Dulaglutide

2026年 | 生物医药系列 核心摘要 创新药研发是生物医药产业的核心驱动力。小分子靶向药物与靶向生物药（单抗/双抗/ADC/CAR-T/mRNA/GLP-1等）共同构成现代创新药的两大支柱。2026年全球药品市场预计达1.77万亿美元，其中小分子药1.12万亿美元（63%），生物药5,400亿美元（30.5%，首超30%）。 GLP-1药物是2026年最大爆款，市场规模480亿美元（+75%），从糖尿病拓展至减重、心血管保护、阿尔茨海默病，司美格鲁肽年销售额突破300亿美元；ADC药物市场规模180亿美元（+65%），DS-8201引领下一代肿瘤治疗；PROTAC等分子胶等新型小分子崛起，增速95%。 本白皮书从十个维度全面剖析创新药研发全产业链：市场格局、小分子vs生物药对比、产业链全景、全球竞争格局、临床试验成功率、靶点与疗法图谱、技术演进路线、投融资趋势、中国研发管线布局、各疾病领域市场深度分析。 核心结论：GLP-1掀起代谢病革命（减重+心血管+神经），ADC+双抗引领肿瘤靶向升级，AI制药（AlphaFold3）使新药发现提速3-5倍，中国biotech快速崛起（管线数量全球第二），2026年是创新药license-out大年和生物药国产替代加速年。第一章全球创新药市场规模与增长趋势 图1：全球药品市场规模（2022-2028预测）：2026年1.77万亿美元，生物药占比首超30% 2026年全球药品总市场规模预计1.77万亿美元，同比增长5.4%，2018-2028年CAGR约4.2%。 生物药占比首超30%：2026年生物药市场规模预计5,400亿美元，占比30.5%，首次突破30%大关，2018-2028年CAGR约11%，是小分子药增速的3倍。 小分子药仍是主体：1.12万亿美元，占比63%，但增速（5.7%）低于生物药（14.7%）。小分子药受专利到期（立普妥/来那度胺等重磅药仿制药竞争）和生物药替代影响，增速趋缓。 中国药品市场快速追赶：2026年预计2.48万亿元（约3,444亿美元），同比增长10.7%，是全球增速最快的药品市场之一。创新药占比持续提升（从2020年的25%→2026年的38%）。 三大市场驱动力：①GLP-1减重市场爆发（诺和诺德+礼来双寡头）；②ADC药物快速放量（DS-8201/Enhertu年销超30亿美元）；③AI制药加速临床推进（AlphaFold3推动靶点发现效率3-5倍提升）。第二章小分子药vs 靶向生物药：核心能力对比 图2：小分子药 vs 生物药八维对比：各有优势互补，长期并存发展 【小分子药物】：历史积累深厚（95分监管历史），成药性最佳（95分，口服给药便利，90分），规模化生产成本低（92分），知识产权（75分，专利布局相对成熟）。代表品种：他汀类（立普妥累计1,500亿美元）、EGFR抑制剂（奥希替尼年销50亿+）、BTK抑制剂（伊布替尼年销近100亿）。 【靶向生物药】：靶向精确度最高（98分，抗体抗原一对一结合），知识产权壁垒最强（90分，序列专利+平台技术），安全性更优（88分，免疫原性可控），技术壁垒高（80分）。代表品种：PD-1抗体（K药年销250亿+）、GLP-1激动剂（司美格鲁肽+替尔泊肽）、ADC（DS-8201）。 【互补关系】：小分子药口服便利、成本低，适合慢性病长期用药；生物药注射为主但靶向精准、疗效更强，二者长期并存而非替代。小分子+生物药联合用药（如ADC中的小分子细胞毒+抗体靶向）是重要趋势。 【国产差距】：小分子仿制药：中国已是全球最大仿制药出口国；创新小分子靶向药：中国First-in-Class管线约30个，Fast-Follow超200个，与跨国药企差距5-8年。生物药：中国PD-1/L1已国产化（恒瑞/信达/百济），但双抗/ADC原创靶点仍以Fast-Follow为主，差距3-5年。第三章创新药研发全产业链图谱 图3：创新小分子与靶向生物药研发全产业链图谱：从靶点发现到商业化（2026） 创新药研发产业链七大环节： 【靶点发现/药物发现】：基因组学+蛋白组学（AlphaFold3已预测10亿+蛋白结构）、AI药物发现平台（英矽智能Insilico Medicine已实现AI全程发现药物进入临床）、靶点验证（CRISPR基因编辑筛选）、苗头化合物筛选（HTS高通量筛选，百万级化合物）、先导化合物优化（CADD计算机辅助药物设计，SAR构效关系）。 