗、癌症疫苗等其他治疗手段，制定适合患者个体情况的综合治疗方案，以提高治疗效果，尽可能延长生存时间、提高生活质量！参考资料 [1]Cheng X, Li X, Yang X, Fang S, Wang Z, Liu T, Zheng M, Zhai M, Yang Z, Shen T. Successful Treatment of pMMR MSS IVB Colorectal Cancer Using Anti-VEGF and Anti-PD-1 Therapy in Combination of Gut Microbiota Transplantation: A Case Report. Cureus. 2023 Jul 24;15(7):e42347. doi: 10.7759/cureus.42347. PMID: 37621810; PMCID: PMC10445052. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10445052/ 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

微生物疗法临床1期临床结果临床2期

2025-10-21

·生物云析

GDF15：从癌症恶病质“元凶”到抗癌新靶点，一篇说清它的多面角色

在癌症研究与治疗领域，生长分化因子15（GDF15）近年来已从一个鲜为人知的应激蛋白，跃升为肿瘤生物学和临床肿瘤学中备受瞩目的关键分子。它不仅是驱动癌症恶病质的核心因子，更在肿瘤的发生、发展、治疗抵抗和免疫调节中扮演着复杂而关键的角色。今天，我们将从机制到临床，全面解读这一“多面手”分子。 ________________________________________ 🔍 什么是GDF15？其生物学基础是什么？ GDF15，全称生长分化因子15，是转化生长因子-β（TGF-β）超家族中的一员。在生理状态下，它在胎盘组织中表达最高，而在大多数成体组织中表达极低。然而，在细胞应激（如DNA损伤、缺氧、内质网应激）、炎症及肿瘤发生过程中，其表达会急剧上调。 GDF15最初以前体蛋白（pro-GDF15）形式合成，经蛋白酶切割后形成具有生物活性的成熟二聚体。其唯一已知的高亲和力受体是GFRAL，后者主要分布在大脑后缘区和孤束核——这两个区域正是调控食欲和能量平衡的中枢。GDF15与GFRAL的结合会招募共受体RET，进而激活下游的AKT、ERK等信号通路，最终导致食欲抑制、体重下降和能量消耗增加。 ________________________________________ 🦠 GDF15在癌症中的“双重角色”与矛盾行为 GDF15在肿瘤微环境中的作用呈现出令人惊讶的“双向性”，其具体效应可能因肿瘤类型、分期和微环境而异。 ✅ 促肿瘤作用（多数情况下）： • 促进侵袭与转移：在结直肠癌、胃癌中，GDF15通过激活SMAD2/3、PI3K/AKT等通路，诱导上皮-间质转化（EMT），增强肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。 • 诱导治疗抵抗： o 在结直肠癌中，它通过稳定转录因子Nrf2，增强肿瘤细胞的抗氧化能力，从而削弱奥沙利铂等化疗药物通过氧化应激诱导的细胞凋亡。 o 在乳腺癌中，GDF15通过介导HER2和p38 MAPK磷酸化，降低肿瘤细胞对曲妥珠单抗的敏感性。 • 驱动免疫逃逸：在非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤中，高水平的GDF15与肿瘤内CD8+ T细胞浸润减少、调节性T细胞增多相关，造成“免疫沙漠”表型，导致免疫检查点抑制剂治疗失败。 ❗ 抑肿瘤作用（特定情境下）： • 少数研究报道，在结直肠癌和前列腺癌的某些模型中，GDF15表现出促进凋亡、抑制肿瘤生长的作用。这提示其功能具有高度的情境依赖性，背后的机制仍需深入探索。 ________________________________________ 📊 GDF15作为生物标志物的巨大潜力由于其在不同癌症中普遍高表达，GDF15作为一种无创液体活检标志物展现出巨大潜力。 ________________________________________ 🧬 GDF15在头颈癌中的特殊意义与临床启示头颈部肿瘤患者因肿瘤位置直接影响吞咽和进食，加之放化疗的副作用，是恶病质的极高危人群。GDF15在此类癌症中的作用尤为突出： • 驱动恶性进展：GDF15与转录因子EGR1形成正反馈循环，互相促进表达，共同推动肿瘤增殖、侵袭和去分化。 • 介导治疗抵抗：研究发现，GDF15能通过SMAD1通路清除放疗产生的活性氧，保护肿瘤细胞免于凋亡，从而导致放射抵抗。 • 动态监测价值：术前高GDF15水平与较差的5年生存率相关，而术后其水平是否下降可作为手术疗效和长期预后的动态监测指标。 ________________________________________ 🧪 靶向GDF15的治疗策略：从概念到临床针对GDF15-GFRAL轴的药物研发已成为癌症恶病质和肿瘤治疗的新前沿。 1. Ponsegromab(珀塞古单抗)： o 一款人源化单克隆抗体，可高效中和循环中的GDF15。 o 关键PROACC-1研究显示，在伴有恶病质的肺癌、胰腺癌和结直肠癌患者中，Ponsegromab治疗12周后能带来剂量依赖性的体重增加（最高剂量组平均增重>5%），并显著改善食欲和体力活动。 2. Visugromab (CTL-002)： o 另一款GDF15中和抗体，侧重于与免疫治疗的联合。 o 在GDFATHER试验中，Visugromab联合纳武利尤单抗，在对PD-1/PD-L1抑制剂已耐药的晚期实体瘤患者中，取得了约15%的客观缓解率，且部分响应持久超过1年，显示出“逆转”免疫耐药的能力。 3. 其他在研药物： o 如AZD8853、NCM120等也处于早期临床试验阶段，探索其在改善恶病质和直接抗肿瘤方面的潜力。 ________________________________________ 💡 展望、挑战与未来方向尽管前景广阔，但GDF15的临床转化仍面临多重挑战： • 生物标志物标准化：目前缺乏统一的GDF15检测阈值，其水平受年龄、肾功能、合并症等多种因素影响，限制了其独立应用的准确性。 • 长期安全性：GDF15在生理状态下参与应激保护和组织修复，长期抑制是否会干扰机体的正常应激反应、导致代谢紊乱，仍需大规模临床试验的长期随访来验证。 • 精准患者选择：需要更深入的生物标志物研究，以识别最可能从抗GDF15治疗中获益的患者亚群。未来，GDF15调控通路有望成为精准抗癌的重要一环。通过将其抑制剂与化疗、放疗、免疫治疗乃至其他靶向药物联用，我们或许不仅能有效缓解恶病质、改善患者生活质量，更能从根本上增敏抗肿瘤治疗，逆转耐药，从而延长患者的生存时间。 ________________________________________ 结语 GDF15的科研和临床历程，完美诠释了转化医学的真谛——从一个令人困扰的“恶病质元凶”，逐步演变为一个极具潜力的诊断标志物和治疗新靶点。随着更多转化研究和临床试验的推进，GDF15有望在未来的肿瘤综合治疗体系中占据关键地位，为实现“带瘤生存”甚至“治愈”的目标增添一份力量。 ________________________________________ 参考文献： 1. Filippini, D.M., et al. The Multifaceted Role of Growth Differentiation Factor 15 (GDF15): A Narrative Review from Cancer Cachexia to Target Therapy. Biomedicines 2025, *13*, 1931. 2. Johnen, H., et al. Tumor-induced anorexia and weight loss are mediated by the TGF-beta superfamily cytokine MIC-1. Nat Med. 2007. 3. Yang, L., et al. GFRAL is the receptor for GDF15 and is required for the anti-obesity effects of the ligand. Nat Med. 2017. 4. Groarke, J.D., et al. Ponsegromab for the Treatment of Cancer Cachexia. N Engl J Med. 2024. 5. Melero, I., et al. Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours. Nature. 2025. ________________________________________ 声明：本文由专业医学文献内容支持，经AI辅助进行信息整合、翻译与编辑而成，旨在进行医学知识科普。文中所涉及的治疗方案均处于研究阶段，不能替代专业医疗建议。具体诊断与治疗请务必遵从主治医师的指导。

