Analysis of factors affecting elderly patients with diabetes mellitus combined with sarcopenia and intervention study of arginine combined with fish oil

开始日期2025-05-01

申办/合作机构-

NCT06328686

/ Recruiting早期临床1期IIT

Arginine With Whole Brain Radiation Therapy for the Treatment of Brain Metastases

This early phase I trial evaluates different administration techniques (oral or intravenous) for arginine and tests the safety of giving arginine with whole brain radiation therapy in patients who have cancer that has spread from where it first started (primary site) to the brain (brain metastases). Arginine is an essential amino acid. Amino acids are the molecules that join together to form proteins in the body. Arginine supplementation has been shown to improve how brain metastases respond to radiation therapy. The optimal dosing of arginine for this purpose has not been determined. This study measures the level of arginine in the blood with oral and intravenous dosing at specific time intervals before and after drug administration to determine the best dosing strategy.

开始日期2024-09-05

申办/合作机构

Emory University

[+1]

ACTRN12612000036819

/ CompletedN/AIIT

A randomised-controlled trial of oral arginine supplementation on the healing of foot ulcers in patients with type 2 diabetes

开始日期2024-08-24

申办/合作机构

Deakin University

100 项与盐酸L-精氨酸相关的临床结果

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100 项与盐酸L-精氨酸相关的转化医学

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100 项与盐酸L-精氨酸相关的专利（医药）

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113,296

项与盐酸L-精氨酸相关的文献（医药）

2025-12-31·Journal of the International Society of Sports Nutrition

Effects of different dietary supplements on athletic performance in soccer players: a systematic review and network meta-analysis

Review

作者: Zhu, Xiaolin ; Nasharuddin, Nurul Amelina ; Xiang, Changqing ; Tengku Kamalden, Tengku Fadilah ; Luo, Hua

BACKGROUND:

As dietary supplements play a crucial role in meeting the unique nutritional needs of soccer players, a growing body of studies are exploring the effects of dietary supplements on athletic performance in soccer players. The effectiveness of certain supplements, such as caffeine and creatine, remains debated due to inconsistent results across studies. Therefore, this systematic review and Bayesian network meta-analysis was conducted to tentatively identify the most effective dietary supplements for soccer players.

METHODS:

We searched PubMed, Web of Science, Cochrane, Embase, and SPORTDiscus from database establishment to 5 February 2024 to identify randomized controlled trials (RCTs) evaluating the effects of different dietary supplements on athletic performance in soccer players. The risk of bias was assessed using the revised Cochrane risk-of-bias tool for randomized trials. A Bayesian network meta-analysis was performed using the R software and Stata 18.0. A subgroup analysis was conducted based on the competitive level of the athletes.

RESULTS:

Eighty RCTs were included, with 1,425 soccer players randomly receiving 31 different dietary supplements or placebo. The network meta-analysis showed that compared with placebo, carbohydrate + protein (SMD: 2.2, very large), carbohydrate + electrolyte (SMD: 1.3, large), bovine colostrum (SMD: moderate) and caffeine (SMD: 0.29, small) were associated with a significant effect on increasing the distance covered. Kaempferia parviflora (SMD: 0.46, small) was associated with a significant effect on enhancing muscular strength. Beta-alanine (SMD: 0.83, moderate), melatonin (SMD: 0.75, moderate), caffeine (SMD: 0.37, small), and creatine (SMD: 0.33, small) were associated with a significant effect on enhancing jump height. Magnesium creatine chelate (SMD: -3.0, very large), melatonin (SMD: -1.9, large), creatine + sodium bicarbonate (SMD: -1.4, large), and arginine (SMD: -1.2, moderate) were associated with a significant effect on decreasing sprint time. Creatine + sodium bicarbonate (SMD: -2.3, very large) and caffeine (SMD: -0.38, small) were associated with a significant effect on improving agility. Sodium pyruvate (SMD: 0.50, small) was associated with a significant effect on increasing peak power. Magnesium creatine chelate (SMD: 1.3, large) and sodium pyruvate (SMD: 0.56, small) were associated with a significant effect on increasing mean power. Carbohydrate + electrolyte (SMD: -0.56, small) was associated with a significant effect on improving the rating of perceived exertion.

CONCLUSIONS:

This study suggests that a range of dietary supplements, including caffeine, creatine, creatine + sodium bicarbonate, magnesium creatine chelate, carbohydrate + electrolyte, carbohydrate + protein, arginine, beta-alanine, bovine colostrum, Kaempferia parviflora, melatonin, and sodium pyruvate, can improve athletic performance in soccer players. This review provides evidence-based guidance for soccer coaches and nutritionists on using dietary supplements to enhance specific performance measures.

2025-12-31·INTERNATIONAL JOURNAL OF FOOD PROPERTIES

FTIR characteristics of sweet flour as affected by particle size distribution and in vitro digestibility of gluten-free sweet potato noodles

作者: Mohamed Ahmed, Isam A. ; Aljobair, Moneera O. ; Anees Ur Rehman, Muhammad ; Azeem, Muhammad ; Wadood, Syed Abdul ; Qureshi, Tahir Mahmood ; Ali, Asmahan A.

There is a need to explore the influence of particle size of sweet potato flour on physicochem. properties and in vitro starch digestibility of gluten free sweet potato noodles.The aim of this work was to examine the influence of purple-fleshed sweet potato flour (PFSPF) having different particle size distribution (355 μm to 75μ m) on physicochem. properties and in vitro starch digestibility of gluten-free purple sweet potato noodles.Pasting properties and sugar contents were pos. correlated toward the finest particle fraction.The hardness of noodles was pos. and significantly correlated to the finest particle size fraction.Sweet potato flour (SPF) noodles prepared with particle size of 75 μm retained lower hardness 5.74 N.An abrupt increase in yellowness was observed with decreasing particle size that might be attributed to the reduction of protein.The results of FTIR suggested that with the reduction of particle size, protein and carbohydrates decreased that much associated with crystallization and retrogradation of starch.Among all the amino acids, aspartic acid and glutamic acid were observed to be more abundant, i.e. approx. 13.33 and 29.05‰, resp.In this way, PFSPF with particle size 75 μm exhibited significant application potential for producing gluten free noodles due to high resistant starch and lower hardness.It may be concluded that particle sizes of sweet potato flour influenced pasting properties, textural characteristics, sugar contents, protein contents, amino acid contents, carbohydrate contents of prepared noodles.