【临床前研究】：药效学PD研究（动物模型，肿瘤/代谢/CNS等疾病模型）、药代动力学PK/PD（ADME研究，血浆蛋白结合率/肝代谢/肾排泄）、毒理学评价（GLP毒理，安全药理学）、成药性评估（溶解度/渗透性/稳定性）、CMC小试开发（原料药合成工艺/制剂处方）。 【临床试验】：I期（20-100人，健康志愿者/患者，安全性/耐受性/药代动力学，淘汰率约22%）；II期（100-500人，疗效初步验证，生物标志物，淘汰率约58%）；III期（500-5000人，大规模随机对照确证性试验，淘汰率约32%）。 【注册申报】：IND（新药临床申请，30天默示许可）、NDA/BLA（上市申请，优先审评/突破性疗法/附条件批准加速）、真实世界证据RWE（支持适应症扩展和医保准入）。 【生产制造】：API原料药（小分子合成/生物药细胞培养，表达体系CHO/大肠杆菌）、GMP质量控制（质量源于设计QbD，工艺验证）、商业化规模放大（生物反应器20000升，小分子连续流反应）。 【商业化】：市场准入/医保谈判（国家医保目录NRDL，药品定价）、学术推广（KOL网络）、数字化营销、真实世界研究RWS（支持药物适应症扩展）。 【CXO服务】：CRO临床服务（药明康德/泰格医药，全球临床运营）、CDMO生产外包（药明生物/凯莱英，GMP生产）、CSO销售外包、数据统计分析（SAS编程）。第四章全球创新药研发竞争格局 图4：全球创新药企业五维竞争力对比：Big Pharma管线丰富，Biotech创新指数领先 竞争格局：Big Pharma主导，Biotech创新崛起： 【Big Pharma（跨国药企A-D）】：研发（90-98分）+管线（85-95分）+营收（88-98分）全面领先。跨国药企A/B年研发投入超100亿美元，在研项目200+个，涵盖肿瘤/免疫/代谢/CNS等全赛道。跨国药企D管线聚焦FIC（First-in-Class），创新指数85分。 【Biotech（biotech甲-丁）】：创新指数（88-95分）全面超越Big Pharma，研发投入强度（营收的50-80%用于研发）。biotech丙（创新指数95分）专注PROTAC/分子胶等新型小分子技术平台；biotech甲是双抗平台领导者；biotech乙专注CAR-T细胞治疗；biotech丁聚焦AI+药物发现。 【关键趋势】：①Big Pharma通过并购Biotech补管线（2024年全球并购超1,000亿美元）；②Biotech通过BD（out-licensing）变现（2025年中国创新药License-out交易额超300亿美元）；③AI+Biotech成为主流（Recursion/Exscientia/英矽智能等AI制药公司管线进入临床）。 【中国创新药崛起】：恒瑞医药（600276.SH）在研项目100+个；百济神州（BGNE）泽布替尼（BTK抑制剂）在美国销售额超50亿元；信达生物（1801.HK）PD-1信迪利单抗销量国内前三；药明康德CRO全球前三；君实生物（688180.SH）特瑞普利单抗（PD-1）多个适应症获批。第五章临床试验各阶段成功率深度分析 图5：各疾病领域临床试验分阶段成功率：罕见病27.4%最高，CNS 11.2%最低 创新药从I期到批准的整体成功率约9.7%（全球均值），各疾病差异极大。 【罕见病（累计27.4%）最高】：绿色通道（突破性疗法/孤儿药认定）大幅缩短审评时间，II期→III期成功率高达82%（患者迫切需求，临床终点明确）。FDA批准的所有孤儿药中，约40%附条件批准，审评周期从标准12个月→6个月。 【肿瘤（累计17.8%）】：I期进入率78%（肿瘤患者需求迫切，可接受更高风险），但II期→III期成功率42%（疗效验证难度大）。精准医学（生物标志物筛选患者）使有效II期成功率从30%→50%以上。 【免疫（累计18.4%）】：II期→III期成功率52%，CAR-T/双抗在免疫疾病拓展迅速。白介素/IL-17/IL-23靶点拥挤（古塞奇尤单抗/司库奇尤单抗竞争激烈）。 【CNS（累计11.2%最低）】：血脑屏障穿透难度大，临床终点（量表评估）主观性强，II期→III期成功率仅32%（阿尔茨海默病Aβ抗体突破前，失败率超95%）。2023年Lecanemab/Aducanumab获FDA批准，CNS格局改变。 【代谢（累计14.0%）】：GLP-1靶点II期→III期成功率62%（生物标志物血糖/HbA1c客观明确）。SGLT-2抑制剂在心衰适应症扩展成功。 【提升成功率策略】：生物标志物（患者分层）→适应性设计（无缝I/II期）→真实世界数据（RWD）支持→AI辅助患者招募。