免疫疗法临床结果

2025-10-21

·猎药零零囧

CLDN18.2：从实验室到临床2025年进展概述

近年来，CLDN18.2靶点已从一个新兴概念迅速发展为肿瘤治疗，特别是消化系统肿瘤治疗领域的核心焦点。2025年以来的研究进展进一步巩固了其作为“明星靶点”的地位。首先，在药物开发方面，以首个获批的单克隆抗体Zolbetuximab为代表，CLDN18.2靶向疗法已进入商业化阶段，但其在社区医疗机构的推广仍面临医生认知不足和伴随诊断可及性的挑战。同时，研发管线呈现出高度的多样性和创新性，包括抗体偶联药物（ADC）如LM-302在联合治疗中展现出优异的早期疗效，以及通过优化亲和力以拓宽治疗窗口的新一代CAR-T细胞疗法，和能够诱导T细胞强效共刺激的三特异性抗体，这些都预示着未来治疗格局的深刻变革。在靶点科学基础研究方面，我们对CLDN18.2的理解也在不断深化，其表达不仅在不同肿瘤类型和种族间存在异质性，甚至在化疗后会发生动态变化，并且与肿瘤微环境中的免疫细胞密切相关。这些发现为更精准的患者分层、联合用药策略以及克服耐药性提供了关键的科学依据。此外，新型IHC检测试剂盒和PET成像剂的开发，正在为CLDN18.2阳性肿瘤的精准诊断和治疗监控提供更强大的工具。紧密连接蛋白Claudin 18.2 (CLDN18.2) 因其在正常组织中表达受限（主要在胃黏膜），而在多种肿瘤组织（尤其是胃癌、胰腺癌等）中异常高表达，已成为肿瘤精准治疗领域最具潜力的靶点之一。2025年以来的研究成果，进一步揭示了其在药物开发、临床应用和基础研究中的新机遇与挑战。 CLDN18.2作为治疗靶点的科学基础对CLDN18.2生物学特性的深入理解是所有创新药物开发的基础。 CLDN18.2是紧密连接蛋白家族的一员，其生理功能是维持胃上皮细胞间的屏障完整性。在肿瘤发生过程中，恶性转化可能导致细胞极性丧失，使得通常深埋于紧密连接复合物中的CLDN18.2表位暴露在肿瘤细胞表面，从而成为抗体等大分子药物可及的靶点 [1]。研究表明，CLDN18.2的异常表达不仅是肿瘤的标志，还可能在肿瘤进展、侵袭和转移中扮演重要角色 [2]。近期研究进一步揭示了CLDN18.2表达的复杂性。在胰腺癌中，CLDN18的高表达与Moffitt分类中的“经典型”分子亚型相关，而低表达则与“基底样”亚型相关，这表明CLDN18.2的表达水平可能反映了肿瘤内在的分子特征，尽管该研究未发现其表达水平与化疗预后有直接关联 [3]。更有研究发现，在晚期胃癌患者接受全身化疗后，CLDN18.2的表达会发生动态变化，部分患者的表达水平甚至会显著增高。同时，其阳性率在EBV阳性、错配修复完整(pMMR)和PD-L1阴性的亚组中更高，暗示了其与特定肿瘤生物学行为的关联，并为探索联合治疗策略和理解耐药机制提供了线索 [4]。此外，系统综述表明，CLDN18.2的表达与胃癌肿瘤微环境中的CD8+ T细胞、中性粒细胞和癌相关成纤维细胞呈正相关，这可能影响肿瘤的免疫状态和对免疫疗法的反应 [5]。 CLDN18.2靶向药物的创新研发管线针对CLDN18.2的药物研发呈现出百花齐放的态势，多种技术路线并行发展，旨在提高疗效、扩大治疗窗口并克服耐药性。药物类型代表药物/技术作用机制主要优势主要挑战单克隆抗体 (mAb) Zolbetuximab 通过与肿瘤细胞表面的CLDN18.2结合，介导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)来杀伤肿瘤细胞。机制明确，已获批上市，临床数据充分。单药疗效有限，需联合化疗；可能存在耐药性。抗体偶联药物 (ADC) LM-302 (Tecotabart Vedotin) 将靶向CLDN18.2的抗体与高效细胞毒性药物（如MMAE）偶联，通过靶向递送实现对肿瘤细胞的精准杀伤。精准靶向，杀伤力强，有望克服部分耐药机制。 “旁观者效应”可能损伤邻近健康细胞；毒副反应管理。CAR-T细胞疗法 Satri-cel (CT041), 5795-VH CAR-T 将识别CLDN18.2的抗体片段（如scFv或纳米抗体）与T细胞的信号域融合，改造T细胞使其能特异性识别并攻击CLDN18.2阳性肿瘤。活体药物，具有强大的杀伤潜力和持久的记忆反应。胃部“脱靶”毒性（恶心、呕吐）；细胞因子释放综合征(CRS)；实体瘤浸润能力。三特异性抗体 WO2024082060中披露的抗体同时结合肿瘤细胞上的CLDN18.2、T细胞上的CD3以及T细胞共刺激分子CD28，强力激活并重定向T细胞杀伤肿瘤。强效激活T细胞，提供双重信号，可能比双抗更有效。复杂的分子设计和生产工艺；潜在的系统性免疫激活风险。这些创新药物的设计反映了对CLDN18.2靶点生物学特性的深刻理解。例如，为了解决CAR-T疗法的“脱靶”毒性问题，研究者通过开发较低亲和力的纳米抗体CAR（5795-VH），在不牺牲抗肿瘤活性的前提下，显著降低了对胃部正常组织的攻击，从而拓宽了治疗窗口 [6]。三特异性抗体的开发则旨在通过提供CD28共刺激信号，更全面地激活T细胞，以期获得更深、更持久的抗肿瘤反应 [7]。关键临床试验进展与市场动态 Zolbetuximab的获批上市是CLDN18.2靶向治疗的里程碑事件，而其他在研药物的临床数据也同样振奋人心。药物名称试验编号/研究适应症主要终点及结果安全性摘要Zolbetuximab SPOTLIGHT & GLOW (Phase III) CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃/GEJ腺癌联合化疗显著改善无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。主要不良事件为恶心、呕吐和食欲下降，总体可控。LM-302 + 特瑞普利单抗 NCT05188664, NCT05934331 (早期研究) 晚期胃/GEJ癌和食管腺癌（一线治疗）ORR : 65.9% (总体), 71.9% (CLDN18.2高表达胃癌)。