Dulaglutide

更多有关CKM的经典文献： 临床理念2026 l 心 - 肾 - 代谢综合征（CKM）影响因素和管理 PBWH2026 l 关于首个CKM综合征指南需要了解什么？ 指南共识 l 2023心血管-肾脏-代谢 （CKM） 综合征的科学和临床管理证据概要 l AHA科学声明 经典文献 l 2023心血管-肾脏-代谢健康/CKM：美国心脏协会的主席建议报告(全) 指南共识 l 2024糖尿病、心肾和代谢疾病管理的多学科实践建议(DCRM 2.0)（全/O） 心血管 - 肾脏 - 代谢疾病连续疾病谱 诊疗研究进展 （2025-2026 核心临床试验汇总） 陈康/CK医学Ai 摘要 美国心脏协会（AHA）2023 年正式提出 “心血管 - 肾脏 - 代谢（CKM）综合征” 概念，确立心、肾、代谢三大系统疾病一体化诊疗框架。自 2008 年美国食品药品监督管理局（FDA）强制要求 2 型糖尿病（T2D）新型药物开展心血管结局试验（CVOTs）以来，相关临床试验从单纯验证心血管安全性，逐步拓展至同步评估肾脏、代谢复合终点；研究设计也由传统安慰剂对照，转向活性药物头对头直接对比，为 CKM 全谱疾病个体化治疗提供高质量循证依据。 当前全球 CKM 疾病负担沉重：成人 2 型糖尿病患者 5.89 亿、慢性肾脏病（CKD）患者超 7 亿、心血管疾病（CVD）患者约 5.98 亿。钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂、胰高血糖素样肽 - 1（GLP-1）受体激动剂、非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRAs）、醛固酮合酶抑制剂（ASI）、可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂五大类新型药物形成完整治疗矩阵，覆盖糖尿病、肥胖、高血压、慢性肾病、全谱系心力衰竭、代谢相关脂肪性肝病、1 型糖尿病等疾病场景。同时持续葡萄糖监测（CGM）、持续酮体实时监测等数字化代谢监测技术迭代，搭配多学科整合诊疗策略、全球诊疗指南更新，推动 CKM 疾病管理从单一危险因素控制，转向多器官协同保护的综合干预模式。本文系统梳理 2025 年发表的标志性 CKM 相关临床试验数据、药物作用机制、指南更新要点、诊疗技术创新与未来研发方向，完整呈现心肾代谢一体化疾病的前沿治疗证据体系。 一、研究背景与 CKM 综合征诊疗范式转变 1.1 CVOT 试验体系发展与研究逻辑升级 FDA 于 2008 年出台监管规则，所有 2 型糖尿病创新降糖药物必须完成心血管结局试验，初始试验核心目标仅为排除药物心血管风险。经过十余年发展，CVOT 研究内涵发生根本性变革： 终点维度拓展：除传统 MACE-3（心血管死亡、非致死心梗、非致死卒中）核心心血管终点外，新增估算肾小球滤过率（eGFR）、尿白蛋白肌酐比值（uACR）、急性肾损伤、慢性肾病进展等肾脏硬终点，同步纳入体重、糖化血红蛋白、血压、血脂等代谢指标，实现心 - 肾 - 代谢三维度同步评估； 对照模式革新：早期 CVOT 均采用安慰剂对照，难以横向对比不同药物疗效；近年诞生全球首个活性药物头对头 CVOT（SURPASS-CVOT），直接对比两类肠促胰素药物心肾获益，填补药物直接对比证据空白； 适用人群拓宽：试验人群不再局限于 2 型糖尿病合并动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）患者，逐步纳入单纯肥胖、难治性高血压、射血分数保留 / 降低心衰、1 型糖尿病合并肾病、代谢性肝病等广泛 CKM 疾病人群。 1.2 CKM 综合征病理机制与一体化诊疗价值 心、肾、代谢疾病共享胰岛素抵抗、慢性低度炎症、肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统（RAAS）过度激活、血管内皮功能损伤四大核心病理通路，三类疾病常共病、互相加速进展，单一器官靶向治疗存在明显局限性。 传统临床诊疗长期分科割裂：内分泌科仅管控血糖、心血管科单纯降压降脂、肾病科单独处理蛋白尿，忽略疾病间协同损伤效应。CKM 综合征一体化诊疗框架打破科室壁垒，将治疗目标从 “单一指标达标” 升级为 “延缓多器官损伤、降低全因死亡、减少远期并发症”。 临床落地层面，多款药物实现跨适应症覆盖：代表药物达格列净作为 SGLT2 抑制剂，最初获批用于 2 型糖尿病降糖，后续陆续获批慢性肾脏病、心力衰竭全谱系适应症；GLP-1 受体激动剂同时改善血糖、体重、血压、血脂，降低心肾双重事件风险；非奈利酮等 nsMRAs 同步阻断肾脏与心脏纤维化通路，为共病患者提供一站式保护。 1.3 全球 CKM 疾病流行病学负担 全球范围内代谢紊乱驱动的心肾损伤持续攀升： 糖尿病：5.89 亿成年 2 型糖尿病患者中，超 40% 合并不同程度白蛋白尿与肾功能下降，糖尿病肾病已成为终末期肾病首要病因； 肾脏：全球慢性肾病患者突破 7 亿，多数合并高血压、肥胖、胰岛素抵抗，CKD 进展同步提升心梗、卒中、心衰发生风险； 心血管：5.98 亿心血管疾病患者普遍存在代谢异常，肥胖、2 型糖尿病、血脂异常是动脉粥样硬化核心危险因素； 共病特征：超过 60% 的中老年人同时合并至少两类 CKM 相关疾病，多重共病人群全因死亡风险较单一疾病患者提升 2-3 倍。 二、2025 年核心 CKM 临床试验完整数据汇总 2025 年发表的关键干预试验覆盖六大药物类别，包含头对头对比、安慰剂对照、联合用药探索三类研究设计，完整试验清单如下表所示： 表 1 2025 年核心 CKM 临床试验总览 试验名称 药物类别 研究干预方案 SURPASS-CVOT GIP/GLP-1 双受体激动剂 替尔泊肽 vs 度拉糖肽（头对头 CVOT） SURMOUNT-5 GIP/GLP-1 双受体激动剂 替尔泊肽 vs 司美格鲁肽（肥胖人群减重头对头） ATTAIN-1 口服小分子 GLP-1 单激动剂 奥福胰肽 6mg/12mg/36mg vs 安慰剂 SOUL 口服肽类 GLP-1 激动剂 口服司美格鲁肽 vs 安慰剂（糖尿病合并 ASCVD/CKD） REDEFINE-1 GLP-1 + 胰淀素复合制剂 司美格鲁肽 + 卡格列肽 vs 单药 vs 安慰剂（无糖尿病人群减重） REDEFINE-2 GLP-1 + 胰淀素复合制剂 司美格鲁肽 + 卡格列肽 vs 安慰剂（2 型糖尿病合并肥胖） FINE-ONE 非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA） 非奈利酮 vs 安慰剂（1 型糖尿病合并 CKD） CONFIDENCE nsMRA+SGLT2 抑制剂联合方案 非奈利酮 + 恩格列净 vs 非奈利酮单药 vs 恩格列净单药 MIRO-CKD nsMRA+SGLT2 抑制剂联合方案 巴利瑞酮 + 达格列净 vs 达格列净单药 BaxHTN 醛固酮合酶抑制剂（ASI） 巴曲司他 1mg/2mg vs 安慰剂（难治 / 未控制高血压） VICTOR 可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂 维立西呱 vs 安慰剂（稳定型射血分数降低心衰） 2.1 肠促胰素模拟物与胰淀素复合制剂临床试验数据 GLP-1 通路药物通过抑制食欲、延缓胃排空、改善胰岛素抵抗调控代谢；双重 GIP/GLP-1 激动剂可同步激活两条肠道激素通路，进一步放大减重、降糖、降脂获益；胰淀素类似物与 GLP-1 联用存在食欲调控协同效应，是肥胖治疗核心研发方向。 