2025-12-31·mAbs

Analysis of how antigen mutations disrupt antibody binding interactions toward enabling rapid and reliable antibody repurposing

Article

作者: Islam, Sumaiya ; Pantazes, Robert J. ; Chauhan, Varun M.

Antibody repurposing is the process of changing a known antibody so that it binds to a mutated antigen. One of the findings to emerge from the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) pandemic was that it was possible to repurpose neutralizing antibodies for Severe Acute Respiratory Syndrome, a related disease, to work for COVID-19. Thus, antibody repurposing is a possible pathway to prepare for and respond to future pandemics, as well as personalizing cancer therapies. For antibodies to be successfully repurposed, it is necessary to know both how antigen mutations disrupt their binding and how they should be mutated to recover binding, with this work describing an analysis to address the first of these topics. Every possible antigen point mutation in the interface of 246 antibody-protein complexes were analyzed using the Rosetta molecular mechanics force field. The results highlight a number of features of how antigen mutations affect antibody binding, including the effects of mutating critical hotspot residues versus other positions, how many mutations are necessary to be likely to disrupt binding, the prevalence of indirect effects of mutations on binding, and the relative importance of changing attractive versus repulsive energies. These data are expected to be useful in guiding future antibody repurposing experiments.

项与盐酸L-精氨酸相关的新闻（医药）

2025-05-14

·Cytiva学堂

Ficoll-Paque应用解析：PBMCs分离中病人样本的特殊性

Cytiva智荟专线400-810-9118，2号键#智荟锦囊Ficoll-Paque密度梯度介质组成及机理浅析1968年，Boyum, A1,2开发了一种简单快速的离心技术，通过在Cytiva Ficoll PM400试剂中加入‌Nyegaard & Co公司的IsoPaque（甲泛影酸钠）3，制备成密度梯度介质，用于人外周血中单个核细胞（Peripheral Blood Mononuclear Cells，PBMCs）的分离，并逐渐测试用于不同物种4以及样品来源，也就是Cytiva Ficoll-Paque密度梯度离心介质的原型。随即1976年，Cytiva发布了即开即用型的Ficoll-Paque PLUS密度介质，由Ficoll PM400、泛影酸钠、EDTA和水组成4。Ficoll PM400可以单独购买，是由蔗糖与表氯醇共聚反应产生的聚蔗糖，水溶性佳，粘度低从而利于样品快速沉降，渗透压低因此不影响细胞密度及生理状态6。Ficoll-Paque的密度和渗透压则主要由泛影酸钠提供，其见光易分解，需避光保存。Ficoll-Paque PLUS的主要性质：密度：20℃，1.077±0.001 g/ml。渗透压：288-310 mOsm/kg。内毒素：LAL鲎试剂检测，内毒素很低（<0.12 EU/mL）。无菌状态：灌装后高压蒸汽灭菌，121℃ F0最少15分钟。储存条件：未开封状态下，4-30℃可避光保存三年。开封后需保存在4-8℃。根据斯托克斯定律，颗粒的沉降速率v，和颗粒直径（d）、样品密度（ρp）和溶液密度（ρl）之差成正比；与溶液的粘稠度（η）成反比。当不同细胞经过同一密度离心介质，不同颗粒直径和密度的细胞，沉降速率不同，从而被分开。图1：颗粒沉降速率公式7Boyum, A等4根据多年文献报道以及实践经验，绘制出外周血各个细胞组分的密度分布，如图2。