We are doing this research to learn how healthy younger and older adults use two forms of vitamin B3-called nicotinamide mononucleotide (NMN) and nicotinamide (NAM)-to make NAD+. NAD+ is a natural substance that cells need for energy and other important processes. Our goal is to find out how these NAD precursors are absorbed and metabolized and how they raise NAD+ in different tissues.
Who can join? Healthy adults men and women aged 18 to 40 (younger group) or 65 and older (older group) Participants with a body mass index ranging between 19 and 35 No major health issues like diabetes or severe kidney disease
What will happen? Participants will take labeled or unlabeled NMN or NAM by mouth every day for 14 days.
Researchers will collect blood, urine, and stool samples. Researchers also do a small muscle biopsy (under local numbing) twice to check how these NAD precursors raise NAD+ in muscle.
Why is this important? NAD+ levels may drop as people age, and this drop could affect overall health and energy in cells.
A better understanding of how NMN and NAM are metabolized in the body to raise NAD+ levels in both younger and older adults may help us optimize dosing and strategies for raising NAD in older people.
Possible benefits and risks:
Participants may not get any direct health benefit from this study; the main goal is to gather new knowledge.
NMN and NAM appear safe in the doses used. A muscle biopsy may cause soreness or bruising.
Researchers will monitor participants closely for any side effects throughout the study.

开始日期2025-04-28

申办/合作机构

Metro International Biotech LLC

NCT05083546

/ Not yet recruiting临床1/2期IIT

Testing the Impact of a Combination of Dietary Supplements With Multimodal Effects on Longevity Mechanisms on Reducing Body Weight and Delaying Aging

Mechanisms that drive addiction to sugar rich foods are a major driving factor in the pathogenesis of obesity, which has become one of the most significant health care burdens. The molecular underpinnings of these hedonic mechanisms that drive addiction to sugar are poorly understood. The investigators demonstrated that methylglyoxal (MGO) derived Advanced Glycation Endproducts (AGEs) enhance food intake especially under a high sugar diet. The investigators identified a methylglyoxal (MGO) lowering cocktail, Gly-low, a combination of alpha-lipoic acid, nicotinamide, thiamine, pyridoxamine, and piperine that demonstrates a multimodal effect influencing many pathways related to aging including calorie restriction. Glycation lowering (Gly-low) treatment significantly reduces food intake and weight gain in the db/db mice that lack the leptin receptor. The investigators also extended the lifespan of C57BL/6 mice fed with these compounds starting when they were 24 months old. Based on these results, the investigators hypothesized that methylglyoxal (MGO) lowering cocktail of compounds can be given to adults with obesity, specified as body mass index (BMI) >27, to lower serum and urinary markers of insulin resistance, lower boy mass index (BMI), and lower food intake.

开始日期2024-12-01

申办/合作机构

The University of California, San Francisco

100 项与烟酰胺相关的临床结果

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100 项与烟酰胺相关的转化医学

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100 项与烟酰胺相关的专利（医药）

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14,688

项与烟酰胺相关的文献（医药）

2026-01-01·TALANTA

Enhancing malathion degradation by Shewanella oneidensis MR-1 through FeO/C optimization: Insights from response surface methodology and metabolomic analysis

Article

作者: Hou, Yu ; Tang, Shen ; Hu, Ting ; Zhang, Jie ; Zhang, Jing ; Li, Yanhong ; Pan, Qiaodong

This study investigated the characteristics and mechanisms underlying malathion degradation by Shewanella oneidensis MR-1 (S. oneidensis MR-1). Through a combination of single-factor experiments and response surface methodology, the optimal degradation conditions were identified as follows: as a malathion concentration of 30 mg/L, a temperature of 35 °C, and a pH of 7, under which the degradation rate exceeded 90 %. Further optimization of the FeO/C composite system revealed the following optimal parameters: an initial malathion concentration of 51.3 mg/L, a reaction time of 3.7 day, an inoculum volume of 1 % (v/v), and an FeO/C material dosage of 0.1 g/L. LCMS/MS analysis enabled the identification of various intermediates during malathion degradation. Metabolomics analysis revealed that exposure to malathion enhanced the lipid, vitamins and cofactors metabolism of S. oneidensis MR-1, with FeO/C supplementation further elevating these metabolic responses. In particular, the accumulation of palmitic acid and nicotinamide was correlated with enhanced cellular stress resistance. These findings provide a theoretical basis for the bioremediation of malathion-contaminated environments.

2025-12-01·MOLECULAR BIOLOGY REPORTS

Do human adipose stem cell-derived artificial insulin-producing cells develop tumorigenic characteristics throughout differentiation?

Article

作者: Dayer, Dian ; Jafarinia, Mojtaba ; Salehi Babadi, Parastoo ; Forouzanfar, Mohsen

BACKGROUND:

Artificial insulin-producing cells (IPCs) used to treat diabetes mellitus type 1 (DMT1) are naturally hampered by their carcinogenicity. This in vitro study aimed to examine the carcinogenic potential of IPCs produced by the differentiation of human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells (hADSCs).

METHODS AND RESULTS:

hADSCs were transformed into IPCs by administering insulin-transferrin, selenium (ITS), and nicotinamide in a 14-day differentiation protocol. The cells were transfected with 20 μg of pure Pdx1-pIRES recombinant vector on the tenth day of differentiation. The successful transfection was confirmed by Pdx1 overexpression and GFP fluorescence activity. The differentiated cells' capacity to release insulin and glucose-dependent C-peptide was used to evaluate their functionality. Gene expression was assessed using real-time PCR. Meanwhile, protein expression was investigated using western blotting. The transfected cells exhibited fluorescence activity and Pdx1 overexpression. The differentiated IPCs were able to secrete C-peptide and insulin. The artificial IPCs showed significantly reduced Oct4 and Nanog expression. However, the differentiation process induced a noticeable elevation in tPA expression. The artificial IPCs expressed much lower c-MYC expression compared to undifferentiated hADSCs. The differentiated cells exhibited a significant elevation in Glut2, MMP-2, CD24, P16, and P21 expression.