2.1.1 SURPASS-CVOT 试验（全球首个 GLP-1 头对头心血管结局试验） 试验设计 随机、双盲、阳性对照 3 期 CVOT，纳入≥40 岁、合并 ASCVD 的 2 型糖尿病患者，糖化血红蛋白 7.0%~10.5%，BMI≥25kg/m²，按 1:1 分为替尔泊肽（每周皮下注射，最大 15mg）组、度拉糖肽（每周 1.5mg）组，依据国籍、基线 SGLT2 抑制剂使用分层，中位随访 4 年，主要终点为 MACE-3 复合心血管事件。总入组人群替尔泊肽 6586 例、度拉糖肽 6579 例，安全性分析各 6647 例。 心肾代谢核心疗效数据 表 2 SURPASS-CVOT 心血管终点事件数据 终点指标 替尔泊肽 (n=6586) 度拉糖肽 (n=6579) 风险比 HR (95% CI) MACE-3 事件发生数 (%) 801(12.2) 862(13.1) 0.92(0.83~1.01) 心血管死亡 (%) 367(5.6) 408(6.2) 0.89(0.77~1.02) 非致死性心梗 (%) 311(4.7) 357(5.4) 0.86(0.74~1.00) 卒中 (%) 229(3.5) 249(3.8) 0.91(0.76~1.09) 全因死亡 (%) 566(8.6) 669(10.2) 0.84(0.75~0.94) 表 3 SURPASS-CVOT 肾脏与代谢指标 36 个月变化 检测指标 替尔泊肽 度拉糖肽 组间差值 (95% CI) 高危 CKD 人群 eGFR 变化 (mL/min/1.73m²) −5.72±0.44 −8.90±0.39 3.17(2.09~4.26) 24 个月甘油三酯变化比例 −24.2% −10.2% −15.6% 36 个月收缩压 SBP 变化 (mmHg) −6.2 −4.1 −2.1 安全性数据 表 4 SURPASS-CVOT 不良事件汇总 不良事件类型 替尔泊肽 (n=6647) 例数 (%) 度拉糖肽 (n=6647) 例数 (%) 全部不良事件 AE 5956(89.6) 5894(88.7) 严重不良事件 2117(31.8) 2121(31.9) 因不良反应停药 878(13.2) 672(10.1) 严重低血糖 49(0.7) 48(0.7) 胃肠道不良反应 2827(42.5) 2387(35.9) 重度胃肠道不良反应 171(2.6) 118(1.8) 胰腺炎 41(0.6) 39(0.6) 急性肾损伤 226(3.4) 178(2.7) 慢性肾病进展事件 147(2.2) 170(2.6) 试验核心结论 替尔泊肽相较于度拉糖肽达到心血管非劣效标准（P=0.003），但未实现 MACE-3 优效（P=0.09）；代谢层面优势显著：糖化血红蛋白降幅−1.66%（度拉糖肽−0.88%）、体重平均下降 11.6%（度拉糖肽 4.8%），甘油三酯、收缩压降低幅度更优，同时显著延缓高危 CKD 人群肾功能下降，全因死亡风险下降 16%。 两组总体严重不良事件发生率持平，替尔泊肽胃肠道不良反应发生率更高，是停药主要诱因；作为活性对照的度拉糖肽本身具备明确心血管保护作用，一定程度缩小两组心血管终点差异，若以安慰剂为对照，替尔泊肽心血管获益差距会进一步扩大。 2.1.2 SURMOUNT-5 试验（替尔泊肽 vs 司美格鲁肽肥胖人群头对头减重研究） 试验设计 3b 期开放标签随机对照试验，纳入无 2 型糖尿病肥胖成人，年龄≥18 岁，BMI≥30kg/m² 或 BMI27~30kg/m² 合并肥胖相关并发症，生活方式干预基础上给药 72 周，1:1 分组，替尔泊肽滴定至 10/15mg 每周皮下注射，司美格鲁肽滴定至 2.4mg 每周给药，分层因素为 BMI、性别、糖尿病前期状态。替尔泊肽组 374 例，司美格鲁肽组 376 例。 减重核心疗效 表 5 SURMOUNT-5 体重与体脂相关终点 终点指标 替尔泊肽 司美格鲁肽 组间差值 / 相对风险 (95% CI) 72 周体重平均降幅 (%) −20.2 −13.7 −6.5(−8.1~−4.9) 腰围减少均值 (cm) −18.4 −13.0 −5.4(−7.1~−3.6) 减重≥10% 患者占比 (%) 304(81.6) 227(60.5) RR=1.3(1.2~1.5) 减重≥15% 患者占比 (%) 241(64.6) 151(40.1) RR=1.6(1.4~1.9) 减重≥20% 患者占比 (%) 181(48.4) 103(27.3) RR=1.8(1.5~2.2) 减重≥25% 患者占比 (%) 118(31.6) 60(16.1) RR=2.0(1.5~2.6) 安全性结果 表 6 SURMOUNT-5 不良事件统计 安全终点 替尔泊肽 (n=374) 例数 (%) 司美格鲁肽 (n=376) 例数 (%) 合计占比 (%) 任意不良事件 287(76.7) 297(79.0) 77.9 严重不良事件 18(4.8) 13(3.5) 4.1 致死性不良事件 0 0 0 因不良反应永久停药 23(6.1) 30(8.0) 7.1 胃肠道不良反应停药 10(2.7) 21(5.6) 4.1 结论 全部主要、次要终点均具备统计学显著性（P＜0.001），双重 GIP/GLP-1 激动剂替尔泊肽减重、缩小中心性肥胖效果显著优于单靶点 GLP-1 激动剂司美格鲁肽；两类药物整体安全性良好，无死亡事件，司美格鲁肽胃肠道不耐受停药比例更高。二者均可同步改善血压、血脂、胰岛素抵抗等心脏代谢危险因素，中心性肥胖改善可直接降低远期心血管死亡风险。 2.1.3 ATTAIN-1 试验（口服小分子 GLP-1 奥福胰肽肥胖人群 3 期研究） 试验设计 随机、双盲、安慰剂对照 3 期试验，72 周干预，纳入超重 / 肥胖无糖尿病成人，按 3:3:3:4 分为奥福胰肽 6mg、12mg、36mg 每日口服组与安慰剂组，分层变量为国家、性别、糖尿病前期，入组人数分别为 723、725、730、949。