按照密度从低到高排序依次为：单核细胞、淋巴细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、红细胞，注意不同类型细胞均存在一定范围内的密度分布且存在交叉。图2：人外周血中细胞密度分布图将稀释后的外周血或血细胞8,9小心地铺到Ficoll-Paque PLUS密度梯度介质上面，启动离心时，上层血液中的细胞沉降至血液/Ficoll-Paque PLUS界面，从而和PM 400接触。在室温下，Ficoll PM 400可以有效的促进红细胞聚集，从而加速红细胞的沉降，使其沉淀在管底5。根据密度差异，从下往上各层细胞分布依次为：红细胞、粒细胞、Ficoll-Paque层、单个核细胞层、血浆层，如图3。其中研究最多的是单个核细胞层（mononuclear cells，MNCs），血液样品即为PBMCs，包括单核细胞（monocytes）及淋巴细胞，离心后位于血浆与Ficoll-Paque层之间，也叫白膜层；部分客户也会回收Ficoll-Paque PLUS层之下的组分，通过裂红试剂去除红细胞，回收粒细胞用于研究5。图3：Ficoll-Paque密度梯度介质用于外周血单个核细胞PBMCs的分离。左图：将稀释后的血液小心铺在Ficoll-Paque密度梯度介质上。中间图：离心后出现分层，单个核细胞出现在血浆与Ficoll-Paque层之间，也叫白膜层。右图：吸弃顶端的血浆或储存备用，用移液管等小心吸取回收白膜层。Ficoll-Paque密度梯度介质应用汇总2005 年，Cytiva发布了Ficoll-Paque PREMIUM，密度和经典的Ficoll-Paque PLUS同样为1.077 g/mL。Ficoll-Paque Premium是在严格控制的环境下生产的，符合ISO 13485:2003，符合欧盟委员会GMP 指南无菌药品生产要求，依从美国药典章节<1043>的相关规定，因此推荐用作临床研究和细胞治疗5，提供RSF法规支持文件。为了拓展应用，2007年12月Cytiva又发布了Ficoll-Paque PREMIUM 1.084和Ficoll-Paque PREMIUM 1.073。不同密度梯度离心介质的应用总结，如表1。表1：不同Ficoll-Paque密度梯度离心介质的应用分类5据此，智荟专线将分期为大家解读Ficoll-Paque密度梯度离心介质的不同应用： 1 典型应用的特殊情况：Ficoll-Paque分离”病人”外周血PBMCs的注意事项 2 Ficoll-Paque分离肿瘤浸润淋巴细胞（TILs） 3 Ficoll-Paque分离循环肿瘤细胞（CTCs） 4 Ficoll-Paque PREMIUM 1.073用于分离人间充质干细胞Ficoll-Paque使用注意事项请参考微文：☞ 智荟锦囊之细胞分离液Ficoll知多少？PBMCs分离应用中病人样本的特殊性本期，我们将首先为大家解读人外周血PBMCs分离应用中，病人样本的特殊性。在感染性疾病中，白细胞（包括单核细胞、淋巴细胞以及粒细胞）的特征性变化，对于研究发病机理及治疗非常重要15。以脓毒症为例，根据2016年国际共识16，脓毒症被定义为由感染引起的宿主反应失调，造成危及生命的器官功能障碍。其发病机理尚未完全明确，免疫病理学研究对其分子内型界定、发展新的治疗策略以及患者护理至关重要17 ，这其中，外周血PBMCs样本必不可少。2008年，EricaL. T. van den Akker等18研究了使用Ficoll-Paque PLUS（1.077 g/mL）分离健康人和脓毒症病人血液中白细胞的典型特征。样品来自4位健康人（无急性和慢性疾病，年龄51、36、21、3岁）和3位脓毒症病人（诊断24小时内取样，不含嗜中性白血球减少症及免疫抑制疗法样本），如表2。表2：3位病人样本概况。三者的白细胞数量均有上升，尤其是病人1。从分化数据来看，淋巴细胞都有不同程度的降低。均有未成熟粒细胞-杆状核细胞（band cells）和髓细胞（myelocytes）的出现13。参考Ficoll-Paque PLUS标准操作流程，使用肝素抗凝管（直径10 mm）采集5 mL新鲜血液，生理盐水进行2倍稀释，小心地铺到10 mL Ficoll-Paque PLUS溶液上。20℃，400 g离心20 min。取白膜层即获得单个核细胞，包括单核细胞和淋巴细胞；回收Ficoll-Paque以下细胞层，加入10 mL氯化铵裂红试剂，冰上30 min裂解红细胞，获得粒细胞。二者均使用生理盐水离心（850 g，5 min）清洗两次，台盼蓝染色显示活细胞比例高于95%。将分离得到的白膜层MNCs及底层粒细胞，使用anti-CD14以及anti-CD45抗体进行标记，并进行流式细胞术（FACS）分析。结果如图1所示，左侧为1位健康人样本（无任何急性和慢性疾病），右侧为脓毒症病人1的样本。相对于健康人，病人样本在中间白膜层（interface）出现了明显的粒细胞（R3）污染。图4：健康人以及脓毒症病人（分别取一个血样）流式细胞术结果图。使用Ficoll-Paque PLUS 1.077分离白膜层外周血单核细胞（interface，图a）以及底部粒细胞（bottom fraction，图b，已裂红），anti-CD14以及anti-CD45抗体进行标记。R1：橘色，CD45-，如血小板或红细胞。R2：绿色，CD14+，单核细胞。R3：粉色，CD45弱阳，粒细胞。R4：蓝色，CD45强阳，淋巴细胞。将4位健康人和3位病人样本的流式结果汇总后，分析白膜层和底层的细胞分布及比例，如图5。图5：4位健康人和3位病人血样，使用Ficoll-Paque PLUS 1.077分离白膜层外周血单核细胞（interface，图a）以及底部粒细胞（bottom fraction，图b，已经过裂红处理）后，进行FACS检测，计算得到不同类型细胞的百分比。