CONCLUSIONS:

The differentiation technique used in this work produced functional beta-like cells devoid of typical markers of stem cells. The synthetic IPCs displayed characteristics of newly generated β-like cells. The artificial IPCs showed no signs of expressing tumor-associated markers. The findings imply that the artificial IPC cells lack tumor characteristics in vitro.

2025-12-01·Comparative Biochemistry and Physiology D-Genomics & Proteomics

Effects of Spirulina platensis as a substitute for fishmeal on the liver of zig-zag eel (Mastacembelus armatus) infected with Aeromonas hydrophila

Article

作者: Chen, Wei ; Zou, Jixing ; Sun, Di ; Zou, Chenhao ; Hu, Xiaodi ; Wang, Chong

With the development of economy, there is an increasing demand for higher value fish such as Zig-zag eel (Mastacembelus armatus). However, M. armatus, as a carnivorous fish, needs to be trained to feed during the juvenile period in order to save the culture cost, so as to improve its culture efficiency. However, with the increasing price of fishmeal and the higher amount of harmful bacteria in the water body, the development of M. armatus aquaculture is seriously constrained. Therefore, in this experiment, different proportions of Spirulina platensis (0, 5 %,10 %, 15 %, 20 %, 25 %) were used to replace fishmeal and fed to M. armatus seedlings during the period of dietary transition. Finally, M. armatus was infected with Aeromonas hydrophila to investigate the effect of S. platensis on the immunity of M. armatus. The results showed that S. platensis significantly reduced the damage caused by A. hydrophila to the liver of M. armatus. S. platensis could improve the antioxidant capacity of the organism by increasing the activities of T-SOD, GSH-px and T-AOC, as well as decreasing the activity of MDA. The transcriptome showed that S. platensis could activate the hepatic activation of Glycolysis/Gluconeogenesis and AMPK signaling pathway. In the Glycolysis/Gluconeogenesis pathway, the gpi, pfkl and pfkp genes had the strongest correlation with other genes. Metabolomic results showed that S. platensis activates pathways such as Nicotinate and nicotinamide metabolism and Arginine and proline metabolism. In conclusion, S. platensis can effectively improve the infection tolerance of M. armatus against A. hydrophila. This suggests that S. platensis has great potential in promoting liver metabolism and boosting the body's immunity, which is of great value for application.