小分子非肽类 GLP-1 激动剂理化稳定性强，无需低温储存，口服给药大幅提升患者治疗依从性。 疗效终点数据 表 7 ATTAIN-1 体重与腰围变化 干预组别 72 周体重降幅 (%) 相较安慰剂减重差值 (百分点) 腰围减少均值 (cm) 奥福胰肽 6mg −7.5 −5.5 −7.1 奥福胰肽 12mg −8.4 −6.3 −8.2 奥福胰肽 36mg −11.2 −9.1 −10.0 安慰剂 −2.1 — −3.1 表 8 ATTAIN-1 不同减重幅度人群占比 减重目标 6mg 组 (%) 12mg 组 (%) 36mg 组 (%) 安慰剂 (%) 体重下降≥5% 60.6 63.5 71.8 26.8 体重下降≥10% 33.3 40.0 54.6 12.9 体重下降≥15% 15.1 20.3 36.0 5.9 体重下降≥20% 6.4 9.0 18.4 2.8 安全性指标 表 9 ATTAIN-1 各组不良事件发生情况 不良事件 6mg(n=723) 12mg(n=725) 36mg(n=730) 安慰剂 (n=949) 任意治疗期不良反应 (%) 83.4 86.6 85.2 80.5 严重不良事件 (%) 5.5 5.4 3.8 4.9 全因死亡 1 例 1 例 0 例 1 例 不良反应停药 (%) 5.3 7.9 10.3 2.7 胃肠道重度不良反应 (%) 3.5 5.2 7.0 0.4 裁定确诊胰腺炎 1 例 2 例 2 例 0 例 裁定 MACE 事件 7 例 0 例 4 例 4 例 延伸研究数据与结论 配套 ATTAIN-2 试验证实奥福胰肽在 2 型糖尿病合并肥胖人群中同样实现显著减重（各剂量降幅−5.1%~−9.6%）；ACHIEVE-1 试验针对单纯 2 型糖尿病，12mg、36mg 组糖化血红蛋白分别下降−1.47%、−1.48%，安慰剂仅下降−0.41%。 整体来看，口服小分子奥福胰肽呈明显剂量依赖性减重、降糖获益，36mg 剂量疗效最优；安全性整体可控，剂量越高胃肠道不良反应、停药风险同步上升；口服剂型解决注射类 GLP-1 药物依从性短板，适合基层、长期慢病管理。后续 ACHIEVE 系列将开展奥福胰肽与达格列净、司美格鲁肽头对头对比，以及 104 周长期疗效观察。 2.1.4 SOUL 试验（口服司美格鲁肽心血管结局试验） 双盲安慰剂对照优效性试验，纳入合并 ASCVD 或 CKD 的 2 型糖尿病患者，口服司美格鲁肽 4825 例、安慰剂 4825 例，中位随访 49.5 个月。 核心终点 MACE-3 发生率：司美格鲁肽 12%，安慰剂 13.8%，HR=0.86（95% CI 0.77~0.96，P=0.006），随访 3 年两组风险差异 2 个百分点。 安全性方面，司美格鲁肽严重不良事件发生率 47.9%，安慰剂 50.3%，最常见不良事件为心血管疾病、感染。试验证实口服肽类 GLP-1 激动剂具备与注射司美格鲁肽一致的心血管保护作用，拓展口服 GLP-1 在心肾高危糖尿病人群的应用场景。 2.1.5 REDEFINE-1/REDEFINE-2（司美格鲁肽 + 卡格列肽联合制剂） 卡格列肽为长效胰淀素类似物，与 GLP-1 通路存在食欲调控协同机制，两项 3 期试验干预周期 68 周： 1.REDEFINE-1（无糖尿病肥胖人群）：联合治疗组平均减重−20.4%，显著优于司美格鲁肽单药（−14.9%）、卡格列肽单药（−11.5%）、安慰剂（−3.0%）； 2.REDEFINE-2（2 型糖尿病合并肥胖）：联合治疗减重−13.7%，糖化血红蛋白下降−1.8%，安慰剂仅减重−3.4%、糖化下降−0.4%； 两类试验不良反应以轻中度一过性胃肠道反应为主，无新增严重安全风险；无糖尿病人群减重幅度更高，推测与降糖药物、年龄、胰岛素抵抗基线水平相关。GLP-1 + 胰淀素联合方案是重度肥胖治疗重要突破。 2.2 非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRAs）单药及 SGLT2 抑制剂联合方案 nsMRAs 选择性阻断心脏、肾脏盐皮质激素受体，抑制炎症与纤维化，规避传统甾体 MRA 性激素相关副作用；与 SGLT2 抑制剂联用可互补机制，同时降低肾小球内压、阻断纤维化通路，形成叠加肾脏保护效应。 2.2.1 FINE-ONE 试验（非奈利酮用于 1 型糖尿病合并 CKD） 3 期随机双盲安慰剂对照试验，填补 1 型糖尿病肾病治疗空白。入组标准：1 型糖尿病合并 CKD，uACR 200~5000mg/g，eGFR 25~90mL/min/1.73m²，糖化血红蛋白＜10%，基线血钾≤4.8mmol/L，已规范使用 RAS 抑制剂，排除使用 SGLT2/GLP-1 药物人群，总计 242 例 1:1 分为非奈利酮 10/20mg 组与安慰剂。 随访 6 个月，非奈利酮显著降低尿白蛋白肌酐比值，安全谱与既往 2 型糖尿病肾病研究一致。 临床价值：过去三十年 1 型糖尿病肾病无突破性治疗手段，SGLT2 抑制剂因酮症酸中毒风险无法常规用于 1 型糖尿病，非奈利酮成为首个获批潜力的 1 型糖尿病肾病脏器保护药物。 2.2.2 CONFIDENCE 试验（非奈利酮 + 恩格列净联合治疗 T2D 合并白蛋白尿 CKD） 试验设计 2 期双盲随机对照，入组 2 型糖尿病合并 CKD、白蛋白尿患者，基线 eGFR30~90mL/min/1.73m²，uACR100~5000mg/g，稳定使用 ACEI/ARB，1:1:1 分组：联合治疗（非奈利酮 + 恩格列净）、非奈利酮单药、恩格列净单药，治疗 180 天，随访 30 天，核心终点为第 180 天 uACR 变化。各组随机入组 240、236、238 例，安全性分析人群各 268、264、266 例。 肾脏疗效核心数据 表 10 CONFIDENCE uACR 最小二乘均值比（LSMR） 干预方案 基线 180 天 uACR LSMR (95% CI) 210 天随访 LSMR (95% CI) 180~210 天变化 LSMR (95% CI) 非奈利酮 + 恩格列净 0.48(0.44~0.54) 0.82(0.73~0.91) 1.63(1.49~1.78) 非奈利酮单药 0.68(0.61~0.76) 0.85(0.76~0.96) 1.45(1.32~1.59) 恩格列净单药 0.71(0.64~0.79) 0.90(0.80~1.00) 1.44(1.32~1.58) 联合治疗组 180 天 uACR 降幅达 52%，相较非奈利酮单药多降低 29%、恩格列净单药多降低 32%，差异均具备统计学意义（P＜0.001）。作用机制互补：SGLT2 抑制剂通过管球反馈降低肾小球内高压，非奈利酮阻断盐皮质激素介导肾脏炎症、纤维化，叠加实现更强肾脏保护。 