第六章创新靶点与疗法深度图谱 图6：创新靶点与疗法：小分子PROTAC(95%)增速最快，生物药GLP-1(480亿)最大单品 【小分子靶向药热门靶点】： EGFR抑制剂（280亿）：奥希替尼（泰瑞沙）年销50亿+，一线治疗NSCLC。三代EGFR奥希替尼/阿美替尼/伏美替尼竞争激烈，中国三款国产三代EGFR已上市。 KRAS G12C（85亿，增速85%）：Lumakras（安进）全球首款获批，Mirati/益方生物紧随其后。2024年MRTX1133（KRAS G12D）进入临床，KRAS不可成药神话打破。 BTK抑制剂（180亿，增速22%）：伊布替尼（强生/艾伯维）年销近100亿，泽布替尼（百济神州）美国市场快速放量（2025年超50亿元）。 PROTAC（20亿，增速95%最快）：靶向蛋白降解技术，可靶向"不可成药"靶点。Arvinas ARV-471（ER PROTAC）在III期（Novae），国内百济+海思科+开拓药业布局。分子胶（8亿，增速90%）是PROTAC补充路线。 【靶向生物药爆款赛道】： GLP-1（480亿，增速75%，最大单品）：司美格鲁肽（诺和诺德）年销超300亿美元，替尔泊肽（礼来）减重适应症爆发（2025年超150亿美元）。口服GLP-1（Orforglipron，礼来）和GLP-1+替尔泊肽复方研发中。GLP-1从糖尿病→减重→心血管→NASH→阿尔茨海默→睡眠呼吸暂停，全面拓展。 PD-1/L1（380亿）：K药（默沙东）年销250亿+全球第一，O药（百时美施贵宝）稳定增长。国产PD-1信迪利/特瑞普利/卡瑞利珠/替雷利珠四强格局形成，价格降幅超80%（医保谈判），出海（license-out）是唯一出路。 ADC（180亿，增速65%）：DS-8201/Enhertu（第一三共/阿斯利康）年销超30亿美元，改变HER2+乳腺癌治疗规范。荣昌生物纬迪西妥单抗（国产首个ADC）2021年获批，恒瑞/科伦/东曜/多禧等布局超20个ADC。 双抗（120亿，增速55%）：Blincyto（安进，CD19×CD3）和emicizumab（罗氏，FIXa×FX）引领，双抗平台技术（BiTE/DARTS/TandAb）快速发展。 CAR-T（55亿，增速35%）：Yescarta（吉利德）和Kymriah（诺华）已获批，中国已有超5款CAR-T上市（药明巨诺/复星凯特/驯鹿生物等）。价格过高（120-300万元）是主要瓶颈。 mRNA（280亿，增速45%）：新冠mRNA疫苗（辉瑞/Moderna）验证技术平台，Moderna肿瘤新抗原mRNA疫苗（mRNA-4157）与K药联用III期（2024年数据积极）。 RNAi（45亿，增速40%）：Alnylam小核酸药物（Patisiran/Leqvio）已在ATTR淀粉样变性等罕见病验证，诺华/Leqvio（降脂PCSK9）年销超10亿美元。第七章创新药研发技术演进路线 图7：创新药研发技术演进路线（1899-2028）：2026年AI制药使新药发现提速3-5倍 关键里程碑： 1899年：阿司匹林——首个合成小分子药，百年神药至今仍在使用，现代制药起点； 1928年：青霉素——首个天然产物药，弗莱明发现，抗生素时代开启，拯救数亿生命； 1976年：H2受体拮抗剂（西咪替丁）——首个基于受体理论的合理设计小分子药，靶向概念确立； 1987年：他汀类药物（洛伐他汀→立普妥）——首个年销超100亿美元的重磅小分子药，立普妥累计销售额超1,500亿美元； 1986年：OKT3（Orthoclone）——首个获FDA批准的单克隆抗体药，生物药时代开启； 2001年：伊马替尼/Gleevec（格列卫）——首个靶向BCR-ABL的小分子药，慢性粒细胞白血病（CML）五年生存率从30%→90%，人类历史上最伟大的靶向治疗突破之一； 2014年：PD-1抗体Opdivo/Keytruda获批——肿瘤免疫治疗突破，K药2025年年销250亿+成为全球药王； 2017年：GLP-1激动剂（诺和泰/度拉糖肽）——代谢病治疗革命，从糖尿病→减重→心血管保护→阿尔茨海默全面拓展； 2023年：ADC爆发元年——DS-8201（Enhertu）改写HER2+乳腺癌规范，ADC进入肿瘤靶向核心赛道； 2026年预期：AI制药加速——AlphaFold3实现10亿+蛋白结构预测，AlphaCode2辅助药物设计，英矽智能ISM3091进入I期（AI发现），新药发现周期从4-5年→1-2年。