4位健康人取平均值作为control。灰色：淋巴细胞；蓝色点：单核细胞；白色：粒细胞。结果显示：白膜层MNCs：健康人样本中含有88-100%的MNCs，只有0-12%（Ave. 11%）的粒细胞。但是，病人样本中含有11–52%单个核细胞MNCs以及48–89%（Ave. 62%，p=0.007）的粒细胞，并具有个体差异12。管底部分离到的粒细胞纯度高，且在健康人（92–98%）和病人（97–99.8%）之间无显著差异，可以用于后续研究。通过Cytospin实验，将单层细胞沉积到载玻片上，使用May-Grünwald-Giemsa染色（MGG染色），显微镜下检测白细胞分化，一方面佐证了FACS的结果，另外发现，脓毒症病人白膜层以及管底部分离的粒细胞，均含有未成熟的粒细胞，即4-21%的杆状核细胞和髓细胞，其余为成熟的多形核粒细胞（Polymorphonuclear Leukocytes, PMNs）。相反地，健康人样品中，则只有成熟的PMNs，基本没有检出未成熟形态粒细胞15或比例非常低（0.4 – 1.6%）17。对于成熟粒细胞的分离，CD16和CD11b作为常用标记物，可用于磁珠分选19。综上，在病人样品中，一方面脓毒症造成淋巴细胞绝对数量的减少，即脓毒症相关的淋巴细胞减少症（SALT）17；另一方面由于疾病诱导的应力反应，部分粒细胞为未成熟状态，密度较低而停留在白膜层中。因此，造成白膜层粒细胞污染较多，单个核细胞比例显著降低。在动物中也有类似情况，猪瘟也会造成Ficoll-Paque分离的猪血液样本中，白膜层中出现未成熟粒细胞的污染20。由于未成熟粒细胞的大小和密度有差异，它们通过Ficoll密度介质的行为不同3，较难通过密度梯度进一步分离。2010年Sergey N Preobrazhensky等21发现，将10例健康人的血液先使用氯化铵裂红，剩余的白细胞程序降温并冷冻保存在-80度，3个月后进行密度梯度分离，白膜层中有明显的粒细胞污染。使用anti-CD15抗体进行FACS分析，发现每例冷冻白细胞样本中，粒细胞CD15抗原表达均显著高于MNCs。后续，作者尝试将冷冻后的样本先使用anti-CD15磁珠孵育，再进行分离，则白膜层几乎没有粒细胞。作者建议类似操作推广到其它白膜层会出现粒细胞污染的样品中，包括前述脓毒症患者以及热力烧伤（白膜层有40%粒细胞污染）22等病人样品，以及长时间室温保存血样中23,24。类似问题还出现在慢性感染9,25,26、自身免疫性疾病27、病毒感染（如COVID-19）33、健康妊娠人群28中，都发现有更低密度的粒细胞存在。CD15也是中性粒细胞的分子标记，在中性粒细胞、嗜酸性粒细胞表面以及部分单核细胞表面都有表达。2021年Judith Schenz等17证实，使用密度梯度介质分离脓毒症病人外周血PBMCs后，通过anti-CD15磁珠分选可以有效去除白膜层中的低密度粒细胞，其表现为未成熟的中性粒细胞特征18并具有‌髓源性免疫抑制功能，且在重症患者中比例更高29。进一步实验证实，anti-CD15磁珠分选不影响剩余PBMCs的功能，如细胞表面CD分子表达、线粒体超氧化物ROS表达（细胞没有被进一步活化）、单核细胞表面 HLA-DR表达（抗原递呈功能）、刺激后细胞因子分泌。Cytiva细胞治疗整体解决方案通过Ficoll-Paque密度梯度离心介质，从健康人或病人样本中分离得到的PBMCs细胞，还可以进一步使用磁珠或流式分选、细胞因子刺激、贴壁培养等方法筛选特定的细胞类型，如T淋巴细胞30、NK细胞31,32等。Cytiva提供自动化、全封闭、符合GMP要求的全流程解决方案，如图6：搭配Ficoll-Paque密度梯度介质，全自动、封闭细胞处理系统Sepax C-Pro，可用于细胞分离富集、磁珠孵育、病毒离心感染、细胞浓缩，洗涤、稀释和分装，适用于小于1 L样品。2024年上市的Sefia Select系统：整合了Sefia S-2000系统（类似Sepax C-Pro，增加了温控和取样模块，单次最大处理量可达10 L）以及磁力分离模块，实现细胞分离富集、磁珠孵育与分选、细胞收获与制剂分装自动化。2024年上市的Sefia expansion系统，用于细胞的激活、转导和扩增培养。同时，Cytiva还推出了开创性的ELEVECTA稳转细胞系，用于AAV的生产。用于免疫细胞大量扩增的Xuri W25波浪式生物反应器，培养体积300 mL-25 L，低剪切力，可灌流。用于细胞复苏的VIA Thaw，用于程序性降温冷冻的VIA Freeze。HyClone经典培养基、Xuri T细胞扩增培养基以及Xuri IL-2、IL-15、IL-21生长因子。Chronicle自动化软件，为全自动云端管理系统，帮助实现数字化制造执行系统（MES）。图6：Cytiva细胞治疗整体解决方案如果大家对产品和技术感兴趣，请拨打下方「智荟专线」联系我们！智荟专线：400-810-9118（转1号线询价购买或2号线技术支持）相关试剂货号：想要了解更多关于Ficoll-Paque中文数据文件、操作说明书、中文操作技术手册以及Cytiva细胞治疗整体解决方案扫描下方二维码即刻下载参考文献1. 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Luz E Cabrera, Pirkka T Pekkarinen, Maria Alander, et al. Characterization of low-density granulocytes in COVID-19. PLoS Pathog. 2021 Jul 6;17(7):e1009721.本期关键词：#FicollPaque