安全性数据 表 11 CONFIDENCE 不良事件与血钾异常情况 安全指标 联合治疗组 (%) 非奈利酮单药 (%) 恩格列净单药 (%) 任意不良事件 53.7 51.5 50.8 严重不良事件 7.1 6.1 6.4 全因死亡 1.1 0 1.1 高钾血症事件 9.3 11.4 3.8 治疗前 30 天 eGFR 下降＞30% 6.3 3.8 1.1 血钾＞5.5mmol/L 发生率 15.3 18.6 9.7 血钾＞6.0mmol/L 发生率 4.6 4.6 2.7 短期治疗初期联合方案更容易出现 eGFR 一过性下降，但该改变可逆，停药后肾功能恢复，急性肾损伤整体发生率仅 1.9%；高钾血症风险介于两种单药之间，临床监测血钾可有效管控风险。 2.2.3 MIRO-CKD 试验（巴利瑞酮联合达格列净治疗中重度 CKD） 2b 期随机双盲活性对照试验，纳入 eGFR25~60mL/min/1.73m²、uACR100~5000mg/g 的中重度 CKD 患者，基线血钾 3.5~5.0mmol/L，背景 RAS 抑制剂治疗，三组干预：巴利瑞酮 15mg + 达格列净、巴利瑞酮 40mg + 达格列净、达格列净单药，入组 108、110、106 例。 治疗 12 周，相较单药对照组：15mg 联合组 uACR 降低 22.8%（P=0.0038），40mg 高剂量联合组 uACR 降低 32.8%（P＜0.0001）。 不良事件发生率三组分别为 42%、45%、48%，巴利瑞酮相关不良反应以轻度高钾血症、鼻咽炎、代谢性酸中毒为主，最高发生率仅 6%。证实 nsMRA 联合 SGLT2 抑制剂在肾功能损伤更严重人群中仍具备显著肾脏获益。 2.3 醛固酮合酶抑制剂（ASI）：BaxHTN 巴曲司他治疗难治性高血压 醛固酮合酶抑制剂直接减少醛固酮合成，区别于 MRAs 受体阻断机制，针对醛固酮代偿升高（醛固酮突破）人群降压效果突出，适用于难治性、未控制高血压合并 CKM 疾病患者。 2.3.1 BaxHTN 试验设计 3 期双盲安慰剂对照，纳入难以控制高血压人群：未控制高血压（2 种最大耐受剂量降压药，SBP140~170mmHg）、难治性高血压（≥3 种含利尿剂降压药，SBP140~170mmHg），导入期后 SBP≥135mmHg 患者 1:1:1 分为巴曲司他 1mg、2mg、安慰剂，每组 264、266、263 例，主要终点为 12 周坐位收缩压降幅；2mg 剂量设置 24~32 周撤药观察期。 2.3.2 降压疗效数据 表 12 BaxHTN 第 12 周血压改善（安慰剂校正差值） 干预分组 坐位 SBP 下降差值 (mmHg) 坐位 DBP 下降差值 (mmHg) 难治性高血压亚组 SBP 差值 (mmHg) 巴曲司他 1mg −8.7(P＜0.001) −3.3(P=0.001) −9.1(P＜0.001) 巴曲司他 2mg −9.8(P＜0.001) −3.9(P＜0.001) −9.8(P＜0.001) 单纯基线数据对比：巴曲司他 1mg 平均 SBP 下降 14.5mmHg，2mg 下降 15.7mmHg，安慰剂仅下降 5.8mmHg；2mg 组撤药期收缩压回升 5.1mmHg（P=0.002），证实药物降压效应具备持续性。 2.3.3 安全性指标 表 13 BaxHTN 1~12 周不良事件统计 不良事件 1mg 组 (n=264)% 2mg 组 (n=266)% 安慰剂 (n=263)% 任意不良反应 47.3 44.7 41.3 严重不良事件 1.9 3.4 2.7 全因死亡 0 0 0.4 高钾血症 2.7 7.9 0 低钠血症 0.8 2.3 0.4 低血压 1.9 2.3 0.8 血钾＞5.5mmol/L 6.1 11.1 0.4 血钾＞6.0mmol/L 2.3 3.0 0.4 高剂量巴曲司他高钾血症风险升高，但程度可控，定期血钾监测即可管理；2 期 FigHTN 证实巴曲司他可同步降低 CKD 合并高血压患者血压；3 期 Bax24 试验证实其可降低 24 小时动态血压，覆盖清晨高血压高危时段，减少清晨心脑血管事件风险。目前同步开展巴曲司他联合达格列净治疗 CKD 合并高血压的 BaxDuo-Pacific 3 期研究。 2.4 可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂 sGC：VICTOR 维立西呱稳定型 HFrEF 研究 sGC 刺激剂强化 NO-cGMP 信号通路，改善血管舒张、抑制心肌纤维化、减轻氧化应激，既往 VICTORIA 证实其用于近期恶化射血分数降低心衰（HFrEF）获益；VICTOR 聚焦病情稳定、无近期心衰住院的 HFrEF 人群。 2.4.1 试验设计 3 期双盲安慰剂对照，入组 LVEF≤40%、NYHA II-IV 级、6 个月内无心力衰竭住院、3 个月未使用静脉利尿剂的稳定 HFrEF 患者，1:1 分为维立西呱（2.5~10mg 滴定）、安慰剂，各 3053、3052 例，分层依据 NYHA 分级，主要复合终点：心血管死亡或首次心衰住院。 2.4.2 疗效终点 表 14 VICTOR 试验心血管终点风险比 终点事件 维立西呱 (n=3053) 事件率 (%) 安慰剂 (n=3052) 事件率 (%) HR(95%CI) 心血管死亡 / 心衰住院复合终点 18.0 19.1 0.93(0.83~1.04,P=0.22) 单独心血管死亡 9.6 11.3 0.83(0.71~0.97) 首次心衰住院 11.4 11.9 0.95(0.82~1.10) 总心衰住院事件 (含复发) 549 例 597 例 0.90(0.80~1.02) 全因死亡 12.3 14.4 0.84(0.74~0.97) 试验主要复合终点未达到统计学优效，核心原因：受试者心衰病情稳定、指南标准治疗覆盖率极高（β 受体阻滞剂 94.5%、MRAs77.2%、SGLT2 抑制剂 59.4%），存在疗效天花板效应；单独心血管死亡、全因死亡风险显著下降，但受多重检验规则限制，仅可作为探索性证据解读。 汇总 VICTOR+VICTORIA 总人群 11155 例分析，维立西呱可显著降低复合终点风险 HR=0.91（P=0.0088），证实药物获益集中于近期心衰恶化、高氧化应激、NO 通路受损的高危不稳定心衰人群。 2.4.3 安全性数据 表 15 VICTOR 不良事件对比 不良事件类型 维立西呱 (n=3049)% 安慰剂 (n=3049)% 任意不良事件 41.5 39.3 严重不良事件 23.5 24.6 永久停药不良反应 8.3 7.2 症状性低血压 11.3 9.2 贫血 7.6 6.3 急性肾损伤 1.1 1.9 维立西呱组低血压、贫血发生率小幅升高，急性肾损伤风险低于安慰剂，整体耐受良好；临床定位为恶化型 HFrEF 高危患者个体化联合用药。 