FAP-2286

在不断发展的肿瘤治疗领域中，靶向放射性核素治疗（TRT），亦称作放射性药物治疗、放射性配体治疗、分子放射治疗或内照射治疗，已成为治疗不可切除及转移性肿瘤极具变革性与应用前景的治疗手段。靶向放射性核素治疗的核心原理是将放射性药物靶向递送至肿瘤特异性分子标志物处，药物在此释放电离辐射，损伤肿瘤细胞及周边肿瘤微环境。这种局限于局部的能量沉积，可通过直接 DNA 损伤与间接放射生物学效应造成肿瘤细胞局部凋亡，同时最大程度保护邻近正常组织。近期临床研究证实靶向放射性核素治疗取得长足进展，其中以177Lu-DOTATATE为代表的生长抑素受体靶向疗法用于神经内分泌肿瘤、前列腺特异性膜抗原靶向放射性药物用于前列腺癌的治疗成效尤为突出。成纤维细胞活化蛋白（FAP）是一种泛肿瘤标志物，其在肿瘤基质中的癌相关成纤维细胞，以及部分恶性上皮、间叶肿瘤细胞中均呈高表达状态。研究表明，癌相关成纤维细胞表面 FAP 高表达与恶性肿瘤增殖、侵袭及耐药性密切相关，这也印证其可作为肿瘤诊断与治疗的广谱靶点。近年来，基于成纤维细胞活化蛋白的靶向放射性核素治疗受到肿瘤学界广泛关注。该疗法的疗效来源于两种相互独立又互为补充的作用机制： 一是直接清除癌相关成纤维细胞，抑制其介导的胞外基质重塑、免疫逃逸及促肿瘤耐药等促癌作用； 二是交叉辐射效应，辐射能量可作用于靶点周边的肿瘤细胞。 大量临床前动物模型实验证实，FAP 靶向放射性核素治疗可有效抑制肿瘤生长，但临床转化应用却暴露出该疗法存在诸多局限。多数研究客观缓解率偏低；已发表相关研究的客观缓解率中位数仅为 21.4%，绝大多数研究缓解率不足 30%，部分研究甚至未观察到部分缓解病例。仅有两项样本量不足 10 例的小范围肉瘤、肺癌相关研究，其客观缓解率超过 40%。与之相比， 177Lu-DOTATATE 与177Lu-PSMA 疗法的临床疗效更为稳定显著。例如，该疗法用于高分化神经内分泌肿瘤时，客观缓解率普遍高于 30%，多项研究缓解率可达 40% 至 70%。同理，近期荟萃分析显示，177Lu-PSMA 治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的合并客观缓解率约为 48%。 临床前理想疗效与临床实际不佳疗效的巨大差距，凸显出基质靶向放射性核素治疗面临独特且严峻的转化医学难题。 目前部分研究通过改造配体结构、在放射性核素与靶向基团间引入官能团，提升药物肿瘤滞留能力；也有研究探索 α 射线、β 射线、俄歇电子等不同类型核素，以此提升治疗效果。上述研究均旨在筛选出靶向载体与放射性核素的最优搭配方案。 但仅依靠这类技术优化，难以从根本上解决临床应用难题。为缩小临床前优异数据与临床疗效不佳的差距，后续研究需深入探究肿瘤生物学特性，重点剖析 FAP 表达异质性、表达 FAP 的癌相关成纤维细胞多样生物学功能，以及电离辐射对细胞活性的影响，以此指导制定更精准的个体化治疗方案。 基于上述现状，本文综述结合放射生物学原理、放射性药物设计思路与临床研究成果，从全面的转化医学视角对 FAP 靶向放射性核素治疗展开论述。本文分析了该疗法临床前研究结果喜人、早期临床试验疗效有限的落差，重点探讨癌相关成纤维细胞的生物学异质性、药物肿瘤滞留难题以及实验模型存在的缺陷。除临床前优化方向外，文中梳理了已开展及正在进行的各项临床研究，评估现阶段的安全性与疗效初步数据，并梳理出剂量方案不合理、脱靶毒性、缺乏经验证生物标志物等阻碍临床转化的各类问题。最后，本文结合现有研究依据提出提升治疗效果的可行方案，包括提高肿瘤靶向特异性、优化辐射递送效率以及联合免疫调控手段，以期缩小临床前研究潜力与实际临床疗效之间的差距。 临床前研究 由于这一阶段 FAP 靶向放射性核素治疗领域发展迅猛，表 1、表 2 仅收录 2020 至 2025 年的文献。图 1 展示了具有代表性的 FAP 靶向配体及其结构改造方案。后文将综述近年来优化 FAP 靶向放射性核素治疗的各项临床前研究，重点介绍靶向基团改良、放射性配体设计，以及联合免疫检查点抑制剂的治疗策略。 小分子成纤维细胞活化蛋白抑制剂的研发与评价 近五年来，FAP 靶向放射性核素治疗领域取得诸多进展，研究重点集中于改造靶向基团或放射性核素，并在荷瘤动物模型中验证其抗肿瘤疗效。 在各类小分子衍生物中，FAPI-02、FAPI-04、FAPI-46 等成纤维细胞活化蛋白抑制剂表现出良好的肿瘤滞留能力；研究人员使用177Lu、131I 等 β 射线发射核素，以及225Ac、213Bi 等 α 射线发射核素对其进行放射性标记，并在多种肿瘤模型中开展药效评价。