第八章全球创新药投融资趋势 图8：创新药投融资趋势（2021-2026）：2026年全球融资将超1500亿美元 2026年全球创新药融资预计超1,500亿美元，同比增长25%，是2021年的1.83倍。经历了2022年融资低谷（600亿美元，同比-27%）后强劲反弹。 重大融资事件（2024-2025年）： ①礼来（Eli Lilly）：以57亿美元收购Versanis（GLP-1+活化素组合）；24亿美元收购Sigilon（封装细胞疗法）； ② 阿斯利康：以8亿美元收购亘喜生物（CAR-T）；以12亿美元收购 Gracell（异体CAR-T）； ③ 百济神州：科创板+港股再融资超20亿美元； ④ 恒瑞医药：创新药出海license-out超10亿美元（将产品授权给跨国药企）； ⑤ Moderna：获美国政府60亿美元mRNA大流行合同； ⑥ AI制药：英矽智能（Insilico Medicine）完成D+轮融资，估值超10亿美元；Recursion Pharma被英伟达收购部分股权。 中国创新药融资结构变化：2020年前以fast-follow的me-too为主；2023年后以first-in-class/best-in-class的FIC为目标，GLP-1/ADC/双抗成为热门赛道。License-out（对外授权）取代IPO成为主要退出路径：2025年中国创新药License-out总金额超300亿美元（恒瑞/康方/荣昌等均有大额交易）。第九章中国创新药研发管线与产业链 图9：中国创新药研发管线：药企甲-A管线最丰富，中国biotech快速崛起 中国已成为全球第二大创新药研发国家，在研管线数量全球第二（仅次于美国）。 【中国创新药管线结构】：I期在研项目约300+个，II期约200+个，III期约80+个，NDA/BLA约25个。中国创新药管线以me-too/fast-follow为主（70%），FIC（first-in-class）占比约30%（较2020年的15%显著提升）。 【代表靶点管线布局】：EGFR（奥希替尼等三代已有6款国产）；KRAS G12C（益方生物/贝达药业）；PD-1/L1（4款国产上市，信迪利/特瑞普利/卡瑞利珠/替雷利珠）；GLP-1（华东医药/恒瑞医药/银诺医药/联邦制药均有布局，减重适应症冲刺）；ADC（荣昌生物RC48/恒瑞SHR-A1811/科伦SKB264/东曜TAA013）；双抗（康方生物卡度尼利PD-1×CTLA-4/恒瑞SHR-1701）。 【CXO产业链】：药明康德（603259.SH）：全球最大CRO，覆盖药物发现→临床→商业化全流程；药明生物（2269.HK）：全球最大CDMO，生物药原液+制剂；泰格医药（3347.HK）：临床CRO龙头，亚太最大临床运营网络；凯莱英（002821.SZ）：小分子CDMO，新冠订单后产能快速扩张；昭衍新药（6127.HK）：GLP毒理安评龙头。 【License-out大年】：2025年成为中国创新药元年：恒瑞将TSLP单抗授权AstraZeneca（首付款+里程碑超14亿美元）；康方生物将PD-1/VEGF双抗授权Summit（50亿美元创纪录）；荣昌生物将RC88（间皮素ADC）授权Seagen；和黄医药将赛沃替尼将英国商业化权益授权阿斯利康。第十章各疾病领域创新药市场深度分析 图10：各疾病领域市场：肿瘤最大(4200亿)但CNS蓝海(低渗透+高创新)，GLP-1掀代谢革命 【肿瘤（最大，4,200亿，增速18%）】：全球最大疾病市场，创新药占比62%（精准治疗+靶向+免疫）。核心趋势：ADC（DS-8201引领）+双抗（康方卡度尼利）+PROTAC（ARV-471）+CAR-T+ICI（PD-1+联合治疗）。中国肿瘤创新药市场约1,200亿元，恒瑞/百济/信达/君实四强竞争。蓝海靶点：KRAS G12D/HER3/TROP2/Claudin18.2。 【代谢（增速最快，25%，2,800亿）】：GLP-1是最大驱动力（司美格鲁肽+替尔泊肽），SGLT-2抑制剂（恩格列净/达格列净）心衰适应症扩展成功。NASH（非酒精性脂肪肝）：THR-β激动剂（Resmetirom）2024年FDA批准，300亿美元蓝海市场打开。中国代谢创新药市场约800亿元（胰岛素集采后下滑，GLP-1补充）。 【免疫（2,800亿，增速20%）】：自免疾病生物药（IL-17/IL-23/TNF-α三巨头）主导。乌司奴单抗（强生）年销超100亿美元。古塞奇尤单抗（强生）/司库奇尤单抗（诺华）/瑞莎珠单抗（赛诺菲）竞争激烈。JAK抑制剂（托法替布/乌帕替尼）增速28%。