三、CKM 综合征诊疗指南更新与卫生政策进展 3.1 肥胖、血脂管理全球指南更新 WHO 2025 肥胖管理指南 正式推荐 GLP-1 类药物作为生活方式干预辅助手段，用于成人肥胖长期治疗；指南强调三大落地要点：保障药物公平可及、建立以人为本慢病管理体系、完善基层肥胖筛查与随访机制，扭转仅依靠节食运动的传统减重模式，认可肥胖作为慢性疾病需要长期药物干预。 2025 ESC/EAS 血脂异常指南 更新心血管风险分层工具 SCORE2/SCORE2-OP，新增种族、家族史、高敏 C 反应蛋白、脂蛋白 a（Lp (a)）个体化校正因素；强化急性冠脉综合征即刻高强度他汀 + 依折麦布联合降脂；明确 Lp (a) 升高为独立心血管危险因素，针对 HIV 感染者、蒽环类化疗高危人群，无论基线 LDL-C 水平均启动他汀治疗；指南同步提出代谢、肾脏、心血管风险一体化评估流程，避免单一血脂指标管控。 3.2 糖尿病诊疗标准：2026 ADA 监测管理推荐 持续葡萄糖监测（CGM）被列为糖尿病确诊即启动的基础管理工具，不再仅用于胰岛素治疗人群；核心治疗目标由单纯糖化血红蛋白，转向 TIR（70~180mg/dL）、TITR（70~140mg/dL）双指标管控，证实 TITR 下降与全因死亡、微血管肾病、认知衰退直接相关。 人工智能 CGM 模型可基于血糖数据预测远期肾病、视网膜病变风险；针对 1 型糖尿病、围手术期、减重手术等高酮症酸中毒风险人群，持续酮体实时监测设备成为补充监测手段，提前预警 DKA，大幅提升用药安全性。 3.3 欧盟心血管 - 代谢整合卫生政策 心血管疾病为欧盟首位死亡病因，2021 年造成 170 万人死亡，年度经济负担 2820 亿欧元。现有诊疗体系存在诊断滞后、指南落地不均衡、多学科割裂三大短板。欧盟推出全新心血管健康战略，核心革新为将肾脏、代谢疾病完整纳入心血管防控政策： 人群预防层面：全民健康素养宣教、校园标准化营养干预、数字化自我管理工具普及； 诊疗体系层面：建立 CKM 一体化门诊，内分泌、心内、肾内、肝病全科联合出诊； 政策协同层面：统一慢病报销框架，将 GLP-1、nsMRA、SGLT2 抑制剂等多脏器保护药物纳入基础医保； 患者参与机制：患者组织全程参与政策制定、实施评估，优化药物可及性与随访流程。 四、CKM 疾病治疗创新方向与前沿研发管线 4.1 多受体肠促胰素激动剂迭代升级 双重 GIP/GLP-1 激动剂：替尔泊肽已全面获批肥胖、2 型糖尿病，心肾终点证据完善； 三重激动剂（GIP/GLP-1 / 胰高血糖素）：瑞他鲁肽等候选药物 2 期数据显示减重效果接近代谢手术，可逆转早期 2 型糖尿病高血糖，降低肿瘤、心血管远期并发症风险； GLP-1 + 胰淀素复合制剂：司美格鲁肽 + 卡格列肽证实协同减重优势，多款长效复方进入 3 期临床。 肠促胰素药物多效机制覆盖 CKM 全通路：减重降糖、调节血脂、改善内皮功能、抑制慢性炎症、轻度阻断 RAAS 激活，同步保护心、肾、肝脏。 4.2 醛固酮通路双路线药物研发（nsMRA vs ASI） nsMRAs ：巴利瑞酮拓展心衰、CKD 联合用药适应症，FINE-ONE 开启 1 型糖尿病肾病全新赛道； ASI ：洛鲁司他、巴曲司他、维卡司他同步推进 3 期研究，探索单药、联合 SGLT2 抑制剂用于难治性高血压、CKD； 研发空白：暂无 nsMRA 与 ASI 头对头对比试验，未来将明确两类药物适用人群分层：醛固酮绝对升高人群优选 ASI，盐皮质激素受体过度激活、合并纤维化人群优选 nsMRA。 4.3 代谢相关脂肪性肝病（MASLD/MASH）靶向治疗 全球 34% 肥胖人群、37%2 型糖尿病患者合并 MASH，肝纤维化进展最终诱发肝硬化、肝癌，现有无创筛查方案为 FIB-4、瞬时弹性成像、ELF 检测。已获批 / 临床阶段药物： 甲状腺激素 β 受体激动剂：瑞美替罗，FDA、欧盟同步获批 MASH 纤维化治疗； GLP-1 通路药物：司美格鲁肽、替尔泊肽（SYNERGY-NASH 试验证实改善肝脂肪、逆转纤维化）； 双重胰高血糖素 / GLP-1 激动剂：苏沃度肽、培姆维肽，2 期试验显著降低肝脏脂肪含量； 临床痛点：多数药物长期肝脏硬终点数据不足，仍需 5~10 年长期随访验证肝硬化、肝癌获益。 1 型糖尿病疾病修饰治疗新范式 打破传统仅胰岛素替代的治疗模式，核心目标为保护胰岛 β 细胞、维持 C 肽分泌，延缓临床 3 期糖尿病发病： 疾病修饰药物：替普利珠单抗（抗 CD3）延缓 2 期高危人群发病 2 年；戈利木单抗、巴瑞替尼、维拉帕米延缓新诊断 1 型糖尿病 β 细胞功能衰退； 早期筛查体系：INNODIA、EDENT1FI 全球队列项目，通过胰岛自身抗体筛查识别症状前 1、2 期患者，提前启动干预； 合并症管理：FINE-ONE 开辟 1 型糖尿病肾病脏器保护路径，填补长期治疗空白。 4.5 动脉粥样硬化炎症靶向新药 炎症是 CKM 疾病血管损伤核心驱动因素，独立于降脂通路发挥作用，前沿抗炎药物管线： IL-6 抑制剂：泽替单抗，靶向血管慢性炎症，降低动脉粥样硬化事件； NLRP3 炎症小体抑制剂：新型口服小分子，抑制斑块内炎症活化； 老药新用：秋水仙碱小剂量长期使用稳定动脉斑块；GLP-1 药物同步降低 CRP、IL-6 炎症因子，兼具代谢与抗炎双重获益； 研发挑战：抗炎药物需平衡斑块抑制与机体抗感染能力，避免感染风险升高，多药联合序贯方案是未来主流探索方向。 4.6 心力衰竭全谱系治疗新格局 心衰依据 LVEF 分为 HFrEF、HFmrEF、HFpEF 三类，过去 HFpEF 无有效药物，当前形成完整治疗体系： 基础基石：全谱系适用 SGLT2 抑制剂，可住院期间启动，90 天内快速改善心衰症状； nsMRA 拓展：FINEARTS-HF 证实非奈利酮降低 HFpEF 心衰住院与心血管死亡；巴利瑞酮 + 达格列净 BALANCED-HF 试验针对心衰合并 CKD 人群； GLP-1 类延伸：司美格鲁肽、替尔泊肽改善肥胖 HFpEF 运动耐量、心衰相关症状； sGC 刺激剂分层使用：维立西呱优先用于不稳定、近期恶化 HFrEF 患者。 五、数字化代谢监测技术创新 5.1 持续葡萄糖监测 CGM 临床价值升级 1.指标体系革新：TIR、TITR 替代单点糖化血红蛋白作为短期疗效评价核心指标，精准反映血糖波动，关联微血管、大血管并发症； 2.适用人群拓宽：不再局限胰岛素使用者，2 型糖尿病口服药患者、肥胖糖尿病前期人群均推荐常规佩戴； 3.AI 辅助诊断：基于 CGM 动态血糖曲线构建并发症预测模型，实现肾病、眼底病变早期预警。 5.2 实时持续酮体监测设备 弥补 CGM 短板：高血糖、胰岛素缺乏状态下 CGM 准确性下降，酮体监测可早期识别酮症酸中毒预警信号，核心适用场景： 1.1 型糖尿病日常管理； 2.减重手术围手术期禁食阶段； 3.胰岛素强化治疗、饮食低碳人群； 4.急诊高血糖危象快速分层； 葡萄糖 + 酮体一体化穿戴设备为下一代监测技术主流，同步管控血糖与酮体双重代谢风险。 六、临床落地现存障碍与解决策略 6.1 临床医师层面障碍 1.指南更新速度快，多类别新药机制复杂，医生缺乏系统化 CKM 一体化培训； 2.分科诊疗思维固化，心内科忽视血糖、肾脏风险，内分泌科忽略心衰、血管病变筛查； 解决对策：开展跨学科 CKM 专项继续教育，建立心内、内分泌、肾内联合查房机制，推出标准化一体化诊疗路径。 6.2 患者层面障碍 1.药物依从性差：注射类 GLP-1 畏惧打针、多药联用漏服、胃肠道不良反应自行停药； 2.健康认知不足：仅关注血糖 / 血压单一数值，忽视体重、蛋白尿、血脂综合管控； 3.随访缺失：慢病长期管理缺乏持续性，并发症出现后才复诊； 解决对策：医患共同决策模式，简化给药方案（口服制剂优先），配套患者科普教育、同伴互助随访体系。 6.3 医疗体系政策障碍 1.医保报销限制：新型多脏器保护药物价格偏高，部分地区报销门槛严苛； 2.基层设备不足：CGM、肾脏弹性成像等监测设备仅三甲医院配备； 3.慢病碎片化管理：无统一 CKM 慢病档案，跨科室检验结果无法互通； 解决对策：欧盟等地区整合慢病医保目录，推进基层数字化监测设备普及，搭建区域统一慢病电子病历系统。 七、全文总结 心 - 肾 - 代谢（CKM）综合征一体化诊疗是当前慢病领域核心变革方向，2025 年多项高质量临床试验完整搭建新型药物治疗证据矩阵： 1.肠促胰素药物实现从降糖到减重、心肾保护全维度获益，口服小分子、复方联合、三重激动剂持续迭代，头对头试验明确替尔泊肽减重优势，口服司美格鲁肽、奥福胰肽解决注射依从性短板； 2.nsMRA 与 SGLT2 抑制剂联合形成叠加肾脏保护，覆盖 1 型、2 型糖尿病合并肾病全人群，填补长期肾病治疗空白； 3.醛固酮合酶抑制剂巴曲司他为难治性高血压提供全新机制选择，针对醛固酮突破人群疗效突出； 4.sGC 刺激剂维立西呱分层用于不稳定型射血分数降低心衰，完善心衰全程治疗方案； 5.指南与政策同步跟进，WHO、ESC、ADA 更新推荐统一转向多器官保护目标，欧盟推出整合心肾代谢的国家级慢病防控战略； 6.数字化监测 CGM、酮体实时监测优化早期筛查与长期安全管理，炎症靶向、三重肠促胰素激动剂、1 型糖尿病修饰药物为未来核心研发赛道。 整体诊疗模式已完成从单一指标控制，转向基于共同病理机制的多系统协同干预；未来临床实践需打破学科壁垒，依托最新临床试验证据落实分层个体化用药，同步完善医保、基层筛查、患者教育配套体系，降低全球 CKM 疾病致残、致死负担。多受体激动剂、醛固酮通路双重药物、抗炎靶向制剂、一体化穿戴监测设备将持续推动心肾代谢疾病诊疗进入全新阶段。 有关于CK医学Matrix的更多信息： CK医学Matrix系列：关键信息集合（2026） 2025→2026跨年 l 2025年终总结（+纪念大学入学30年)

下篇 · 王座之外 代谢赛道只是礼来的一面镜子。当全世界的目光聚焦在那365亿美元的双靶点奇迹上时，一个横跨肿瘤、神经科学、免疫学的多元帝国，正在红色巨人的阴影中悄然成型。一、王座之外：帝国的多重面孔 替尔泊肽365亿美元的年销售额，占据了礼来2025年总营收的56%。这个数字足以让任何制药企业嫉妒到失语——但同时也足以让礼来自己感到不安。将超过一半的营收押注于单一赛道，在制药行业意味着什么？意味着一旦专利悬崖来临，帝国可能在一夜之间褪色。 正因如此，当替尔泊肽的现金流如潮水般涌入时，礼来CEO David Ricks没有躺在王座上数钱，而是开启了一场史无前例的管线扩张。肿瘤、神经科学、免疫学、疫苗、基因治疗——250亿美元并购、30亿美元中国投资、11笔交易在2026年密集落地。这是一场与时间的赛跑：在专利保护期内，用现金换管线，用管线换未来。 核心命题：如果替尔泊肽是礼来的"现在"，那么肿瘤领域的Jaypirca与Olomorasib、神经科学的Donanemab、免疫学的Mirikizumab与Lebrikizumab，再加上250亿美元并购堆砌的前沿管线——这些才是礼来的"未来"。二、肿瘤：从配角到增长引擎2.1 Jaypirca：非共价BTK的逆袭 BTK抑制剂早已是一片红海。伊布替尼（Imbruvica）年销售额曾接近百亿美元，阿斯利康Calquence和百济神州Brukinsa也在瓜分市场。但礼来Jaypirca（吡托布鲁替尼）用截然不同的机制杀入战局——全球首个且唯一获批的非共价（可逆）BTK抑制剂。 共价BTK抑制剂通过与BTK蛋白形成不可逆共价键发挥作用，但癌细胞通过BTK C481突变逃逸导致耐药。Jaypirca的作用机制不依赖C481位点，能克服这一耐药机制——这是其差异化核心。 2025年12月3日，FDA批准扩大Jaypirca适应症，用于既往接受共价BTK抑制剂治疗后复发/难治性CLL/SLL患者，并将此前的加速批准转为传统批准。但真正的杀手锏是BRUIN CLL-314 Phase 3试验——首个直接比较非共价与共价BTK抑制剂的随机试验： 指标 Jaypirca Imbruvica (ibrutinib) 客观缓解率 (ORR) 87.0% 78.5% 房颤/房扑发生率 2.4% 13.5% 高血压发生率 10.6% 15.1% 剂量减少率 7.9% 18.2% 662名初治或未经BTK抑制剂治疗的CLL/SLL患者中，Jaypirca疗效非劣效于ibrutinib，安全性全面碾压。初治患者中，疾病进展或死亡风险降低76%。2026年6月26日，CHMP推荐批准Jaypirca用于CLL全线治疗，FDA审批决定预计2026下半年。 如果FDA批准全线适应症，Jaypirca将从"末线救火队员"跃升为CLL一线选择，直接与阿斯利康Calquence、百济神州Brukinsa正面交锋。一个从后线起步的产品，正在改写CLL治疗格局。2.2 Olomorasib：二代KRAS G12C的精准狙击 KRAS曾被称为"不可成药靶点"，直到2021年安进Lumakras率先打破魔咒，Mirati的Krazati随后跟进。但一代KRAS G12C抑制剂的疗效和安全性仍有明显局限。礼来的Olomorasib作为二代产品，2025年9月获FDA突破性疗法认定，联合pembrolizumab一线治疗PD-L1≥50%的KRAS G12C突变NSCLC。 在LOXO-RAS-20001 Phase 1/2试验中，联合方案交出了一份令人振奋的成绩单： 74% 联合K药一线ORR 90% PD-L1≥50%亚组ORR 91% 疾病控制率 (DCR) >90% 靶点占有率 Olomorasib的差异化优势在于>90%的靶点占有率——更持久的靶点抑制，可能允许更安全的联合用药。