FAP-2286

Pluvicto是核药赛道近几年当之无愧的“明星产品”。据诺华财报披露，Pluvicto 2023年以260%的增幅实现9.8亿美元销售收入，距离成为10亿美元“重磅炸弹”级别药物仅一步之遥。Pluvicto是目前为止年销售额最高的放射性治疗药物，也是在上市销售的次年便实现了这一壮举。过去几年，在Pluvicto治疗突破及商业化成功的带动下，全球核药赛道发展势头强劲。融资方面，医药魔方MedAlpha®数据库显示，2021-2023年，全球核药赛道累计融资超60亿美元，2023年融资金额较2022年上涨了82%，寒冬之下彰显赛道活力；BD方面，核药赛道大额交易频发，诺华、拜耳、罗氏、礼来等巨头加速布局步伐；市场方面，Pluvicto上市不到两年，销售额直逼10亿美元赋予了核药赛道市场空间最直观的想象力。从2022年3月凭借亮眼数据被FDA率先批准用于治疗PSMA阳性去势抵抗性前列腺癌，到获批上市后商业化表现高歌猛进，Pluvicto的成功进一步加强了诺华“全球核药王者”的地位。而回首诺华的“成王之路”，要从两起关键收购说起。全球核药王者的“成功之路”早在2017年，诺华就以39亿美元的价格收购Advanced Accelerator Applications（AAA），获得了放射性配体药物Lutathera（177Lu-dotatate）和相关技术平台；次年，又斥资21亿美元收购Endocyte，获得Pluvicto（177Lu-PSMA-617）和255AC-PSMA-617的权益。这两起颇具前瞻性且眼光精准的收购让诺华在放射性配体疗法（Radioligand Therapy，RLT）赛道拥有了两款极具竞争力的药物——Lutathera和Pluvicto。其中，Lutathera是全球首款获批上市的RLT药物，开启了放射性药物靶向治疗新时代。与碘化钠、氯化镭等上一代核素药物不同，新一代RLT药物（也被称为RDC）与抗体偶联物（ADC）同属偶联药物，结构相似，一般包含四部分：靶向分子（molecular binder），负责精准识别和结合肿瘤靶点；连接子（linker），负责连接靶向分子和螯合剂，同时改善整体药物分子的药学应用；螯合剂（chelator），负责牢固络合放射性核素；放射性同位素（radioisotope），负责显像或治疗肿瘤。得益于这样的结构以及独特的作用机理，RLT具有多重优势，与ADC相比，RLT无需内化和水解linker的过程；与传统小分子/大分子药物相比，RLT药物治疗机制清晰，不仅能在高效精准治疗的同时降低对其他组织造成的损伤，还能避免耐药性。此外，RLT药物是目前临床实操中唯一能够实现诊疗一体化的药物。Lutathera于2017年9月获EMA首批，用于治疗不可切除或转移性、进展性、分化良好（G1及G2）、生长抑素受体阳性的胃肠胰神经内分泌瘤成人患者，随后于2018年1月获FDA批准上市。全球神经内分泌肿瘤新发病例数已从2017年30.69万人增长到2020年32.29万人，预计到2030年新发病例数将增长至35.16万人，存在巨大的治疗未满足空间。上市首年，Lutathera的销售额就达到了1.67亿美元，次年增长至4.41亿美元，在最新的2023年财报中，Lutathera已实现6.05亿美元的销售额。Pluvicto于2022年3月获FDA批准上市，用于接受雄激素受体途径抑制剂（APRI）和紫杉醇化疗的前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。Pluvicto的获批基于一项关键性III期临床试验（VISION），结果显示，晚期PSMA阳性mCRPC患者的标准治疗加入Pluvicto，可显著延长影像学无进展生存期（rPFS，8.7 vs 3.4个月）和总生存期（OS，15.3 vs 11.3个月）。Pluvicto的商业化成功来得更加迅猛，首年全球销售额达2.71亿美元，2023年销售额跃升至9.80亿美元，预定“重磅炸弹药物”俱乐部席位。Lutathera和Pluvicto的上市奠定了诺华在核药领域的领导者地位，而诺华在核药赛道的快速进展和可观的销售数据，反过来也带动了全球核药市场的火热，为行业发展注入了强心剂。值得一提的是，诺华仍在积极拓展两款已上市明星产品的临床价值，Lutathera和Pluvicto正在从末线治疗往前线走，探索核药的更大空间。2023年10月，诺华在ESMO年会上公布了Pluvicto治疗既往接受过ARPI且PSMA阳性mCRPC患者的III期PSMAfore研究结果。