临床结果临床研究

2025-05-07

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短缺药再掀波澜！去甲肾上腺素、新斯的明......超10亿重磅成集采“爆款”，华润、科伦亮眼

精彩内容近年来，国家及地方持续出台新政，以推动短缺药“保供稳价”工作常态化开展：海南、陕西、天津等省市相继发文完善短缺药挂网规则；上海公布部分短缺药全国平均价，急（抢）救药、儿科药、注射剂等品种频频上榜；国家持续推进地方探索实施短缺药集采，河南、广东、重庆等地牵头开展试点，去甲肾上腺素、新斯的明、间羟胺等超10亿重磅品种成“爆款”，华润、科伦、上药等强势突围。国家、地方相继发文，加强短缺药价格风险管理为全面落实《国家医保局关于印发<短缺药品价格的风险管理操作指引>的通知》（下文简称《操作指引》），今年4月起，海南、陕西、江西、湖南、天津等省市相继发布了《关于进一步规范短缺药品挂网交易采购和价格风险管理的通知》，湖北印发了《湖北省短缺药品清单和临床必需易短缺药品重点监测清单（2024年版）》的通知，均对短缺药挂网规则、监测处置等内容作进一步明确，实现短缺药品价格合理、供应及时。其中，海南省明确4项重要任务，包括针对省内短缺药品以及省平台同品种所有厂牌配送率连续3个月低于10%等符合《操作指引》规定的品种，开展直接挂网；持续强化挂网短缺药品价格监测，加强挂网价格“纵横”双向审查比对；企业须提前1个月告知短缺药涨价需求，规范开展首涨挂网、前置审核、联动挂网等，保证短缺药的供应。陕西省的工作要求中明确，短缺药审查比对价格时，除横向比对全国挂网价，还需结合价格历史沿革和成本构成等因素在历史维度上识别异常涨价行为，防止“以缺逼涨”；成本维度上验证短缺药涨价合理性，确保价格与价值匹配。通过“价格历史+成本构成”的双维度审查，构建短缺药品价格风险的“防火墙”。湖北省的通知内容指出，《湖北省短缺药品清单（2024年版）》中的品种，允许企业在招采系统上按规定自主报价、直接挂网，医疗机构自主采购；药品短缺或存在短缺风险，且招采子系统没有活跃挂网，可由医疗机构与药企议定临时采购价格，采取备案采购的临时措施，药企应在采购后30个工作日内按照或参照《操作指引》要求申报挂网。来源：国家医保局官网不难发现，上述省份针对“短缺药价格风险管理”出台的系列新政，均是在国家医保局早前发布的《操作指引》基础上，根据各地实际情况制定的具体举措。比如：《操作指引》中重点指出，（易）短缺药品价格仍由企业自主定价，实行市场调节；当企业按新价格申请在各省医药集采平台挂网时，要做好价格信息披露和价格风险自查自纠等准备工作；对涨幅小、风险低的国家短缺药清单内品种采取直通型挂网，涨幅大、风险高，且国内有同用途的药品采取递补型挂网等。推进短缺药“保供稳价”，急救药、儿科药......频频上榜不止于此，国家在保障短缺药供应方面也是不遗余力。比如：自2021年起，国家卫健委定期公布“短缺药品保供稳价工作”执行情况，旨在从多方面持续完善制度设计、落实工作举措、提升保供能力，助力解决短缺药品供应保障等问题。地方层面上，上海阳光医药采购网也于2022年起，陆续公示了多批短缺药的全国平均价，以供各医疗机构根据市场供需情况，在保供稳价的基础上，采购质量可靠、价格适宜的药品。来源：上海阳光医药采购网据不完全统计，2024年至今共有10款短缺药的全国平均价拟公示，其中“上榜”次数较多的品种为：呋塞米注射液、盐酸精氨酸注射液和维生素K1注射液，分别达到4次；按治疗大类统计，心脑血管系统药物、血液和造血系统药物各以4个和3个产品在数量上领跑。2024年至今部分短缺药全国平均价情况来源：上海阳光医药采购网，米内网整理注射用尿激酶为溶栓药，用于血栓栓塞性疾病的溶栓治疗，是一种临床急（抢）救短缺药。米内网数据显示，目前注射用尿激酶有30家企业拥有生产批文，2023年在中国三大终端六大市场（统计范围详见本文末）销售额超过10亿元，为抗血栓形成药注射剂TOP7产品，南大药业、人福药业、丰原制药市场份额均达两位数。维生素K1注射液是一种新生儿常用的维生素K补充剂，可用于维生素K缺乏引起的出血，如梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻等所致出血，为国家基药及医保甲类药品种。目前，该药有石四药、齐鲁制药、苑东生物等8家企业分别以新分类提交上市申请，其中倍特药业于近日获批上市，拿下首家过评。从药品招投标情况分析，注射用尿激酶（0.1MIU）、维生素K1注射液（1ml:10mg）2022-2024年全国最高中标单价分别达1998元/支和69元/支。经过国家及地方持续对临床（易）短缺药挂网价格的监控，不断强化各地挂网产品价格联动机制，2025年以来，上述2款短缺药全国最高中标单价已分别回落至368元/支和28.78元/支，这对广大患者而言无疑是一大福音。2款短缺药全国最高中标单价（单位：元）来源：米内网招投标数据库除此之外，多次“上榜”的尼可刹米注射液、注射用盐酸多巴胺、注射用氢化可的松琥珀酸钠、葡萄糖酸钙注射液等短缺药也大多满足“急（抢）救、注射剂、儿童专科”等基本特征。短缺药集采来势汹汹！多款超10亿重磅“被盯上”2023年初，国家医保局发文明确，重点指导开展易短缺和急（抢）救药省际联盟集采；2024年3月，国家卫健委在工作报告中指出，将继续探索开展短缺药品集中带量采购......在国家指导文件的驱动下，多个短缺药省际联盟集采应运而生。2023年10月，河南等19省药品联盟集采结果出炉。23个采购成功的品种中，不乏甘露醇注射剂、凝血酶散剂等被纳入国家短缺药目录的品种，其2022年在中国公立医疗机构终端销售规模分别超10亿元和7亿元，中选企业涉及华润医药、科伦药业、石四药等国内制药巨头。2023年12月，广东牵头的28省易短缺和急（抢）救药联盟集采结果公布。据悉，本批集采共有79家企业参与18个品种的竞价，17个品种采购成功，包括间羟胺注射剂、去甲肾上腺素注射剂等2023年在中国公立医疗机构终端销售额超15亿元的大品种。2024年6月，重庆市医保局发布的《2024渝鄂桂等10省市联盟药品接续采购相关工作的通知》中显示，20个短缺药被纳入本次联盟集采，促皮质素注射剂、新斯的明注射剂等2023年在中国公立医疗机构终端销售额增速均达两位数的潜力品种在列，涉及上海医药、苑东生物等知名药企。来源：国家医保局官网与此同时，为进一步完善医药集采和执行工作机制，确保中选短缺药、急抢救药等特殊品种顺利进院，国家医保局、国家卫健委于去年12月联合发布的《关于完善医药集中带量采购和执行工作机制的通知》中强调，在考核合理优先使用中选药品的同时，要把保障供应作为重要考量因素，不搞“一刀切”。结语随着短缺药品供应保障体系逐步健全，以及集中带量采购工作稳步推进，我国药品短缺矛盾和药价无序飙升等情况得到进一步缓解，短缺药“保供稳价”成绩初见成效。但由于短缺药的供应仍受临床用药需求或不确定因素的影响，国家已着重对药品生产供应、药品不良反应、药品持有人制度、药品价格及成本、过评后挂网价格等进行全方位监测和动态调整，不断完善省级药品联动挂网和储备机制，力求更高效地解决短缺药供应不足等问题。来源：米内网数据库、医保局官网等注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围是：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至5月7日，如有疏漏，欢迎指正！免责声明：本文仅作医药信息传播分享，并不构成投资或决策建议。本文为原创稿件，转载文章或引用数据请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