中国自免市场约500亿元，国产IL-17/IL-23单抗冲刺中。 【CNS（蓝海，1,200亿，增速15%）】：阿尔茨海默病Aβ抗体（Lecanemab/Aducanumab）突破性进展，2023年FDA附条件批准。渤健/卫材/礼来三足鼎立。中国CNS市场约600亿元，创新药占比40%但多为仿制药，FIC突破性药物极度稀缺（进入壁垒最高）。 【罕见病（增速28%最高，600亿）】：超罕见病（ATTR淀粉样变性）和超重磅（ATTR心肌病）两极分化。诺西那生钠（Spinraza）引领SMA治疗。中国罕见病市场约200亿元，国家政策支持（优先审评+医保覆盖+孤儿药认定）。 【市场机会判断】：高渗透率+高创新药占比（肿瘤/罕见病）→成熟高壁垒，专利悬崖风险；低渗透率+高创新药占比（CNS）→蓝海布局区，临床风险大；低渗透率+低创新药占比→待突破，政策+资本双驱动。结语：创新药——生物医药皇冠上的明珠，2026年GLP-1+ADC+AI制药三重共振 2026年是创新药研发的关键节点：GLP-1掀起的代谢病革命持续深化（司美格鲁肽+替尔泊肽双寡头竞争）；ADC进入爆发期（DS-8201/Enhertu改写HER2+乳腺癌规范，中国布局20+个ADC）；AI制药使新药发现提速3-5倍（AlphaFold3+AlphaCode2+临床AI）。 五大趋势判断： ① GLP-1从糖尿病→减重→心血管→NASH→阿尔茨海默全面拓展：司美格鲁肽+替尔泊肽2026年合计年销将超500亿美元，成全球最大药物品类，口服GLP-1和复方制剂是下一代竞争焦点； ② ADC进入爆发期：DS-8201之后，TROP2/Claudin18.2/HER3等靶点ADC进入III期，2026-2028年将是ADC获批高峰期，中国ADC布局数量全球第一（20+个临床阶段）； ③ AI制药从概念走向验证：AlphaFold3使靶点发现成本下降80%，AI设计药物进入I期临床（英矽智能ISM3091），AI+临床运营（患者招募/数据管理）成主流； ④ 中国创新药出海加速：从license-in到license-out，2026年中国创新药License-out总额将超300亿美元，恒瑞/康方/荣昌/百济等具备全球竞争力； ⑤ CNS阿尔茨海默病破冰：Lecanemab/Donanemab/Aducanumab三足鼎立，Aβ×ApoE4生物标志物分层治疗，2026年预计获批2-3个新适应症，CNS从"研发黑洞"变为"蓝海金矿"。 行动建议： 对Big Pharma：优先引进GLP-1复方制剂和下一代ADC；布局AI药物发现平台；关注CNS阿尔茨海默病突破带来的BD机会； 对Biotech：深耕FIC（first-in-class）靶点；GLP-1减重适应症差异化（口服/双靶点）；AI+PROTAC/分子胶突破不可成药靶点； 对投资人：GLP-1产业链（CDMO+上游多肽原料药）；ADC全产业链（抗体+连接子+细胞毒+CDMO）；AI制药（英矽智能+Schrödinger+Relay）；CNS阿尔茨海默病（Aβ抗体产业链）；中国创新药license-out（Bilingual中国创新+全球权益）； 对政策制定者：加速创新药医保准入（DRG/DIP支付改革中为创新药留出空间）；支持AI药物发现平台纳入监管科学体系；完善罕见病用药保障体系；推动中国创新药FDA/NMPA双边认可。 创新药是人类对抗疾病最有力的武器。从1899年的阿司匹林到2026年的GLP-1，从不可成药的KRAS到被AI破解的10亿蛋白结构，每一步突破都凝聚着无数科学家的智慧与坚持。创新药的本质，是用科技的力量，让人类活得更久、活得更好。这是我们共同的使命，也是这个时代最值得投资的未来。 【免责声明】本文基于公开资料整理，仅作行业研究用途，不构成任何投资建议。数据来源于公开披露资料或行业通用经验，编写者不对内容准确性作任何保证。

