Dulaglutide

-01- 导读 近年来，肿瘤免疫治疗的突破让“免疫检查点抑制剂”成为公众关注的焦点。但许多人可能不知道，这些抗体药物的疗效不仅取决于其靶向结合能力，还与一个关键结构——Fcγ受体（FcγR）密切相关。 Fc–FcγR相互作用对肿瘤靶向抗体的活性至关重要，如利妥昔单抗、曲妥珠单抗和西妥昔单抗，其中肿瘤细胞的杀伤至少部分是由于这些机制。然而，我们对这些免疫调节抗体的这些相互作用如何增强抗肿瘤免疫的理解仍然知之甚少。因此，进一步了解评估IgG亚类、遗传多态性的影响，以及这些抗体作用机制的临床前和临床研究之间的转化，有助于我们进一步提高这些治疗药物的疗效。 -02- 什么是Fcγ受体？ 抗体是免疫球蛋白超家族的成员，在结构上由两个结构域组成：负责抗原识别的结合结构域（Fab）和与Fc受体（FcRs）结合的Fc结构域。Fab包括轻链和重链的互补决定区（CDR），该互补决定区包含六个决定抗原识别的高可变区。Fc区由重链α链、δ链、ε链、γ链或μ链组成，分别存在于IgA、IgD、IgE、IgG和IgM中，定义了抗体同种型。FcRs有三种类型：I型，包括典型的Fcγ受体；II型，其含有C型凝集素受体如CD209和CD23；以及分别负责维持抗体半衰期和降解的细胞内受体新生Fc受体（FcRn）和TRIM-21。 FcγRs是一个结合单体和免疫复合物IgG的受体家族，可引发激活或抑制功能。这些受体参与驱动抗体效应器功能，包括抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和/或抗体依赖性胞吞噬作用（ADCP）、抗原呈递以及趋化因子和细胞因子的释放。 在人和小鼠中，有三个受体家族。其中包括FcγRI（CD64）、FcγRII（CD32）和FcγRIII（CD16）。小鼠表达这三种受体，以及独特的高亲和力FcγRIV（CD16-2）。FcγRI、FcγRIII和FcγRIV被认为是激活受体，而FcγRII是抑制性的。 人和小鼠FcγRI、FcγRIII和FcγRIV通过一种含有免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）的衔接蛋白，即Fc受体γ链（FcRγ）发出信号。人FcγRIIa和FcγRIIc是唯一在胞内尾部含有内源性ITAM的FcγRs，不需要衔接蛋白来发出信号。FcγRIIb通过与免疫复合物结合并通过内源性细胞内免疫受体酪氨酸基抑制基序（ITIM）发出信号，抑制通过激活FcγRs介导的抗体效应器功能。 -03- 结构决定命运：FcγR与IgG亚型的选择 FcγRs根据其结合单体或IgG免疫复合物的能力分为高亲和力和低亲和力。亲和力高于107/M-1的FcγRs 可以结合单体和IgG免疫复合物，被认为是高亲和力的；而FcγRs的亲和力低于107/M-1只能与IgG免疫复合物结合，被认为是低亲和力。人hIgG1、hIgG3和hIgG4与所有FcγRs结合，而hIgG2与除FcγRI和FcγRIIIb外的所有FcγRs结合。小鼠mIgG1仅与mFcγRII和mFcγRIII结合，mIgG2a/c和mIgG2b与所有FcγRs结合，而mIgG3仅与mFcγRI结合。但在体内，这些受体的亲和力受到多种变量的影响，如抗体-抗原比率、免疫复合物的大小和受体的位置。 IgG亚类对FcγRs的不同亲和力和每个FcγR的细胞表达水平被用于定义引发“弱”或“强”抗体效应功能的可能性，这被称为激活抑制（A/I）比率。通常，具有hIgG1主链的治疗性抗体用于激活FcγRs并清除靶细胞。相反，hIgG2和hIgG4抗体用于阻断受体-配体相互作用，而不参与激活FcγRs，因为它们对FcγRs的亲和力相对较低。然而，hIgG2和hIgG4仍然具有结合激活的FcγRs的能力，可能在意想不到的情况下驱动效应器功能。由于FcγRIIa和FcγRIIIa主要在NK细胞、粒细胞和巨噬细胞上表达，它们被认为是人类IgG的主要效应细胞。