Cohort study of SABR combined with anti-PD-1 and targeted therapy versus anti-PD-1 and targeted therapy for recurrent or metastatic renal cell carcinoma patients

开始日期2024-04-01

申办/合作机构

北京大学第一医院

NCT05162755 / Active, not recruiting临床1期

A Phase 1a/1b, Open-label, Multicenter Trial Investigating the Safety, Tolerability, and Preliminary Anti-neoplastic Activity of S095029 (Anti-NKG2A) as Monotherapy and in Combination With Sym021 (Anti-PD-1) in Patients With Advanced Solid Tumor Malignancies Followed by an Expansion Part With Triplet Combinations of S095029 and Sym021 and an Anti-HER2 mAb or Anti-EGFR mAbs (Futuximab/Modotuximab) in Patients With Metastatic Gastric or Colorectal Cancers

The purpose of the study is to investigate the safety, tolerability, and preliminary anti-neoplastic activity of S095029 alone and in combination with Sym021 in patients with advanced solid tumor malignancies followed by an expansion phase of triple combinations.

开始日期2021-10-15

申办/合作机构

Institut de Recherches Intern Servier

[+1]

100 项与 Sym-021 相关的临床结果

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100 项与 Sym-021 相关的转化医学

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100 项与 Sym-021 相关的专利（医药）

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项与 Sym-021 相关的文献（医药）

2020-12-01·Journal of hematology & oncology1区 · 医学

CDK7 inhibitor THZ1 enhances antiPD-1 therapy efficacy via the p38α/MYC/PD-L1 signaling in non-small cell lung cancer

1区 · 医学

ArticleOA

作者: Dong, Xiaorong ; Wu, Gang ; Chen, Yaobing ; Zhou, Xiaoshu ; Xu, Shuangbing ; Zhang, Tao ; Meng, Rui ; Liu, Li ; Hong, Jiaxin ; Zhang, Sheng ; Zhang, Ruiguang ; Wang, Jian ; Tang, Jing ; Lin, Zhenyu ; Zong, Yan ; Yang, Kunyu ; Xu, Yingzhuo

Abstract:

Background:

The cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) subunit of TFIIH regulates RNA polymerase-II-based transcription and promotes tumor progression. However, the mechanisms involved in CDK7-mediated immune evasion are unclear in non-small cell lung cancer (NSCLC).

Methods:

RNA silencing and pharmacologic inhibitors were used to evaluate the functions of CDK7/p38α/MYC/PD-L1 axis in cancer cell proliferation and antiPD-1 therapy resistance. Flow cytometry was performed to detect the status of the immune microenvironment after CDK7 inhibition and antiPD-1 therapy in vivo. CD8 depletion antibodies were used to assess the role of CD8+ T cells in combined CDK7 and PD-1 blockade. The associations among CDK7, p38α, MYC, PD-L1, infiltrating T cells, and survival outcomes were validated in two tissue microarrays and public transcriptomic data of NSCLC.

Results:

High CDK7 mRNA and protein levels were identified to be associated with poor prognosis in NSCLC. CDK7 silencing and CDK7 inhibitor THZ1 elicited apoptosis and suppressed tumor growth. Moreover, CDK7 ablation specifically suppressed p38α/MYC-associated genes, and THZ1 inhibited MYC transcriptional activity through downregulating p38α. CDK7 inhibition sensitized NSCLC to p38α inhibitor. Further, THZ1 suppressed PD-L1 expression by inhibiting MYC activity. THZ1 boosted antitumor immunity by recruiting infiltrating CD8+ T cells and synergized with antiPD-1 therapy. The CDK7/MYC/PD-L1 signature and infiltrating T cell status collectively stratified NSCLC patients into different risk groups.

Conclusion:

These data suggest that the combined CDK7 inhibitor THZ1 and antiPD-1 therapy can be an effective treatment in NSCLC.

2019-05-19·mAbs2区 · 医学

Sym021, a promising anti-PD1 clinical candidate antibody derived from a new chicken antibody discovery platform

2区 · 医学

Article

作者: Bouquin, Thomas ; Uhlenbrock, Franziska ; Pedersen, Mikkel W ; Lindsted, Trine ; Kragh, Michael ; Horak, Ivan D ; Gad, Monika ; Fröhlich, Camilla ; Galler, Gunther R ; Dietrich, Nikolaj ; Gjetting, Torben ; Melander, Maria C ; Grandal, Michael M ; Koefoed, Klaus ; Bhatia, Vikram K ; Strandh, Magnus ; Lantto, Johan

