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汪年松教授
撰稿|上海交通大学医学院附属第六人民医院 汪年松
全球有超过5亿人患有慢性肾脏病（CKD），并且面临肾衰竭、心血管事件和死亡的高风险，2型糖尿病是许多国家最常见的CKD病因。多年来，肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂是唯一被证明可以减缓糖尿病肾病（DKD）进展的治疗方法。自2019年以来，大型随机试验证明了新疗法的益处。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、非奈利酮、司美格鲁肽已被证明可以保护肾脏并降低不良心血管事件风险。本文对2024年有关糖尿病肾病临床和基础研究的最新进展进行综述。
一、糖尿病肾病的治疗进展
美国糖尿病协会（ADA）发布的2025年版《糖尿病医学诊疗标准》提出降低白蛋白尿的综合干预措施，即优化血糖管理，优化血压管理（目标为<130/80 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa），使用ACEI或ARB治疗且应使用至最大耐受剂量，戒烟，减肥，饮食模式改变（减少盐摄入和/或蛋白质摄入），使用SGLT2i、非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（ns-MRAs）或胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）治疗。
1.SGLT2i
为了进一步研究2型糖尿病的持续时间对SGLT2i卡格列净对心血管（CV）和肾脏结果的影响，对卡格列净心血管评估研究（CANVAS）项目和卡格列净对糖尿病肾病患者肾脏和心血管结果影响的评估（CREDENCE）试验的数据进行分析[1]，结果显示早期使用卡格列净治疗可预防白蛋白尿进展并促进白蛋白尿消退，无论糖尿病持续时间如何，使用卡格列净治疗可为2型糖尿病患者带来有意义且一致的心肾益处。
EMPA-KIDNEY试验评估了恩格列净对6609例CKD患者的影响，显示恩格列净可降低基于肾脏疾病进展或心血管死亡的主要综合心肾结局风险，其中约三分之二的参与者患有非糖尿病原发性肾病，二次分析评估了原发性肾病对恩格列净治疗效果的影响[2]。结果显示恩格列净可使肾脏疾病进展的相对风险降低29%[风险比0.71（95%CI 0.62~0.81）]，在这些主要原发性肾脏疾病类别之间以及不同亚型肾小球疾病之间的相对影响大致相似。
为评估2型糖尿病和透析前5期CKD患者使用SGLT2i的长期结果，进行了一项基于台湾省全民健康保险研究数据库（NHIRD）的研究[3]，结果显示，与不使用SGLT2i相比，使用SGLT2i的患者透析风险[风险比（HR）0.34；95%CI 0.27~0.43]，心力衰竭入院风险（HR 0.80；95%CI 0.73~0.86），急性心肌梗死（HR 0.61；95%CI 0.52~0.73），糖尿病酮症酸中毒（HR 0.78；95%CI 0.71~0.85）和急性肾损伤（HR 0.80；95%CI 0.70~0.90）均较低，但全因死亡风险没有差异（HR 1.11；95%CI 0.99~1.24）。
2.非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂
非甾体盐皮质激素受体拮抗剂finerenone已在三项针对心血管-肾脏-代谢综合征患者的前瞻性随机临床试验（FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD 和FINEARTS-HF）中进行研究。预先设定的参与者层级汇总分析[4]显示在18991例患者中，非奈利酮降低了全因死亡率（HR 0.91; 95%CI 0.84~0.99；P=0.027）、心衰住院风险（HR 0.83; 95%CI 0.75~0.92；P<0.001）和复合肾脏结局风险（HR 0.80; 95%CI0.72~0.90；P<0.001）。尽管心血管病死率的降低未达到统计学显著性，但非奈利酮显著改善了死亡、心血管事件和肾脏结局的风险。
3.GLP-1RA
