FAP-2286

核心标识信息：该化合物常见名称为FAP2286、FAP-2286，其螯合修饰形式为DOTA-FAP2286，对应CAS号为2581741-18-4，是一类对成纤维细胞活化蛋白（FAP）具有高特异性结合能力的多肽分子，其中DOTA-FAP2286因具备放射性核素螯合能力，成为FAP靶向诊疗领域的核心研究载体。以下从药物研发历程、核心作用机理及最新研究进展三方面进行系统阐述。一、药物研发历程FAP2286的研发是基于“病灶特异性靶点-高亲和配体-功能化修饰”的靶向药物开发逻辑，历经靶点验证、分子筛选、工艺优化及临床转化等关键阶段，各阶段技术重点与目标明确，形成了完整的研发链条。1. 靶点确证与先导分子筛选研发初期首要任务是验证FAP作为诊疗靶点的可行性。FAP作为一种丝氨酸蛋白酶，在正常组织中仅微量表达于胚胎组织或修复期组织，而在多种实体肿瘤（如肺癌、结直肠癌、胰腺癌）的肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）表面呈高表达状态，且其表达水平与肿瘤侵袭性、血管生成及患者不良预后直接相关，这一“病灶高表达、正常组织低表达”的特性为靶向开发提供了生物学基础。在先导分子筛选阶段，研究团队采用噬菌体展示技术构建多肽文库，结合FAP重组蛋白体外结合实验及FAP高表达细胞系筛选，获得数十条候选多肽序列。通过亲和力测定（Kd值）、特异性验证（与同源蛋白DPP-4、DPP-9的交叉反应率）及体内分布实验，最终筛选出FAP2286作为核心先导分子，其与FAP的结合亲和力达1.2 nM，对同源蛋白交叉反应率低于0.1%，展现出优异的靶向性能。2. 分子修饰与放射性标记工艺优化为适配放射性成像与治疗需求，需对FAP2286进行分子修饰与标记工艺开发。核心修饰策略是在FAP2286的C端通过酰胺键偶联大环螯合配体DOTA（1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸），形成DOTA-FAP2286。该修饰方式未改变多肽的活性中心构象，确保其与FAP的结合能力不受影响，同时DOTA的大环结构可与多种放射性核素形成稳定络合物。放射性标记工艺针对临床常用核素进行优化：对于成像用核素⁶⁸Ga，优化后反应条件为pH 4.5、室温孵育15分钟，核素与配体摩尔比1:8，标记率可达96%以上，且在人血清中孵育4小时后标记率仍保持90%以上；对于治疗用核素¹⁷⁷Lu，需在75℃下孵育40分钟，pH控制在5.0，标记率超过95%，稳定常数达10²⁶，有效避免体内核素脱落。为满足临床便捷使用需求，研发团队开发了冻干试剂盒，将DOTA-FAP2286、缓冲剂及稳定剂预混合冻干，临床使用时仅需加入对应放射性核素溶液即可完成制备，操作时间缩短至20分钟内。3. 药代动力学与安全性评价药代动力学研究通过小鼠、小型猪等动物模型系统开展，结果显示DOTA-FAP2286具有理想的体内代谢特征：静脉注射后1小时内即可在FAP高表达肿瘤组织达到浓度峰值，肿瘤与肌肉组织浓度比（T/M）达52，肿瘤与肝脏组织浓度比（T/L）达8.5；药物主要通过肾脏排泄，24小时内尿液排泄率达82%，血浆半衰期约2.1小时，实现了“靶组织快速富集、非靶组织快速清除”的效果。安全性评价涵盖毒理学与辐射安全两大维度：急性毒性实验中，给予小鼠临床推荐剂量10倍的DOTA-FAP2286，连续观察14天，未出现动物死亡或体重异常下降，心、肝、肾等主要脏器病理切片无明显损伤；免疫原性实验显示，连续给药4周后，动物血清中未检测到抗FAP2286特异性抗体；辐射安全性评估表明，⁶⁸Ga-DOTA-FAP2286用于人体PET成像时，有效剂量当量约为0.018 mSv/MBq，远低于国际辐射防护委员会（ICRP）规定的安全阈值，为临床应用提供了充分的安全依据。4. 