玛仕度肽 玛仕度肽（研发代号：IBI362，商品名：信尔美）是由礼来公司发现、信达生物负责中国开发与商业化的全球首创胃泌酸调节素（OXM）类似物，可同时激动GLP-1受体（GLP-1R）和胰高血糖素受体（GCGR）。2025年6月27日，玛仕度肽在中国获批用于成人肥胖或超重患者的长期体重控制；同年9月19日获批用于2型糖尿病，成为全球首个上市的GLP-1R/GCGR双靶点激动剂。 自1986年GLP-1活性片段被鉴定，到2025年玛仕度肽率先获批，这条研发之路跨越了近四十年。玛仕度肽的成功不仅为肥胖和糖尿病患者提供了全新选择，更标志着多靶点减重药物从理论走向了实践。本文将系统回顾GLP-1类药物的代际演进、GCGR靶点的科学基础，以及玛仕度肽从发现到上市的完整历程。 01 疾病背景与靶点机制 超重与肥胖已成为全球性公共卫生危机。据世界卫生组织统计，2022年全球超过25亿成人超重，其中逾8.9亿人达到肥胖标准。肥胖是2型糖尿病、高血压、血脂异常及MASH的核心危险因素。据国际糖尿病联盟（IDF）发布的数据，2024年中国成年糖尿病患者总数约1.48亿，其中相当一部分为2型糖尿病合并肥胖患者，构成了巨大的疾病负担。单靶点GLP-1受体激动剂减重存在“天花板效应”，且肝脏改善主要依赖减重的间接效应，临床亟需机制更全面的药物。 GLP-1R是B类G蛋白偶联受体，其配体GLP-1由肠道L细胞分泌，通过促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放及中枢性抑制食欲来调控血糖和体重。GCGR是胰高血糖素的受体，主要在肝细胞表达。传统认为GCGR激动升糖，但近年研究揭示其更广泛的功能：促进脂肪氧化和能量消耗、抑制肝脏从头脂肪合成。GCGR在促进脂肪氧化和能量消耗方面的独特功能，使其与以抑制食欲和延缓胃排空为主要作用机制的GLP-1R形成了功能互补。二者联合可实现对能量代谢的双向调控——在减少能量摄入的同时增加能量消耗，理论上优于单一靶点的作用路径。 OXM是37个氨基酸的肽激素，属于胰高血糖素原加工产物。其组织特异性加工决定了不同产物：胰腺α细胞主要产生胰高血糖素；肠道L细胞则产生OXM、GLP-1和GLP-2。OXM含完整胰高血糖素序列加C端八肽延伸，可同时激活GLP-1R和GCGR，是自然界中罕见的“天然双靶点”分子。正是这一结构特征，为GLP-1R/GCGR双激动剂的药物设计提供了原型和理论依据。双靶点协同的优势体现在三个层面：其一，GLP-1R激动抑制食欲、延缓胃排空以减少能量摄入，GCGR激动则促进脂肪氧化和增加能量消耗，二者形成“摄入减少+消耗增加”的双向代谢调控；其二，GCGR对肝细胞的直接作用可抑制肝脏从头脂肪合成并促进脂肪酸β-氧化，提供独立于体重下降之外的肝脏代谢获益；其三，GLP-1R的降糖效应可有效对冲GCGR的潜在升糖风险，使两者在安全窗内实现疗效叠加。 02 GLP-1类药物的代际演进 GLP-1类药物的发展史，恰是一部全球多肽工程技术不断突破的缩影。 1983年Bell团队克隆了胰高血糖素原cDNA，发现GLP-1和GLP-2序列。1987年，Habener团队进一步鉴定出GLP-1（7-37）的促胰岛素分泌活性。然而，天然GLP-1在体内的半衰期仅有1.5至2分钟——体内广泛存在的DPP-4酶会迅速识别并切断其N端，使其快速失活。 面对GLP-1极易被DPP-4降解的难题，科学家和制药界在20世纪90年代科学家与制药界走向了两条截然不同的研发路径。一是开发小分子DPP4抑制剂，让体内自身分泌的GLP-1活得长一点。依托制药工业在小分子高通量筛选、结构优化与口服剂型开发方面数十年积累的成熟经验，这条路走得相对顺畅——2006年，首个DPP-4抑制剂西格列汀（Sitagliptin，捷诺维）获批上市，迅速成为重磅炸弹药物。 第二条路线则着眼于GLP-1分子本身的直接改造，使其对DPP-4降解“免疫”，通过外源性、抗降解的GLP-1受体激动剂（GLP-1 RA）实现更强效的治疗效果。这条路荆棘密布，历经多代技术更迭，才最终迎来辉煌。 1992年，John Eng博士在吉拉毒蜥（Gila monster）的唾液中发现了Exendin-4，这种多肽与人类GLP-1有53%的序列同源性，却天然抵抗DPP-4的降解。以此为基础开发的艾塞那肽（Exenatide）于2005年获批上市，半衰期延长至2至4小时，但仍需每日两次注射。随后，诺和诺德另辟蹊径，以人类自身GLP-1为模板，在其分子上嫁接一条C16脂肪酸侧链。改造后的利拉鲁肽（Liraglutide）注射入血后，脂肪酸尾巴会与血液中长寿命的白蛋白可逆结合，既规避了DPP-4的剪裁，又延缓了肾脏排泄，半衰期延长至约13小时，实现了每日一次注射，并于2010年获批上市。 在利拉鲁肽的基础上，科学家进一步精进：将脂肪酸侧链换为更长的C18脂肪二酸，并以α-氨基异丁酸（AIB）替换第8位丙氨酸，从根本上封堵了DPP-4的切割位点。这便是司美格鲁肽（Semaglutide），其半衰期长达约7天，真正实现了每周一次注射。2017年获批用于2型糖尿病，2021年2.4 mg剂量获批用于肥胖症治疗。