数据显示，试验达到主要终点，在未经化疗的mCRPC患者中展现出超过两倍的影像学无进展生存获益。针对不良事件的分析显示，177Lu-PSMA-617的安全性更优，3-4级不良事件（33.9% vs. 43.1%）和严重不良事件（20.3% vs. 28.0%）的发生率均低于ARPI组。这些结果有望推动Pluvicto向一线治疗进军。诺华近期也再次更新，PSMAfore研究全人群OS数据结果积极，预计于2024提交新的上市申请。Lutathera同样收获了好消息。2024年1月，诺华在ASCO-GI会议上公布了Lutathera一线治疗胃肠胰神经内分泌瘤（GEP-NETs）III期临床NETTER-2的最新临床数据：主要终点mPFS从8.5个月延长至22.8个月，延长至近3倍，疾病进展或死亡风险降低72%，总响应率ORR高达43%，表明Lutathera一线治疗SSTR阳性、2/3级GEP-NETs的III期临床NETTER-2研究达到了PFS主要终点和ORR关键次要终点。这些积极数据为RLT在癌症领域治疗获益带来了更大的想象空间。Lutathera和Pluvicto的成功让诺华迅速在核药赛道占据高地，同时也更加坚定了诺华在核药赛道进一步开疆辟土的决心。除进一步开发已上市的两款RLT药物外，诺华还有包括177Lu-FAP-2286、177Lu-NeoB、225Ac-PSMA-617在内的多款在研RLT产品177Lu-FAP-2286（AAA614）靶向成纤维细胞激活蛋白（FAP)，目前正在实体瘤中开展I/II期临床研究；177Lu-NeoB1靶向胃泌素释放肽受体（GRPR），目前正在乳腺癌、脑角质瘤及其他实体瘤等适应症中进行I/II期临床研究；225Ac-PSMA-617和Pluvicto一样靶向PSMA，但选用的是杀伤力强、射程短的α核素，在前列腺癌治疗中可以发挥更大的优势，目前正在进行I期临床研究。诺华在研RLT管线在潜力项目177Lu-FAP-2286的首次人体试验（NCT04939610）中，研究人员探索了肽靶向放射性核素疗法（Peptide Targeted Radionuclide Therapy，PTRT）的可行性及初步剂量。11例晚期胰腺癌、乳腺癌、直肠癌、卵巢癌患者经68Ga-FAP-2286或68Ga-FAPI-04 PET/CT确认摄取后，接受177Lu-FAP-2286治疗。结果显示，177Lu-FAP-2286在原发和转移性肿瘤病变中具有高摄取和长时间滞留以及可接受的辐射剂量和治疗副作用，可广泛应用于多种肿瘤。该研究首次为177Lu-FAP-2286在不同类型腺癌PTRT治疗方面的可行性提供了临床证据。内部管线研发持续发力之外，过去几年，诺华在核药赛道的BD战略依然出众，2021年以来，通过多项合作，获得多款RLT候选药物和研发平台。以2023年为例，3月，诺华宣布与Bicycle Therapeutics达成17.5亿美元合作，开发基于双环肽的放射性偶联药物（Bicycle® Radio-Conjugates）；4月，诺华又与3B Pharmaceuticals达成4.65亿美元合作，获得其FAP靶向肽技术（包括FAP-2286）治疗和成像应用的全球权益。不难看出，在BD方面的不断深入，是诺华应对当前核药赛道激烈竞争，巩固其核药赛道领导者地位的关键策略。诺华在核药领域的代表性合作并购此外，由于放射性同位素的半衰期较短，核药的商业化放量一直受到产能桎梏。诺华的Pluvicto有效期从工厂包装好开始计时只有5天；Lutathera更短，只有3天，这让全球分散建厂成为刚需。诺华目前已陆续在意大利、西班牙和美国分别设立了放射性药物生产基地，以满足全球患者需求。今年1月，FDA已批准诺华在印第安纳波利斯的生产基地进行Pluvicto的商业化生产。这座7万平方英尺的工厂是诺华最大且最先进的核药生产基地，位于美国中心，毗邻Fedex（联邦快递），12小时即可触达全美病人，能最大限度地为患者和治疗中心提供服务。为了能给医疗卫生机构、医生及患者提供更优质的服务，诺华还独立出品了一系列包括医疗卫生系统建设、药物预定、物流追踪、RLT技术支持、医学教育培训在内的全方位客户服务系统和产品，致力于为医患提供全方位的服务。诺华对RLT的决心，可见一斑。从产品，到管线、产能、商业化，毫无疑问，诺华已经将RLT变成了自己的主场。在JP Morgen2024大会上，CEO Vas Narasimhan对诺华在RLT领域的布局表现出十足的底气，他表示：“放射性配体疗法有望成为诺华建立长期领导力的赛道。”从深耕中国，到建立核药帝国放射性药物产业在中国已成为国家重点支持的战略性新兴产业。