208

项与烟酰胺相关的新闻（医药）

2025-08-12

·靶点圈

揭秘！PARP抑制剂临床应用大突破，耐药机制大起底，攻克难题迎来癌症治疗新曙光

01 PARP与癌症治疗的背景 PARP的功能与作用 ● PARP蛋白：PARP(聚ADP-核糖聚合酶)是一类在细胞中发挥多种重要作用的核蛋白，其家族含17个成员，核心功能是通过PARylation(多聚ADP核糖化)修饰自身及DNA损伤应答(DDR)相关蛋白，参与DNA修复、基因转录和细胞死亡等过程。其中PARP1是最丰富的家族成员(每个细胞约100w-200w分子)，主要作为DNA损伤传感器，负责绝大多数PAR链的生成。图1 PARP1和PARP2的结构示意图 ●PARP的功能 ①DNA修复：PARP在单链断裂(SSB)修复中通过招募XRCC1等因子启动碱基切除修复(BER)；在双链断裂(DSB)修复中，参与同源重组(HR)和非同源末端连接(NHEJ)，通过激活MRN复合体、BRCA1等调控修复通路选择。图2 DNA修复途径和关键效应蛋白 ②其他：除DNA修复外，PARP还参与染色质重塑、转录调控(如通过ADP-核糖基化组蛋白调节基因表达)、细胞死亡通路(如过度激活可导致坏死)及炎症反应(调控促炎因子表达)。 PARP与疾病的关联 ●癌症：在BRCA1/2突变等同源重组修复(HRR)缺陷的肿瘤(如黑色素瘤、肺癌、乳腺癌)中，PARP的表达升高，与患者生存率低和治疗耐药相关。PARP抑制剂通过“合成致死”机制诱导DNA损伤累积，选择性杀伤癌细胞。 ● 其他疾病：PARP的过度激活与神经退行性疾病(如阿尔茨海默病，通过Parthanatos通路导致神经元死亡)、心血管疾病(加剧心肌损伤和动脉粥样硬化)及代谢异常(如肥胖、糖尿病中的胰岛素抵抗)相关。图3 PARP相关发表文献的数据 02 PARP抑制剂的发展历程第一代抑制剂(20世纪70-80年代) ● 代表药物：3-氨基苯甲酰胺(3-AB)，为烟酰胺类似物，通过抑制PARP1催化活性增强DNA损伤剂的细胞毒性。 ● 缺点：选择性低、效力弱(比新一代抑制剂低1000倍)，需高浓度使用且易干扰其他细胞通路。第二代抑制剂(20世纪90年代) ●代表药物：如PD128763、NU1025，基于喹唑啉类似物，结构中含羧酰胺基团，与PARP1催化活性位点形成稳定氢键，效力比第一代高50倍，选择性提升。第三代抑制剂(近年) ● 代表药物：奥拉帕利(Olaparib)、卢卡帕利(Rucaparib)、尼拉帕利(Niraparib)等，通过“合成致死”机制特异性杀伤BRCA突变的肿瘤细胞(HR修复缺陷)。 ● 特点：不仅抑制催化活性，还能将PARP1诱捕到DNA损伤位点，增强细胞毒性。已获FDA批准用于卵巢癌、乳腺癌等治疗。表1 PARP抑制剂列表及其治疗名称和应用领域 03 PARP抑制剂的作用机制 PARP抑制剂的作用基础 ● HR缺陷的定义：HR缺陷(又称BRCAness或HRD)由HR修复通路中基因(如BRCA1/2、PALB2等)的突变、缺失或表达沉默(如甲基化)导致，使细胞无法准确修复DNA双链断裂(DSB)，增加肿瘤发生风险。表2 HRR通路的常见基因缺陷和相关癌症风险 ● 作用原理：PARP抑制剂是肿瘤学中首个基于合成致死性的药物，其作用依赖于HR缺陷与PARP抑制之间的合成致死关系。即单独抑制PARP或HR缺陷均不影响细胞存活，但两者同时存在时会导致细胞死亡。 DNA修复通路阻断 ● 催化抑制与DNA损伤累积：PARP1和PARP2在碱基切除修复(BER)中起关键作用，可检测单链断裂(SSB)并募集XRCC1等修复蛋白。PARP抑制剂可抑制PAR的合成，中断BER阻断SSB修复，使SSB持续存在，导致SSB在细胞周期和DNA复制过程中累积，并转化为双链断裂(DSB)——这是最具致死性的DNA损伤形式。 ● PARP-DNA复合物捕获：PARP抑制剂能将PARP1和PARP2捕获在DNA损伤位点(即“PARP捕获”)，阻止其脱离，进而阻碍DNA修复启动，并促使更多致死性DSB形成，最终导致复制叉坍塌，这被认为是PARP抑制剂最关键的抗肿瘤机制。这种诱捕作用与Parylation活性无关，且需要WGR和催化结构域的特定突变，可延长DNA损伤诱导灶的存在时间。图4 PARP抑制剂介导的HR缺陷细胞合成致死机制合成致死效应对于存在同源重组修复(HR)缺陷(如BRCA1/2突变)的肿瘤细胞，其修复DSB的能力受损。PARP抑制剂通过抑制PARP1/2，导致DSB积累，而HR缺陷的肿瘤细胞无法有效修复这些DSB，最终因基因组不稳定而死亡，正常细胞因HR功能完整则受影响较小。图5 正常细胞与BRCA1/2突变细胞DNA修复机制及PARP分子作用的比较干扰DNA复制调控 PARP还通过控制复制叉速度和感知未连接的冈崎片段参与DNA复制调控。在冈崎片段处理存在缺陷时，PARP抑制剂可诱导复制叉后方出现单链DNA缺口，这些缺口可直接或通过转化为DSB对BRCA缺陷细胞产生毒性。 04 PARP抑制剂的临床应用关键获批药物 ● 奥拉帕利(Olaparib)：2014年首获FDA批准，用于BRCA突变晚期卵巢癌，通过抑制PARP1/2的催化活性和“PARP捕获”机制发挥作用。SOLO-1试验中，中位无进展生存期(PFS)达19.1个月，显著优于安慰剂(5.5个月)。 ● 尼拉帕利(Niraparib)：2017年获批，无需生物标志物筛选，PRIMA试验显示其降低64%疾病进展风险，HRD人群中位PFS达21.9个月。 ● 卢卡帕利(Rucaparib)：2016年获批，ARIEL2试验中BRCA突变卵巢癌客观缓解率(ORR)为54%，中位缓解持续时间9.2个月。 ● 国产药物：如氟唑帕利(Fluzoparib，2020年中国获批)、帕米帕利(Pamiparib，2021年中国获批)，在铂敏感复发性卵巢癌中ORR分别为68.3%(PSOC人群)和31.6%(PROC人群)。试验阶段的PARP抑制剂 ● Saruparib：AZD5305，高选择性PARP1抑制剂，PETRA试验中HRR突变乳腺癌ORR达48.4%，中位PFS9.1个月，合成中通过Suzuki偶联构建联芳基结构。 ● AZD-9574：具有血脑屏障穿透性，在颅内肿瘤模型中显示活性，合成依赖Stille偶联和溴化反应。 ● Mefuparib-hydrochloride：通过Sonogashira偶联构建炔基结构，preclinical模型中对BRCA1突变肿瘤生长抑制率达68%。特殊类型抑制剂 ● [¹⁸F]FluorThanatrace：PET显像剂，用于无创评估肿瘤PARP1表达，指导PARP抑制剂用药。 ● Atamparib：靶向PARP7，通过激活I型干扰素通路增强抗肿瘤免疫，Phase1/2试验评估其与Pembrolizumab联用效果。表3 正在进行的PARP抑制剂治疗癌症的临床试验 PARP抑制剂在实体癌中的临床应用 ● 卵巢癌：奥拉帕利(SOLO1trial，PFS56个月vs13.8个月)、尼拉帕利(PRIMEtrial，全人群PFS24.8个月vs8.3个月)，获批用于新诊断或复发的HRD/BRCA突变卵巢癌的维持治疗。 ● 乳腺癌：奥拉帕利(OlympiAtrial，4年OS获益)、他拉唑帕利(EMBRACAtrial，PFS延长)用于gBRCAm、HER2阴性患者。 ● 前列腺癌：奥拉帕利(PROfoundtrial，PFS7.4个月vs3.6个月)、鲁卡帕利(TRITON2trial，BRCA亚组PSA50应答率53%)，用于转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)，尤其HR修复(HRR)基因突变患者。 ● 胰腺癌：奥拉帕利(POLOtrial，PFS7.4个月vs3.8个月)用于携带gBRCA突变、铂类治疗敏感的转移性胰腺癌维持治疗。 05 PARP抑制剂耐药的核心机制概述 PARP抑制剂(PARPi)通过“合成致死”原理杀伤HR修复缺陷(如BRCA1/2突变)的肿瘤细胞，但临床中逐渐出现获得性或原发性耐药。耐药机制涉及DNA修复通路恢复、PARP1功能改变、复制叉稳定性调控、表观遗传修饰等多方面因素。图6 PARP抑制剂的抗性机制 DNA修复通路恢复导致的耐药 ● BRCA1/2基因功能恢复 ①反向突变：19%-26%耐药患者出现BRCA1/2或RAD51B的二次突变，恢复开放阅读框(ORF)，重新表达功能性蛋白。例如，BRCA2中c.9106C>G突变使终止密码子被替换，恢复开放阅读框，重新表达功能性蛋白；BRCA1中C61G突变破坏N端RING结构域，导致PARPi耐药。 ②启动子去甲基化：BRCA1启动子甲基化导致基因沉默，而去甲基化可恢复其表达。如PDX模型中BRCA1高甲基化启动子修复或RAD51表观激活后，HR功能恢复。 ● DNA末端切除调控异常 ①CtIP：过表达增强DNA末端切除，恢复HR修复，如Syk激酶磷酸化CtIP可促进HR修复，导致PARPi耐药。 ②MRN复合物：MRE11过表达促进DNA切除，而其缺失可增强PARPi敏感性。 ③53BP1、REV7或Shieldin复合物突变：53BP1乙酰化抑制NHEJ，促进HR；REV7缺失则通过解除对DNA切除的抑制，恢复HR修复。 ● DNA损伤应答(DDR)通路激活 ①ATR/CHK1通路：PARPi诱导的复制应激激活ATR/CHK1，维持细胞周期检查点，耐药细胞依赖此通路存活，ATR抑制剂可逆转耐药。 ②Polθ介导的MMEJ修复：Polθ通过微同源介导末端连接(MMEJ)补偿HR缺陷，导致PARPi原发性耐药。其高表达促进DSB修复，导致耐药，抑制Polθ可恢复敏感性。 PARP1结构与功能改变介导的耐药 ● PARP1突变或表达下调 ①PARP1突变：锌指结构域(如K119、S120位点)突变降低PARP1与DNA结合效率；催化域氨基酸残基(如D45、H742)突变破坏PARP1捕获，导致耐药。 ②PARG缺失：PARP1表达缺失减少PARPi结合位点，如乳腺癌PDX模型中PARP1缺陷导致获得性耐药。 ● PAR代谢异常：PARG缺失抑制PAR链降解，增加PAR积累，削弱PARP1-DNA复合物的毒性，如BRCA2缺陷小鼠模型中PARG缺失可诱导耐药。复制叉稳定性与DNA损伤应答 ● 复制叉逆转与保护 ①关键蛋白突变：PTIP、SMARCAL-1缺失或RADX过表达，通过稳定复制叉，减少DNA损伤积累，如BRCA1缺陷细胞中SMARCAL1缺失可导致PARPi耐药。 ②SLFN11低表达：SLFN11可增加PARP抑制剂诱导的复制间隙毒性，其低表达降低药物敏感性(约7%耐药患者为此机制)。 ③CCNE1扩增：cyclinE1过表达依赖HR修复复制叉，16%耐药患者存在此异常，可通过抑制PKMYT1逆转耐药。 ④MRE11核酸酶活性抑制：PTIP或MLL3/4缺失通过阻止MRE11募集至复制叉，保护新生DNA链，降低PARPi敏感性。 ● 复制间隙抑制(RGS)：滞后链Okazaki片段连接缺陷被修复，减少PAR生成；前导链通过跨损伤合成(TLS)或模板切换(TS)填补缺口，维持基因组稳定性。表观遗传与转录调控异常 ● 组蛋白修饰与染色质重塑 ①53BP1乙酰化(如K1626/1628位点)促进HR修复，降低PARPi敏感性。 ②CDK12抑制通过下调HR基因表达，恢复HR修复，如TNBC中CDK12缺失可逆转PARPi耐药。 ● PARP1磷酸化调控：c-Met激酶磷酸化PARP1(Y907位点)增强其酶活性，减少与PARPi结合，如TNBC细胞中c-Met抑制剂可逆转耐药。 ● ncRNA调控：miRNA(如miR-181a靶向STING通路)、lncRNA(如HOTAIR调控HR基因表达)及circRNA(如circ-ARID1A海绵吸附miR-370-3p)参与PARPi耐药。药物代谢与肿瘤微环境影响 ● 药物外排泵激活：ABC转运蛋白(如ABCB1、ABCC1)过表达促进PARPi外排，如奥拉帕利在P-gp高表达模型中耐药，可被P-gp抑制剂逆转。 ● 肿瘤微环境(TME)重塑 ①癌相关成纤维细胞(CAF)：CAF-S1亚群通过分泌CCL2促进调节性T细胞增殖，抑制免疫应答；TGFBR2缺失的CAF支持肿瘤细胞存活。 ②肿瘤相关巨噬细胞(TAM)：PARPi诱导TAM重编程，通过STAT3通路促进促肿瘤极化，削弱抗肿瘤效应。 ③细胞外基质(ECM)：透明质酸(HA)与CD44结合增强细胞迁移，纤维蛋白通过激活Notch/Wnt通路维持癌症干细胞(CSC)表型。代谢与表观遗传调控耐药 ● 代谢重编程 ①糖酵解增强(如2-DG抑制glycolysis可sensitize肿瘤细胞)；线粒体OXPHOS抑制(如metformin)耗尽NAD+，增强PARPi毒性。 ②脂肪酸氧化(FAO)升高提供乙酰-CoA，促进DNA修复，如C75抑制FAO可增强PARPi敏感性。 ● 表观遗传修饰 ①BET抑制剂(BETi)与PARPi联用诱导合成致死；HDAC抑制剂(如SAHA)增强奥拉帕利对TNBC细胞的杀伤作用。 ②EZH2缺失通过抑制MUS81募集，稳定复制叉，导致PARPi耐药。耐药的生物标志物与监测 ctDNA通过液体活检可检测耐药相关突变(如BRCA回复突变、ATM/CHK2异常)，其突变谱与肿瘤组织高度一致。例如，EVOLVE试验中，ctDNA检测到的BRCA回复突变与PARPi耐药显著相关，且可早于影像学进展被发现纵向监测ctDNA可追踪耐药克隆进化，预测治疗响应。潜在克服耐药的策略 ● 联合靶向HR通路：抑制CtIP、MRN复合物或POLQ，阻断HR修复恢复，如POLQ抑制剂与PARPi联用在BRCA缺陷肿瘤中显示潜力。 ● 调节复制叉稳定性：靶向SNF2家族蛋白(如SMARCAL1)或MRE11，增强复制叉坍塌，如BRCA1缺陷细胞中SMARCAL1抑制可恢复PARPi敏感性。 ● 表观遗传调控干预：抑制CDK12或PARG，恢复HR缺陷，如CDK12抑制剂在TNBC中逆转PARPi耐药。 ● TME重塑：联合CAF或TAM抑制剂，如CCL2中和抗体阻断CAF介导的耐药。 ● 联合免疫检查点抑制剂(ICIs) ①机制：PARPi增加肿瘤突变负荷(TMB)，激活cGAS-STING通路，上调PD-L1表达。 ②临床试验：ATHENA试验(尼拉帕利+度伐利尤单抗)、FIRST试验(芦卡帕利+纳武利尤单抗)评估PFS改善。图7 PARP抑制剂与免疫检查点抑制剂之间的相互作用 ● 联合DNA损伤应答(DDR)抑制剂 ①ATR/CHK1抑制剂：如VE-821逆转SLFN11缺失导致的耐药；WEE1抑制剂(如AZD1775)与PARPi联用增强DNA损伤。 ②POLQ抑制剂：ART558抑制MMEJ修复，与PARPi协同杀伤HR缺陷肿瘤。图8 PARP抑制剂与免疫疗法协同作用的机制 ● 其他联合策略 ①放疗增敏：尼拉帕利与放疗联用通过增加DSB积累，提升胰腺癌治疗效果。 ②化疗增敏：PARPi可增强DNA甲基化剂(如替莫唑胺)和拓扑异构酶I抑制剂(如拓扑替康)的细胞毒性，增强DNA损伤积累。 ③抗血管生成药物：西地尼布与奥拉帕利联用靶向VEGF-PI3K/AKT通路，逆转耐药。 ④抗体偶联药物：(如Mirvetuximab-soravtansine)靶向叶酸受体α，在PARPi耐药患者中显示ORR31.7%，为异质性肿瘤提供新选择。 ⑤表观遗传药物：DNMT抑制剂(如guadecitabine)与PARPi联用，通过PARP捕获和ROS积累增强敏感性图9 PARP抑制剂与其他药物联用产生协同效应的机制表4 涉及PARP抑制剂联合疗法的临床试验综合列表抗体发现服务 & 产品 01 羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场 02 万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体 03 配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台关于仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！ protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，小编将持续更新相关内容～参考文献 Man X, Zhang Y, He J, Wang P, Qu W. From bench to bedside: Synthetic strategies and clinical application of PARP inhibitors. Bioorg Chem. 2025 Jul 16;163:108761. Abualsoud BM, Alhomrani M, Alamri AS, Alsanie WF, Ballal S, Sharma GC, Krithiga T, Singh A, Kumar A, A D. Advancements in nanotechnology for PARP inhibitor delivery: a comprehensive review of diverse nanosystems, their mechanisms, and therapeutic applications across cancer and beyond. J Biomater Sci Polym Ed. 2025 Jul 18:1-62. Habaka M, Daly GR, Shinyanbola D, Alabdulrahman M, McGrath J, Dowling GP, Hehir C, Huang HYR, Hill ADK, Varešlija D, Young LS. PARP Inhibitors in the Neoadjuvant Setting; A Comprehensive Overview of the Rationale for their Use, Past and Ongoing Clinical Trials. Curr Oncol Rep. 2025 May;27(5):533-551. Apelian S, Martincuks A, Whittum M, Yasukawa M, Nguy L, Mathyk B, Andikyan V, Anderson ML, Rutherford T, Cristea M, Stewart D, Kohut A. PARP Inhibitors in Ovarian Cancer: Resistance Mechanisms, Clinical Evidence, and Evolving Strategies. Biomedicines. 2025 May 6;13(5):1126. Kulkarni S, Seneviratne N, Tosun Ç, Madhusudan S. PARP inhibitors in ovarian cancer: Mechanisms of resistance and implications to therapy. DNA Repair (Amst). 2025 May;149:103830. De K, Jana M, Chowdhury B, Calaf GM, Roy D. Role of PARP Inhibitors: A New Hope for Breast Cancer Therapy. Int J Mol Sci. 2025 Mar 19;26(6):2773. Merkuryev AV, Egorov VV. Role of PARP-1 structural and functional features in PARP-1 inhibitors development. Bioorg Chem. 2025 Mar;156:108188. Muzzana M, Broggini M, Damia G. The Landscape of PARP Inhibitors in Solid Cancers. Onco Targets Ther. 2025 Mar 2;18:297-317. Cella E, Bosio A, Persico P, Caccese M, Padovan M, Losurdo A, Maccari M, Cerretti G, Ius T, Minniti G, Idbaih A, Sanai N, Weller M, Preusser M, Simonelli M, Lombardi G. PARP inhibitors in gliomas: Mechanisms of action, current trends and future perspectives. Cancer Treat Rev. 2024 Dec;131:102850. Bhatia T, Doshi G, Godad A. PARP inhibitors in ovarian cancer: Mechanisms, resistance, and the promise of combination therapy. Pathol Res Pract. 2024 Nov;263:155617. Thapa B, De Sarkar N, Giri S, Sharma K, Kim M, Kilari D. Integrating PARP Inhibitors in mCRPC Therapy: Current Strategies and Emerging Trends. Cancer Manag Res. 2024 Sep 17;16:1267-1283. Bian X, Liu W, Yang K, Sun C. Therapeutic targeting of PARP with immunotherapy in acute myeloid leukemia. Front Pharmacol. 2024 Aug 8;15:1421816. Xiao F, Wang Z, Qiao L, Zhang X, Wu N, Wang J, Yu X. Application of PARP inhibitors combined with immune checkpoint inhibitors in ovarian cancer. J Transl Med. 2024 Aug 21;22(1):778. Das PK, Matada GSP, Pal R, Maji L, Dhiwar PS, Manjushree BV, Viji MP. Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors as anticancer agents: An outlook on clinical progress, synthetic strategies, biological activity, and structure-activity relationship. Eur J Med Chem. 2024 Aug 5;274:116535.