带量采购

2025-04-17

·抗体密码

全面解析：ADC特性与制剂开发

截至 2024 年 12 月，全球监管机构已批准 16 种用于肿瘤治疗的 ADC 药物。此外，ADC 的治疗潜力不断扩大，目前有超过370种新型ADC候选药物正在进行临床评估，涵盖肿瘤和非肿瘤适应症。ADC多元化的发展也为CMC的生产带来了挑战，特别是制剂研究领域，一个合格的制剂处方，不仅能够保证活性药物成分的稳定性，而且对于ADC 转化为商业上可行的治疗药物也至关重要。近日，来自于药明生物的团队首次对商业 ADC 中采用的配方策略进行了全面分析，并且剖析了ADC 制剂开发中的独特技术挑战，同时为这些挑战提出了潜在的解决方案。下表详细汇总了已经获批上市ADC药物的靶点，剂量，制剂处方，Payload等，这16种ADC药物中，14款为冻干粉，仅两款为液体制剂，给药方式都是通过静脉注射给药。使用多种缓冲液(磷酸钠、柠檬酸钠、组氨酸、MES等)。糖类稳定剂：最常用蔗糖(9种)、海藻糖(5种)，其他稳定剂如甘露醇、甘氨酸、右旋糖酐40。表面活性剂：主要使用PS80(11种)和PS20(4种)。pH范围：5.0-8.0，多数偏酸性(pH 5.0-6.5)。药物抗体比(DAR)：2-8不等，多数在3-4之间。偶联技术：半胱氨酸偶联(10种)最为常见，另外还有5款药物采用赖氨酸偶联。下图总结了从早期到商业化的ADC药物配方开发和生产路线图，主要分为四个阶段，1）制剂处方的预筛选，该阶段主要关注成药性；2）临床前和临床制剂开发，该阶段主要考虑给药方式，给药剂量，辅料等；3）临床三期及上市，该阶段主要关注制剂的生产，工艺标准等；4）上市后稳定性研究。可开发性可开发性是指一款ADC药物是否可以顺利通过CMC并最终成为一款安全、有效和可制造的药物。对ADC进行成药性评估不仅要考虑抗体端的性质（包括抗体的均一性，溶解性，热稳定性特异性）还要考虑linker-payload的物理化学性质。同时，也需要考虑ADC药物整体的物理化学性质，包括粘度、溶解度、熔融温度、等电点和疏水性。并且这些性质可以通过linker-payload进行调整，因此在药物的开发过程中需要更具治疗方向及给药方式对其中的一些性质进行调整。例如 ADC皮下制剂 sacituzumab govitecan （IMMU-132）和相关化合物（IMMU-130 和 IMMU-140）的开发受到浓度依赖性挑战的限制，包括蛋白质聚集和沉淀，这限制了可实现的最大给药。为了应对这些挑战，早期成影性评估可以采用高通量筛选方法，对多个候选药物进行有效评估并选择最优的候选分子。给药途径在 ADC 制剂的开发过程中，需要仔细考虑患者的依从性、临床疗效和安全性。抗体给药不像小分子药物依赖于肠道给药，其给药方式主要包括静脉内（IV）输注、皮下（SC）注射、静脉推注、玻璃体内和肌内给药。所有已批准的 ADC 均适用于肿瘤适应症，并且需要在医院完成静脉输注给药。目前，由于有效载荷的局部沉积和毒性，其他递送途径很少应用于临床晚。数据显示，正在进行的 ADC 研究中 55% 针对实体瘤，44% 侧重于血液系统恶性肿瘤，1% 探索非肿瘤适应症。然而，随着用于慢性病的 ADC 和用于抗肿瘤药物的 SC 递送的发展，SC 给药是 IV 注射最有吸引力的替代方案，因为它具有多种优势，例如自我给药、减轻治疗负担、提高患者依从性、减少输液相关反应以及治疗静脉通路不良的患者。剂型和剂量考虑到静脉给药是生物药物的主要递送途径，液体制剂是首选，因此市场上约三分之二生物药物都是注射产品，另外其比冻干药品成本更低，使用更方便。然而，与冻干版本相比，液体或冷冻液体形式的ADC 制剂可能会遇到更多的稳定性问题和更短的保质期。16个上市的ADC产品中14个为冻干制剂，两个为液体制剂。新的linker-Payload技术的进步以及对linker、ppayload和抗体成分的更好理解，使 ADC 开发人员能够采用明智的配方策略来确定ADC的剂型。这一进展可以促进从冻干产品到液体制剂的过渡，而不会显著延迟产品开发时间表.用于ADC的赋形剂ADC汇总表里统计了目前上市的ADC的制剂处方中常用的辅料，包括缓冲系统和表面活性剂。已经上市ADC处方的pH 值范围在5.0–8.0之间，缓冲系统如组氨酸、MES、柠檬酸盐、磷酸盐、Tris、琥珀酸盐和乙酸盐等。不同缓冲系统及pH需要和ADC进行匹配，如Mylotarg® 和 Besponsa® 分别采用磷酸盐（pH 7.5）和 Tris（pH 8.0）缓冲液，用于保护其linker中的酸敏感腙键。同样的Trodelvy®采用pH 依赖性裂解的碳酸盐基linker CL2A，因此其制剂采用相对较高的pH 值（pH 6.5）以提高稳定性。虽然乙酸盐缓冲液在液体制剂的低pH范围内表现出有效的缓冲能力，但它们的挥发性和潜在的升华限制了它们在冻干产品中的应用。溶出保护剂，特别是二糖，可以在水溶液和冻干过程中稳定蛋白质。在ADC配方中添加表面活性剂（例如 0.1–2 mg/ml 的聚山梨酯 20 或 80），以消除气-水界面处或机械应力下的变性。抗氧化策略包括补充蛋氨酸以清除游离硫醇，以及螯合剂，如乙二胺四乙酸和二乙烯三胺五乙酸，以抑制金属催化的不稳定。无论是在商业产品中还是在临床阶段候选药物中，冻干仍然是大多数ADC首选的配方，因为它能够保持偶联物的完整性并最大限度地减少有效载荷在储存过程中过早释放。然而，冻干过程会产生冷冻和干燥应力，例如溶质浓度、冰晶的形成和 pH 值变化，这些应力会使蛋白质在不同程度上变性。因此，应在 ADC 制剂开发的早期阶段仔细选择适合冻干制剂的辅料。一般来说，离子赋形剂会降低制剂的玻璃化转变温度（Tg'），因此不推荐或保持在最低水平，而具有中等和耐受 Tg' 值的二糖经常用作冻干保护剂。同时，随着皮下 ADC 制剂在临床上的进展，未来的发展可能需要低粘度赋形剂（例如离子盐、氨基酸如精氨酸、甘氨酸、脯氨酸和赖氨酸或咖啡因）以及重组人透明质酸酶来优化药物递送。ADC不同组件的稳定性由于ADC的结构复杂性，应考虑制剂开发过程中潜在的特异性稳定性问题，以确保 ADC 产品的疗效。如下图所示，可以从不同的角度进行 ADC 稳定性分析，包括linker、有效载荷和 mAb 组分的稳定性以及整个偶联组装体的稳定性。抗体（mAb）:在 ADC 分子中，mAb 组分代表生物靶向剂，并用作蛋白载体将药物递送到特定部位。