胰腺癌与胶质母细胞瘤异种移植模型实验均证实，相较于 FAPI-02 和 FAPI-04，标记后的 FAPI-46 在注射后 6 至 24 小时内肿瘤滞留时间更长，抑瘤效果也更为显著。 此外，刘等人研究发现，小鼠接受 177Lu 标记 FAPI-46 与225Ac 标记 FAPI-46 治疗后，均出现一过性体重下降。采用177Lu 标记 FAPI-46 治疗时，10 MBq、30 MBq剂量组小鼠出现体重降低；而225Ac 标记 FAPI-46 的 3 kBq、10 kBq、30 kBq三个剂量组小鼠体重均有所下降，其中仅 3 kBq与 10 kBq组在给药第 7 天后体重逐步恢复。近期研究显示，基于苯并  喹啉结构的配体177Lu 标记 SB03178，注射后肿瘤滞留时间可达 120 小时，约为177Lu 标记 FAPI-46 的 5 倍，辐射递送效率也优于早期衍生物，具备临床应用潜力。 借助聚乙二醇连接臂、有机三氟硼酸酯连接臂、硅氟类连接臂及白蛋白结合策略优化肿瘤滞留效果第一代 FAPI 类放射性药物易从肿瘤组织中快速清除，制约了抗肿瘤疗效。为此多项研究尝试将其与伊文思蓝、对碘苯基丁酸、脂肪酸等白蛋白结合基团偶联，以延长药物在血液中的循环时长，但这也导致药物在肝脏、肾脏、肺部的非特异性摄取量有所增加。研究人员也引入聚乙二醇连接臂来延长药物在肿瘤内的停留时间。例如，带有聚乙二醇连接臂的 211At 标记 FAPI 衍生物，在异种移植模型中肿瘤摄取量提升、抑瘤作用增强，但缩小肿瘤体积的效果依旧有限。黄等人研发出经葡萄糖磷酸 - 二聚聚乙二醇修饰的 177 Lu标记 DOTA-FAPT，在 FAP 阳性肿瘤模型中，该药物的肿瘤摄取能力与延长生存期的效果均优于177 Lu标记 FAPI-04。其他新型连接臂还包括用于 213Bi 标记的 AMBF3 有机三氟硼酸酯连接臂，该体系展现出强效抗肿瘤作用；以及硅氟 / DOTAGA 双标记平台，依托该平台制备的 177Lu 标记 FL 可有效抑制肿瘤生长，并延长药物滞留时间。多聚体、异二聚体、环肽、硼酸类及共价硫 (VI) 氟交换修饰配体：提升肿瘤摄取能力 为提升药物的肿瘤摄取与滞留水平，学界已开发出多种配体改造技术。其中，多聚体修饰技术可对配体进行改造，进而延长其肿瘤滞留时间。二聚体与四聚体形式的177Lu 标记 FAPI 配体，在 FAP 高表达肿瘤中滞留能力与治疗效果均有提升，但同时也加重了药物在肝肾组织的蓄积。 环肽类 FAP-2286、硼酸类 PNT6555 等新型配体，肿瘤本底比值表现优异，且抗肿瘤效果显著，搭配 α 或 β 射线发射核素标记后效果更佳。 .除单一靶点优化外，研究人员还研制出异二聚体示踪剂，将 FAP 靶向基团与前列腺特异性膜抗原、整合素 αvβ3 等其他肿瘤相关靶点配体相结合，以此扩大作用肿瘤范围并提升摄取量。例如，将 FAP-2286 与精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬氨酸环肽偶联得到的177Lu 标记 FAP-RGD，可同时靶向 FAP 与整合素 αvβ3，在胶质母细胞瘤临床前模型中发挥出显著的抗肿瘤作用。 但上述方式大多仍依靠可逆结合机制，药物肿瘤滞留效果依旧受限。为解决这一问题，基于硫 (VI) 氟交换化学的共价修饰新技术应运而生。在 FAPI 分子上搭载硫 (VI) 氟交换反应活性基团后，共价靶向放射性配体可与肿瘤组织内的 FAP 发生不可逆结合。其中，搭载间位氟硫酸酯活性基团的 FAPI-mFS，在小鼠体内的肿瘤摄取量较传统 FAPI-04 提升 257%，肿瘤滞留时间增至后者的 13 倍。 尤为重要的是，经硫 (VI) 氟交换技术改造并结合 β 射线发射核素标记的该类配体，可使小鼠体内肿瘤完全消退。然而，此类研究采用的异种移植模型，由人工高表达 FAP 的肿瘤细胞构建而成，模型中不存在癌相关成纤维细胞与肿瘤细胞的相互作用，且 FAP 表达水平远高于人体天然肿瘤，这也让该类研究成果的临床转化价值受到质疑，后文将对此展开详细论述。基于放射性标记抗体的 FAP 靶向技术 基于放射性标记抗体的 FAP 靶向方案 抗体、改造型抗体片段及其他免疫类制剂等生物药物，是另一大类 FAP 靶向治疗药物。其中，放射性标记 FAP 靶向抗体因在靶向放射性核素治疗中具备优异的亲和力与滞留能力，且肿瘤选择性更佳，受到越来越多的关注。