近几年，国内陆续出台了《医用同位素中长期发展规划（2021-2035年）》、《放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则》、《国家药监局关于改革完善放射性药品审评审批管理体系的意见》等利好政策，助力核药产业发展。其中，2023年4月发布的《国家药监局关于改革完善放射性药品审评审批管理体系的意见》指出，鼓励以临床价值为导向的放射性药品创新，鼓励境外已上市原研放射性药品在我国境内进口注册，并提出将对临床急需的放射性药品上市许可申请给予优先审评审批。诺华的中文名取意“承诺中华”，即通过不断创新的产品和服务，提高中国人民的健康水平和生活质量。作为开发RLT的先驱和领导者，为满足中国患者需求，过去几年诺华进行了多元化布局。为推动Pluvicto在中国获批上市，诺华已在国内开展多项临床试验。其中，针对转移性激素敏感性前列腺癌的一项III期研究（CTR2022147）及针对PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌的一项II期研究（CTR20230317）均已完成患者招募。此外，2023年12月，诺华宣布在浙江海盐投资设立一家全新的放射性药物生产基地，以加快将创新型RLT药物引入中国的步伐，造福有临床需求的国内肿瘤患者。该基地的投资总额预计将超过6亿元人民币，将在2026年底投入生产。临床及生产的双重好消息预示着Pluvicto将加速进入中国。除了推进产品获批、商业化，2024年4月21-22日，由中国同位素与辐射行业协会主办的2024年放射性药物创新发展大会暨中国同位素与辐射行业协会放射性药物分会第一届理事会第一次会议宣布，诺华正式成为放射性药物分会副会长单位。此前，该协会会员单位均为国内公司，诺华作为跨国药企的首次加入，既体现了中国核药产业发展的开放性，也体现了诺华与中国核药产业进一步融合的决心。此前，在2024年中国发展高层论坛（CDF）上，诺华CEO Vas Narasimhan也强调了公司在RLT赛道的领先地位，并就加快RLT这一先进疗法的开发与应用积极建言，同时分享了诺华的洞察与实践。诺华在RLT领域的丰富积淀及经验将为中国核药产业发展注入新势能。明星产品、潜力管线的加持，以及生产、运输、医患服务等资源的建置与支持，让诺华登上了全球核药赛道之巅。紧跟中国核药产业发展大势，深度布局中国这一关键市场无疑是诺华志在将RLT打成公司新王牌产业的关键策略。诺华在RLT领域的战略决心与持续布局，正助力其逐步建立“核药帝国”，进一步延续、加强其核药全球王者地位；同时，也将推动全球核药产业迎来新的里程碑，书写新的篇章。注：文章素材来自公开资料Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

为打造全球ADC/RDC未来产业高地，成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会！大会以“共创偶联药物产业未来”为主题，由同写意策划，安排1场主论坛和9场主题论坛，其中“论坛三：核药全流程开发”“论坛七：核药源头创新与前沿技术论坛”“论坛八：核药上下游产业链论坛”围绕核药展开全面讨论，欢迎报名！2月26日，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）宣布已完成对核药生物技术公司RayzeBio的收购，RayzeBio成为百时美施贵宝的全资子公司。根据此前的合并协议条款，Bristol Myers Squibb以每股62.5美元的现金价格收购核药生物技术公司RayzeBio，总股本价值约41亿美元（约292亿人民币）。通过本次收购，BMS将获得RayzeBio基于α核素的差异化放射性药物技术平台和多款在研创新产品，包括RYZ101、RYZ801等创新靶向核药，极大丰富了其肿瘤产品管线。1拿下多个核药管线最快的位于临床Ⅲ期RayzeBio是一家临床阶段的放射性药物治疗（RPT）公司，在基于锕的RPT领域处于创新领先地位，并拥有一系列潜在的同类首创和同类最佳药物开发项目。RayzeBio总部位于美国加利福尼亚州，成立于2020 年。短短3年时间，这家处于临床阶段的创新放射性疗法（RPT）公司迅速发展成为综合性核药公司，并于2023年9月在纳斯达克挂牌上市，以3.11亿美元的募资总额跻身2023年全球创新药领域IPO前列，势如破竹。公司的管线项目旨在治疗实体肿瘤，适应症覆盖胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）、小细胞肺癌（SCLC）、肝癌、肾癌等。