FLOW研究关注GLP-1RA司美格鲁肽治疗CKD合并2型糖尿病患者的肾脏保护作用，将CKD合并2型糖尿病患者随机分配接受每周1.0 mg剂量的皮下司美格鲁肽或安慰剂[5]。主要结局是重大肾脏疾病事件，包括肾衰竭发作[透析、移植或eGFR <15 ml/（min·1.73 m2）]、eGFR较基线至少下降50%或因肾脏相关或心血管原因死亡。在接受随机分组的3533例参与者中，中位随访时间为3.4年，司美格鲁肽组发生主要结果事件的风险比安慰剂组低24%（HR 0.76；95%CI 0.66~0.88；P=0.0003）。主要结果的肾脏特异性成分和心血管原因死亡的综合结果相似。次要性结果分析显示，司美格鲁肽组肾功能进展更慢、主要心血管事件及全因死亡风险降低。2025版ADA指南指出，对于2型糖尿病合并CKD的患者，应使用已证明对该人群有益的GLP-1RA来降低心血管风险和延缓肾病进展。
4.联合用药
GLP-1RA和SGLT2i可独立降低CV和肾脏事件风险，但两者联合使用的效果尚不明确。GLP-1RA与SGLT2i联合治疗的队列研究报告[6]，与GLP-1RA相比，联合用药可使主要不良心血管事件风险降低30%（HR 0.70，95%CI 0.49~0.99），严重肾脏事件风险降低57%（HR 0.43，95%CI 0.23~0.80）。与SGLT2i相比，联合用药可使主要不良心血管事件风险降低29%（HR 0.71，95%CI 0.52~0.98），而严重肾脏事件的置信区间较宽（HR 0.67，95%CI 0.32~1.41）。提示GLP-1RA与SGLT2i联合用药可降低重大不良心血管事件和严重肾脏事件的风险。而将FLOW试验中患有2型糖尿病和CKD的参与者按基线SGLT2i使用情况分层，并随机分配到司美格鲁肽组/安慰剂组[7]。司美格鲁肽在减少肾脏结局方面的益处在基线是否使用SGLT2i的患者中均一致，司美格鲁肽仍展现出显著的肾脏和心血管保护作用。
SGLT2i（CANVAS和CREDENCE）、ns-MRA（FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD）和8项GLP-1RA的大规模随机结果试验的数据分析显示[8]，对于患有2型糖尿病且白蛋白尿至少中度增加的患者，预计SGLT2i、GLP-1RA和非甾体MRA联合治疗将显著提高心血管、肾脏和总体生存率。提示对于心肾高风险的2型糖尿病患者应考虑优先接受RAS抑制剂、SGLT2i、ns-MRA、GLP-1RA药物的联合治疗。
二、糖尿病肾病基础研究进展
1.GLP-1受体信号通过抑制晚期糖基化终产物受体诱发的炎症来改善糖尿病肾病[9]
使用抗糖尿病治疗药物利拉鲁肽激活GLP-1受体通路，可下调肾脏RAGE，减少骨髓髓系祖细胞的扩增，促进M2样巨噬细胞极化，并减少糖尿病小鼠肾脏损伤的标志物。单细胞转录组学显示，利拉鲁肽在肾脏内皮细胞、近端小管细胞、足细胞和巨噬细胞中诱导了明显的转录变化，这些变化主要由涉及营养物质运输和利用、氧化还原感应和炎症消退的途径所主导。确定了GLP-1疗法在糖尿病肾脏疾病中一种新的葡萄糖非依赖性肾脏保护作用，并为探索由药物GLP-1R激动引起的细胞特异性肾脏转录反应提供了宝贵的资源。
2.足细胞OTUD5通过去泛素化TAK1并减少足细胞炎症和损伤来缓解糖尿病肾病[10]
足细胞损伤在糖尿病肾病发展中起着至关重要的作用，对高浓度葡萄糖和棕榈酸（HG/PA）条件处理的足细胞进行了RNA测序（RNA-seq）分析，发现卵巢肿瘤去泛素化酶5（OTUD5）表达显著降低，质谱和免疫共沉淀实验鉴定炎症调节蛋白TAK1为足细胞中OTUD5的底物。OTUD5 通过其活性位点C224在K158位点去泛素化K63连接的TAK1，阻止TAK1磷酸化并减少足细胞中的下游炎症反应。OTUD5-TAK1轴参与糖尿病肾病足细胞炎症和损伤，有望成为糖尿病肾病的治疗靶点。
3.LncRNA evf-2通过hnRNPU触发的不同机制诱导细胞周期重新进入和炎症，加剧糖尿病肾病中的足细胞损伤[11]
lncRNA EVF-2在糖尿病肾病患者的足细胞中上调，RNA纯化-质谱 （ChIRP-MS）分析鉴定出了evf-2的主要结合蛋白hnRNPU，lncRNA evf-2与hnRNPU结合，可能通过转录激活、可变剪接或 RNA 稳定性和翻译调控等途径导致细胞周期相关基因和炎症因子表达增加，阐明足细胞重新进入细胞周期的分子机制将有助于确定延缓足细胞损伤的新途径并发现新的治疗靶点。