早期研究中的 131I 标记西罗珠单抗、177Lu 标记 ESC11 均表现出较高的肿瘤摄取量与治疗潜力，但这类药物血液循环时间较长，易造成脾脏、肝脏等非靶器官吸收剂量偏高。 基于抗体的 FAP 靶向放射性核素治疗技术近年不断发展，现已研发出 PKU525 等全长抗体以及 4AH29 等单域抗体。将这两类抗体分别用225Ac 或177Lu 标记后，均展现出强效的抗肿瘤作用。 值得注意的是，宋等人研究证实，采用225 Ac标记 DOTA 偶联 PKU525 治疗可显著抑制肿瘤生长，且未观察到明显毒性；而德肯佩内尔等人发现，使用225Ac 标记 DOTA 偶联 4AH29 治疗会引发肾毒性。 上述结果表明，抗体类型会影响 FAP 靶向放射性核素治疗的体内分布特征与安全性。 为进一步解决小型抗体片段引发的肾毒性问题，研究人员采用预靶向策略：先使用经反式环辛烯修饰的 FAP 靶向单域抗体 4AH29，再通过点击化学给予177 Lu标记 DOTA - 七聚乙二醇 - 四嗪，该方案进一步提升了肿瘤选择性，同时减轻了肾毒性。联合免疫检查点抑制剂提升 FAP 靶向放射性核素治疗疗效 除改造配体以延长肿瘤滞留时间外，多项研究还探索了联合治疗方案，将 FAP 靶向放射性核素治疗与 PD-L1/PD-1 抑制剂等免疫检查点抑制剂联用，可更好地控制肿瘤并调节机体免疫状态。 具备正常免疫功能的动物模型实验证实，225Ac 标记 FAPI-46、225Ac 标记 DOTA 偶联 4AH29、177Lu 标记 DOTA-2P (FAPI)₂以及177 Lu标记 LNC1004，均可使肿瘤对免疫检查点抑制剂增敏，提升药物应答率、逆转耐药并实现长期疗效，为两类疗法协同联用提供了充分的生物学依据。 具体而言，塔迪奥等人在纤维肉瘤模型中开展研究，该模型分为天然表达 FAP、人工高表达 FAP（FSA-F）两类，可直接对比 FAP 低表达与高表达肿瘤的治疗差异；实验分别采用225Ac 标记 FAPI-46 单药治疗，以及该药联合 PD-1 抑制剂治疗。 对于天然表达 FAP 的肿瘤，225Ac 标记 FAPI-46 单药疗效有限；而联合治疗可使 55%（6/11）的小鼠肿瘤生长受到抑制，18%（2/11）的小鼠肿瘤出现部分消退。 在人工高表达 FAP 的 FSA-F 肿瘤模型中，225Ac 标记 FAPI-46 与 PD-1 抑制剂单药均具备抑瘤效果，二者联用并未进一步提升疗效，这大概率是因为该模型本身对 PD-1 抑制疗法已高度敏感。与之不同，在免疫 “冷肿瘤”、且对免疫检查点抑制剂耐药的 FSA-F 模型中，225Ac 标记 FAPI-46 联合 PD-1 抑制剂可恢复肿瘤对免疫药物的敏感性，56%（5/9）的小鼠实现肿瘤完全消退，且无瘤生存期最长可达 52 天。 上述结果表明，FAP 靶向放射性核素治疗与免疫检查点抑制剂的协同作用，在 FAP 低表达或表达异质性的肿瘤中效果尤为突出；这类肿瘤需要依靠放射性配体重塑肿瘤微环境，才能让免疫检查点抑制剂发挥有效作用。 同理，科普恩斯等人 在免疫功能正常的肺癌模型中证实， 225Ac 标记 DOTA-4AH29 不仅可延长荷瘤小鼠生存期，还能上调肿瘤细胞的程序性死亡配体 1 表达，以及 CD8 阳性 T 细胞表面程序性死亡受体 1 与淋巴细胞活化基因 3 的表达水平。 后续联用程序性死亡配体 1 抑制剂可进一步促进肿瘤消退，但小鼠体重下降情况有所加重，提示该联合方案存在潜在毒性，需开展精细化优化。 陈等人 在结直肠癌模型中发现，177 Lu标记 DOTA-2P (FAPI)₂可造成肿瘤细胞 DNA 双链断裂，并上调程序性死亡配体 1 表达，进而激活抗肿瘤免疫反应。 该药物单药即可显著抑制肿瘤生长；当其与程序性死亡配体 1 抑制剂联用时，所有受试小鼠的肿瘤均被彻底清除，且小鼠再次受到肿瘤细胞攻击时，体内可产生持久的免疫记忆。 赵等人 研究表明，在含癌相关成纤维细胞的肿瘤共培养模型中，177Lu 标记 LNC1004 能够上调程序性死亡配体 1 表达、促进 CD8 阳性 T 细胞浸润、增加 M1 型巨噬细胞数量，并激活抗原呈递通路。 该联合方案可使全部 MC38/NIH3T3-FAP 荷瘤小鼠达到完全缓解，但在 CT26/NIH3T3-FAP 肿瘤模型中，完全缓解率仅为 37.5%（3/8），这说明肿瘤的免疫表型会影响治疗应答效果。 单细胞转录组测序、T 细胞受体测序、免疫表型分析等多组学研究显示，经 177Lu 标记 LNC1004 处理后，机体抗原呈递能力增强，抗原呈递细胞与 T 细胞间的共刺激信号网络（CD137、CXCL16–CXCR6、CCL5–CCR5）被激活；同时 CD8 阳性 T 细胞数量扩增、T 细胞受体多样性提升，髓系细胞发生表型重编程，IRF1 阳性中性粒细胞浸润增多，最终实现肿瘤完全消退并形成持久免疫记忆。 上述一系列肿瘤微环境免疫重塑效应，或是肿瘤对程序性死亡配体 1 抑制剂应答提升的内在原因，但二者间的因果关系仍需开展更多机制研究加以验证。 综上，上述各类临床前研究推动 FAP 靶向放射性核素治疗取得长足进展，目前研究工作大多聚焦于化学结构改造，以此提升药物的肿瘤滞留能力。 但过度侧重配体改造，往往忽视了影响临床转化的其他关键因素，其中包括选用贴合真实生物学特征的实验模型、免疫系统对治疗效果的调控作用，以及将剂量学之外的放射生物学原理融入研究设计。 将临床前研究结果与现有临床数据进行对比，上述被忽视的问题会愈发凸显，下文将针对这一差距展开详细探讨。临床疗效与正在开展的临床试验 近五年来，FAP 靶向放射性核素治疗的早期临床研究证实，该疗法在多种肿瘤中具备临床可行性与安全性。 但多数研究的入组病例数少、患者人群异质性高，且多为同情用药场景；如表 2 所示，该疗法用于晚期实体瘤时，整体疗效一般且个体差异较大。 177Lu 标记 FAPI-46、 90Y 标记 FAPI-46、177 Lu标记 FAP-2286、213 Bi标记 FAPI-46 等药物，已在肉瘤、胰腺癌、甲状腺癌、肺癌及其他转移性恶性肿瘤中开展疗效评价。 所有已发表研究的客观缓解率中位数仅为 21.4%，大部分研究缓解率不足 30%，部分研究甚至未观察到部分缓解病例。 少数小样本研究（如177 Lu标记 FAP-2286 治疗肉瘤、90Y 标记 FAPI-46 治疗肺癌）报道客观缓解率超过 40%，但这类研究入组患者均不足 10 例，解读其余绝大多数研究的主要疗效结局为部分缓解或疾病稳定，且疗效持续时间有限，这也说明亟需优化患者筛选标准与治疗方案。 此外，多项个案研究显示患者疗效参差不齐，或仅出现短暂病情改善，通常无法实现肿瘤完全消退，部分患者后续还出现疾病进展。 作为参照，SSTR 2 型受体靶向治疗（如 177Lu-DOTATATE）、前列腺特异性膜抗原靶向放射性核素治疗等成熟疗法，在特定人群中客观缓解率普遍更高，可达 40%~70%。 但两类疗法的缓解率不宜直接简单对比。 SSTR 2 型受体、前列腺特异性膜抗原靶向疗法，仅适用于神经内分泌肿瘤、前列腺癌等特定瘤种，且要求肿瘤具备明确的靶点表达；而癌相关成纤维细胞广泛存在于各类实体瘤中，因此 FAP 靶向放射性核素治疗从研发之初就作为泛肿瘤基质靶向手段应用于临床。 这就导致早期临床研究纳入的肿瘤患者群体异质性极强，从根本上降低了不同类型靶向放射性核素治疗缓解率的可比性。 此外，FAP 靶向放射性核素治疗主要作用于肿瘤微环境中的癌相关成纤维细胞，并非直接杀伤肿瘤细胞；同时选用 α 射线或 β 射线发射核素，也会进一步影响治疗效果变化。 综上，作用机制与患者入组标准均存在差异，因此直接对缓解率数值进行对比并不具备参考意义。 绝大多数研究表明 FAP 靶向放射性核素治疗安全性良好，3 至 4 级血液、肝脏及肾脏毒性发生率极低。 剂量学数据显示，肾脏、骨髓等剂量限制性高危器官的辐射吸收剂量整体处于可接受范围，这两类正常组织仍存在一定程度的药物摄取。 例如，多项研究测得肾脏平均吸收剂量为 0.25~1.0 Gy /GBq，骨髓吸收剂量约为 0.05 0.25~1.0 Gy /GBq及以下。 如表 3 所示，目前全球范围内至少有 10 项 Ⅰ 期或 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验正在招募受试者，持续开展 FAP 靶向放射性核素治疗的相关研究。 这些试验在各类 FAP 阳性晚期恶性肿瘤中，对177Lu 标记 DOTA-EB-FAPI、177 Lu标记 OncoFAP-23、177Lu 标记 PNT6555、177 Lu标记 FAP-75 等新型药物进行评价。 值得注意的是，现阶段多数在研试验仍处于 Ⅰ 期，研究重点为安全性、剂量学与临床可行性，并非疗效评估，说明 FAP 靶向放射性核素治疗仍处在临床研发早期。 待用药安全标准与剂量参数进一步明确后，后续临床试验将着重开展疗效优化研究。 重要的是，多项临床前研究均证实，FAP 靶向放射性核素治疗可重塑肿瘤基质、增强抗肿瘤免疫应答，这也为该疗法联合其他方案（尤其是联合免疫检查点抑制剂）开展综合治疗，提供了充分的生物学理论依据。 FAP 靶向放射性核素治疗的临床应用挑战 早期临床研究疗效数据有限，亟需开展后续研究，攻克 FAP 靶向放射性核素治多种生物学因素与技术因素共同导致该疗法疗效未达预期。 药物在肿瘤内滞留时间短是主要短板。 卡哈兹奇、巴拉等人的研究均发现，放射性药物会从肿瘤组织中快速清除，大幅降低辐射递送剂量，进而削弱治疗效果。 患者个体间的肿瘤微环境存在差异，尤其是 FAP 表达水平、组织灌注情况及基质构成各不相同，会造成药物摄取不均、治疗应答参差不齐。 这种异质性也加大了患者筛选与疗效预判的难度。 目前多数临床前研究均致力于改造示踪剂、优化放射性核素，以此延长药物肿瘤滞留时间，但仅依靠这类手段，难以彻底突破该疗法的疗效瓶颈。 因此，还需同步开展研究，探明治疗应答背后的生物学机制，包括 FAP 表达异质性、基质动态变化以及肿瘤 - 免疫相互作用，这些因素从根本上决定着临床疗效。 目前尚无统一的剂量学方案，制约了给药剂量的优化工作：不仅不同研究间的辐射吸收剂量难以横向对比，也无法划定明确的治疗剂量阈值。 已有研究测得的肿瘤吸收剂量差异极大（如傅等人研究结果为 4.7±3.8 Gy / GBq），这说明亟需建立统一且可个体化调整的剂量学体系。 FAP 靶向放射性核素治疗整体耐受性良好，但采用高剂量方案时，仍需警惕剂量限制性毒性。 肾脏是药物主要排泄器官，会受到一定辐射照射，但截至目前，临床研究中尚未出现 3~4 级肾毒性病例。 与之不同，多项研究均观察到血液毒性，以 3~4 级贫血和血小板减少最为多见，这也是目前主要的剂量限制性因素。 此外，用于患者筛选与药效动态监测的生物标志物仍在研发阶段。 最大标准摄取值、峰值标准摄取值、肿瘤本底比值等影像学指标，已被证实可用于疗效评估。 研究也发现，患者血清肿瘤标志物（如甲状腺球蛋白）水平下降、临床症状改善（如疼痛缓解、体能状态提升）可作为疗效参考。 但现阶段仍没有经过验证的预测性生物标志物来指导用药、预判耐药，该领域的转化医学研究亟待推进。 为充分挖掘 FAP 靶向放射性核素治疗的应用潜力，后续应开展设计严谨的前瞻性试验，统一治疗方案、优化患者筛选标准，并评估总生存期、生活质量等长期疗效指标。 大样本、长随访周期的随机对照试验是临床研究的金标准，但这类试验常会受到执行条件、经费及伦理问题的制约。 因此，可采用多中心合作、适应性试验设计、真实世界数据收集等替代方案，更高效地获取可靠临床证据，推动该疗法纳入常规诊疗。 为避免资源浪费、提升转化效率，可将患者来源类器官、器官芯片、离体肿瘤切片等模型应用于前期研究与临床试验设计。 借助上述模型，可在更贴近人体生理状态的环境下评估疗法的实际应用价值与治疗效果，在开展大规模投入前筛选出有效方案、淘汰无效方案，进而提升临床转化效率。FAP 靶向放射性核素治疗转化研究的挑战与考量临床前模型与人体肿瘤在 FAP 表达水平、阳性细胞空间分布及肿瘤微环境复杂度上的差异 FAP 靶向放射性核素治疗研发过程中面临的首要难题是实验肿瘤模型的选择，现有临床前模型往往无法真实还原人体肿瘤的 FAP 表达水平。 绝大多数 FAP 靶向放射性核素治疗的临床前研究采用细胞系异种移植模型，该模型通过转染技术人工诱导细胞表达 FAP。 其中不少研究使用 HT1080-FAP 肉瘤细胞构建异种移植模型，这类模型的肿瘤细胞经转染后表达人源 FAP；而患者体内的肉瘤细胞本身为天然表达 FAP。 该类模型的 FAP 表达水平整体偏高且均一，无法模拟患者肿瘤中 FAP 表达的异质性特征。 部分研究采用了患者来源异种移植模型，但这类模型在连续传代过程中，癌相关成纤维细胞会逐渐减少，进而造成 FAP 表达改变、肿瘤微环境结构不完整。 早在 2003 年，塔蒂斯等人就在人皮肤 - 小鼠嵌合模型中开展 FAP 靶向放射性药物研究，该模型可保留人源癌相关成纤维细胞，能更好地还原肿瘤基质微环境。 但常规患者来源异种移植模型均构建于免疫缺陷小鼠体内，小鼠不具备完整的免疫系统，且人源癌相关成纤维细胞会在连续传代中逐步减少或被替换。 因此，这类模型无法体现癌相关成纤维细胞与免疫细胞之间的动态相互作用，也不能反映靶向放射性核素治疗引发的、与疗效相关的免疫调控效应。 为更真实地还原免疫细胞与肿瘤的相互作用及肿瘤微环境的动态变化，部分研究开始采用同系移植模型。 与此同时，也有研究构建了肿瘤细胞与癌相关成纤维细胞共培养体系，但该体系所用的多为基因改造后高表达 FAP 的成纤维细胞，无法完全模拟天然肿瘤微环境的复杂状态。 除 FAP 绝对表达量外，FAP 阳性细胞在肿瘤微环境中的空间分布，也会对 FAP 靶向放射治疗的疗效产生关键影响。 癌相关成纤维细胞与肿瘤细胞的毗邻关系，是选择短射程 α 发射核素还是长射程 β 发射核素的重要依据。 当癌相关成纤维细胞与肿瘤细胞紧密交错分布时，α 发射核素可高效产生高线性能量转移辐射损伤。 反之，若癌相关成纤维细胞聚集形成大片基质区域，或是与不表达 FAP 的肿瘤细胞在空间上相互分隔，β 发射核素凭借更广的交叉辐射范围更具优势。 但临床前肿瘤模型中 FAP 阳性细胞的分布模式，通常与人体肿瘤存在明显差异。 有研究证实，HT1080 人源 FAP 细胞构建的异种移植模型，其 FAP 表达量约为 U87 MG 细胞异种移植模型的两倍；后者会招募小鼠自身成纤维细胞，这也说明基因改造模型的 FAP 表达属于人为拉高。 此外，绝大多数人体上皮源性肿瘤中，FAP 主要表达于癌相关成纤维细胞，而非肿瘤细胞。因此，这类人为改造肿瘤细胞表达 FAP 的模型，无法复刻肿瘤微环境中 FAP 阳性基质细胞的天然空间分布结构。 细胞系异种移植模型不存在天然形成的癌相关成纤维细胞与肿瘤血管系统，难以模拟真实的肿瘤状态。 如前文所述，患者来源异种移植模型中的癌相关成纤维细胞会在连续传代中逐渐被替换或耗竭，进一步导致其无法还原天然的肿瘤 - 基质结构。 由此可见，采用原位肿瘤模型与同系移植模型，对于研究 FAP 靶向放射性核素治疗中复杂的肿瘤 - 免疫相互作用至关重要。 据现有文献，几乎所有 FAP 靶向放射性核素治疗的临床前研究均采用皮下荷瘤模型，而非自发性原位肿瘤模型。 皮下模型缺少人体肿瘤特有的原位微环境、天然血管结构与转移能力，极大降低了研究结果的临床转化价值。 由于缺乏符合生理特征的肿瘤微环境，这类模型容易高估 FAP 靶向放射性核素治疗的疗效，同时无法体现肿瘤异质性、侵袭规律与转移进展特点。 接受 FAP 靶向放射性核素治疗的患者大多已是晚期、伴随广泛转移，因此亟需采用自发性原位肿瘤模型等更贴合临床场景的实验模型。 该类模型可构建更贴近生理状态的研究平台，用于： （1）探究异质性癌相关成纤维细胞亚群在肿瘤进展中的作用； （2）在更真实的肿瘤微环境中，研究免疫检查点抑制剂与 FAP 靶向放射性核素治疗的联合效应，人源化患者来源异种移植模型也是该方向的优质备选模型； （3）评估治疗后肿瘤的侵袭与转移情况，而非仅关注原发灶缩小。 选用贴合临床的肿瘤模型开展后续研究，能够更准确地预判疗效，并为侵袭性、转移性肿瘤患者优化 FAP 靶向放射性核素治疗方案。 需要强调的是，临床前模型的选择需匹配具体研究目标，同时兼顾模型构建难度，避免无谓消耗时间、科研资源及患者源样本。 在研究早期，细胞系异种移植模型与患者来源异种移植模型仍具备应用价值，可用于验证分子靶向性、示踪剂体内分布以及初步疗效。 若研究方向涉及肿瘤与微环境互作、癌相关成纤维细胞亚群、FAP 表达异质性、给药剂量优化，或是评估该疗法与免疫治疗的协同作用，则应优先选用具备完整免疫系统的模型，如同系移植模型、人源化患者来源异种移植模型。 在进入临床转化前的临床前研究后期，原位肿瘤模型发挥关键作用，可用于细化给药方案、评估疗效持久性，并更精准地预判临床疗效与安全性。 这种分阶段选用模型的策略，兼顾了临床转化价值与实操性，能够推动 FAP 靶向放射性核素治疗研究，从分子机制验证高效走向具备临床应用价值的研究阶段。癌相关成纤维细胞的异质性：一把双刃剑 多项单细胞转录组研究进一步证实，FAP 阳性癌相关成纤维细胞并非单一细胞群，而是由多种转录特征与功能各不相同的亚型构成。 目前已报道三类癌相关成纤维细胞亚型：免疫调节型癌相关成纤维细胞、抑瘤型肌成纤维细胞样癌相关成纤维细胞以及抗原呈递型癌相关成纤维细胞。这些亚型功能各异，既可促进也可抑制肿瘤进展（见图 2）。 值得注意的是，FAP 阳性癌相关成纤维细胞主要分为炎性亚型与肌成纤维细胞样亚型。 炎性癌相关成纤维细胞多聚集在肿瘤边缘区域，可分泌白介素 - 6 等细胞因子；而肌成纤维细胞样癌相关成纤维细胞更靠近肿瘤细胞，且具备极强的细胞外基质重塑能力。 此外，肌成纤维细胞样癌相关成纤维细胞能够抑制肿瘤增殖、增强机体免疫监视；胰腺导管腺癌肿瘤微环境中该类细胞组分遭到破坏时，反而可能加速肿瘤进展。 FAP 靶向放射性核素治疗的初衷是清除表达 FAP 的癌相关成纤维细胞，切断肿瘤与基质的相互作用，但必须明确：并非所有癌相关成纤维细胞亚型都会推动肿瘤生长。 癌相关成纤维细胞亚型的构成比例不仅在不同瘤种间存在差异，在不同患者体内也表现出明显的个体异质性。 炎性与肌成纤维细胞样癌相关成纤维细胞在多种肿瘤中均有检出，包括乳腺癌、胰腺导管腺癌、胆管癌、头颈部鳞状细胞癌以及非小细胞肺癌。 癌相关成纤维细胞亚型占比在瘤种间、患者间的差异，会直接影响 FAP 靶向放射性核素治疗的疗效。若不加区分地清除所有 FAP 阳性癌相关成纤维细胞，在部分场景下会同时剔除具有抑瘤作用的细胞亚群，而在另一些场景下则能发挥理想治疗效果。 外照射放疗的大量研究证实，肿瘤基质中的成纤维细胞在受到辐射后，尤其是亚致死剂量辐射作用下，往往会发生辐射诱导的早衰，而非细胞凋亡。 这类经辐射诱导进入衰老状态的癌相关成纤维细胞，会形成稳定的促肿瘤表型，大量分泌多种细胞因子与生长因子，包括转化生长因子 β、CXC 趋化因子配体 12、白介素 - 6、CC 趋化因子配体 2、基质细胞衍生因子 1、血管内皮生长因子、吲哚胺 2,3 - 双加氧酶、前列腺素 E2、肝细胞生长因子，以及基质金属蛋白酶等基质重塑酶。 上述分泌产物可促进血管生成、抑制机体免疫、加速肿瘤细胞增殖与迁移。 综上可知，辐射可重塑癌相关成纤维细胞，使其转变为更利于肿瘤进展的状态。 靶向放射性核素治疗同样会向肿瘤微环境局部释放辐射，因此当辐射剂量分布不均或仅达到亚致死剂量时，FAP 靶向放射性核素治疗也可能诱导出被治疗激活的癌相关成纤维细胞亚群。 这种两面性提示：尽管 FAP 靶向放射性核素治疗以清除 FAP 阳性癌相关成纤维细胞为目标，但若无法将其彻底清除，反而会促使这类细胞重编程为促肿瘤表型。这也说明在优化该疗法方案时，必须充分考量癌相关成纤维细胞的异质性与辐射敏感性。旁效应与免疫介导效应的作用及不确定性 FAP 靶向放射性核素治疗的一大特点是，除了对表达 FAP 的基质细胞产生直接细胞毒性外，还可引发旁效应与远隔效应等抗肿瘤作用。 旁效应与远隔效应，指未直接受到辐射照射的邻近乃至远处肿瘤细胞，也出现辐射损伤的现象。 尽管旁效应与远隔效应通常被认为有助于提升靶向放射性核素治疗的疗效，但在特定情况下，这类作用反而可能推动肿瘤进展。 潜在风险包括： 炎症诱发细胞增殖； 受损的癌相关成纤维细胞通过转化生长因子 β； 肝细胞生长因子； 血小板衍生生长因子； 成纤维细胞生长因子 2 等通路传递促肿瘤信号； 免疫细胞短暂激活后进入耗竭状态； 以及细胞外基质重塑进而助力肿瘤侵袭与转移。 此外，靶向放射性核素治疗会通过水的辐射分解产生活性氧，这也是其发挥细胞毒性的机制之一。 但活性氧同时也会促进成纤维细胞活化，并诱导其分化为癌相关成纤维细胞。 因此，在亚致死剂量辐射作用下，癌相关成纤维细胞不会被清除，反而会被进一步激活，其促肿瘤能力也随之增强。 该现象表明，必须精准优化放射性核素的使用剂量，既要保证辐射剂量足以作用于癌相关成纤维细胞、发挥治疗效果，也要尽可能规避各类不良效应。 值得重视的是，上述各类效应会对该疗法的临床转化产生深远影响。 临床前小鼠模型，尤其是免疫缺陷模型与皮下荷瘤模型，通常无法还原患者体内复杂的肿瘤 - 免疫 - 基质相互作用动态变化。 这类模型虽有助于开展机制研究，但对于人体临床治疗效果的预测能力十分有限。 肿瘤微环境不仅包含肿瘤细胞，还存在免疫细胞、基质组织、血管、脂肪细胞等多种组分。 小鼠模型的免疫系统，尤其是免疫缺陷模型和皮下荷瘤模型，无法真实模拟人体内复杂的免疫 - 肿瘤 - 基质交互关系。 研究表明，癌相关成纤维细胞可招募免疫细胞，并将其诱导为具有免疫抑制表型的细胞，进而推动肿瘤进展。 因此，临床前研究数据可能会高估或低估上述各类效应的实际临床价值，导致动物实验难以有效指导临床治疗。 .这一研究与临床的差距说明，亟需优化转化研究模型、开展更全面的临床试验，明确旁效应与远隔效应在 FAP 靶向放射性核素治疗中的治疗价值与局限性。肿瘤大小对治疗疗效的影响 研究证实，肿瘤大小会显著影响靶向放射性核素治疗的疗效。 在临床前模型中，体积小于 1 立方厘米的肿瘤，对 111IN、177 Lu标记生长抑素类似物等放射性药物的应答效果更好；而体积较大的肿瘤治疗应答率明显下降。 基于上述结论可知，肿瘤大小同样是决定 FAP 靶向放射性核素治疗效果的关键因素，在评估225Ac、161Tb、177Lu 等不同核素标记 FAP 配体的研究中，这一规律尤为突出。 