Discovery of therapeutic antibodies is a field of intense development, where immunization of rodents remains a major source of antibody candidates. However, high orthologue protein sequence homology between human and rodent species disfavors generation of antibodies against functionally conserved binding epitopes. Chickens are phylogenetically distant from mammals. Since chickens generate antibodies from a restricted set of germline genes, the possibility of adapting the Symplex antibody discovery platform to chicken immunoglobulin genes and combining it with high-throughput humanization of antibody frameworks by "mass complementarity-determining region grafting" was explored. Hence, wild type chickens were immunized with an immune checkpoint inhibitor programmed cell death 1 (PD1) antigen, and a repertoire of 144 antibodies was generated. The PD1 antibody repertoire was successfully humanized, and we found that most humanized antibodies retained affinity largely similar to that of the parental chicken antibodies. The lead antibody Sym021 blocked PD-L1 and PD-L2 ligand binding, resulting in elevated T-cell cytokine production in vitro. Detailed epitope mapping showed that the epitope recognized by Sym021 was unique compared to the clinically approved PD1 antibodies pembrolizumab and nivolumab. Moreover, Sym021 bound human PD1 with a stronger affinity (30 pM) compared to nivolumab and pembrolizumab, while also cross-reacting with cynomolgus and mouse PD1. This enabled direct testing of Sym021 in the syngeneic mouse in vivo cancer models and evaluation of preclinical toxicology in cynomolgus monkeys. Preclinical in vivo evaluation in various murine and human tumor models demonstrated a pronounced anti-tumor effect of Sym021, supporting its current evaluation in a Phase 1 clinical trial. Abbreviations: ADCC, antibody-dependent cellular cytotoxicity; CD, cluster of differentiation; CDC, complement-dependent cytotoxicity; CDR, complementarity determining region; DC, dendritic cell; ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay; FACS, fluorescence activated cell sorting; FR, framework region; GM-CSF, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; HRP, horseradish peroxidase; IgG, immunoglobulin G; IL, interleukin; IFN, interferon; mAb, monoclonal antibody; MLR, mixed lymphocyte reaction; NK, natural killer; PBMC, peripheral blood mono-nuclear cell; PD1, programmed cell death 1; PDL1, programmed cell death ligand 1; RT-PCR, reverse transcription polymerase chain reaction; SEB, Staphylococcus Enterotoxin B; SPR, surface Plasmon Resonance; VL, variable part of light chain; VH, variable part of heavy chain.

2019-01-01·Theranostics1区 · 医学

CD4⁺ and CD8a⁺ PET imaging predicts response to novel PD-1 checkpoint inhibitor: studies of Sym021 in syngeneic mouse cancer models

1区 · 医学

ArticleOA

作者: Kristensen, Lotte K ; Kragh, Michael ; Melander, Maria C ; Lantto, Johan ; Galler, Gunther R ; Kjaer, Andreas ; Nielsen, Carsten H ; Horak, Ivan D ; Fröhlich, Camilla ; Christensen, Camilla ; Poulsen, Thomas T

Predicting the outcome of immunotherapy is essential for efficient treatment. The recent clinical success of immunotherapy is increasingly changing the paradigm of cancer treatment. Accordingly, the development of immune-based agents is accelerating and the number of agents in the global immuno-oncology pipeline has grown 60-70% over the past year. However, despite remarkable clinical efficacy in some patients, only few achieve a lasting clinical response. Treatment failure can be attributed to poorly immunogenic tumors that do not attract tumor infiltrating lymphocytes (TILs). Therefore, we developed positron emission tomography (PET) radiotracers for non-invasive detection of CD4⁺ and CD8a⁺ TILs in syngeneic mouse tumor models for preclinical studies. Methods: Seven syngeneic mouse tumor models (B16F10, P815, CT26, MC38, Renca, 4T1, Sa1N) were quantified for CD4⁺ and CD8a⁺ TILs using flow cytometry and immunohistochemistry (IHC), as well as for tumor growth response to Sym021, a humanized PD-1 antibody cross-reactive with mouse PD-1. Radiotracers were generated from F(ab)'2 fragments of rat-anti-mouse CD4 and CD8a antibodies conjugated to the p-SCN-Bn-Desferrioxamine (SCN-Bn-DFO) chelator and radiolabeled with Zirconium-89 (⁸⁹Zr-DFO-CD4/⁸⁹Zr-DFO-CD8a). Tracers were optimized for in vivo PET/CT imaging in CT26 tumor-bearing mice and specificity was evaluated by depletion studies and isotype control imaging. ⁸⁹Zr-DFO-CD4 and ⁸⁹Zr-DFO-CD8a PET/CT imaging was conducted in the panel of syngeneic mouse models prior to immunotherapy with Sym021. Results: Syngeneic tumor models were characterized as "hot" or "cold" according to number of TILs determined by flow cytometry and IHC. ⁸⁹Zr-DFO-CD4 and ⁸⁹Zr-DFO-CD8a were successfully generated with a radiochemical purity >99% and immunoreactivity >85%. The optimal imaging time-point was 24 hours post-injection of ~1 MBq tracer with 30 µg non-labeled co-dose. Reduced tumor and spleen uptake of ⁸⁹Zr-DFO-CD8a was observed in CD8a⁺ depleted mice and the uptake was comparable with that of isotype control (⁸⁹Zr-DFO-IgG2b) confirming specificity. PET imaging in syngeneic tumor models revealed a varying maximum tumor-to-heart ratio of ⁸⁹Zr-DFO-CD4 and ⁸⁹Zr-DFO-CD8a across tumor types and in-between subjects that correlated with individual response to Sym021 at day 10 relative to start of therapy (p=0.0002 and p=0.0354, respectively). The maximum ⁸⁹Zr-DFO-CD4 tumor-to-heart ratio could be used to stratify mice according to Sym021 therapy response and overall survival was improved in mice with a ⁸⁹Zr-DFO-CD4 ratio >9 (p=0.0018). Conclusion: We developed ⁸⁹Zr-DFO-CD4 and ⁸⁹Zr-DFO-CD8a PET radiotracers for specific detection and whole-body assessment of CD4⁺ and CD8a⁺ status. These radiotracers can be used to phenotype preclinical syngeneic mouse tumor models and to predict response to an immune checkpoint inhibitor. We foresee development of such non-invasive in vivo biomarkers for prediction and evaluation of clinical efficacy of immunotherapeutic agents, such as Sym021.