4.核受体辅激活因子3缺乏会损害足细胞自噬，从而加重糖尿病肾病[12]
糖尿病肾病患者和小鼠肾脏中核受体辅激活因子3（NCOA3）的表达降低，足细胞特异性NCOA3敲除增强了糖尿病引起的白蛋白尿、肾小球和足细胞损伤。过表达NCOA3可减轻糖尿病肾病小鼠的肾脏损伤，Src家族成员Fyn被确定为介导足细胞自噬过程的NCOA3的靶标，NCOA3以核受体PPAR-γ依赖的方式调节Fyn的转录。这些发现揭示了NCOA3在维持足细胞生理功能方面的重要作用，表明NCOA3是防止足细胞损伤的靶点。
5.RBBP6介导的雌激素相关受体α（ERRα）降解导致糖尿病肾病中肾小管细胞的线粒体损伤[13]
线粒体功能障碍越来越多地被认为是糖尿病肾病发病机制中的关键因素，而ERRα的调节起着至关重要的作用。在受糖尿病肾病影响的近端肾小管细胞（PTC）中，ERRα明显下调，E3泛素连接酶视网膜母细胞瘤结合蛋白6（RBBP6）直接与ERRα相互作用，促进其在K100残基处的K48连接多泛素化，从而导致ERRα降解及线粒体损伤，调节RBBP6-ERRα相互作用可能是保护线粒体功能和减缓糖尿病肾病进展的一种策略。
6.足细胞特异性KLF6启动近端小管CaMK1D信号传导以减轻糖尿病肾病[14]
足细胞特异性KLF6会触发分泌型ApoJ的释放，从而激活邻近PTC中的钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶1D（CaMK1D）信号传导。CaMK1D在 PT的第一节段（靠近足细胞）中富集，对于减弱糖尿病条件下的线粒体裂变和恢复线粒体功能至关重要，通过增强ApoJ-CaMK1D靶向足细胞-PT 信号传导可能是减缓糖尿病肾病进展的关键治疗策略。
7.肾脏Angptl4是进行性糖尿病肾病中的关键纤维化分子[15]
血管生成素样4（ANGPTL4）是一种参与脂蛋白代谢的关键蛋白质，足细胞和小管Angpl4是关键的纤维化分子，它们的缺失可通过代谢重编程防止糖尿病肾病和纤维化，而代谢重编程是由DPP-4-整合素β1信号和TGFβ信号抑制所驱动的。针对Angptl4的肾脏特异性反义寡核苷酸可以特异性抑制肾脏中的Angptl4基因表达并保护糖尿病肾脏免受蛋白尿和纤维化的影响，为糖尿病肾病治疗提供了新的策略。
糖尿病肾病临床和基础研究进展已取得重大进步，越来越多的研究显示四大支柱治疗药物RAS抑制剂、SGLT2i、非奈利酮、司美格鲁肽为糖尿病肾病患者带来更多临床益处。尽管如此，许多患者仍会有进行性肾功能丧失，并出现肾衰竭和死亡，糖尿病肾病药物的联合应用在改善心肾结局中展现出一定的优势，联合用药有待进一步关注和研究。此外，蛋白激酶C抑制剂、晚期糖基化终产物抑制剂、选择性内皮素A受体拮抗剂、转化生长因子-β抑制剂和Rho激酶抑制剂等新兴治疗方法仍在探索之中。糖尿病肾病发病机制复杂，炎症、表观遗传改变、线粒体功能障碍、代谢重编程、自噬、铁死亡等细胞死亡失调均参与糖尿病肾病发生发展，挖掘糖尿病肾病重要的病理生理机制是开发靶向治疗药物的基础，多组学研究帮助确定了更多糖尿病肾病通路的关键分子特征，推动糖尿病肾病发病机制的深入理解及生物标志物的开发与应用。
TBN是喜鹊医药自主研究开发的1类创新化学药物，可通过清除自由基上调AMPK/NRF2信号通路来保护肾脏细胞；抑制mTOR，激活自噬，清除损伤的肾脏细胞；以及促进线粒体生物合成、抑制钙通道和抑制炎性反应等多种作用机理，改善肾脏功能，延缓疾病进展。
TBN用于糖尿病肾病治疗在中国已完成IIa期与IIb期2项独立的2期临床试验，分别由北京同仁医院内分泌科主任杨金奎教授与上海市第六人民医院肾脏风湿科主任汪年松教授担任领衔研究者，累计入组患者296例。2期临床试验结果显示，TBN在轻-中度糖尿病肾病患者中，均能明显降低尿蛋白、维持肾功能、降低血糖，且试验中未发生与药物肯定相关的严重不良反应，未见需要特别关注的不良事件。有望成为继肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS) 抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白２(SGLT2) 抑制剂和盐皮质激素受体拮抗剂(MRA) 药物后的新一代治疗DKD“全球新”创新药物。
参考文献
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