Phase 3 SUNRAY-01和SUNRAY-02正在进行中，若成功，Olomorasib将成为KRAS G12C突变NSCLC一线治疗的有力竞争者。2.3 Verzenio与Imlunestrant：乳腺癌双线布局 Verzenio（玻玛西林）是礼来肿瘤板块的现金牛，2025年Q3全球收入14.70亿美元（+7%），前九个月41.18亿美元（+10%）。2025年ESMO年会上，礼来以late-breaking口头报告呈现了monarchE Phase 3的primary OS分析——HR+/HER2-、淋巴结阳性、高危早期乳腺癌患者中，两年Verzenio辅助治疗显著延长总生存期，七年随访数据进一步巩固了其辅助治疗标准地位。 ER+乳腺癌的另一端，Imlunestrant（口服SERD）于2025年Q3获FDA批准（商品名Inluriyo），用于ER+/HER2-/ESR1突变晚期乳腺癌，基于Phase 3 EMBER-3试验。口服给药相比传统注射用SERD显著提升便利性，ESR1突变的精准定位则提供了差异化竞争优势。2.4 ADC管线：双载荷时代的入场券 ADC（抗体偶联药物）是当下肿瘤领域最炙手可热的赛道。礼来的ADC管线正在快速补强：LY4170156（FRα ADC）在铂耐药卵巢癌Phase 1a/1b中展示初步疗效，已获FDA突破性疗法认定；2026年4月约3亿美元收购CrossBridge Bio获得TROP2双载荷ADC。此外，LY4064809（PI3Kα抑制剂）和Vepugratinib（FGFR3抑制剂）均计划推进至晚期研究。 产品 靶点/机制 适应症 最新进展 Verzenio CDK4/6 HR+/HER2-乳腺癌 monarchE OS阳性 (ESMO 2025) Jaypirca 非共价BTK CLL/SLL FDA扩大适应症(2025.12); CHMP推荐全线(2026.6) Olomorasib KRAS G12C NSCLC FDA突破性疗法(2025.9); Phase 3进行中 Imlunestrant 口服SERD ER+乳腺癌 FDA批准 (2025 Q3) LY4170156 FRα ADC 卵巢癌 Phase 1; FDA BTD三、神经科学：阿尔茨海默的停药革命 阿尔茨海默病（AD）被称为"制药行业的坟场"——数十年来，数百个临床项目折戟沉沙。直到抗淀粉样蛋白单抗的出现，才让这片荒漠长出了第一抹绿色。礼来的Donanemab（Kisunla），正在用一种革命性的理念重新定义AD治疗：不是终身用药，而是用完即停。 2025年9月，欧盟委员会批准Donanemab用于早期症状性阿尔茨海默病（限ApoE4杂合子或非携带者），而美国、日本、中国等国已批准且不限ApoE4状态。它是首个且唯一有证据支持在淀粉样蛋白斑块清除至最低水平后可停止治疗的抗淀粉样蛋白疗法。 "停药"为何重要？阿尔茨海默病的抗淀粉样蛋白疗法需要每月静脉输注，且存在ARIA（淀粉样蛋白相关影像学异常）风险。如果能在斑块清除后停药，不仅大幅降低治疗成本，还能减少长期用药的安全风险。这是Donanemab相对于渤健/卫材Leqembi（lecanemab）的核心差异化优势——后者需要双周给药且无明确的停药标准。 TRAILBLAZER-ALZ 2研究显示，Donanemab使认知功能衰退减缓约40%，75%参与者在76周内实现淀粉样蛋白清除。TRAILBLAZER-ALZ 6研究的改良滴定方案显著降低了ARIA-E发生率，同时保持相似的斑块清除效果。正在进行的TRAILBLAZER-ALZ 3试验则将评估Donanemab在临床前AD患者中的预防作用——如果成功，意味着AD治疗从"延缓衰退"向"预防发病"迈出了关键一步。 但商业化之路并不平坦。每年约3万美元的定价、ARIA风险带来的监测成本、医保覆盖的不确定性，都是现实挑战。与Leqembi的竞争也才刚开始——后者凭借更早获批已建立起一定先发优势。四、免疫学：IBD与特应性皮炎持久战4.1 Mirikizumab：首个IL-23p19的四年长跑 IBD领域，生物制剂的竞争已从"谁起效快"转向"谁能持久"。礼来Mirikizumab（Omvoh）——IL-23p19拮抗剂——在这场持久战中交出了惊艳答卷。 2025年10月公布的LUCENT-3四年数据显示：在第52周达到临床缓解的患者中，78%维持无激素临床缓解，81%维持内镜缓解——成为首个且唯一IL-23p19拮抗剂显示四年持续疗效的产品。Omvoh已在全球44国获批，FDA还批准了UC单次注射维持治疗方案。 78% 四年无激素临床缓解率 81% 四年内镜缓解率 44国 全球获批市场 首个 IL-23p19四年持续疗效4.2 Lebrikizumab：特应性皮炎的"极简方案" 特应性皮炎赛道，礼来Lebrikizumab（EBGLYSS）——IL-13单抗——正用更少的给药频率争夺患者。Q8W维持方案下，79%患者维持EASI 75，三年数据显示一半患者维持完全清除皮肤。礼来已向FDA提交标签更新申请，并探索Q12W方案——若获批，患者每年仅需4次注射。 商业覆盖方面，EBGLYSS已获三大PBM覆盖，超过90%商业保险患者可及。在Dupixent主导的市场中，更便捷的给药方案和广泛的保险覆盖是EBGLYSS突围的关键武器。五、250亿并购潮：用现金换时间 2026年至今，礼来已完成11笔并购，总金额约250亿美元，覆盖疼痛、肿瘤、自免、神经科学、疫苗及平台技术。这不是简单的"买买买"——礼来执行的是一套精心设计的"双轨BD战略"。 双轨BD策略：一条轨道大量布局早期项目（2025年签署约40项交易），用概率换回报；另一条轨道收购已有临床概念验证数据的成熟资产（如Ajax、Kelonia），以确定性定价。底层逻辑：替尔泊肽的现金流窗口有限（核心专利2036年到期，仿制药威胁最早2028-2030年），必须在当前资金充裕期完成管线多元化布局。 时间 标的 领域 交易金额 核心资产 2026.02 Orna Therapeutics 体内CAR-T/基因编辑 最高$24亿 in vivo CAR-T平台 2026.04 Kelonia Therapeutics 体内CAR-T ~$70亿 KLN-1010 (BCMA CAR-T, I期) 2026.04 CrossBridge Bio ADC ~$3亿 TROP2双载荷ADC 2026.04 Ajax Therapeutics JAK2抑制剂 ~$23亿 AJ1-11095 (骨髓纤维化, I期) 2026.05 Curevo 带状疱疹疫苗 最高$15亿 Amezosvatein (Phase 2) 2026.05 LimmaTech Biologics 细菌疫苗 最高$7.8亿 LTB-SA7 (S. aureus, I期) 2026.05 Vaccine Company EBV疫苗 最高$15.5亿 五抗原EBV疫苗 (Phase 1 ready) 2025.05 SiteOne Therapeutics 非阿片疼痛 最高$10亿 STC-004 (Nav1.8, Phase 2 ready) 几个关键信号值得关注： 第一，体内CAR-T成为重注赛道。