项与 Sym-021 相关的新闻（医药）

2024-05-10

·奇点网

小囊泡带着免疫检查点到处跑，都能翻起什么波澜呢？

*仅供医学专业人士阅读参考免疫疗法已成为治疗各种癌症的有力手段，令人遗憾的是只有少数癌症患者能够从中获益。这种局限性主要源于癌症细胞利用免疫检查点来逃避免疫系统的监视。传统观点认为免疫检查点主要通过细胞间的直接物理接触进行交互，但近年来研究显示，小细胞外囊泡（sEVs）——这些直径在40-180纳米之间、由细胞衍生的脂质双层粒子，也参与了这一过程。武汉大学的陈刚团队于近日发表在《自然·通讯》杂志上的最新研究[1]，首次揭示携带免疫检查点蛋白PD-1和CD80的sEVs在抗肿瘤免疫过程中扮演的角色。他们发现，由T细胞产生的PD-1/CD80阳性sEVs能够引导肿瘤细胞表达的PD-L1重新分布，使PD-L1内化并通过sEVs分泌至血液循环，从而导致全身的免疫抑制。同时，这些囊泡还能够降低肿瘤细胞的黏附和抗原呈递功能、损害免疫细胞的浸润，推动肿瘤发展为免疫“冷”表型。同时监测循环sEV上的PD-1、CD80、PD-L1水平，能够更好地预测癌症患者对免疫治疗的反应。论文首页截图之前的研究表明，小细胞外囊泡（sEVs）在体内循环中承载着PD-L1等免疫检查点蛋白，能够独立于细胞间直接接触的方式作用于T细胞，发挥全身的免疫抑制效应。除了PD-L1，尽管人们早在2017就已经在循环sEVs上找到PD-1、CD80的身影[2]，但其功能在免疫治疗中的作用仍然是一片空白。在这项研究中，陈刚团队首先从36位健康捐献者和46位头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的外周血样本中提取sEVs，对其进行表征和定量分析。患者中有23名在肿瘤复发后接受过PD-1抑制剂治疗，部分患者对治疗反应不佳。结果显示，所有测试的免疫检查点蛋白中，循环sEV上的PD-L1、PD-1、CD80水平高，被证明与HNSCC患病以及患者对PD-1抑制剂治疗无反应或治疗预后不良密切相关。其中，研究团队发现，PD-1和CD80往往同时出现在同一个循环sEVs上。PD-L1虽然不与之同行，但在PD-L1阳性患者体内，PD-L1+sEVs与PD-1/CD80+sEVs水平呈正相关。血液样本中PD-1/CD80阳性sEVs水平与HNSCC患者对免疫治疗的反应相关研究团队在小鼠实验中对以上结果进行验证，并表明血液循环PD-1/CD80+sEVs的主要来源是活化T细胞，具有明显的免疫抑制特性。从机制上来看，活化T细胞衍生的PD-1/CD80+sEVs在循环中遇到肿瘤细胞后，与其表面的PD-L1直接作用并激活肿瘤细胞内信号通路，通过ECSRT途径促使PD-L1等信号分子被内吞，并以sEVs装载的形式由肿瘤细胞分泌。PD-L1+sEVs进入血液循环，引起全身的适应性免疫抑制。值得注意的是，陈刚团队在之前的工作中提出，IFN-γ也会促使肿瘤细胞分泌PD-L1+sEVs[3]。但是此次经过对比，研究团队表示，PD-1/CD80+sEVs和IFN-γ看似异曲同工，实则相背而行：除了引起循环PD-L1+sEVs水平增加，PD-1/CD80+sEVs还有一项关键技能，即下调肿瘤细胞表面的PD-L1以及抗原提呈相关的MHC-I分子、细胞黏附相关的ICAM-1分子水平，从而降低肿瘤免疫原性和免疫细胞浸润，驱使肿瘤转变为免疫“冷”表型。与之不同，IFN-γ的作用方式并不依赖于ECSRT内吞途径，反倒是会引起肿瘤细胞表达更多的PD-L1、MHC-I、ICAM-1，相当于给肿瘤“加热”。而且与IFN-γ处理相比，PD-1/CD80+sEVs促使肿瘤细胞分泌的PD-L1+sEVs还带有更多的“别吃我”信号CD47，表明巨噬细胞对其清除效率更低。再加上脂双分子层的特殊结构保护，PD-1/CD80+sEVs相比于IFN-γ能够在循环中更稳定和远距离迁移，产生更强的抗肿瘤免疫抑制作用。机制给黑色素瘤小鼠或结直肠癌小鼠尾静脉注活化T细胞衍生的sEVs，会使小鼠肿瘤体积增长近一倍、小鼠寿命缩短，并明显减弱PD-1抑制剂的免疫治疗效果，导致肿瘤浸润CD8阳性T细胞数量减少；若在注射前预先处理，对其表达的PD-1/CD80进行阻断，可以挽救这些效果。最后，研究团队利用HNSCC患者血液样本发现，同时结合循环sEVs上的PD-L1、PD-1、CD80水平进行分析，相比于单独指标，用于预测PD-1抑制剂治疗反应的效果更佳。并基于这些发现，他们提出了一个适用于临床实践的新工作流程，区分可能对免疫治疗有反应和无反应的患者，从而实现更有针对性的治疗策略。结合sEVs上的多个免疫检查点进行预测效果更佳除了其抗肿瘤免疫抑制作用，研究团队推断，PD-1/CD80+sEVs还可能通过消耗PD-1抑制剂，降低其治疗效果。总之，更全面地了解循环sEV携带的多个免疫检查点，可能是克服免疫抑制和提高抗肿瘤治疗疗效的关键。参考文献：[1]Zhang, LZ., Yang, JG., Chen, GL. et al. PD-1/CD80+ small extracellular vesicles from immunocytes induce cold tumours featured with enhanced adaptive immunosuppression. Nat Commun 15, 3884 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-48200-9[2]Ludwig, S. et al. Suppression of lymphocyte functions by plasma exosomes correlates with disease activity in patients with head and neck cancer. Clin. Cancer Res. 23, 4843–4854 (2017).[3]Chen, G. et al. Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response. Nature 560, 382–386 (2018).本文作者丨张艾迪

免疫疗法

2024-05-08

·今日头条

助力抗PD-1/PD-L1治疗！浙大/中南大学联合发文：发现非小细胞肺癌预测性生物标记物

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Jerry 导读：据报道，黏膜相关恒定T细胞(MAIT)具有调节肿瘤免疫的作用。然而，MAIT细胞在非小细胞肺癌(NSCLC)中的免疫特性及其与免疫检查点抑制剂(ICIs)疗效的相关性尚不明确。 5月3日，浙江大学/中南大学研究人员共同在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》发表了题为“CXCR6-positive circulating mucosal-associated invariant T cells can identify patients with non-small cell lung cancer responding to anti-PD-1 immunotherapy”的研究论文，本研究表明CD8+MAIT细胞可能是对PD-1疗法有响应的NSCLC患者的潜在预测性生物标志物。CD8+MAIT细胞与免疫疗法敏感性的相关性可能归因于较高的CXCR6表达。 https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03046-3#Sec101 研究背景 01 肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。根据2020年全球癌症统计数据，肺癌是第二大被诊断出的癌症类型。非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，约占所有病例的85%。根据特定的组织学特征，NSCLC进一步分为三种亚型，包括腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。由于肺癌的高发病率和高死亡率，越来越多的研究试图探索新的治疗策略，包括免疫疗法。免疫疗法主要包括免疫检查点抑制剂（ICIs）、癌症细胞免疫疗法、癌症特异性疫苗和其他免疫系统调节剂。这是一种帮助免疫系统识别并消除癌细胞的癌症治疗方法。程序性细胞死亡受体1 (PD-1)/程序性细胞死亡受体配体1 (PD-L1)检查点抑制剂是NSCLC患者常用的ICIs。然而，并非所有NSCLC患者都适合接受PD-1/PD-L1阻断治疗。肿瘤中PD-L1的表达是决定PD-1/PD-L1检查点抑制剂治疗NSCLC疗效的关键因素。然而，一些PD-L1低表达的患者对免疫治疗有良好应答，而另一些PD-L1高表达的患者则无应答。因此，确定明确的预测标志物以确定PD-1/PD-L1检查点抑制剂是否是合适的治疗方案非常重要。研究进展 02 研究人员发现，99%的高表达CXCR6的CD8+MAIT细胞来自应答者。基于单细胞转录组轮廓，研究人员分析了CXCR6高表达和低表达CD8+MAIT细胞之间的差异表达基因。此外，研究人员进行了GO通路分析，以确定不同CXCR6表达水平的CD8+MAIT细胞中富集的信号通路相关基因。CXCR6高表达CD8+MAIT细胞中的差异表达基因显著富集在RNA降解过程、翻译起始、mRNA降解过程、核转录mRNA降解过程和终止密码子介导的降解过程中，而NF-κB翻译因子活性相关基因的正向调节在CXCR6低表达CD8+MAIT细胞中显著富集。细胞毒性评分分析证实，与CXCR6低表达CD8+MAIT细胞相比，CXCR6高表达CD8+MAIT细胞中具有显著富集的细胞毒性相关基因，包括CST7、GNLY、KLRG1、NKG7和PRF1。接下来，研究人员研究了循环CD8+MAIT和CXCR6+CD8+MAIT细胞的水平是否能作为非小细胞肺癌（NSCLC）对抗PD-1疗法的响应的预测性生物标志物，影响临床预后。之后，研究人员研究了CXCR6的功能是否通过CXCL16-CXCR6轴介导。在这项研究中，研究人员基于单细胞RNA测序数据分析了参与CD8+MAIT细胞细胞间通信的配体-受体对。为了识别可能通过CXCL16-CXCR6对与CD8+MAIT细胞相互作用的循环细胞类型，研究人员通过细胞间相互作用分析了单细胞RNA测序转录组轮廓。通过CXCR6-CXCL16轴，CD8+MAIT细胞在肺癌免疫治疗中的作用可能得以实现研究结论 03 综上，本研究表明，CD8+MAIT亚群在免疫治疗响应的NSCLC患者的外周血中富集。CD8+MAIT细胞表达与免疫治疗敏感性的相关性可能归因于高水平的CXCR6表达。因此，本研究首次阐明了外周血中的CD8+MAIT细胞可能是免疫治疗疗效的潜在预测性生物标志物。参考资料： https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03046-3#Sec101 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！点击对应文字查看详情

免疫疗法疫苗

2024-05-08

·今日头条

打一针阻断90%肺癌？牛津大学成功研发初代肺癌预防疫苗

据“牛津大学官网”消息，2024年3月22日，牛津大学的研究人员，从英国癌症研究中心和 CRIS癌症基金会获得了170万英镑（约合214万美元）的资金，用于研发一款名为 “LungVax”的肺癌预防性疫苗，若研发成功将成为全球首款预防高危人群的肺癌疫苗，同时也将成为首款针对成人非病毒相关癌症的预防性癌症疫苗！也让我们看到了癌症疫苗研发领域的无限可能！ ▲截图源自“OXFORD官网” LungVax：首款肺癌预防性疫苗未来可期，预计覆盖约90%的肺癌当今癌症研究的最大挑战之一是如何让机体的免疫系统，识别并靶向正常细胞中的这些癌变细胞。通过开发LungVax等癌症疫苗，有助于应对这一挑战！LungVax疫苗采用与牛津/阿斯利康COVID-19疫苗类似的技术，携带一条DNA链，来训练免疫系统识别异常肺细胞上的这些新抗原，并激活免疫系统，杀死这些癌细胞，从而达到预防肺癌的目的。研究人员将首先进行实验室测试，以评估LungVax疫苗成功触发免疫反应的能力。如果这些测试的结果呈阳性，则该疫苗将直接进入临床试验阶段。在接下来的两年里，该团队将获得资金并开始在牛津临床生物制造工厂，初步生产3000剂疫苗，以评估其安全性和有效性。在早期试验获得积极结果后，即可对肺癌高危人群进行更大规模的试验，主要针对年龄在55~74岁之间、目前吸烟或曾经吸烟的人群。 LungVax虽然不会取代戒烟，成为降低肺癌风险的最佳方法。但它可以为高危人群提供一条可行的途径，以降低早期肺癌的发生风险。根据计算机模型和既往的研究成果，研究人员预计该疫苗可覆盖约90%的肺癌，在癌症疫苗的研发领域，迈出了至关重要的一步，预计将挽救数万人的生命！像LungVax这样的项目是迈向令人兴奋未来的非常重要的一步，在这个未来，癌症是可以预防的。我们正处于研究的黄金时代，这是我们希望能够改变肺癌生存的众多项目之一。 ——英国癌症研究中心首席执行官Michelle Mitchell （米歇尔·米切尔）癌症疫苗：开启癌症免疫治疗新时代癌症疫苗是一种旨在激活机体的免疫系统，来识别并对抗癌细胞，从而达到避免肿瘤生长、转移或复发的新型治疗方法，有望开启癌症免疫治疗的新时代！临床常见的癌症疫苗主要包括预防性及治疗性两大类。预防性癌症疫苗预防性癌症疫苗可作为癌症高危人群的预防性措施，以降低某种癌症的发生风险。除了上文提到的牛津大学在研的这款LungVax肺癌预防性疫苗外，还有一款大家比较熟知的预防性癌症疫苗，那就是大名鼎鼎的“ 宫颈癌疫苗 ”[即HPV（人乳头瘤病毒）疫苗]。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）批准9价HPV疫苗（Gardasil 9），可为27~45岁人群提供预防性免疫措施，降低HPV持续感染及宫颈癌的发生风险。治疗性癌症疫苗治疗性癌症疫苗可作为已经确诊癌症患者的治疗选择，临床常见的治疗性疫苗包括古巴肺癌疫苗、个性化新抗原疫苗、树突状细胞（DC）疫苗、mRNA疫苗等。目前治疗性癌症疫苗在癌症疫苗领域占据主导地位，下面全球肿瘤医生小编，为大家盘点几款临床疗效较为惊艳的治疗性癌症疫苗，以供癌友们参考！个性化mRNA疫苗联合PD-1抑制剂，使晚期食管癌患者达PR 尽管有化疗和生物制剂等标准疗法，但局部晚期或转移转移扩散而导致无法切除的食管癌患者预后仍然较差，5年总生存率（OS）仅为15%~20%。因此，迫切需要有效的治疗方法来改善转移性食管癌的预后。近年来，研究人员将目光锁定在个性化新抗原疫苗上。由于癌细胞具有遗传不稳定的特点，并且会迅速积累体细胞突变，从而导致肿瘤特异性抗原（TSA）（即为“新抗原”）产生。而癌症个性化新抗原疫苗就是通过激活免疫系统和针对癌细胞的有效肿瘤特异性T细胞反应，最终达到治疗目的，是对抗肿瘤的宝贵工具！研究人员也介绍了一个使用个性化新抗原mRNA疫苗，治疗晚期食管鳞癌的病例报告。该病例为一位 67岁晚期食管鳞癌男性患者，于2020年7月发现多发性纵隔淋巴结肿大。该患者于2020年9月，参加了mRNA疫苗的临床试验（NCT03468244）。入组后，医生对该患者食管复发病灶的组织样本，进行全转录组测序。通过生物信息学分析对新抗原进行鉴定，并筛选出排名前20的新抗原。之后针对这20种新抗原，制备出了适合该患者的“个性化”新抗原mRNA疫苗，并与PD-1抑制剂联合给药。在疫苗治疗前后，通过ELISPOT，评估患者的特异性免疫反应；通过影像学检查，评估病变情况。结果显示如下： 1、免疫反应：经过4个周期的治疗后，患者的bTMB（基于血液的肿瘤突变负荷）从 7.63 mut/Mb下降至 1.53 mut/Mb，这表明肿瘤细胞的生长受到抑制。 2、部分缓解（PR）：根据实体瘤反应评估标准（RECIST）1.1版指南，患者纵隔淋巴结有两个靶病灶。与接种前相比，第4个周期后病灶短轴总和减少了36.4% （从51mm缩小至29mm），该患者达到部分缓解（PR）（详见下图）。值得注意的是，尽管疫苗治疗已停止38周，但肿瘤仍在缩小。 ▲图源“Research Square”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 3、其他：该患者的无进展生存期（PFS）为457天，缓解持续时间（DOR）为377天。 4、不良反应：在疫苗治疗的前4个周期中，患者的常见不良反应包括发热、头痛，注射部位红肿热痛、肌肉硬结等。除PD-1抑制剂治疗引起的4级血小板减少症外，未观察到其他3级或以上药物相关不良事件。总之，上述结果表明，个性化mRNA疫苗与PD-1抑制剂联合应用，可以激活免疫反应，从而产生更强的抗原识别和反应能力，可能是该晚期食管癌患者的有效治疗策略。如何寻求个性化癌症疫苗帮助？现阶段，癌症疫苗中预防复发及治疗效果较突出的为树突状细胞（DC）疫苗、个性化新抗原疫苗等，比如日德等国，就已将DC疫苗用于临床，辅助治疗肾癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、肝癌等多款实体瘤。可提交病历至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估。 BNT122：精准攻击胰腺癌，中位RFS达13.4个月 BNT122（即自体cevumeran、RO7198457）是一款可编码20余种特异性新抗原的个体化新抗原mRNA疫苗，用于胰腺导管腺癌（PDAC）的治疗，以降低复发风险、延长患者的生存时间。世界知名期刊《Nature》报道了“ BNT122治疗胰腺导管腺癌的Ⅰ期临床试验 ”结果。本次入组的28例已接受手术治疗的患者中，有19例术后给予阿替利珠单抗（Atezolizumab）治疗，其中16例随后输注 BNT122疫苗，15例患者之后还给予 mFOLFIRINOX （即改良版四药化疗方案，包括氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、亚叶酸）治疗。结果显示，8例无应答患者的中位无复发生存时间（RFS）长达13.4个月。其中，29号患者血清CA19-9水平有所升高，并出现了新的肝脏病变（7mm），但该病灶在后续的成像中消失了，这说明 BNT122疫苗可能具有清除肿瘤微转移的能力（详见图1）。图1 BNT122疫苗治疗前后患者腹部MRI对比 ▲图源《nature》，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除总之，上述Ⅰ期临床数据表明， BNT122疫苗与mFOLFIRINOX+阿替利珠单抗联合治疗是安全且可行的，而且疫苗扩增的T细胞具有持久性，有助于降低肿瘤复发的风险。 CIMAvax-EGF肺癌克星，5年生存率从0飙升至23% 古巴肺癌疫苗（CIMAvax-EGF）是一款针对晚期肺癌，尤其是 NSCLC（非小细胞肺癌）的治疗性疫苗，2014年获古巴国家药品和医疗器械控制中心（CECMED）正式批准上市。此后又相继在黑塞哥维那、秘鲁、阿根廷、哥伦比亚、波斯尼亚等国获批使用。该疫苗的获批是基于“CIMAvax-EGF治疗晚期NSCLC的Ⅲ期惊艳临床试验结果”，将入组的405例一线化疗后的患者，随机分成两组，即对照组（仅接受支持性治疗）、疫苗接种组（接受CIMAvax-EGF治疗）。结果显示如下： 1、 2年生存率：疫苗接种组（ 37% ） vs 对照组（ 20% ）。 2、 5年生存率：疫苗接种组（ 23% ） vs 对照组（ 0% ）。 3、中位总生存期（OS）：疫苗接种组（ 12.43个月） vs 对照组（ 9.43个月）。总之，上述数据表明，接种CIMAvax-EGF组患者的长期生存率明显高于对照组！图2 两例代表性患者在CIMAvax-EGF治疗前后的影像学变化 ▲图源“frontiers”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除如何寻求古巴肺癌疫苗帮助？古巴肺癌疫苗适用于非小细胞肺癌（包括早期、晚期、手术/治疗后病情稳定、未出现脑转移的非小细胞肺癌）、肺腺癌、肺鳞癌患者。好消息是，中国肺癌患者现可通过全球肿瘤医生网医学部向古巴医疗部门申请。 