临床结果临床2期放射疗法

2025-08-12

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Nature | “代谢–表观”轴调控肿瘤免疫：靶向烟酰胺N-甲基转移酶NNMT可重塑肿瘤免疫微环境

撰文 | 阿童木肿瘤微环境（TME）在癌症的发生、发展和免疫逃逸中发挥关键作用。其中，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）是TME中最活跃的非肿瘤成分之一，具有高度的异质性和可塑性。它们通过重塑细胞外基质（ECM）、分泌细胞因子及诱导免疫抑制，协同推动肿瘤的生长、转移和治疗抵抗【1】。在免疫调控方面，CAFs可直接抑制CD8⁺ T细胞功能，或通过招募髓源性抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制细胞群，构建“冷免疫”微环境，从而降低免疫检查点阻断（ICB）疗法的疗效【2】。因此，深入解析CAFs的致病特征及其形成机制，对于提高免疫治疗的反应率具有重要意义。已有研究发现，烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）在CAFs中异常高表达，可能是其获得致病表型的关键驱动因子。NNMT是一种胞质代谢酶，催化S-腺苷甲硫氨酸（SAM）将甲基转移至烟酰胺（NAM），生成1-甲基烟酰胺（1-MNA）和S-腺苷同型半胱氨酸（SAH），显著消耗细胞的甲基供体资源，导致DNA、RNA及组蛋白甲基化水平下降，从而诱发表观遗传重编程【3】。 NNMT在多种实体瘤的间质组织中表达升高，并与患者不良预后显著相关【4】。然而，NNMT在CAFs中如何通过“代谢–表观”联动促成免疫抑制表型，以及其是否可作为肿瘤基质靶向干预的新靶标，尚缺乏深入机制研究。厘清NNMT调控CAFs致病性的分子基础，将为改善肿瘤免疫治疗开辟新路径。近日，芝加哥大学Ernst Lengyel实验室等在Nature杂志发表了题为NNMT inhibition in cancer-associated fibroblasts restores antitumour immunity的研究文章，系统揭示了NNMT通过降低H3K27me3甲基化，促进CAFs分泌补体因子，招募MDSCs至肿瘤，从而增强免疫抑制。在多种小鼠肿瘤模型中敲除Nnmt可增强CD8⁺ T细胞活性、抑制肿瘤生长。本研究开发的高效NNMT小分子抑制剂（NNMTi）能够显著减轻肿瘤负荷、提升ICB疗效，表明NNMT为CAF调控与免疫抑制缓解的潜在靶点。作者通过对未经化疗的高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）患者样本进行空间转录组学与单细胞RNA测序，发现CAFs中NNMT在肿瘤进展过程中表达上调。空间转录组数据显示，NNMT表达水平自癌邻基质、卵巢原发肿瘤基质，至大网膜转移灶逐步升高，伴随ECM组分和补体因子表达增强。NNMT高表达区域免疫相关通路活跃，但效应型/记忆型CD8⁺ T细胞显著减少。scRNA-seq确认NNMT在8个CAF亚群中均高表达，泛癌数据进一步印证其在多种癌症CAF中的广泛表达，提示其在免疫调控中的关键作用。在多个小鼠肿瘤模型中，作者发现Nnmt⁻/⁻小鼠的卵巢癌、乳腺癌和结肠癌肿瘤负荷均显著下降，伴随CD8⁺ T细胞数量增加和功能增强。流式细胞术及细胞因子分析证实，肿瘤微环境中CD8⁺ T细胞的IFNγ与TNF表达增加，而未携带肿瘤的小鼠中T细胞功能无差异。骨髓嵌合实验明确，肿瘤生长抑制效应源于非免疫系统成分（即成纤维细胞）中NNMT的缺失。进一步实验证明，激活成纤维细胞NNMT表达即可恢复肿瘤生长，强调其在CAF致病性中的决定性作用。在机制层面，作者构建了表达NNMT的NIH-3T3细胞株，发现NNMT能够上调与髓细胞迁移、活化及补体激活相关通路，并吸引Ly6Chigh单核细胞及CD206⁺肿瘤相关巨噬细胞。蛋白质组学分析显示NNMT能诱导补体因子的大量分泌，尤其是C3，CRISPR敲除C3或阻断C5a受体（C5aR）可显著抑制单核细胞迁移。此外，Ly6Chigh单核细胞在NNMThigh肿瘤中C5aR和PD-L1表达升高，呈现M-MDSC样表型，进而抑制CD8⁺ T细胞增殖。人源HGSOC样本中，NNMThigh区域CD14⁺单核细胞浸润明显，表明NNMT表达的CAFs通过补体介导单核细胞招募，诱导TME中免疫抑制性M-MDSC表型。进一步研究发现，NNMT通过耗竭细胞SAM水平，降低H3K27me3组蛋白修饰，从而驱动表观遗传重编程。在3T3-NNMT细胞及小鼠原代成纤维细胞中，CAF标记基因和补体因子显著上调。ChIP-seq显示H3K27me3峰值缩小与CAF基因表达呈负相关，确认其表观调控功能。形态学上，NNMT表达使成纤维细胞变大、趋于星状。补充甲硫氨酸可提升SAM水平并抑制补体因子C3与Cfb的转录，防止组蛋白低甲基化。针对现有NNMT抑制剂效能有限的问题，作者进行了小分子高通量筛选，从超过15万种小分子中筛选并优化出高效抑制剂NNMTi（IC₅₀<10 nM），具备高度选择性和良好生物利用度（口服吸收率47%）。NNMTi可有效降低1-MNA水平、恢复SAM供应、逆转H3K27me3低甲基化，抑制CAF收缩能力和CAF表型相关蛋白表达，而对癌细胞自身增殖与迁移无显著影响，表明NNMTi主要通过靶向CAFs发挥作用。在小鼠模型中，NNMTi经腹腔注射、肿瘤内注射或口咽吸入均可有效减少卵巢癌、乳腺癌和结肠癌模型的原发肿瘤与转移灶负荷。CAF特异性实验进一步显示，NNMTi主要通过抑制表达NNMT的CAF发挥抗肿瘤作用，而非直接作用于癌细胞。NNMTi治疗可显著降低H3K27me3低甲基化的CAF比例、CAF亚群数量与大小、补体C3表达水平及免疫抑制性Ly6ChighPD-L1high单核细胞浸润，同时增强CD8⁺ T细胞激活功能。与抗PD-1或抗CD47联合治疗可进一步增强抗肿瘤效果，表明NNMTi通过调控TME，提高了ICB疗法的有效性。综上所述，本研究系统揭示了NNMT在CAFs中通过“代谢–表观–免疫”轴协同调控免疫抑制微环境的机制，明确了NNMT作为泛CAF标志物和治疗靶点的潜力。所开发的抑制剂NNMTi不仅逆转CAFs免疫抑制功能，还增强免疫检查点疗法的疗效，或为未来肿瘤治疗中CAF靶向干预开辟新路径。原文链接： https://doi.org/10.1038/s41586-025-09303-5 制版人：十一参考文献 1. Kalluri, R. The biology and function of fibroblasts in cancer. Nat. Rev. Cancer16, 582–598 (2016). 2. Sahai, E. et al. A framework for advancing our understanding of cancer-associated fibroblasts. Nat. Rev. Cancer20, 174–186 (2020). 3. Ulanovskaya, O. A., Zuhl, A. M. & Cravatt, B. F. NNMT promotes epigenetic remodeling in cancer by creating a metabolic methylation sink. Nat. Chem. Biol.9, 300–306 (2013). 4. Song, M. et al. High stromal nicotinamide N-methyltransferase (NNMT) indicates poor prognosis in colorectal cancer. Cancer Med.9, 2030–2038 (2020). 学术合作组织（*排名不分先后）战略合作伙伴（*排名不分先后） · 转载须知【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘近期直播推荐点击主页推荐活动关注更多最新活动！