在小鼠中，当需要抗体效应器功能时使用mIgG2a，而当阻断靶的生物活性时使用mIgG1。mIgG2a的治疗性抗体需要与髓系细胞上的高亲和力小鼠FcγRs、mFcγRI和mFcγRIV结合，以清除靶标。 -04- FcγR的免疫调节作用 1. 调节先天免疫与适应性免疫的桥梁ADCC与ADCP：NK细胞通过FcγRIIIa识别抗体标记的肿瘤细胞，释放穿孔素/颗粒酶直接杀伤靶细胞；巨噬细胞则通过吞噬作用清除肿瘤。 抗原呈递增强：树突状细胞通过FcγR捕获免疫复合物，促进肿瘤抗原交叉呈递，激活T细胞。 2. 免疫检查点的“间接调控者” 耗竭抑制性T细胞：抗CTLA-4抗体（如伊匹木单抗）通过FcγR介导的ADCC清除调节性T细胞（Treg），解除免疫抑制。 协同增效：LAG-3或TIGIT抗体单药效果有限，但与PD-1抗体联用可通过FcγR依赖的机制增强T细胞活化。 -05- 临床药物的精细博弈：Fc工程化策略抗体工程是调节FcγR结合的强大工具，影响治疗性抗体的活性、半衰期和生产制造。Fc的点突变和N297糖基化位点的修饰已被广泛用于修饰IgG与补体、FcRn和FcγRs的结合，以影响其作用机制。最常见的突变之一是用于治疗性hIgG4抗体的S228P突变。另一种常见的策略是对Fc的CH2结构域内连接到N297的聚糖进行糖工程改造。 CTLA-4 美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了两种CTLA-4抗体，ipilimumab（hIgG1）和tremelimumab（hIgG2）。尽管hIgG1具有比hIgG2更高的亲和力，hIgG1和hIgG2都可以参与激活FcγRs，潜在地驱动抗体效应器功能并导致表达CTLA-4的细胞的清除。 PD-1 FDA已经批准了几种靶向PD-1的抗体，这些抗体使用S228P突变改造的hIgG4亚型阻断其与PD-L1的相互作用。令人感兴趣的是，tislelizumab与其他FDA批准的PD-1抗体不同，因为它在其恒定区经过一系列突变改造，以降低FcγR的结合，有可能防止Fc–FcγR相互作用的有害影响。 PD-L1 目前有三种FDA批准的PD-L1抗体，atezolizumab、durvalumab和avelumab，具有不同的FcγR-结合特性。与具有Fc突变hIgG1亚型的atezolizumab和durvalumab不同，avelumab是一种野生型hIgG1，具有完整的FcγR结合。Avelumab已被证明在参与hFcγRIIIa后介导同种异体癌症细胞系的ADCC，类似于其他肿瘤靶向hIgG1抗体。然而，由于Teff细胞和APC也在TME中表达PD-L1，Avelumab也可能清除这些群体，导致次优的抗肿瘤活性。因此，抗PD-L1药物的最终体内活性将取决于PD-L1在不同免疫细胞和不同TME中的分布和表达水平。 LAG-3和TIGIT FDA最近批准了LAG-3抗体relatlimab（hIgG4S228P）与抗PD-1（nivolumab）联合治疗晚期黑色素瘤。与大多数PD-1抗体类似，relatlimab被开发用于阻断LAG-3的抑制活性，而不引发抗体效应器功能。 Tiragolumab，一种抗TIGIT hIgG1抗体，最近的的结果显示接受Tiragolumab治疗的患者的CD4+和CD8+Teff细胞和NK细胞活化、Treg细胞清除以及伴随的髓系细胞活化。 CD28 Theralizumab（TGN-1412）是第一种在临床上测试的CD28抗体，其设计具有野生型hIgG4亚类（缺乏S228P突变），作为靶向人CD28的超级激动性抗体，独立于TCR。在I期临床试验中，健康志愿者服用theralizumab会导致细胞因子释放综合征（CRS），导致严重的炎症反应和慢性器官衰竭。进一步的体外研究表明，theralizumab的hFcγRIIb超交联增强了CD28聚集，并增加了CD4+Teff细胞的细胞因子产生，至少驱动了其部分毒性，这是临床前研究中未观察到的特征。此外，该抗体具有野生型IgG4，没有S228P突变，这表明它可能在体内进行了Fab臂交换，可能会增加其毒性效应。 ICOS 已经在临床上评估了几种具有hIgG1或hIgG4骨架的ICOS抗体。有人赞成开发具有效应器功能hIgG1的抗ICOS抗体（vopratelimab），以促进ICOS高表达Treg细胞的消耗，以及表达较低水平ICOS的Teff细胞的激活（通过受体交联）。另一种种更为保守，用hIgG4开发抗ICOS抗体（feladilimab），激活ICOS并减少消耗活化的ICOS高表达Teff细胞的机会。然而，这两种抗体都没有产生显著的临床影响。 CD40 在已经进入临床试验的许多CD40抗体中，具有增强的FcγRIIb结合的hIgG1和不需要FcγRIIb的hIgG2抗体可能最有希望引发最佳治疗潜力。然而，尽管做出了努力，但大多数使用CD40抗体的临床试验显示出有限的疗效，并导致了与治疗相关的肝毒性和CRS。 OX40 人OX40抗体已经在临床上使用hIgG1或hIgG2亚型进行了测试。Ivuxolimab（PF-04518600）是唯一的hIgG2，在一项I期试验中作为单一疗法进行了测试，发现它能促进血液中CD8+Teff细胞的克隆扩增，在6%的局部晚期或转移性癌症患者中有部分反应。在同一项研究中，ivuxolimab与4-1BB抗体（utomilumab）联合使用，在少数晚期实体癌患者中显示出一定疗效。hIgG1 OX40抗体也已在早期临床试验中进行了测试。尽管缺乏临床活性，Cudarolimab（IBI101）和tavolimab与CD4+和CD8+Teff细胞的扩增有关，在后者的情况下与TME内的Treg细胞清除有关。 4-1BB 目前，两种4-1BB抗体已在临床上进行了评估，即urelumab（hIgG4）和utomilumab（hIgG2）。与ICOS和OX40类似，这些抗体在临床试验中显示出有限的反应。Urelumab和utomilumab在循环NK细胞、CD4+Teff细胞和CD8+Teff以及树突状细胞上显示出激活标记物的表达增加。然而，由于其相当大的肝毒性，urelumab显示出较差的安全性，而utomilumab具有更可接受的安全性。utomilumab更有利的安全性可能部分与这样一个事实有关，即utomilumab的激动性不如urelumab，并且其hIgG2亚型不与FcγRIIb结合。一种潜在的4-1BB抗体开发策略可能是降低utomilumab或urelumab的Fab亲和力，同时工程化hIgG2亚型以驱动不依赖于FcγRs的4-1BB激动剂。 -06- 结语：精准免疫治疗的新维度Fcγ受体作为抗体效应的“终末执行者”，其复杂调控网络为肿瘤免疫治疗提供了多重干预节点。随着对FcγR生物学和抗体工程的深入研究，未来的免疫治疗将朝着更精准的调控方向发展。从基因多态性到抗体工程，从单药到联合策略，深入理解FcγR生物学将推动更安全、更精准的下一代疗法诞生。 参考文献：1.Fcγ receptors and immunomodulatory antibodies in cancer. Nat Rev Cancer.2024 Jan;24(1):51-71. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

点击“蓝字”关注我们 编者按 随着研究证据不断积累，人们对胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的认可度持续增加，并受到国内外指南的大力推荐，治疗地位不断提升。2025年1月11日，全球首个口服GLP-1RA——司美格鲁肽片正式在中国上市。在上市会现场，本刊有幸采访捷克共和国布拉格临床和实验医学研究所实验医学中心副主任、实验糖尿病学系主任Martin Haluzík教授，他以全球专家组成员和所在国家主要研究者（PI）的身份参与了多项新型降糖药的临床试验，其中包括司美格鲁肽片的PIONEER 1和SOUL等。采访中，Haluzík教授分享了司美格鲁肽片的疗效、安全性、适用人群等临床应用问题。 《国际糖尿病》 Q1 司美格鲁肽片之所以能作为首个口服GLP-1RA进入临床，源于PIONEER系列研究提供坚实循证。其疗效和安全性如何？除了降糖，还有哪些额外获益？ Martin Haluzík教授：PIONEER系列研究是一个非常全面的临床试验项目，涵盖不同病程阶段、不同治疗背景的广泛2型糖尿病（T2DM）人群，既包括未接受过降糖药治疗的初发糖尿病患者，也包括病程较长、合并肾功能受损的糖尿病患者，以及接受胰岛素治疗的糖尿病患者。 PIONEER系列研究为司美格鲁肽片的疗效和安全性提供了强力证据[1-12]。研究纳入各种常用降糖药作为对照，包括二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）如西格列汀、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）以及GLP-1RA注射制剂利拉鲁肽。在这些试验中，司美格鲁肽片组在降低HbA1c和减轻体重方面均优于对照组，其中14 mg组平均HbA1c降幅在1.0%~1.5%（图1）。需指出的是，在以中国人群为主的PIONEER 11、12研究中，司美格鲁肽片组HbA1c降幅最高均可达1.6%[11,12]。因此，我认为司美格鲁肽片是目前最有效的口服降糖药之一。 图1. 司美格鲁肽片显著降低HbA1c 在改善其他代谢指标方面，PIONEER系列研究数据表明司美格鲁肽片也有显著疗效。比如，其可显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯水平，并能显著降低餐后高血脂。而餐后高血脂是心血管并发症的重要危险因素之一。此外，司美格鲁肽片还能降低血压。目前还有一些研究正在进行中，探索司美格鲁肽片对其他指标的影响。 总之，司美格鲁肽片是一种服用方便的强效口服降糖药，同时对多种心血管风险因素有积极影响，不仅能够治疗糖尿病，而且可以改善糖尿病相关合并症和并发症。因此，对于大多数T2DM患者来说，司美格鲁肽是一种更好的治疗选择。 《国际糖尿病》 Q2 基于您的临床使用经验，哪些类型T2DM患者适用司美格鲁肽片？哪些患者能更好地从司美格鲁肽片治疗中获益？ Martin Haluzík教授：首先，我认为几乎所有T2DM患者都能从GLP-1RA治疗中获益，这一点已被多项研究充分证实。司美格鲁肽片的独特之处在于它是一种口服GLP-1RA，这意味着任何T2DM患者都能够很方便使用，尤其是那些从未使用过注射药物的患者。即使缺乏注射药物处方经验的医生，比如全科医生和心脏科医生，也可轻松为患者处方司美格鲁肽片治疗。 T2DM早期患者可从司美格鲁肽片治疗中明显获益，这从PIONEER系列研究纳入了大量T2DM早期患者可以充分证实。口服制剂更容易被接受，且其疗效显著，为早期控制糖尿病提供了一种非常重要且强大的工具。当然，这并不意味着病程较长的糖尿病患者无法从中获益。比如，PIONEER 8研究在胰岛素治疗血糖控制不佳、平均糖尿病病程15年的T2DM患者中发现，联合司美格鲁肽治疗的HbA1c降幅可高达1.4%，同时体重下降超过4 kg[8]。因此，即使T2DM患者的糖尿病病程超过10年，也能从司美格鲁肽片治疗中获得强效降糖、降压、改善血脂及减重等多种益处。 需要强调的是，接受司美格鲁肽片治疗的患者治疗满意度显著提升18%，这是一个非常重要的指标，提示与其他药物相比，患者更愿意接受司美格鲁肽片治疗，我的临床经验证实的确如此。 司美格鲁肽片除了得到糖尿病学家和其他内分泌学家的认可，也得到心脏病专家的认可。因为通过口服给药，司美格鲁肽片会被更广泛使用，也将使之显著改变糖尿病治疗策略。PIONEER 6研究作为司美格鲁肽片上市前的心血管结局试验（CVOT），证实了其心血管安全性[6]。而进一步探索司美格鲁肽片对于T2DM患者心血管保护作用的CVOT——SOUL研究数据也即将公布，这将为心脏病专家处方这类药物提供更强有力的证据。 我们应该意识到，我们有一种非常强效且易于使用的药物，无需向患者解释注射，这就是为什么它可以早期使用。在捷克共和国，有了司美格鲁肽片，能够真正做到早期治疗糖尿病，改变临床惰性，让患者尽早使用GLP-1RA。而早期给药有可能进一步预防并发症，并实现血糖控制。因此，至少在我的国家，它能够带来显而易见的好处。 《国际糖尿病》 Q3 司美格鲁肽片在中国获批的适应症是作为饮食和运动的辅助剂，以改善成人T2DM患者的血糖控制。具体到临床应用，何时以及如何启动司美格鲁肽片治疗？如何处理可能出现的胃肠道反应？ Martin Haluzík教授：我们知道，体重增加是导致T2DM发生及血糖控制恶化的一个重要因素。对于现有治疗方案效果不佳、无法坚持饮食或运动等生活方式干预的T2DM患者，司美格鲁肽片可以帮助解决问题，甚至比其他GLP-1RA如利拉鲁肽更有效，其可显著减少食物摄入，导致体重下降，并带来非常好的血糖控制改善。 临床实践中，我向患者推荐司美格鲁肽片治疗时，通常会解释这种药物不仅可以帮助控制糖尿病，还可帮助控制体重，而这对患者来说极具吸引力，尤其很多人既往并无成功的减重经验，他们会非常有动力服用这种药物。开始司美格鲁肽片治疗很容易，因为它非常有效，甚至对于既往其他药物治疗无效的患者也能带来明显获益。 司美格鲁肽在捷克共和国首先上市的是注射制剂，之后有了口服制剂。当注射制剂短缺时，我们会让一些患者换用口服制剂。最近我们分析了50例从司美格鲁肽注射制剂1.0 mg转换使用口服制剂14 mg的患者，发现司美格鲁肽片治疗6个月后，疗效完全没有差异，体重也没有变化。因此，至少在我们分析的6个月期间，司美格鲁肽注射制剂与口服制剂之间似乎没有显著临床差异。 根据我的经验，可能20%患者在治疗开始时会有胃肠道反应，但大多轻微，且随用药时间延长而消失。我会建议患者将食物份量减少三分之一甚至更多，不会产生饥饿感。事实上，我从未见过完全不能耐受该药的患者。对于增至更高剂量后出现不良反应的患者，通过减少剂量会有帮助，可在逐渐耐受后再次尝试提高剂量。从我的经验来看，需要明显降低剂量的情况非常罕见，大多数患者对司美格鲁肽片的耐受性很好。当然，治疗剂量选择需个体化，并非所有患者都要采用14 mg。总体来看，司美格鲁肽片治疗会出现一些不良反应，但并不经常发生，绝大多数患者都能很好地耐受这种药物。 《国际糖尿病》 Q4 SOUL研究已于去年10月底披露结果，揭示司美格鲁肽片显著降低成人T2DM患者MACE风险高达14%。您如何评价？对于司美格鲁肽片未来扩大适应证及管理T2DM意义是什么？ Martin Haluzík教授：作为SOUL研究专家小组一员，我深感荣幸。我们应该认识到，该研究中主要心血管不良事件（MACE）风险降低14%是非常显著的[13]。回顾过去，GLP-1RA利拉鲁肽在2016年公布的LEADER研究中降低MACE风险为13%[14]，SGLT2i恩格列净在2015年公布的EMPA-REG OUTCOME研究中降低MACE风险也是14%[15]。相比之下，在当前患者得到了更好治疗、风险因素也得到更好控制的背景下，在其他药物治疗基础上使用司美格鲁肽片治疗还能获得14%的MACE风险降幅[13]是一个很好的结果。 我认为它肯定会对临床实践产生显著影响，相信未来其也能够被批准心血管保护的适应证，这对心脏病学家来说是一个非常强的应用指征，他们可为患者处方司美格鲁肽片来预防心血管并发症。而且，它还能改善其他风险因素如体重和血脂异常，是一种非常强大的糖尿病治疗药物。另外，让人安心的是，真实世界研究也进一步验证了司美格鲁肽片在随机对照研究中的发现。上市后开展的PIONEER REAL系列研究证实了在真实诊疗环境中起始应用司美格鲁肽片的疗效和安全性（图2）[16-18]。就改善血糖控制和减轻体重而言，其结果与随机对照试验非常相似。