基于实体瘤治疗领域仍然存在更有效的治疗需求，RayzeBio专注于开发靶向核药，利用靶向放射性同位素（比如锕-225），来改善癌症患者的预后。RayzeBio认为，放射药物疗法（RPT）是治疗实体瘤最具前景的新手段之一，即同一种药物偶联物可以通过切换放射性同位素实现诊断成像或治疗疾病的用途。放射性药物治疗药物结合肿瘤细胞，传递靶向辐射以诱导癌细胞死亡。锕系放射性药物治疗相较于目前已有的放射性药物治疗具有潜在优势，因为α放射性发射体的高效能和短射程创造了更强的疗效和更精准的传递可能性。基于此，RayzeBio快速建立起多条靶向核药研发管线。其中首发项目RYZ101进展最快，正在开展治疗SSTR阳性GEP-NET患者的III期临床，广泛期小细胞肺癌癌症（ES-SCLC）适应症也已进入I期临床阶段。RYZ101是一款靶向生长抑素受体2（SSTR2）的RDC，该受体在GEP-NETs和ES-SCLC中过度表达。目前，一项III期临床试验目前正在招募患者，以评估RYZ101治疗先前接受过基于镥-177的生长抑素治疗的SSTR阳性GEP NETs患者。RayzeBio之前报道了ACTION-1临床试验1b期的中期结果，表明疗效和耐受性令人鼓舞。一项1b期临床试验目前也在招募患者，以评估RYZ101作为ES-SCLC的一线治疗方法与标准治疗相结合。RYZ801是RayzeBio开发的新型专利肽靶向糖蛋白-3（GPC3），用于递送基于锕的放射性疗法治疗肝细胞癌。RYZ801目前正在IND-enabling研究。此外，管线还包括一种靶向CA9的资产，CA9在肾细胞癌症中表达，目前正在IND-enabling研究中。多个同类首创实体瘤资产处于临床前。2核药重磅交易频现未来市场谁与争锋近年来，随着Bayer、诺华等跨国药企涉足核药领域，核药行业被置于聚光灯下，重磅交易频繁发生，市场高度活跃。比如，2023年4月24日，诺华与3B Pharmaceuticals（“3BP”）达成了一项授权合作协议，共同开发FAP靶向肽技术包括FAP-2286药物，总交易金额高达4.65亿美元。2023年9月20日，罗氏旗下基因泰克与PeptiDream成一项超10亿美金合作协议，旨在发现和开发新型大环肽-放射性同位素（肽-RI）偶联药物。诺华、礼来等MNC或通过并购合作，或通过股权投资，正在不断加码核药版图。而MNC重金押注的背后，正是看准这些创新的放射性药物疗法，有潜力作为一种新的变革性治疗方式，改变未来的药物市场格局及人类生活。其中，诺华通过收购快速搭建起了放射性配体疗法技术平台，并拥有Lutathera和Pluvicto两款畅销产品，坐上了RDC的头把交椅。Lutathera于2018年1月获FDA批准，用于治疗SSTR阳性的胃肠道胰腺神经内分泌瘤（GEP-NETs），是全球首款上市的RDC。Pluvicto则是于2022年3月获FDA批准，用于治疗既往接受过ARPI和紫杉烷类化疗且PSMA阳性的去势抵抗性转移前列腺癌（mCRPC）患者，被诺华寄予厚望，也即将成为首个跻身十亿美元分子俱乐部的RDC。此外，诺华还有177Lu-FAP-2286、177Lu-NeoBOMB1、225Ac-PSMA-617等产品在研。拜耳涉足核药领域相对较早，十年前就推出了Xofigo，而后又大手笔收购Algeta、Noria和PSMA Therapeutics继续加磅RDC，如今已然成为该赛道的先行者和领导者之一。拜耳在近期举办的研发日会议上介绍，目前公司共有7个处于临床前阶段和2个处于早期临床阶段（BAY 3546828、BAY 3563254）的RDC在研。去年12月，礼来也完成了高达14亿美金的核药收购，通过收购核药公司POINT Biopharma，礼来获得了多款RDC，包括两款处于临床后期的PNT2002和PNT2031，POINT下一代放射性配体疗法技术平台和相应的核药供应链。此次收购，BMS除了收获多个核心核药管线，还将囊括RayzeBio在印第安纳波利斯几乎完整的“最先进”制造工厂。这也意味着BMS将在不久的未来能够与领先同行的放射性制药公司诺华、礼来竞争。百时美施贵宝首席执行官Christopher Boerner博士曾在协议公布时表示：“这项交易将带来差异化的平台和管线，增强我们日益多元化的肿瘤产品组合，并进一步加强了我们未来五年及以后的增长机会。放射性药物疗法已经改变了癌症治疗，RayzeBio处于开创这种新型应用方式的最前沿。我们期待、也将助力RayzeBio临床前和临床项目，并推进其创新的放射性药物平台。”近期直播推荐: