Clovis Oncology, Inc.

10月24-26日，同写意携手烟台国丰集团、烟台生物医药集团，以及山东埃格林医药，在山东烟台顺利举行了“第一届烟台企业家论坛”。本次会议中，50余位核药领域领军人物在“蓝色药谷·生命岛园区”针对中国核药产业创新的未来进行了深度讨论，在助力烟台生物医药产业高质量发展中实现互利共赢。 为进一步加强在产学研转化、创新药机构引进合作、人才培养等方面的沟通交流，会议的第二天，与会嘉宾在大海居进行了品茗茶话会，主题聚焦“构建核药企业的核心竞争力”。 埃格林医药董事长、同写意新药英才俱乐部理事长杜涛，以及中国食药促进会副会长、同写意创始人程增江担任茶话会的主持人。写意君梳理了部分嘉宾的发言和观点，以飨读者。 精彩观点 喻峰 亦立医药创始人、CEO 2015年“722事件”之后，中国创新药迎来了蓬勃发展。近年来，中国放射性药物行业发展迅猛，国家多项支持放射性药物的发展政策和指导原则出台；在寒冬中，行业仍获得资本市场青睐；数十家专注于创新型放射性药物的研发企业自主创新，快速发展。 未来3-5年，中国放射性药物企业基于“原始创新、组合创新、临床资源、IIT试验（IV类证机构）、中国速度、相对低的成本”的优势发展，与国际放射性药物研发差距日益缩小。可预期或将有超出ADC的“靶点创新、分子创新、新核素和新适应证”海外授权和发展机会。中国放射性药物的未来魅力无限！ 李翔 复星医药创新药事业部CSO、全球研发中心联席总裁 在近30年的职业生涯里，我涉足过小分子，抗体和细胞疗法，但还没有做过核药。希望向各位核药专家和行业领军俊杰们学习交流，探索未来合作共赢机会。 体内靶向核药诊疗和其它xDC疗法虽然在形式上有类似之处，但其诊疗一体的独特属性和基于放射性的靶向物理杀伤机制在本质上有别于其它疗法，有可能为精准肿瘤诊疗带来突破性的变革。目前我们还处于这场变革的初始阶段，未来还有星辰大海有待探索。 王超 石药集团主任研究员、核药负责人 我硕士阶段在北京大学同位素中心，博士在Helmholtz-Rossendorf核药研究所从事核药研究。毕业后于智核生物负责核药研发工作6年时间。目前在石药组建团队负责创新核药的研发工作。 新靶点的治疗性核药一直是核药近几年发展的重心，也是我们从事核药研发的着力方向。但是目前核药治疗性靶点还没有如ADC那么多样化，尚需一些底层创新驱动技术突破，比如解决好生物大分子的标记温度问题。 杨江涛 瑞核医药总经理 苏州瑞核医药科技有限公司是一家专注于创新双特异性靶向放射性药物研发的企业。公司拥有强大的药物设计、合成能力，以及高效的放射性药物评价平台，可以创新快速地开发出各种类型的放射性药物。 目前公司已经开发出第一组放射性诊疗一体药物：用于前列腺癌诊断和治疗的PSMA/Sigma-1 Receptor双特异靶向药物：68Ga-PSMA-0057和177Lu-PSMA-0057。177Lu-PSMA-0057的肿瘤暴露是177Lu-PSMA-617的3倍，治疗效果显著性提高，且药物安全性良好。这组药物已获得IND批件，准备开展临床Ⅰ期。同时公司也在开发其他靶点的创新放射性药物。 习宁 范恩柯尔创始人、董事长兼CEO 范恩柯尔同时布局肿瘤免疫和核药两大赛道，管线最高研究阶段为临床Ⅱ期。公司靶向Nectin-4的核药和FAP-integrin双靶点核药正在开展IIT研究，两款药物在临床前研究和IIT试验中显示出优异的诊断和治疗效果，与已知的竞品相比具有显著的优势。期望和核药上下游产业链建立合作，将更多、更好的核药早日推上市场。 范亚智 星空资本合伙人 我从2016年做BD的时候开始接触核药，从钇90微球开始，后面接触了以色列Alpha Tau，挪威Nordic Nanovector以及美国Clovis（有FAP-2286）。经考察发现国内核药相关产业的基础设施很差，核药项目很难在国内落地，具有核药产业基础设施的公司成为稀缺资产。 2021年，我加入星空资本，我们对核药产业非常看好，投资了具有核药全产业链设施布局公司纽瑞特，也希望有机会投资更多优质核药项目。 杨永民 上海释雅医药总经理/创始合伙人 作为上海释雅医药总经理/创始合伙人，我有近20年在新药研发企业领导新药开发经验。 释雅医药成立于2021年12月，首个产品SY101，即99mTc-PSMA注射液，已有超过10000例病人的临床应用，具有全球专利保护，与同类产品相比有差异化优势。目前已完成SY101临床一期，基于其大量的临床数据（IIT），我们计划申请免二期， 并于2025年中启动三期临床试验。 李铖龙 PSI 业务总监 PSI是一家总部位于瑞士的全球CRO公司，成立于1995年，目前在全球范围内运行着近一半的放射性药物的关键性临床试验。我们看到了中国核药企业的巨大潜力，并期待在未来利用我们的经验和能力，帮助中国的核药企业发展壮大，走向全球。 杜涛 埃格林医药创始人、董事长 埃格林医药是一家AI技术驱动的国际化创新药企，在开发自有管线的同时，也提供药物出海的国际化服务。 从我关注的国际国内的情况来说，核药产业还在上升期，随着市场扩大，监管也会收紧。核药在不同地区申报上市，各国监管都有各自的偏重，海外授权转让中的注意事项也比较多。我们团队有比较突出的国际法规背景优势，三位创始人均是前FDA的高级审评官员，而且在美国也有核药临床申报的成功经验。当下核药产品走向海外是必由之路，期望埃格林与国内企业形成“核”力，助力国内企业顺利出海。 相关阅读 （上下滑动查看更多） 现场 | 在蓝色药谷生命岛，谱写新的“核”篇章 写意燕都 | 创新药行业，期待什么样的投资与政策支持 现场 | 同话海的故事，写意干细胞疗法产业未来 写意平湖 | 2024平湖生物制药分离纯化论坛 写意北京迎新年丨2024医药创新如何在变革中开拓前行？ 写意圣诞 | 追光的人，终会身披万丈光芒 写意沙家浜 | 智取生物药商业化未来 写意张江，走进天慈，打造上海生物医药制造新高地 写意丽水2023｜中国药企与biotech的双向奔赴 写意伊犁｜新基建与创新药的双向奔赴 写意兰州 | 中国生物药的产业化与商业化之路 写意楚天行丨湘水流入海，楚云千里心 写意江城 | 挺进腹地，同写意华中创新联盟成立 写意奉贤｜Biotech CEO面临的形势与破局之路 写意扬州｜抒发中国医药人的诗情 写意婺源 | 携一捧江南烟雨，寻找创新药的新春天 总裁会客厅｜寒冬退去，拥抱春天 写意圣诞 | 把握生命里每一次感动，和心爱的朋友热情相拥 星药苏州：医药创新2023，我拿什么爱你？ 华先写意：寻找深圳生物医药创新发展新机遇 星药阳澄湖：CGT药物的开发与商业化生产策略 星药阳澄湖：新型抗体药物的开发与商业化生产策略 星药苏州：资本寒冬下创新链的协同发展 创新药的破局与Biotech的未来 新药北京：医药的破局与自救 写意徽州：中国生物医药供应链优化之路 罗兰湖写意：2021感恩有您，2022同写华章 写意敦煌：壮志西行追古踪，孤烟大漠夕阳中 写意兰州：生物药质量与成本的平衡之道 写意丽水：传统药企如何与Biotech融合发展？ 写意瘦西：60位新药总裁，烟花三月下扬州 写意龙井，聊卓越Biotech总裁是如何炼成的 写意绿茵：同翎未来，运“球”唯我 山海写意之夜：山海曾经神仙书，写意搭起英雄台 鲁白：影响有影响力的人 写意澜亭︱心如莲花不着水，亦如日月不住空

The PARP inhibitor class, featuring drugs from GSK, AstraZeneca/Merck and pharma&, has faced serious regulatory setbacks before this pair of clinical disappointments. In a rough day for PARP inhibitors in ovarian cancer, GSK’s Zejula didn’t deliver a life extension benefit in the final analysis of a phase 3 trial. Another study showed that pharma&’s attempt to enhance its Rubraca with Bristol Myers Squibb’s Opdivo seriously backfired.GSK’s Zejula boasts a broad U.S. approval as a first-line maintenance treatment for ovarian cancer patients who have responded to initial platinum-based chemotherapy. But the phase 3 study that earned the drug that approval, PRIMA, has now shown at its final analysis that Zejula didn’t extend patients’ lives compared with placebo.After a median follow-up of about 74 months, patients in the PRIMA trial who took Zejula as a first-line maintenance treatment were essentially as likely to die as those who received placebo. In fact, Zejula was linked to a 1% higher risk of death, as Zejula takers lived a median 46.6 months, versus 48.8 months for control, according to results presented at the European Society for Medical Oncology (ESMO) 2024 annual meeting.The negative overall survival showing, however marginal, raises the possibility of an FDA crackdown like the one the agency waged on the PARP inhibitor class about two years ago. At that time, several later-line ovarian cancer indications for Zejula, AstraZeneca and Merck’s Lynparza, and the then-Clovis Oncology-owned Rubraca were withdrawn or restricted after the FDA noted a potential long-term detriment to patient survival. Zejula’s OS readoutThe risk of death in PRIMA only turned against Zejula after a small group of patients with undetermined status on the homologous-recombination biomarker were counted, GSK’s global head of oncology R&D, Hesham Abdullah, M.D., noted in an interview with Fierce Pharma. Zejula was associated with a positive 5% reduction in the risk of death in patients with homologous recombination-deficient (HRd) tumors and a 7% improvement in the homologous recombination-proficient (HRp) population. None of the above numbers carry statistical significance.Zejula secured its FDA approval for the first-line maintenance treatment of ovarian cancer—regardless of biomarker status—in 2020 after the PRIMA trial demonstrated that the drug could reduce the risk of disease progression or death by 38% versus placebo. At the time, the biggest benefit was seen in those with BRCA mutations, followed by other HRd types, then HRp tumors, with those with undetermined biomarker status experiencing the least benefit.More therapies have emerged for ovarian cancer since the PRIMA trial, and the overall survival analysis was likely confounded by the use of subsequent therapies, Abdullah said. About 38% of patients in the placebo arm received subsequent PARP inhibitor treatment in PRIMA, versus 12% for the Zejula arm. In the HRd subgroup, the difference was even bigger, with the rates at 48% and 16%, respectively. Still, at first glance, Zejula’s overall survival performance in PRIMA appears weaker than the result from its rival Lynparza in the PAOLA-1 trial, with cross-trial caveats considered. In a descriptive analysis of overall survival in HRd-positive patients, Lynparza plus bevacizumab reduced the risk of death by 38% versus bevacizumab alone in the PAOLA-1 trial.Lynparza’s FDA approval in first-line maintenance ovarian cancer is limited to HRd patients, and the AZ/Merck drug remains the PARP class leader within its approved HRd population. As doctors are more reluctant to use PARP inhibitors in HRp patients, Zejula’s sales have been lagging far behind Lynparza’s quarterly figures.PRIMA enrolled a higher-risk patient population compared with other studies, Abdullah said, pointing to such factors as stage of disease, visible residual disease and prior use of neoadjuvant chemotherapy as evidence.GSK will communicate the latest PRIMA data with the FDA, but Abdullah declined to comment further about potential regulatory actions.Zejula continued to show a benefit in slowing disease progression or death. At five years, about 22% of patients in the Zejula arm were estimated to be alive, versus 12% for placebo. The rates in the HRd population were 35% and 16%, respectively.“We’re comforted by the long-term safety profile and data that we see through survival despite the impact of subsequent therapies,” Abdullah said. Rubraca’s combo setbackAmong the three PARP inhibitors that have an ovarian cancer indication, pharma&’s Rubraca is the smallest player by market share. The Austrian company took over the struggling drug from the bankrupt Clovis Oncology last year. Before that, Clovis had tried to plump up Rubraca’s profile by combining the drug with BMS’ PD-1 inhibitor Opdivo. That now appears to have been a bad idea.Pharma& unveiled the failure of the Rubraca-Opdivo combo as a first-line maintenance treatment for ovarian cancer in May. Now, data from the phase 3 ATHENA-COMBO trial presented at ESMO 2024 show that patients who got the cocktail performed even worse than those who received Rubraca alone.The ATHENA-COMBO trial was a complete failure no matter which patient group was examined. In the overall trial group, the combo showed a 30% increased risk of disease progression or death versus solo Rubraca, as the median PFS was 15 months for the combo and 20.2 months for Rubraca monotherapy.In patients with or without BRCA mutations, with various levels of heterozygosity, or those with PD-L1-positive tumors, the results were the same: The Rubrca-Opdivo regimen was worse.In terms of treatment-related adverse events at grade 3 or higher, the combo arm saw a higher rate of elevated liver enzymes, which suggest liver dysfunction, at 21.2%, compared with 10% for the monotherapy arm. Patients in the combo arm stayed notably shorter on their treatment, as the median exposure to Rubraca was 8.4 months among them, compared with 14.7 months in the control group.How thoroughly the ATHENA-COMBO trial failed was somewhat of a surprise. The phase 3 DUO-O trial previously showed positive tumor progression results for adding AZ’s PD-L1 inhibitor Imfinzi to first-line chemo and bevacizumab and then adding Imfinzi and Lynparza to bevacizumab in the maintenance phase. However, that study didn’t establish a clear contribution from Imfinzi, and AZ doesn't seem to have made any regulatory filing for that use.“While the negative primary results were disappointing, the findings provide further support of Rubraca monotherapy” in the first-line maintenance setting, a pharma& spokesperson said about ATHENA-COMBO in a statement to Fierce Pharma.The problem is, Rubraca as a monotherapy has yet to win an FDA approval as a first-line maintenance treatment in ovarian cancer. Amid the FDA’s previous crackdown on the PARP inhibitor class, the agency last year rejected Rubraca’s application in that first-line setting, requesting long-term overall survival analysis from the phase 3 ATHENA-MONO trial. Likely as a punishment for Clovis’ rogue decision to file the application despite the agency’s prior warning, the FDA actually elevated its request in the rejection, asking for the final overall survival analysis in any potential future refiling. The final analysis from ATHENA-MONO will happen when 70% of patients in the trial have passed away, whereas the agency had previously told Clovis that a 50% maturity threshold would have been enough.Pharma& spoke with the FDA again in May this year, and the agency maintained its stance stated in the complete response letter, the pharma& spokesperson told Fierce. As such, the company will continue the ATHENA-MONO trial and explore a future FDA regulatory path, the spokesperson added.Even as the FDA wards off Rubraca’s first-line bid, the European Commission in November approved that indication. This month, the drug just won reimbursement in France for that first-line maintenance use, the company spokesperson said.

正文共：2213字 1图 预计阅读时间：6分钟 成立九年的Biotech，悄然倒闭了。 2024年8月2日，据外媒Endpoints News报道，专注于PARP抑制剂开发的Ribon Therapeutics正式倒闭。 目前，Ribon的官网已不可见，Endpoints News的记者联系公司电话无果。笔者可以查到的最新消息，就是一个来自DailyDAC的拍卖公告。 公告中指出，Ribon已停止所有重大运营，并将于美东时间2024年5月9日，以线上视频的方式进行拍卖。 拍卖资产主要由Ribon名下的知识产权、候选产品权益，以及部分合作相关的权益组成。 截至公开拍卖日期，贷款协议项下的未偿还担保债务不少于9244457.44美元。 Ribon的倒闭，多少有些令人意外。 这家成立于2015年的Biotech，从拿到第一笔1000万美元的融资开始，融资并未停过。 据不完全统计，2015年至2023年间，Ribon完成融资6笔，累计金额超2亿美元。 其中，在2021年7月的一笔6500万美元的融资中，更是吸引了艾伯维、BMS、强生、诺华、武田五家MNC跟投。 该轮融资的资金，用于推进旗下两款核心管线，PARP 7抑制剂RBN-2397与PARP 14抑制剂RBN-3143。 彼时，两款候选药物均处于早期阶段，RBN-2397刚入临床1期不久，而RBN-3143尚在临床前阶段。 2023年1月，辉瑞入局，向Ribon投资了2500万美元。这也是Ribon最后披露的投资消息。 此外，从交易面上，Ribon分别与小野制药、勃林格殷格翰等多家药企达成合作。 那么，一家股东至少6家MNC，融资情况尚可，且时有交易的Biotech，怎么就说倒闭就倒闭了? 我的理解是：成于差异化，终于差异化。 2014年第一款PARP抑制剂（FIC）获批时，FDA肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur医学博士称其是“里程碑式的靶向药”。 其里程碑的意义在于，为靶向肿瘤抑制基因、含有“不可成药”蛋白突变/常规疗法耐药突变的肿瘤提供了另一种视角。 一时间，各大MNC、Biotech争相涌入，Ribon也是在此背景下诞生。 不过，与多数药企不同的是，Ribon并没有着急follow已上市的第一代PARP抑制剂。 第一代多是针对PARP 1和PARP 2的双重抑制剂，而PARP 2的抑制会带来血液学相关毒性。 且PARP蛋白家族亚型众多，其他亚型成药性有待验证。Ribon就是运用差异化思路，将目光聚焦在PARP 7与PARP 14上。 当然，这也并非强行差异化。此前，PARP领域老大哥阿斯利康已通过临床前的POC以及通路，验证过了PARP 7的成药性。 Ribon以阿斯利康的化合物为先导，设计的分子基于吡啶嗪酮核，之前通过片段筛选被确定为主要抑制monoARTs的优势结构，并用于获得PARP酶的NAD+竞争性探针，保留了哌啶酰胺的linker，继续结构优化得到了RBN-2397。 值得注意的是，Ribon在2020年的AACR会议上披露了RBN-2397临床前数据，并在poster中公布其结构。 这也促进了本土药企fast follow的热潮，据不完全统计，成都百裕、南京明德、诺沃斯达、加科思、海思科、杭州英创、齐鲁、英硒智能等十几家公司布局PARP 7。 如今，进展最快的Ribon倒下，followers又当如何？ 时间拉回至2022年，这一年是PARP抑制剂药物研发中的至暗一年。 3月，默沙东宣布终止K药与奥拉帕利在联合治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的3期临床试验。 6月到9月仅四个月时间，Clovis的鲁卡帕尼、阿斯利康的奥拉帕利、GSK的尼拉帕利三款PARP抑制剂相继撤回晚期卵巢癌适应症。 撤回原因大致相同，即在化疗期间使患者死亡风险增加，OS（总体生存期）无明显改善，未达临床主要终点。 而Ribon却因为差异化优势，较快的临床进展，在此期间吸引了不少投资。这是成于差异化。 2023年7月，Ribon宣布裁员，具体人数不详。但其首席商务官在Gary Sutton接受采访时披露，公司终止了其余临床前管线，并优先开发RBN-2397和RBN-3143。 推荐阅读：7月“裁报季”，15家药企宣布裁员！ 今年，Ribon的管理层重新回归人才市场，原公司CEO成为了另一家Biotech InduPro的领导人；原公司首席科学家，前往ROME Therapeutics公司担任同样的职务。 公司进行拍卖，人才得以重新分配，一切回归平常。 从创新药全球研发上市的进度来看，进入临床的药物中只有约12%的药物能够最终获批上市，每一年都将会很多药物止步于临床II期。  这意味着，90%以上的药企无法将产品带到上市。而这当中，他们或因研发成本高、资金链断裂、临床试验失败、市场格局变动、企业管理等各种因素，导致倒闭。 Ribon的消亡，或许是差异化布局带来的不稳定性，如临床试验数据，国内研发加速等…… 言而总之，在读者看来，打败Biotech的不应是融不到钱，而只能是临床数据，投资人和公司管理层认为没有必要把管线再往后推，公司自然就解散了。 参考资料： 1.Endpoints News2.内卷加剧？PARP7前景如何？（智慧芽新药科讯） 3.三款重磅PARP遇挫，FDA再「出手」，NMPA「如何面对」？（药时代） 4.其他公开资料 封面图来源：pixabay 版权声明/免责声明 本文为原创文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 礼来上大分！药品短缺困境已解，市值何日再回巅峰？ 里程碑！全球首款TCR-T细胞疗法获批上市 RSV疫苗市场遭重创，GSK “低头” 表态 点击这里，发现价值信息！