Neo-MoDC治疗晚期胃癌，病灶完全消失长达25个月! Neo-MoDC是由我国自主研发的一款个性化新抗原树突状细胞（DC）疫苗，可调动人体的免疫系统、激活T细胞，对癌细胞发起猛攻，最终达到对抗肿瘤的目的。国际权威期刊《Nature》子刊报道了一个 Neo-MoDC治疗晚期胃癌的病例分析，该患者确诊为晚期（IV期，Bormann III型）转移性胃癌，既往接受过 D2根治性远端胃切除术、FOLFOX治疗等，但病情仍然进展，且已出现腹膜及淋巴结转移。此时临床已无其他适合的治疗方案可选，加之其符合入组标准，抱着最后一丝希望，该患者参加了Neo-MoDC临床试验（NCT03185429）。入组后接受Neo-MoDC联合免疫检查点抑制剂（PD-1）治疗，结果显示： 1、影像学检查：初次接种疫苗后的第231天，PET显示该患者右侧卵巢病灶近乎完全消退。联合治疗第389天，CT显示患者卵巢种植转移完全消失（详见图3）。幸运的是，截至2021年10月复查CT显示，完全消退持续25个月之久！图3 该患者治疗期间目标肿瘤病变的代表性图像 ▲图源“npj”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除注：黄色箭头代表目标肿瘤病变；蓝色箭头代表肿瘤病变完全消退。 2、肿瘤标志物CA125 ：CA125为胃癌进展的生物标志物，该患者在首轮纳武单抗治疗后5天，血清CA-125水平从 596U/ml ，迅速下降至 64U/ml ，这也意味着该患者肿瘤进展得到控制！更为惊喜的是， 2周后患者恶性腹水症状也消失。综上，该患者在首次接受Neo-MoDC联合PD-1治疗后，肿瘤体积迅速减小，而且病灶完全消失持续25个月之久！据全球肿瘤医生网小编获悉，这是目前已知的首个经Neo-MoDC联合PD-1治疗后，胃癌完全及持续消退的病例，具有里程碑式的意义！小编寄语癌症疫苗历经数十载的发展，逐渐从实验室转向临床研究阶段。值得欣慰的是，不断有LungVax等新款疫苗涌现，一次次地突破技术壁垒，在癌症的预防、治疗领域不断寻求新的突破，小编也期望随着癌症疫苗的不断优化，未来可以创造出更多的抗癌奇迹，让更多的高危人群及癌症患者获益！参考资料 [1]Bin Wang,et al.Personalized mRNA Vaccine Combined with PD-1 Inhibitor Therapy in a Patient with Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinomaa[J].23 August 2023, PREPRINT (Version 1) available at Research Square. https://www.researchsquare.com/article/rs-3242165/v1 [2]Rojas L A,et al.Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer[J]. Nature, 2023, 618(7963): 144-150. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06063-y [3]Crombet Ramos T,et al.The Position of EGF Deprivation in the Management of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Front Oncol. 2021 Jun 15;11:639745. https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2021.639745/full [4]Guo Z,et al.Durable complete response to neoantigen-loaded dendritic-cell vaccine following anti-PD-1 therapy in metastatic gastric cancer[J]. NPJ Precision Oncology, 2022, 6(1): 34. https://www.nature.com/articles/s41698-022-00279-3 [5]https://www.ox.ac.uk/news/2024-03-22-new-funding-development-worlds-first-lung-cancer-vaccine