免疫疗法

2025-08-11

·美通社

揭示性研究让REJUVANT引领长寿包

知名长寿研究员向NBJ会议嘉宾透露新研究的亮点佛罗里达州费尔南迪纳海滩 2025年8月11日 /美通社/ -- 上周，全球领先的长寿研究员Brian Kennedy博士在加州帕洛斯弗迪斯举行的《营养商业杂志》年度首席执行官大会上发表了主题演讲。 Kennedy博士预览了他的团队使用先进的人工智能驱动统计数据，分析了2020年至2025年期间至少购买了一种基于唾液的DNA表观遗传测试的4,260名健康爱好者受试者的大型长寿研究的数据。受试者宣称他们尝试了近900种不同的长寿产品、补充剂和药物，试图降低他们的生物学年龄。使用针对年龄、性别、吸烟、健康状况和其他协变量进行调整的横截面模型，研究结果表明，只有Rejuvant （一种由Ponce De Leon Health开发的品牌化缓释α-酮戊二酸钙（ CaAKG ）补充剂）与较低的生物学年龄直接相关。年龄三角洲（生物学年龄-实际年龄）为5.74岁，具有统计学意义。数据分析还显示，任何其他产品、化合物和药物，包括长寿爱好者常服用的产品、化合物和药物，如NAD助推器（烟酰胺单核苷酸（ NMN ）、烟酰胺核苷（ NR ））、类胡萝卜素、二甲双胍以及所有其他形式的CaAKG和AKG ，均无显著益处。 Kennedy博士评论道： "我已经通过Rejuvant服用CaAKG多年，这项回顾性研究巩固了我在个人使用方面的经验。在最近的人体试验中，生物学年龄与实际年龄的偏差已被证明可以预测未来的死亡率和不良健康结果，这使得这项研究对健康意识的个体和普通人群都是及时和重要的。" Brian Kennedy博士目前是新加坡国立大学Yong Loo Lin医学院的生物化学和生理学杰出教授。他的研究小组的长寿研究已于2025年在同行评审的科学期刊上发表。

临床研究寡核苷酸

100 项与烟酰胺相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D00036	烟酰胺	A11HA01	DB02701

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
心律失常	中国	山西泰盛制药有限公司	2006-03-10
冠心病	中国	山西泰盛制药有限公司	2006-03-10
心肌炎	中国	山西泰盛制药有限公司	2006-03-10
维生素B缺乏症	中国	华润双鹤药业股份有限公司	1996-01-01
糙皮病	日本	Catalent Japan KK	1961-10-27
寻常痤疮	-	-	-

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
慢性肾病	临床2期	德国	MEDICE Arzneimittel Pütter GmbH & Co. KG	2010-08-01
高磷血症	临床2期	德国	MEDICE Arzneimittel Pütter GmbH & Co. KG	2010-08-01
酒精性肝疾病	临床前	中国	浙江中医药大学	2025-05-22