这类药物的疗效不仅取决于自身理化特性，还与其穿透肿瘤组织、结合 FAP 阳性癌相关成纤维细胞的能力密切相关。 体积较大的肿瘤存在血管灌注不足、基质异质性升高等问题，会阻碍放射性药物递送，降低药物与靶点 FAP 的结合效率，最终导致肿瘤药物摄取量下降、疗效受损。 因此，针对不同大小的肿瘤开展 FAP 靶向放射性核素治疗研究，有助于明确肿瘤尺寸对靶点结合及治疗应答的影响规律。 开展此类研究，对优化该疗法的临床转化、探明其靶向作用在空间层面的局限性具有重要意义。 转化研究优化 想要提升临床前研究的临床转化价值，关键是选用能更真实还原人体肿瘤复杂特征的动物模型，尤其需模拟癌相关成纤维细胞、免疫细胞与肿瘤细胞三者间的相互作用。免疫缺陷小鼠传统皮下异种移植模型虽应用广泛，却往往无法复刻上述复杂的肿瘤微环境。 后续临床前研究需优先选用可弥补上述缺陷的研究模型。 第一，采用原位移植模型，让肿瘤在原生组织环境中生长。该模型可保留器官特异性微环境及免疫互作特征，大幅提升研究结果的临床参考价值。 第二，使用免疫系统完整的同系小鼠模型，以此评估 FAP 靶向放射性核素治疗引发的免疫应答与基质反应。 第三，应用患者来源异种移植模型时，优先选择低代次标本，维持肿瘤 - 基质结构与异质性，保证实验结果的预测准确性。 第四，搭载人源癌相关成纤维细胞或人源化基质的嵌合小鼠模型，是研究 FAP 靶向放射性核素治疗对人体特异性基质靶向作用的有效手段。 以上方案可切实解决现有研究短板，提高临床前数据的可靠性，进而推动该疗法高效落地临床。此外，患者来源类器官共培养体系、器官芯片等新型前沿临床前模型，可在体外更好地重现肿瘤 - 基质 - 免疫细胞的复杂相互作用，也为 FAP 靶向放射性核素治疗的转化研究提供了优质研究平台。个体化剂量测算与患者筛选 多项临床研究证实，FAP 靶向放射性核素治疗中，患者个体间及个体内部的肿瘤吸收剂量存在显著差异 。由于患者之间、同一患者不同病灶的 FAP 表达水平与肿瘤灌注情况均存在异质性，治疗前通过动态正电子发射断层显像获取的动力学参数（如摄取速率常数、一阶摄取速率、时间 - 活度曲线斜率），可定量示踪显像剂的摄取与清除过程，从而更精准地预测肿瘤吸收剂量，实现该疗法的个体化剂量测算。 如前文所述，辐射剂量不足不仅无法有效清除癌相关成纤维细胞，反而可能通过亚致死性激活，反常地促发肿瘤增殖相关通路。因此，个体化剂量估算已成为核心研究策略，用于判断肿瘤能否获得有效治疗剂量，同时确保正常器官辐射剂量不超过耐受阈值。 与此同时，组织学相关标志物也可用于筛选适宜接受该疗法的获益人群，包括 FAP 免疫组化表达水平、基质密度、免疫细胞浸润特征，以及与癌相关成纤维细胞活化、DNA 损伤修复相关的基因变异等。联合治疗方案 单一疗法存在诸多局限，联合治疗已成为极具前景的发展方向。依托肿瘤基质对药物递送及放疗应答的调控作用，FAP 靶向放射性核素治疗可与传统化疗、外照射放疗产生协同抗肿瘤效应。该疗法与免疫治疗联用的潜力尤为突出：局部放疗可诱导免疫原性细胞死亡、增强肿瘤抗原呈递，激活机体免疫系统，进而提升免疫检查点抑制剂、过继性细胞治疗的疗效。这类联合方案有望进一步提升整体治疗效果，拓展 FAP 靶向放射性核素治疗的临床适用范围。 但目前 FAP 靶向放射性核素治疗在各类联合方案中的实际治疗价值仍有待验证。开展联合治疗前，必须先明确该疗法单药的疗效。后续需开展随机对照临床试验（如单纯化疗组对比化疗联合 FAP 靶向放射性核素治疗组），客观评估联合方案的叠加效应与协同增益，为临床规范化应用提供依据。总结 FAP 靶向放射性核素治疗的临床转化仍面临诸多难题，主要包括合适肿瘤模型的选择、肿瘤大小对药物摄取的影响，以及 FAP 表达的异质性问题。优化临床前模型、高度还原人体肿瘤 - 基质 - 免疫微环境，是突破瓶颈的基础。临床应用层面，个体化剂量测算对兼顾治疗效果与放射安全性至关重要；借助影像学或分子生物标志物对患者进行分层筛选，可进一步提升靶点结合效率与疗效预判能力。最后，合理开展联合治疗（如联合免疫治疗），能够强化治疗精准度，最大化临床获益。 ------------------------- 如果您需要放射性药物临床研究的医学咨询、协助、医学监查和稽查，请与我联系：18602114029（微信号同）。 特别声明：本文仅为科普/新药临床试验信息分享，仅供学习参考，不构成医疗建议，具体治疗方案请咨询专业医师！！！！