疫苗临床研究

100 项与 Sym-021 相关的药物交易

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研发状态

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司
肿瘤转移	临床1期	加拿大更多	Symphogen A/S 更多
复发性实体肿瘤	临床1期	美国更多	Symphogen A/S 更多
晚期恶性实体瘤	临床1期	美国更多	Symphogen A/S 更多
淋巴瘤	无进展	加拿大更多	Symphogen A/S 更多

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ASCO2023	N/A	黑色素瘤	86	Anti-PD-1 antibody plus ipilimumab therapy	壓淵糧觸餘鏇鏇艱艱鑰(觸製鹽鑰蓋艱艱鑰淵齋) = 鏇範範鬱艱淵簾鹹廠壓夢遞繭選構願簾醖繭蓋 (鏇壓網蓋憲鏇簾鬱築窪 ) 更多	积极	2023-05-31
Pubmed \| Front Oncol	N/A	晚期非小细胞肺癌 EGFR mutation positive	67	Anti-PD-1 plus Anlotinib	鹽壓網淵觸鏇遞築廠獵(製積觸糧壓壓蓋願願觸) = 夢壓壓築製憲顧顧淵觸膚蓋網構糧鑰夢積鑰繭 (範鹹壓製衊願積鏇網淵 ) 更多	-	2021-03-15
NCT03489343 \| NCT03311412 \| NCT03489369 (ESMO2020)	临床1期	肿瘤转移 \| 晚期恶性实体瘤 \| 淋巴瘤	-	Sym021	鹽鹽齋餘獵觸糧構糧鑰(鹹遞蓋願遞顧襯齋獵醖) = Sym021, Sym022 and Sym023 alone and Sym021 in combination with either Sym022 or Sym023 were well tolerated with AE profiles typical of immune checkpoint inhibitors 觸獵廠鏇簾膚艱簾壓夢 (網範網齋艱積鹽餘餘淵 )	-	2020-09-20
NCT03489343 \| NCT03311412 \| NCT03489369 (ESMO2020)	临床1期	肿瘤转移 \| 晚期恶性实体瘤 \| 淋巴瘤	-	Sym022		-	2020-09-20
AUA2020	N/A	泌尿生殖系统肿瘤	51	anti-PD-1 drugs (HLA-A2 supertype)	積醖醖鏇憲膚觸遞鏇遞(醖網膚齋鬱網糧範選獵) = 顧鑰遞齋範鬱艱窪選窪憲艱簾膚範衊蓋繭觸衊 (製構製廠鑰憲繭壓艱夢 )	-	2020-04-01
AUA2020	N/A	泌尿生殖系统肿瘤	51	anti-PD-1 drugs (Patients without HLA-A2 supertype)	積醖醖鏇憲膚觸遞鏇遞(醖網膚齋鬱網糧範選獵) = 襯艱鹽憲夢廠鑰鹽憲構憲艱簾膚範衊蓋繭觸衊 (製構製廠鑰憲繭壓艱夢 )	-	2020-04-01
ESMO2019	N/A	黑色素瘤末线	200	Ipilimumab	膚餘膚鑰顧獵壓願願淵(餘壓獵構鹽憲淵選蓋窪) = 願遞顧簾範製築簾鏇憲製淵獵憲蓋選齋製鬱製 (願構蓋淵齋願顧鬱糧積 ) 更多	-	2019-09-30
ASCO2017	N/A	转移性黑色素瘤	-	aPD1	範製鬱範齋鏇壓範製構(製憲鹽鑰夢製窪膚獵繭) = 餘選範遞積鹹築鑰構網選遞鑰窪選顧窪壓遞醖 (網選壓餘簾獵糧憲夢廠 ) 更多	-	2017-05-30
ASCO2017	N/A	转移性黑色素瘤	-	aPD1 + IPI	鬱淵築簾廠鏇鹹衊艱製(獵鑰範鑰願淵鏇壓鬱顧) = 遞鹽淵衊餘範願蓋繭選壓廠憲醖壓蓋膚醖淵鏇 (獵鹹積觸蓋製築構鹹範 ) 更多	-	2017-05-30
ASCO2017	N/A	转移性黑色素瘤	64	aPD1 + aCTLA4	觸窪鬱製鬱衊鹽夢鹽齋(鏇簾獵鏇鹹網鬱積願簾) = One death from irAEs occurred related to Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) 膚遞觸壓鏇醖廠網築製 (廠網鏇襯憲夢觸繭構窪 ) 更多	积极	2017-05-30