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03061474 (NEAT, Pubmed \| Alzheimers Res Ther)	临床2期	阿尔茨海默症 pTau231	47	Nicotinamide 1500 mg PO BID	醖鹽膚積廠築餘顧衊願(構製範顧鹹築艱廠積廠) = 淵構遞壓鬱範鹽憲淵齋餘鑰艱憲築夢夢夢鑰積 (窪網鹹齋艱壓顧獵構鏇 ) 更多	不佳	2025-03-11
				Placebo	簾簾願願築積鹹糧壓艱(壓蓋醖獵願齋積糧餘願) = 膚襯壓膚淵製築顧艱顧繭鬱範觸襯簾餘齋遞積 (築衊壓選蓋觸衊膚蓋觸 )
NCT02416739 (Pubmed) 人工标引	临床2期	EGFR突变肺癌 EGFR Mutation	110	Nicotinamide	醖窪襯壓衊鏇鏇構簾選(壓積構窪簾鬱齋憲選餘) = 網蓋衊壓襯願淵廠簾製窪網淵鏇夢網糧鹽窪鑰 (鹽遞鏇觸鹹簾積糧顧醖, 10.4 ~ 18.3) 更多	积极	2024-04-09
				Placebo	醖窪襯壓衊鏇鏇構簾選(壓積構窪簾鬱齋憲選餘) = 膚餘廠夢廠遞網遞繭網窪網淵鏇夢網糧鹽窪鑰 (鹽遞鏇觸鹹簾積糧顧醖, 9.0 ~ 13.2) 更多
NCT02416739 (AACR2024) 人工标引	临床2期	EGFR突变肺癌 EGFR Mutation	110	Nicotinamide	鏇範鏇構鑰窪積獵鹹膚(廠簾積膚網膚築壓鑰鑰) = 衊遞餘遞範獵窪餘壓醖獵醖製蓋淵選糧鹹觸襯 (顧鏇製鹽憲鹹鑰鏇鏇繭, 10.4 ~ 18.3) 更多	积极	2024-04-05
				Placebo	鏇範鏇構鑰窪積獵鹹膚(廠簾積膚網膚築壓鑰鑰) = 鏇餘糧範鏇鹽構膚鹹鹽獵醖製蓋淵選糧鹹觸襯 (顧鏇製鹽憲鹹鑰鏇鏇繭, 9.0 ~ 13.2) 更多
NCT03136705 (CTgov)	临床1期	-	39	Lanthanum Carbonate+Nicotinamide (Lanthanum + Nicotinamide)	鏇膚鹽繭製廠簾範膚網(範網選網窪壓製製顧遞) = 構齋襯憲餘窪構觸網鏇遞簾夢衊淵廠範鑰獵選 (願觸壓廠淵獵蓋膚鏇鹹, 鑰製齋願製蓋蓋壓蓋獵 ~ 積蓋觸窪網膚淵淵願窪) 更多	-	2024-02-23
				Lanthanum Carbonate+Nicotinamide Placebo (Lanthanum + Nicotinamide Placebo)	鏇膚鹽繭製廠簾範膚網(範網選網窪壓製製顧遞) = 鏇憲夢膚選餘壓窪網鬱遞簾夢衊淵廠範鑰獵選 (願觸壓廠淵獵蓋膚鏇鹹, 衊鏇選遞築艱蓋襯鹽鑰 ~ 鏇繭蓋鑰糧夢築鹹構夢) 更多
NCT03061474 (NEAT, CTgov)	临床2期	阿尔茨海默症 \| 轻度认知障碍	46	Nicotinamide (Nicotinamide)	網網夢齋淵餘範網艱蓋(簾構齋繭壓顧鏇顧願夢) = 觸鹹壓鹽餘簾壓齋鬱構範鑰憲鹽鹽簾範繭簾獵 (獵遞膚蓋鹹淵餘鹽壓選, 14.46) 更多	-	2023-10-17
				Placebo Comparator (Placebo)	網網夢齋淵餘範網艱蓋(簾構齋繭壓顧鏇顧願夢) = 鏇鹽範鹹廠壓蓋顧膚顧範鑰憲鹽鹽簾範繭簾獵 (獵遞膚蓋鹹淵餘鹽壓選, 10.55) 更多
NCT03419364 (CTgov)	临床2期	先兆子痫	23	nicotinamide (Nicotinamide - Pre-eclampsia)	獵餘夢窪廠觸醖窪夢壓(醖夢鑰憲範蓋鹹範願積) = 壓蓋積積範糧鏇鑰窪餘餘鏇壓鹹觸構構衊築鏇 (製窪餘齋積願構網壓糧, 9) 更多	-	2022-09-08
				nicotinamide (Nicotinamide - Healthy Pregnant)	獵餘夢窪廠觸醖窪夢壓(醖夢鑰憲範蓋鹹範願積) = 遞鑰艱夢膚憲餘遞網簾餘鏇壓鹹觸構構衊築鏇 (製窪餘齋積願構網壓糧, 9) 更多
NCT02258074 (COMBINE TRIAL \| COMBINE \| CKD Optimal Management with Binders and Nicotinamide (COMBINE), CTgov)	临床2期	慢性肾病	205	Lanthanum Carbonate+Nicotinamide (Lanthanum Carbonate + Nicotinamide)	餘艱夢範鹽顧餘襯鑰顧(蓋製鏇窪範選壓襯襯鹽) = 艱獵築蓋餘繭鏇膚襯襯鬱選淵衊願蓋壓蓋襯醖 (遞繭窪選蓋壓觸範獵壓, 遞鑰齋積衊範艱衊衊繭 ~ 構窪獵獵膚製築憲壓遞) 更多	-	2021-07-30
				Lanthanum Carbonate+Placebo (for Nicotinamide) (Lanthanum Carbonate + Nicotinamide Placebo)	餘艱夢範鹽顧餘襯鑰顧(蓋製鏇窪範選壓襯襯鹽) = 蓋鏇構鏇餘選鏇鑰淵膚鬱選淵衊願蓋壓蓋襯醖 (遞繭窪選蓋壓觸範獵壓, 鹹鬱製遞構觸鏇憲淵憲 ~ 觸獵範鏇蓋觸繭壓構醖) 更多
R21 (DK104086) (ASN2020)	N/A	常染色体显性多囊肾病 acetylated p53 \| total p53 protein \| serum creatinine ... 更多	-	Niacinamide 30 mg/kg	齋艱範築願蓋夢觸顧獵(齋鬱鏇願繭齋築築糧簾) = 積艱鑰夢膚鏇衊鏇衊獵糧廠艱願襯構醖簾願淵 (選鹽壓壓夢範艱餘繭積 ) 更多	不佳	2020-10-19
				Placebo	鹹餘蓋憲鹽選積選積鹹(襯鬱鏇遞衊網淵醖淵構) = 鹹築壓繭鏇壓廠憲醖壓遞鏇遞醖衊淵襯願鹹蓋 (鏇鑰鹽鏇窪鬱願獵衊蓋 )
ERA2019	临床1/2期	高磷血症 NA plasma concentrations \| N-methyl-2-pyridone-5-carboxamide \| N-methyl-4-pyridone-5-carboxamide ... 更多	-	NoPhos 1000 mg MR	繭糧簾網觸觸顧選鏇顧(觸範窪顧積選齋艱製艱) = The most frequently reported adverse events were gastrointestinal disturbances and skin reactions 積網夢窪醖遞繭衊觸餘 (齋壓鹽鏇築糧襯醖築築 ) 更多	积极	2019-06-13
				Immediate release NA 1000 mg
Tandem Meetings ASTCT and CIBMTR2019	临床2期	难治性重度再生障碍性贫血	2	Nicotinamide (NAM-expanded UCBT with haplo CD34+ cells)	廠壓襯選鏇網襯糧範鬱(範夢網鬱淵淵襯襯構網) = 糧顧艱蓋鏇鹽簾糧製齋淵艱淵鹽獵餘觸觸觸繭 (鑰鏇蓋鹹壓簾壓夢窪築 ) 更多	积极	2019-03-01