与此同时，礼来的度拉糖肽（Dulaglutide）通过Fc融合蛋白策略同样实现了每周一次给药，并于2014年获批。 当单靶点GLP-1R激动剂的潜力趋近天花板，科学家将目光投向了多靶点协同。2009年，Day等人首次报道GLP-1R/GCGR双激动剂在小鼠模型中的减重效果优于单靶点，开启了多靶点激动剂的研究浪潮。礼来的替尔泊肽（Tirzepatide）作为GLP-1R/GIPR双激动剂，于2022年获批，以远超以往的减重疗效迅速席卷市场，并于2025年以365亿美元的年销售额登顶全球药物榜首。而玛仕度肽则另辟蹊径，作为全球首个获批上市的GLP-1R/GCGR双激动剂，不仅在减重上表现突出，更在代谢相关脂肪性肝炎（MASH）治疗领域展现出差异化优势，成为该赛道的重要破局者。 03 玛仕度肽的发现与结构特征 玛仕度肽是基于天然OXM设计的合成肽类似物，进行了三项关键优化：首先，在序列第2位引入了α-氨基异丁酸（AIB）以增强DPP-4酶降解抵抗；其次，在第20位赖氨酸侧链偶联了C20脂肪二酸侧链，通过结合血清白蛋白显著延长半衰期，实现每周一次给药；最后，通过精细调节序列中的关键氨基酸，优化了GLP-1R与GCGR的活性比例。临床前研究显示，玛仕度肽在GLP-1R和GCGR上活性均衡，在肥胖小鼠中同时实现血糖改善和体重下降，且能量消耗显著增加——这一效应在单用司美格鲁肽的小鼠中未观察到。 04 临床试验历程 I期与Ib期：2017年10月礼来启动美国I期（NCT03325387）。2020年6月信达在中国启动Ib期（NCT04440345）。2021年发表于《EClinicalMedicine》的结果显示，12周后3.0、4.5、6.0mg组体重变化分别为-4.81%、-6.40%、-6.05%，安慰剂组+0.60%。 Ⅱ期：2021年5月启动Ⅱ期（NCT04904913），评估9mg在中国肥胖受试者中的疗效。2023年10月48周数据显示，9mg组体重平均下降17.8kg（-18.6%），83.7%的受试者减重超过5%，34.9%的受试者减重超过20%。 Ⅲ期：减重适应症的注册研究为GLORY-1（NCT05607680），糖尿病适应症的注册研究为DREAMS-1（NCT05628311），均于2022年11月启动。与已上市GLP-1类药物度拉糖肽的头对头研究DREAMS-2（NCT05606913）于2024年5月达到首要终点。与司美格鲁肽的头对头研究DREAMS-3（NCT06184568）于2023年12月启动，2025年10月公布结果。针对中重度肥胖人群的GLORY-2（NCT06164873）于2023年12月启动，2026年6月发表于《JAMA》。关键Ⅲ期结果汇总如下： 05 注册上市与商业布局 在注册审批方面，2024年2月信达向NMPA递交减重适应症上市申请，2025年6月27日获批；糖尿病适应症随后于同年9月19日获批。至此，玛仕度肽成为全球首个获批的GLP-1R/GCGR双靶点激动剂。 在商业合作层面，2019年8月，信达与礼来签署许可协议，信达获得玛仕度肽在中国区的开发及商业化权益，礼来则保留大中华区以外的全球权益。这一安排背后，是礼来的战略重心转移——其核心产品替尔泊肽在2018年Ⅱ期临床中即展现出优于司美格鲁肽的减重效果，礼来遂将资源集中倾斜于替尔泊肽，并将玛仕度肽的授权开发转交信达推进。后续的商业表现验证了该战略取舍的合理性：替尔泊肽2025年全球销售额达365亿美元，登顶当年全球药品销售榜首；信达则成功将玛仕度肽开发为全球首个获批的GCG/GLP-1双受体激动剂，并实现中国市场的商业化落地，即便尚未进入医保，2025年销售额据估算超过6亿元人民币。值得关注的是，玛仕度肽在MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）适应症上显示出优于替尔泊肽的潜力，这与其GCGR激动作用带来的直接肝脏脂肪代谢改善效应密切相关。从结果看，这无疑是一笔双赢的交易。 结语 从1986年GLP-1活性片段被鉴定，到2025年首个GLP-1R/GCGR双靶点激动剂在中国率先上市，这条近四十年的研发之路见证了代谢药物从单靶点向多靶点协同的范式转变。玛仕度肽的成功验证了OXM的成药潜力，也为肥胖与糖尿病的共病治疗提供了一条“减少摄入与增加消耗并重”的新路径。 参考资料： [1] Bell GI, Sanchez-Pescador R, Laybourn PJ, et al. Exon duplication and divergence in the human preproglucagon gene. Nature. 