尽管 ADC 和 mAb 具有相似的二级和三级结构，但相对于 mAb 而言，ADC 的构象稳定性和胶体稳定性通常较低，并且ADC的熔化温度较低。此外， ADC分子中偶联位点周围更多的疏水表面，其更倾向于聚集]。就蛋白质而言，尤其是ADC，其盐析（增加溶解度/降低溶解度）会受到配方开发中离子强度的影响。离子浓度升高会减弱电荷排斥力，可能会促进蛋白质-蛋白质的吸引力，从而降低胶体稳定性——这种关系可以通过kD和 B22 等参数来量化。与裸 mAb类似，偶联的mAb组分容易受到化学降解途径的影响，如脱酰胺、异构化、碎裂和氧化，具体取决于 pH/缓冲液环境。这些类型的降解导致疏水性、电荷异质性或聚集的变化，如果在CDR区，可能会影响产品效力。LinkerLinker连接 mAb 和payload，因此它在体内循环时应该具有足够定性，同时在适当的条件下裂解并释放payload。因此，ADC 稳定性会受到设计接头的化学性质或接头相关不稳定性的显著影响，其可以细分为linker-payload不稳定性和 mAb-linker不稳定。下表总结了已获批 ADC 产品的偶联技术和接头稳定性研究。如下表所示，根据ADC的体外稳定性数据，无论是不可切割的还是可切割的linker，已批准的 ADC都具有一定程度的与llinker相关的不稳定。在体外和体内观察到的琥珀酰亚胺环水解和马来酰亚胺交换仍然是 ADC 的关键质量问题。到目前为止，16 种市售 ADC 中有 10 种采用半胱氨酸-马来酰亚胺 Michael反应进偶联。巯基-马来酰亚胺接头中的琥珀酰亚胺环易通过水解发生开环反应，尤其是在高 pH 值和高温。虽然水解琥珀酰亚胺不会触发逆Michael 交换或过早的释放payload，但它会引入额外的电荷异质性。为了解决该问题，可以利用PEG基团、碱性胺、芳基环、二恶烷部分和可变长度的碳链被战略性地放置在马来酰亚胺基团附近进行结构修饰，以加快水解速率。Linker的氧化也是ADC稳定性需要关注的问题，有研究报道，硫醚琥珀酰亚胺linker在温和的水环境中被氧化，然后被亚砜消除，特别是在过氧化氢（H2O2），高pH和温度的存在下。在较差的体内循环环境中，空间位阻提供了良好的物理保护。例如，在没有游离巯基的情况下，二硫键接头在生理 pH 值下热力学上是稳定的。通过在二硫化物附近引入两个甲基以放大空间屏蔽，可以进一步稳定二硫键。此外，相对于较长的接头，较短的接头通常通过将payload进一步屏蔽在抗体的局部构象内而具有更好的ADC稳定。为了在一定成都上解决payload的疏水性，亲水性连接子设计可以使抗体携带更多的疏水性ppayload，而不会引发聚集或失去亲和力。该设计策略整合了几个关键元素：亲水性部分（β-葡萄糖醛酸，聚乙二醇间隔物），带电荷基团（磺酸盐，磷酸/焦磷酸），末端极性残基（牛磺酸，氨基，和糖基），以及优化的二肽间隔物（Ala-Ala/Gly-Glu作为Val-Cit/Val-Ala的替代品），这使得ADC具有更高的溶解度。PayloadADC 和mAb之间的根本区别之一是存在payload。因此，在制剂配方开发过程中应考虑有效载荷特有的几种与稳定性相关的特性，例如光稳定性、疏水性和payload降解。payload发生光降解，从而影响药物的整体稳定性，这是 ADC 分子的一个常见问题。获批的mAb产品通常包装在透明小瓶中，而FDA批准的三种市售ADC药物（Mylotarg、Besponsa 和 Enhertu）和PMDA批准的ADC 药物（Akalux）则采用琥珀色小瓶包装。Payload如钙菌霉素、exatecan、蒽环类、双胞胎霉素、卟啉、氯和细菌氯等都存在一些光敏集团，同样，喜树碱及其衍生物表现出显著的光降解特性，当暴露于实验室照明或阳光下时，特别是在中性和碱性条件下，会形成浑浊的黄色溶液并伴有可见沉淀。除了光降解外，ADC 有效载荷上也经常观察到 pH 依赖性和温度敏感（8℃、25℃、40℃）降解，较高的温度和较低的 pH 值会导致更严重的降解。ADC 降解可能会导致不必要的和意外的毒性，从而可能影响治疗效果和患者安全。疏水性是小分子药物最重要的理化性质之一，与体外效价增强、溶解性差、代谢不稳定和非特异性脱靶效应高度相关。在 ADC工艺开发阶段观察到有效载荷依赖性结构不稳定和payload疏水性增加驱动的自聚集倾向增强。对于小分子药物，疏水性增加会带来水溶性差的风险。对于 ADC 分子，实验证明linker-payload疏水性是导致聚集的重要因素，但不是 ADC 不稳定的唯一驱动因素。偶联特性除了上述介绍的药物结构的影响，抗体偶联的特性对和均一性也对CMC 质量控制至关重要。偶联特性包括采用的偶联技术、偶联位点、药物抗体比（DAR）值和药物负载分布都会影响多种生物物理特性，对这些因素进行严格表征对于确保批次一致性和治疗性能至关重要。随着研究的进展，目前已经有多种偶联技术，赖氨酸-酰胺偶联、半胱氨酸-马来酰亚胺烷基化、非经典氨基酸工程、二硫键再桥接以及酶偶联，糖偶联等。研究表明，与链间半胱氨酸偶联物相比，基于赖氨酸的偶联物显示出更大的搅动诱导聚集性。基于非天然氨基酸的位点定点偶联表现出高均一性、稳定性和更长的半衰期。另外DAR值和药物负载分布对 ADC 产品质量至关重要，研究表明，由于盐析效应和增强的疏水相互作用，具有较高 DAR值的ADC可能更容易在盐环境中形成可溶性和不溶性聚集体。总结作为一种创新的药物模式，ADC 在肿瘤治疗领域具有巨大的临床价值和市场潜力。这篇综述重点介绍了 ADC 制剂开发的基本特性和主要关注领域，以及制造和运输过程中（见原文）的要点。全面了解ADC的特性，不仅能够保证设计出具有高活性的药物，而且能保证其在后续的生产中也能保持稳定，从而能够在上市后持续的给患者提问有效的药物。我们已经建立抗体密码读者交流群，有兴趣的可以扫描下方二维码添加微信进群，请主动备注姓名-公司-职位（高校-专业），非诚勿扰！往期精彩回顾抗体密码文章合集双特异抗体平台靶点相关双特异抗体作用机制综述，行业概览抗体筛选技术相关公司技术汇总医药资讯因为你的分享、点赞、在看我足足的精气神儿！声明本公众号所发表文章以宣传知识为目的，因此不构成投资，病人用药等建议。如果文章侵您的权益及时联系小编进行删除！欢迎扫码交流/咨询/合作等参考文献：https://doi.org/10.1093/abt/tbaf005