DCR: 85.4% (总体), 96.9% (CLDN18.2高表达胃癌)。安全性可控，常见TRAEs包括血液学毒性和胃肠道反应，≥3级TRAEs发生率为37.2%。 Zolbetuximab的成功验证了CLDN18.2作为治疗靶点的巨大价值 [1]。然而，其市场推广并非一帆风顺。一项针对美国社区肿瘤医生的调查显示，近半数医生对CLDN18.2靶点不熟悉，且仅有40%的医生能方便地进行CLDN18.2检测，这严重制约了新药的临床应用 [8]。这凸显了在药物上市后，加强医生教育和完善伴随诊断生态系统的重要性。与此同时，LM-302与PD-1抑制剂的联合用药方案在一线治疗中展现了非常亮眼的疗效数据，特别是在CLDN18.2高表达人群中，ORR超过70%，这为未来的联合治疗策略提供了强有力的证据，并有望改变一线治疗的格局 [9]。伴随诊断与患者筛选的挑战与机遇精准的患者筛选是靶向治疗成功的前提。首先，新型诊断工具的开发为精准筛选提供了技术保障。研究人员已成功开发出高特异性和重复性的IHC检测试剂盒，这对于标准化CLDN18.2的检测至关重要 [10]。此外，新型PET成像剂如68Ga-NODAGA-SNA014的出现，不仅能用于诊断，还可能用于评估全身病灶的靶点表达情况，指导治疗决策 [11]。然而，患者筛选仍面临巨大挑战。CLDN18.2的表达存在显著的异质性。瘤内异质性与活检局限性：在胰腺导管腺癌(PDAC)中，研究发现活检样本检测CLDN18.2阳性的敏感性仅为54.6%，这意味着仅依赖活检可能会漏掉近一半符合条件的患者。虽然降低阳性阈值能提高敏感性，但这又与现有临床试验的入组标准相悖，构成了临床困境 [12]。肿瘤类型与转移异质性：CLDN18.2在不同来源的肿瘤中表达率差异巨大。例如，在原发性肿瘤中，胃腺癌的阳性率最高（40%），而在卵巢黏液性肿瘤中高达77%。重要的是，其在转移灶中仍能保持表达，这支持了其在晚期转移性疾病中的治疗价值 [13][13]。此外，该靶点在胆囊癌和肝外胆管癌中也显示出较高的阳性率，提示其治疗范围有望扩展至更多难治性癌种 [14]。种族差异：初步数据显示，西班牙裔胃食管腺癌患者的CLDN18.2阳性率可能高于非西班牙裔患者，提示在临床开发和实践中需关注不同人群的特点 [15]。综上所述，CLDN18.2靶点在2025年继续展现出强劲的研发势头和广阔的临床前景。从首个药物的成功上市到多元化创新管线的蓬勃发展，再到对靶点生物学复杂性的不断深入认知，CLDN18.2靶向治疗正迈向一个更精准、更高效的新时代。未来，克服伴随诊断的挑战、优化联合治疗策略以及探索耐药机制将是推动该领域持续向前发展的关键。本文基于公开信息整理，不构成投资建议,如有错误或不实报道，请留言联系作者纠正，谢谢。参考文献 [1] Zolbetuximab and the novel biomarker claudin 18.2 in the treatment of gastroesophageal adenocarcinoma, Aysegül Ilhan-Mutlu, Florian Lordick, Ewald Wöll, 2025-09-11, doi: 10.1007/s12254-025-01065-0, url: https://link.springer.com/article/10.1007/s12254-025-01065-0 [2] Tight junctional protein family, Claudins (CLDNs) in cancer and cancer metastasis, Wenxiao Ji, Xinguo Zhuang, Wen G. Jiang, Tracey A Martin, 2025-05-13, doi: 10.3389/fonc.2025.1596460, url: https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2025.1596460/full [3] Abstract 4582: Molecular and clinical characterization of claudin-18 expression in pancreatic cancer, T. Satake, T. Shibuki, C. Morizane, Makoto Ueno, S. Boku, Rie Sugimoto, S. Shimizu, Yasuyuki Kawamoto, Yosuke Horita, N. Matsuhashi, 2025-04-21, doi: 10.1158/1538-7445.am2025-4582, url: https://www.semanticscholar.org/paper/c8865204c5988696c2d84d41f428aad54c976b63 [4] Co-expressing pattern of multiple biomakers and dynamic change of Claudin18.2 expression after systemic chemotherapy in advanced gastric cancer., S. Rha, W. Kwon, Choong-kun Lee, Minkyu Jung, S. Shin, Heejin Kim, Sejung Park, Ju Hee Yoo, Hyunki Kim, 2025-06-01, doi: 10.1200/jco.2025.43.16_suppl.4037, url: https://www.semanticscholar.org/paper/d23b47b1ccfdb718e13d634fe2b6b3b3b1111fb4 [5] Correlation of CLDN18.2 and Tumor Microenvironment in Gastric Cancer: A Systematic Review , Katerina Zarampouka, Christos Tsiantas, Maria Athanasia Stavropoulou, Konstantinos Efthymiadis, Paschalis Theotokis, Sofia Gargani, Eleni Vrettou, Triantafyllia Koletsa, Maria Eleni Manthou, Soultana Meditskou, 2025-06-24, doi: 10.3390/cancers17132120, url: https://www.mdpi.com/2072-6694/17/13/2120 [6] Abstract A089: Improving Therapeutic Window of Claudin 18.2-Targeted CAR-T cells in Pancreatic Cancer, Elizabeth J. Carstens, Kazuki Takahashi, Martina De Vizio, Micaela Morgado, S. K. Nikkhoi, Abhishek Mangipudi, C. Nguyen, Tate Weltzin, Qiang Lv, Jue Zeng, 2025-09-28, doi: 10.1158/1538-7445.pancreatic25-a089, url: https://www.semanticscholar.org/paper/601abfb248c9fd3efb78573125ea00a01225e01a [7] Trispecific anti-CLDN-18.2/CD3/CD28 antibodies for gastric cancer treatment, Donaciano Flores-Robles, Antonio Celestino Montes, Jorge Antonio Perez Saldaña, Vanessa Del Razo-González, Gabriela Sanchez-Esgua, Martin Perez-Santos, 2025-08-07, doi: 10.1080/20468954.2025.2535943, url: https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/20468954.2025.2535943 [8] Assessment of clinical value and barriers to use of new investigational targeted agents in the community setting: A study of claudin 18.2 and zolbetuximab., G. Wright, Gerald Stanvitch, Maryam Salehi, I. Manigault, E. Vissers, 2025-02-01, doi: 10.1200/jco.2025.43.4_suppl.500, url: https://www.semanticscholar.org/paper/a49f01496d12765eec566be64b0ef0f0d57a1c44 [9] Efficacy and safety of LM-302 (anti-claudin 18.2 ADC) in combination with anti-PD-1 therapy for advanced gastric, gastroesophageal junction cancer and esophageal adenocarcinoma: Early-phase study results., Haiping Jiang, Mingzhu Huang, Lixin Wan, Ben Markman, Hongming Pan, Chunmei Bai, Aiping Zhou, Yiping Mou, Xiang-Lin Yuan, Linbin Dou, 2025-06-01, doi: 10.1200/jco.2025.43.16_suppl.4039, url: https://www.semanticscholar.org/paper/3834036521f282c4df331074751b7235d8ca8c74 [10] Abstract 5914: Development of immunohistochemistry detection kits for claudin family: CLDN6, CLDN9, and CLDN18.2, Qingbo Wang, Xinyue Wang, Jing Tao, Tongyu Xiao, Xiao Wang, Minyang Li, Xiao Lv, Wenwen Zhao, Jiayue Geng, Yixin Liu, 2025-04-21, doi: 10.1158/1538-7445.am2025-5914, url: https://www.semanticscholar.org/paper/a49ae5c51718076fe8e09a5a04fc6c48c13a8cf3 [11] Abstract 1339: Claudin 18.2-targeted 68Ga-labeled NODAGA-SNA014 for gastric cancer imaging by PET, Yanling Yang, Hao Qi, Zheng