1983;304(5924):368-371. [2] Mojsov S, Heinrich G, Wilson IB, et al. Preproglucagon gene expression in pancreas and intestine diversifies at the level of post-translational processing. J Biol Chem. 1986;261(25):11880-11889. [3] Zheng Z, Zong Y, Ma Y, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor: mechanisms and advances in therapy. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):234. [4] Ji L, Jiang H, An P, et al. IBI362 (LY3305677), a weekly-dose GLP-1 and glucagon receptor dual agonist, in Chinese adults with overweight or obesity: A randomised, placebo-controlled, multiple ascending dose phase 1b study. EClinicalMedicine. 2021;39:101088. [5] Ji L, Jiang H, Cheng Z, et al. A phase 2 randomised controlled trial of mazdutide in Chinese overweight adults or adults with obesity. Nat Commun. 2023;14(1):8289. [6] Ji L, Jiang H, Bi Y, et al. Once-Weekly Mazdutide in Chinese Adults with Obesity or Overweight. N Engl J Med. 2025;392(22):2215-2225. [7] Guo L, Zhang B, Xue X, et al. Mazdutide versus dulaglutide in Chinese adults with type 2 diabetes. Nature. 2026;652(8108):181-188. [8] Luo Y, Jiang H, Shi B, et al. Mazdutide versus Semaglutide for the treatment of type 2 diabetes and obesity: Rationale, design and baseline data of DREAMS-3 phase 3 trial. Contemp Clin Trials. 2026;160:108150. [9] Gao L, Jiang H, Cai H, et al. Treatment With 9-mg Mazdutide for Weight Reduction in Chinese Adults With Obesity: The GLORY-2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2026:e268142. 1 专家介绍 何彦仪，现就职于上海迪士领克数据技术有限公司，从事生物医药智能研发平台的开发工作。2026年硕士毕业于中国药科大学药物化学专业，研究方向为分子伴侣调控与“老药新用”策略。研究生期间以第一作者/并列一作发表SCI及中文核心论文5篇，包括Signal Transduct Target Ther（IF=52.7）、Angew Chem Int Ed Engl（IF=16.9）等期刊。 2 原创声明 本文为原创作品，未经本公众号书面授权，任何单位及个人不得擅自转载、摘编、篡改内容或用于商业用途；转载需提前联系授权，注明出处及作者信息，不得修改核心观点。违规使用将依法追究侵权责任。 3 免责声明 本文所载信息和观点仅供一般性参考，不构成任何投资决策或行动的依据或建议。使用者据此进行任何决策或操作，风险自负。