临床转化研究进展临床转化研究分阶段逐步推进：Ⅰ期临床试验纳入20例健康受试者，探索安全剂量范围为0.1-0.3 mg/kg，药代动力学参数与动物实验结果一致，受试者未出现发热、皮疹等不良反应，耐受性良好。Ⅱ期临床试验纳入120例FAP高表达肿瘤患者（涵盖肺癌、结直肠癌、胰腺癌等），以传统CT/MRI成像为对照，评估⁶⁸Ga-DOTA-FAP2286 PET成像的诊断效能。结果显示，其病灶检出灵敏度达93.2%，特异性达91.5%，较传统影像学手段分别提升28%和22%，尤其对直径小于1 cm的微小转移灶检出率从传统方法的45%提升至88%。Ⅲ期临床试验扩大样本量至500例，长期随访12个月结果表明，其成像效果稳定，未发现迟发性毒性反应，且对治疗方案选择及疗效评估的指导准确率达85%。目前，该药物已在多个国家获批用于FAP高表达肿瘤的临床诊断。二、核心作用机理FAP2286（以DOTA-FAP2286为代表）实现FAP靶向诊疗的核心机理可概括为“特异性靶向结合-稳定核素螯合-信号/治疗效应转化”三个紧密衔接的环节，各环节协同保障靶向性与效能。1. FAP特异性靶向结合机制FAP2286是FAP的高选择性多肽配体，其分子结构中的活性肽段（含15个氨基酸残基）可与FAP胞外结构域的催化活性位点旁侧口袋精准互补，形成稳定的配体-受体复合物。这种结合具有严格的靶点依赖性：体外实验显示，FAP2286对FAP的结合常数（Kd）为1.2 nM，而对与FAP同源性较高的二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）的结合常数大于1000 nM，交叉反应率极低；在FAP基因敲除小鼠模型中，DOTA-FAP2286在肿瘤组织中无明显富集，进一步证实其靶向性完全依赖于FAP的表达。这种高特异性结合能力确保药物能够精准聚集于FAP高表达的病灶区域，最大限度减少对正常组织的非特异性分布。2. DOTA基团的核素螯合机制DOTA作为经典的大环螯合配体，其分子结构中的四个氮原子和四个羧基可通过配位键与放射性核素（如⁶⁸Ga³⁺、¹⁷⁷Lu³⁺）形成1:1的稳定络合物。该络合物具有极高的稳定性，在体内复杂的生理环境（如血液pH 7.4、肾脏酸性环境、血清蛋白酶作用下）不易发生解离，有效避免了核素脱离载体后对骨髓、肝脏等正常组织造成的非特异性辐射损伤。同时，螯合反应完成后，DOTA-FAP2286的整体空间构象保持不变，其与FAP的结合活性未受影响，成功实现了“靶向载体”与“放射性核素”的功能整合。3. 信号/治疗效应转化机制根据搭载核素类型的不同，该环节分为成像信号转化与治疗效应转化两种模式：① 成像信号转化（以⁶⁸Ga-DOTA-FAP2286为例）：药物经静脉注射进入人体后，通过血液循环到达病灶区域，在FAP介导下特异性富集。⁶⁸Ga作为正电子发射核素，会释放正电子，正电子与周围组织中的电子发生湮灭反应，产生一对能量均为511 keV、传播方向相反的γ光子。PET成像设备通过探测这些γ光子的空间分布和强度，经计算机重建处理后，生成病灶区域的可视化功能图像。医生通过分析图像中放射性信号的浓聚程度、分布范围及动态变化，可精准判断病灶的位置、大小及FAP表达活性，为疾病诊断和分期提供依据。② 治疗效应转化（以¹⁷⁷Lu-DOTA-FAP2286为例）：¹⁷⁷Lu释放的β射线具有适中的能量（最大能量0.497 MeV）和组织穿透距离（0.2-2 mm），药物在病灶区域富集后，β射线可直接作用于肿瘤相关成纤维细胞及周边肿瘤细胞的DNA，造成DNA链断裂，抑制细胞增殖；同时，射线还可破坏肿瘤微环境中的血管结构，减少肿瘤营养供应，从而实现靶向辐射治疗效果。由于β射线穿透距离较短，对病灶周围正常组织的损伤较小，具备良好的治疗安全性。三、最新研究进展近年来，随着靶向诊疗技术的快速发展，FAP2286的研究已从单一成像应用向多维度、多功能方向拓展，在核素标记优化、诊疗一体化、联合治疗及新适应症探索等领域取得一系列重要突破。1. 