Qiao, Fusen Sun, Fangfang Li, Jiachang Xu, Tao Xu, 2025-04-21, doi: 10.1158/1538-7445.am2025-1339, url: https://www.semanticscholar.org/paper/eb39a9342eddad85631cf7aacd5cf0a63e1c6e19 [12] Concordance of claudin-18.2 expression in biopsy, resection, and recurrent specimens: implications for zolbetuximab therapy in pancreatic ductal adenocarcinoma, Daisuke Kyuno, Kazuhiko Yanazume, Akira C. Saito, Yusuke Ono, Tatsuya Ito, Masafumi Imamura, Makoto Osanai, 2025-07-24, doi: 10.1080/21688370.2025.2535047, url: https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/21688370.2025.2535047 [13] Claudin 18.2 expression profile in primary tumors and their ovarian metastases: implications for targeted therapy., Nah Ihm Kim, Joo Yeon Koo, Sung Sun Kim, Ji Young Lee, Ji Shin Lee, Hyun Jin Bang, Woo Kyun Bae, Tae Mi Yoon, Kyung-Sub Moon, Jae-Hyuk Lee, 2025-03-25, doi: 10.1186/s12885-025-13940-4, url: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40133876/ [14] Claudin 18.2: a promising actionable target in biliary tract cancers, V. Angerilli, D. Sacchi, M. Rizzato, J. Gasparello, C. Ceccon, M. Sabbadin, M. Niero, F. Bergamo, U. Cillo, C. Franzina, 2025-05-01, doi: 10.1016/j.esmoop.2025.105049, url: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2059702925009184 [15] Abstract 4587: Retrospective analysis of claudin-18.2 expression in ethnically diverse patients with gastroesophageal adenocarcinoma, Sara Wallam, Jimyung Park, Ryan H Moy, 2025-04-21, doi: 10.1158/1538-7445.am2025-4587, url: https://www.semanticscholar.org/paper/9f1eceff4e426053bd24faa3d6ef97ed7ef5404a [16] The prognostic role of Claudin 18.2 in advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: a systematic literature review, M. Fassan, I. Chau, H. Dasghaib, J. Hill, R. Pophale, K. Shitara, 2025-09-01, doi: 10.1016/j.esmogo.2025.100210, url: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2949819825000792 [17] Clinical Pharmacology Profile of the Claudin 18.2 Antibody Zolbetuximab, Jianning Yang, Akihiro Yamada, Kohei Shitara, Rui-Hua Xu, David Ilson, Sara Lonardi, Samuel J. Klempner, Yoko Ueno, Masato Takeuchi, Janet Pavese, 2025-08-13, doi: 10.1007/s40262-025-01552-x, url: https://link.springer.com/article/10.1007/s40262-025-01552-x [18] Claudin18.2 as a Promising Therapeutic Target in Gastric Cancer , Agata Poniewierska-Baran, Paulina Plewa, Zuzanna Żabicka, Andrzej Pawlik, 2025-08-19, doi: 10.3390/cells14161285, url: https://www.mdpi.com/2073-4409/14/16/1285 陪伴是最长情的告白为你推送最实用的资讯识别二维码关注我们喜欢就点个赞吧

细胞疗法抗体药物偶联物免疫疗法

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期恶性实体瘤	临床1期	美国	Institut Servier de Medecine Translationnelle SARL	2021-10-15
晚期恶性实体瘤	临床1期	加拿大	Institut Servier de Medecine Translationnelle SARL	2021-10-15
胆管癌	临床1期	美国	Symphogen A/S	2020-10-12
胆管癌	临床1期	加拿大	Symphogen A/S	2020-10-12
胆管癌	临床1期	法国	Symphogen A/S	2020-10-12
胆管癌	临床1期	西班牙	Symphogen A/S	2020-10-12
Vater壶腹癌	临床1期	美国	Symphogen A/S	2020-10-12
Vater壶腹癌	临床1期	加拿大	Symphogen A/S	2020-10-12
Vater壶腹癌	临床1期	法国	Symphogen A/S	2020-10-12
Vater壶腹癌	临床1期	西班牙	Symphogen A/S	2020-10-12

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05162755	临床1期	实体瘤末线 \| 二线 \| 三线	41	Sym025	網壓衊鹹衊網廠鹽簾壓(膚衊窪鑰選蓋積齋廠願) = 鑰觸範蓋製鑰願齋鬱艱襯築構醖獵鏇觸鹽憲選 (選醖繭獵築遞夢窪顧顧 ) 更多	积极	2024-11-05
				Sym021+Sym025	網壓衊鹹衊網廠鹽簾壓(膚衊窪鑰選蓋積齋廠願) = 積願膚鹹遞鏇遞遞壓膚襯築構醖獵鏇觸鹽憲選 (選醖繭獵築遞夢窪顧顧 ) 更多
NCT03489343 \| NCT03311412 \| NCT03489369 (ESMO2020)	临床1期	转移性肿瘤 \| 晚期恶性实体瘤 \| 淋巴瘤	-	Sym021	淵醖簾遞餘遞襯願築淵(鏇網憲網鹹衊齋選廠衊) = Sym021, Sym022 and Sym023 alone and Sym021 in combination with either Sym022 or Sym023 were well tolerated with AE profiles typical of immune checkpoint inhibitors 構觸選獵鹹齋憲鹹選鑰 (窪獵醖蓋範繭憲餘衊鹽 )	-	2020-09-20
				Sym022
AUA2020	N/A	泌尿生殖系统肿瘤 HLA-I genotypes \| HLA-C genotypes \| KIR ligands ... 更多	51	anti-PD-1 drugs (HLA-A2 supertype)	選鹹遞鹽遞觸壓選製願(憲製窪壓鬱製繭餘願糧) = 醖衊膚壓窪窪壓襯築膚積艱觸鹽遞築膚願鏇膚 (繭築鹹鬱窪獵築醖製糧 )	-	2020-04-01
				anti-PD-1 drugs (Patients without HLA-A2 supertype)	選鹹遞鹽遞觸壓選製願(憲製窪壓鬱製繭餘願糧) = 網觸淵簾鑰鑰齋選鬱願積艱觸鹽遞築膚願鏇膚 (繭築鹹鬱窪獵築醖製糧 )