抗体药物偶联物临床3期临床结果引进/卖出临床2期

100 项与盐酸L-精氨酸相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D01126	盐酸L-精氨酸	V04CD	DB00125

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
高氨血症	日本	AY Pharmaceuticals Co Ltd.	1999-09-22
垂体性侏儒症	美国	Pharmacia & Upjohn, Inc.	1973-02-28

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
1型糖尿病	临床阶段不明	美国	Pfizer Inc.	2005-12-01
2型糖尿病	临床阶段不明	美国	Pfizer Inc.	2005-12-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01607879 (CTgov)	临床2期	前列腺癌	48	Standard of care ADT + (HMB + arginine + glutamine) (Standard of Care ADT + (HMB + AG))	憲網蓋鹹積廠壓齋餘獵(廠憲鬱壓顧顧衊網積壓) = 繭蓋醖製鏇鹹網繭憲醖築壓膚願糧廠醖醖憲獵 (簾艱選構鏇齋製顧構餘, 8.66) 更多	-	2023-09-22
				Standard of care ADT (Standard of Care ADT)	憲網蓋鹹積廠壓齋餘獵(廠憲鬱壓顧顧衊網積壓) = 糧襯顧築鹽築壓齋選網築壓膚願糧廠醖醖憲獵 (簾艱選構鏇齋製顧構餘, 7.39) 更多
ESPE2016	N/A	垂体性侏儒症	35	Arginine Hydrochloride	憲夢襯艱醖製夢廠選鏇(襯築壓獵壓糧糧廠蓋壓) = 顧簾鑰網鹽蓋願壓構觸鹽範選窪繭衊衊觸廠壓 (積網窪醖淵醖襯築艱窪 )	-	2016-09-10
EULAR2014	N/A	动脉粥样硬化	30	L-arginin (Standard treatment)	廠憲積襯顧衊憲壓遞糧(餘鹹觸繭艱餘觸廠蓋齋) = 網衊膚鏇繭憲襯廠醖簾鹽襯鑰壓糧膚衊築鏇遞 (範範夢選鏇醖願壓鹽夢 )	积极	2014-06-11
EULAR2011	N/A	类风湿关节炎	40	Methotrexatum	簾壓齋鏇範醖繭選願衊(積醖夢獵積構網範襯淵) = 糧糧範鹹繭鏇蓋網繭構顧夢齋齋蓋餘鏇鏇遞膚 (構鹹醖簾繭襯夢獵範觸 ) 更多	积极	2011-05-25
				NO-donators (Arginine hydrochloride and L-Arginine aspartate)	簾壓齋鏇範醖繭選願衊(積醖夢獵積構網範襯淵) = 觸鹽糧膚衊鑰襯壓鬱蓋顧夢齋齋蓋餘鏇鏇遞膚 (構鹹醖簾繭襯夢獵範觸 )
NCT00513617 (Arginine, CTgov)	临床2期	镰状细胞血症	128	Arginine (Low Dose)	襯醖簾獵鹽醖鏇範醖顧(壓衊醖餘蓋膚鹹窪鹹襯) = 選選衊醖膚顧窪壓積鑰鑰積製積衊衊繭獵膚壓 (構繭簾廠鏇製醖觸衊廠, 0.2341) 更多	-	2009-08-04
				Arginine (High Dose)	襯醖簾獵鹽醖鏇範醖顧(壓衊醖餘蓋膚鹹窪鹹襯) = 範糧選範襯鑰鏇艱鹽簾鑰積製積衊衊繭獵膚壓 (構繭簾廠鏇製醖觸衊廠, 0.3028) 更多