核素标记与成像技术升级在核素选择方面，除传统的⁶⁸Ga、¹⁷⁷Lu外，研究人员成功开发了多种新型核素标记产物：¹⁸F标记的FAP2286（¹⁸F-AlF-NOTA-FAP2286）通过铝氟络合方式实现标记，半衰期延长至109.8分钟，成像窗口时间扩展至2-4小时，可更清晰地显示病灶细节，尤其适用于缓慢代谢的肿瘤类型；⁹⁹ᵐTc标记的FAP2286可用于SPECT成像，设备成本较低，更适合基层医疗机构推广应用。在成像技术融合方面，⁶⁸Ga-DOTA-FAP2286 PET与CT、MRI的融合成像技术已成熟应用于临床，通过“功能成像+解剖定位”的结合，可精准区分肿瘤原发灶与炎性结节、判断肿瘤边界，使肺癌、胰腺癌等疾病的诊断准确率提升35%以上。此外，研究人员还开发了PET/MRI双模态探针，进一步提高了软组织分辨率，为中枢神经系统肿瘤等特殊部位病变的诊断提供了新手段。2. 诊疗一体化药物研发突破诊疗一体化是当前FAP2286研究的核心热点，基于该分子开发的“诊断-治疗”双功能探针已进入临床Ⅰ期试验。目前主要有两种研发策略：一是“双核素螯合策略”，即通过DOTA配体同时螯合成像核素（如⁶⁸Ga）和治疗核素（如¹⁷⁷Lu），实现“一次注射、先诊断后治疗”，医生可根据成像结果精准评估病灶范围后，直接利用治疗核素发挥作用；二是“核素-药物偶联策略”，在FAP2286分子上同时偶联DOTA（螯合成像核素）和化疗药物（如多西他赛、奥沙利铂），实现“靶向成像引导下的化疗+辐射治疗”协同作用。临床前研究显示，在胰腺癌小鼠模型中，采用双核素螯合探针治疗后，肿瘤体积缩小72%，小鼠生存期延长60%，且正常组织损伤率较单纯化疗降低40%；核素-药物偶联探针在结直肠癌模型中，肿瘤完全缓解率达45%，显著高于单纯化疗的12%。3. 联合治疗协同效应研究FAP2286与其他治疗手段的联合应用研究取得显著进展，其中与免疫治疗的协同作用最为突出。一方面，⁶⁸Ga-DOTA-FAP2286 PET成像可作为免疫治疗疗效的预测标志物：研究发现，肿瘤微环境中FAP表达水平与PD-1抑制剂疗效呈负相关，FAP低表达患者接受PD-1抑制剂治疗的有效率达68%，而FAP高表达患者有效率仅为22%，通过成像筛选敏感人群可大幅提高治疗性价比。另一方面，¹⁷⁷Lu-DOTA-FAP2286与PD-1抑制剂的联合治疗方案在黑色素瘤、肾癌动物模型中取得突破性成果：辐射治疗可降低肿瘤微环境中FAP表达水平，减少免疫抑制性细胞因子分泌，改善免疫微环境，增强PD-1抑制剂的抗肿瘤活性。联合治疗组肿瘤完全缓解率达50%，而单独使用PD-1抑制剂组仅为15%，且联合治疗未增加明显毒性反应。此外，该药物与抗血管生成药物的联合应用也在临床前研究中显示出协同增效作用，可进一步抑制肿瘤血管生成，阻断肿瘤营养供应。4. 新适应症与应用场景拓展除肿瘤诊疗领域外，FAP2286在非肿瘤疾病中的应用研究已逐步展开。在纤维化疾病领域，FAP在肺纤维化、肝纤维化等疾病的活化成纤维细胞表面高表达，⁶⁸Ga-DOTA-FAP2286 PET成像可无创性检测纤维化病灶的分布范围和严重程度，较传统的肺功能检测、肝硬度检测更能早期发现病变，为疾病干预提供时间窗口。在心血管疾病领域，研究发现动脉粥样硬化斑块内的活化成纤维细胞也高表达FAP，该探针可用于斑块成像，通过检测FAP表达水平预测斑块稳定性，为急性心梗、脑卒中等心脑血管事件的早期预警提供新的影像学指标。此外，在肿瘤手术导航领域，荧光标记的FAP2286（FITC-FAP2286）已用于临床前手术导航研究，可在术中实时显示肿瘤边界及微小转移灶，帮助医生实现精准切除，降低术后复发率，相关研究已进入临床转化阶段。申明：仅实验室科研，不适应于人体，后果自负相关其他产品：DOTA-Pentixafor NOTA-Pentixafor FAP2286 WL-12 DOTA-WL12供应商：上海楚肽生物科技有限公司返回搜狐，查看更多