不到四个月，礼来在细胞治疗领域并购支出已逼近百亿美元——Orna（$24亿）加Kelonia（~$70亿）。值得注意的是，Kelonia约70亿美元对应的核心资产KLN-1010仅有4名患者的I期数据。用70亿美元买4名患者的数据，这要么是疯狂，要么是远见——在体内CAR-T赛道，先发优势可能意味着一切。 第二，重返疫苗赛道。三家疫苗企业收购——Curevo（带状疱疹）、LimmaTech（金黄色葡萄球菌）、EBV疫苗公司——标志着礼来重返人用疫苗领域。这个此前几乎被放弃的赛道，如今成为250亿美元并购潮的重要组成部分。 第三，非阿片疼痛管理布局。最高10亿美元收购SiteOne获得STC-004（Nav1.8抑制剂），在阿片危机背景下，非阿片类镇痛药的政策环境和市场需求都在快速升温。六、专利悬崖：帝国的阿喀琉斯之踵 250亿美元并购潮，本质上是礼来对专利悬崖的提前应对。替尔泊肽化合物专利保护至2036年（美国）/2037年（欧洲）/2040年（日本），用途专利可延伸至2042年。但Sandoz已于2026年6月29日宣布FDA受理其两款替尔泊肽仿制药ANDA申请，覆盖Mounjaro和Zepbound所有适应症。 礼来核心产品专利到期时间表 替尔泊肽为39氨基酸合成肽，被归类为小分子药物（505(j) ANDA路径而非351(k)生物类似物路径），仿制药审批可能更快。但实际上市最早需等到2028-2030年（若Sandoz在Paragraph IV专利挑战中胜诉）或2036年后（若礼来成功捍卫专利）。 礼来的应对策略是构建多层"专利丛"——除化合物专利外，还包括制剂/装置专利（KwikPen自动注射器）、用途专利（T2D、肥胖、OSA、MASH等）、给药方案专利等，部分延伸至2040年代。通过围绕核心化合物构建密集的专利网络，最大化保护期。 产品 化合物专利到期（美国） 风险等级 Cyramza 2026年 已到期/即将到期 Trulicity 2027年 高危 Jardiance 2029年 中危 Verzenio 2031年 中危 Mounjaro/Zepbound (替尔泊肽) 2036年 远期但有仿制药挑战 Jaypirca 2037年 低危 管线本身也存在不确定性。Orforglipron减重效果（10.5-12.4%）低于注射类GLP-1，最高剂量组10.3%患者因副作用停药；Retatrutide减重惊艳（28.7%）但安全性数据尚不完整；Donanemab的ARIA风险和高定价可能限制商业化渗透率。七、中国战略：从销售到创新基地 2026年3月，礼来宣布未来十年累计投资30亿美元全面扩展在华供应链产能，核心聚焦于打造口服固体制剂本土生产体系。至此，礼来在华累计总投资已近60亿美元。 $30亿 十年在华投资承诺 $60亿 累计在华总投资 7次 信达生物合作次数 $85亿 信达合作总潜在金额 这一投资采用内部扩建与外部合作双轮驱动：依托苏州工厂的技术与人才优势，同时与康龙化成达成战略合作（首期投资2亿美元）。礼来中国已于2025年底向NMPA提交Orforglipron上市申请，中国已被正式纳入礼来全球早期临床研究计划。 信达生物是礼来在中国最深度的战略合作伙伴。双方自2015年起共达成7次合作，从PD-1（信迪利单抗）共同开发扩展至肿瘤7款产品国内商业化、代谢领域GLP-1双靶点创新药OXM3共同开发。2026年初，双方启动早期新药联合开发——信达负责药物发现与国内早期临床，礼来获得大中华区以外全球权益，交易总潜在金额突破85亿美元。玛仕度肽（信尔美）2025年6月在中国获批，成为国际上首款以GCG为靶点的创新药，是双方合作的标志性成果。 和黄医药合作开发的呋喹替尼（爱优特）2018年在中国获批，后相继在美国、欧洲、日本获批，为礼来中国首个获批的肿瘤靶向药物。康龙化成作为CDMO合作伙伴，获得2亿美元注资，用于支持Orforglipron等未来管线的大规模生产。 中国市场中，司美格鲁肽核心专利于2026年3月到期，十多家本土药企仿制药涌入，GLP-1面临"白菜价"竞争。Orforglipron的口服便利性和差异化定位，将成为礼来在华维持竞争优势的关键武器。从"销售市场"到"创新与产能基地"——这是礼来中国战略的根本性升级。八、帝国图景：从胰岛素到万亿帝国 150年前，礼来以小型制药分销商身份起步，因生产胰岛素与糖尿病结下不解之缘。一个半世纪后，这家公司以365亿美元的替尔泊肽年销售额登顶全球药王，市值突破1万亿美元，全球药企排名跃升至第三。 但礼来深知，王座从来不是永久的。替尔泊肽的365亿美元既是荣耀也是枷锁——充裕的现金流背后是单一产品依赖的风险。诺和诺德以高剂量Wegovy（20.7%减重）和CagriSema（22.7%减重）步步紧逼；Sandoz的仿制药ANDA已提交，最早2028-2030年上市；Retatrutide的7项Phase 3尚未完全读出，Orforglipron的口服定位仍存争议。 正因如此，礼来正在构建一个超越代谢的多元帝国：肿瘤 ：Jaypirca向CLL一线发起冲击，Olomorasib瞄准KRAS G12C一线，ADC管线快速补强；神经科学 ：Donanemab用"停药革命"重新定义AD治疗，TRAILBLAZER-ALZ 3探索预防性干预；免疫学 ：Mirikizumab以四年持续疗效建立IBD持久战优势，Lebrikizumab用Q8W方案争夺特应性皮炎市场；前沿布局 ：250亿美元并购覆盖体内CAR-T、ADC、疫苗、基因治疗、非阿片镇痛，构建后替尔泊肽时代的产品组合；中国 ：30亿美元投资、信达生物深度合作、Orforglipron本土化生产，将中国升级为全球创新与产能基地。 红色新王，竞赛未终 从胰岛素到替尔泊肽，从单一赛道到多元帝国——礼来用一个半世纪的时间完成了从追随者到王座者的蜕变。但制药行业没有永恒的王者，只有永恒的竞赛。诺和诺德的反击尚未结束，仿制药的阴影正在逼近，250亿美元并购的赌注能否兑现，仍需时间验证。红色新王加冕，但王座之上，从来没有安稳的睡眠。 本系列共三篇，此为终篇。数据截至2026年7月，来源包括礼来官方投资者关系页面及SEC 10-K文件、诺和诺德官方公告、NEJM/ASH/ESMO等学术会议数据、第一财经/中新社等垂直媒体。本文章仅供研究参考，不构成投资建议。