我认为，中国临床医生可以期待这种强大的药物，它将显著帮助改善患者血糖控制，长远来看还能减少心血管并发症。 图2. PIONEER REAL系列研究证实司美格鲁肽片在真实临床实践中应用的疗效和安全性 结语 PIONEER系列研究证实司美格鲁肽片可以安全有效地用于不同病程阶段、不同治疗背景的T2DM患者。作为全球首个口服GLP-1RA，司美格鲁肽片服用的便利性不仅扩大了使用人群，也鼓励心血管医生尝试使用，进而使更多患者从其治疗中实现多重代谢获益和心血管保护。随着司美格鲁肽片正式进入中国，相信其在未来中国T2DM患者管理中将发挥非常重要的作用。 参考文献 （上下滑动可查看） 1. Aroda VR, et al. Diabetes Care. 2019; 42(9): 1724-1732. PIONEER 1 2. Rodbard HW, et al. Diabetes Care. 2019; 42(12): 2272-2281. PIONEER 2 3. Rosenstock J, et al. JAMA. 2019; 321(15): 1466-1480. PIONEER 3 4. Pratley R, et al. Lancet. 2019; 394(10192): 39-50. PIONEER 4 5. Mosenzon O, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7(7): 515-527. PIONEER 5 6. Husain M, et al. N Engl J Med. 2019; 381(9): 841-851. PIONEER 6 7. Pieber TR, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7(7): 528-539. PIONEER 7 8. Zinman B, et al. Diabetes Care. 2019; 42(12): 2262-2271. PIONEER 8 9. Yamada Y, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020; 8(5): 377-391. PIONEER 9 10. Yabe D, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020; 8(5): 392-406. PIONEER 10 11. Wang W, et al. Diabetologia. 2024 Sep; 67(9): 1783-1799. PIONEER 11 12. Ji L, et al. Diabetologia. 2024 Sep; 67(9): 1800-1816. PIONEER 12 13.https://www.novonordisk.com/content/nncorp/global/en/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html? 14. Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016; 375(4): 311-322. 15. Zinman B, et al. N Engl J Med. 2015; 373(22): 2117-2128. 16. Kick A, et al. Diabetes Ther. 2024; 15(3); 623-637. 17. Jain AB, et al. Diabetes Obes Metab. 2024; 26(5): 1799-1807. 18. van Houtum W, et al. Diabetes Ther. 2024; 15(8): 1749-1768. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。