Depemokimab

哮喘是一种以气道可逆性阻塞为特征的慢性炎症性疾病。在一些重症患者中，疾病 flares 频繁，一些患者的病情不可逆，气道阻塞。免疫系统对许多方面都有重要的影响。许多哮喘患者表现出 2 型免疫特征，拥有丰富的嗜酸性粒细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞，由 2 型辅助 T 细胞或 2 型固有淋巴细胞控制。其他患者则表现出以中性粒细胞为主的病情，还有一些患者的免疫功能障碍不明显。本文通过整合小鼠模型研究和临床干预研究的数据，对哮喘的免疫学进行了综述。 正文 哮喘影响全球约3亿人，每年造成约50万人死亡。慢性炎症和支气管壁的重塑，平滑肌质量增加和收缩，以及粘液阻塞阻碍了呼气时的气流1。哮喘现在被认为是具有不同特征的不同疾病，可能需要独特的治疗方法2。大多数儿童的气道炎症主要由过敏原特异性2型辅助T（TH2）细胞驱动，但随着发病年龄的增加，潜在过敏的重要性逐渐减弱3。过敏原特异性CD4+ TH2细胞通过产生2型细胞因子来协调气道炎症，包括白介素-5（IL-5），该细胞因子通过影响骨髓祖细胞来促进嗜酸性粒细胞增多，以及IL-4和IL-13，它们控制过敏原特异性IgE产生、粘液metaplasia、细胞募集和气道高反应性5，6（图1）。嗜酸性粒细胞是重要的效应细胞，释放毒性酶并经历嗜酸性粒细胞细胞外陷阱细胞死亡（EETosis），有助于 Epithelial 屏障和粘液 alterations 和平滑肌收缩7,8,9,10。在大多数情况下，特别是儿童，这种类型的 2hi 哮喘特征对吸入性糖皮质激素和支气管扩张剂有较好的反应11。在更多严重成人起病的患者中，伴有鼻窦炎和/或肥胖的疾病，由产生大量IL-5和IL-13且比TH2细胞更具糖皮质激素耐受性的2型固有淋巴细胞（ILC2s）驱动的过敏原特异性2型细胞因子介导的嗜酸性粒细胞增多症和粘液过度产生。另一种严重哮喘的特征是由 1 型辅助 T（TH1）介导和/或产生 IL-17 的辅助 T（TH17）细胞介导的中性粒细胞或混合中性粒细胞/嗜酸性粒细胞炎症12,13,14。肺上皮屏障、潜在的基质细胞和平滑肌细胞在起始和维持疾病方面具有关键作用（ elsewhere15 review）。上皮和基质细胞产生细胞因子、生长因子和趋化因子，构建 niche，效应细胞如淋巴细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞可以长期存活，部分解释了疾病的慢性性16,17。尽管对 2hi 疾病有这些见解，多达 30% 的严重哮喘成年人没有易于识别的特征，即使使用先进的重复痰转录组分析12,18。几种有效针对 IgE、嗜酸性粒细胞和 2 型细胞因子的生物制剂已在临床使用，甚至用于儿童，但它们并不 benefit所有患者11,19,20,21。在这里，我们回顾哮喘的基本免疫学，重点介绍本更新基于的原始评论12中引入的新见解。 过敏原暴露触发屏障上皮细胞释放上皮 alarmins（IL-33，TSLP）和 DAMPs 以及神经末梢释放神经肽。这些都激活了cDC2。cDC2使用高亲和力的IgE受体检测吸入的过敏原并将其呈递给效应性 TH2 细胞，并重新激活表达重要功能与代谢转录因子的 TH2 TRM 细胞（TH2/TRM）。激活的淋巴细胞产生 2 型细胞因子，协调哮喘的许多致病特征，如粘液metaplasia、组织嗜酸性粒细胞增多症和支气管高反应性。嗜碱性粒细胞还产生细胞因子，有助于准备血管壁，上调整合素间细胞黏附分子 1（ICAM1）和血管黏附分子 1（VCAM1），将嗜酸性粒细胞和原-TH2细胞招募到肺部。肥大细胞使用过敏原特异性IgE检测过敏原，并有助于支气管高反应性。肥大细胞、嗜碱性粒细胞和TH2细胞也直接对上皮 alarmins 和神经肽作出反应。 产生致病性 TH2 细胞 儿童期起病的 2hi 哮喘患者通常对吸入空气中的常见过敏原（如尘螨、蟑螂粪便、猫狗皮屑或真菌孢子）过敏。敏感患者对过敏原的挑战引起 eosinophils 丰富、粘液阻塞和气道狭窄的炎症，并 association 于 IL-4、IL-5、IL-9 和 IL-13 产生的 GATA3+ TH2 细胞22（图1）。诱导 pathogenic TH2 细胞迁移到肺部的精确信号尚未完全理解。在老鼠中，表达干扰素反应因子4 的 2 型传统树突状细胞（cDC2s）对于多数过敏原的 TH2 发育是必要的23,24。2 型免疫反应具有促进修复的进化目的，许多过敏原对细胞有毒或具有 breaches epithelial barriers 的酶活性25,26。对过敏原暴露的 respond，压力、受损的上皮细胞、死亡细胞和激活的血小板释放损伤相关分子模式（DAMP）信号，如三磷酸腺苷 (ATP) 和尿酸，以及炎症压力信号，如血清淀粉样蛋白 A1、Dickkopf-1 和 5-羟基吲哚乙酸，以及上皮 alarmins IL-1α、IL-33、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP），这些信号触发 DC 成熟27,28,29,30,31。上皮内迷走感觉神经末梢的活化还释放肽类，极大地影响 DC 激活和 TH2 诱导，有助于哮喘32,33,34。B1 细胞产生的天然 IgM 对于早期过敏原识别和适应性 TH2 反应的启动是必需的，并且缺失分泌 IgM 或具有固定的免疫球蛋白谱系的小鼠在实验模型中不会发生哮喘，特别是在使用明矾等非微生物佐剂启动 TH2 免疫或使用低水平的天然过敏原时35,36。一个解释是天然 IgM 识别尿酸、氧化脂质和蛋白质晶体等 DAMP，促进 DC 激活37,38。 当遇到上皮应激的过敏原后到达引流淋巴结的迁移 cDC2s 不表达 Validated 共刺激分子或极化细胞因子，这可以预测随后 TH2 极化，因为它们促进 TH1、TH17 或调节性 T（Treg）细胞对微生物刺激的反应39。在 such 条件39,40 下， naive CD4+ T 细胞将致力于 TH2 极化。TH2 承诺的最早迹象是 GATA3 的上调，由 IL-4 促进；这在 T 细胞 clusters 中与迁移的 DCs 相互作用并交换细胞因子的大型“macro-clusters”或“micro-niches”中发生40,41。在 IL-4 独立 manner 下，当 naive T 细胞在存在激活信号转导子和转录激活因子 5（STAT5）的细胞因子，如自分泌 IL-2 或旁分泌 TSLP 的 clusters 中收到 T 细胞抗原受体（TCR）的 ligation，早期 GATA3 也可以上调 αvβ3，刺激 T 细胞聚类和 IL-2 交换，放大 STAT5 的活化47。早期 TH2 发育与 Il4 位点的 GATA3 允许染色质修饰有关，需要依赖活性的神经保护因子来 bring in helicases 和 ATPases 进行位点重组，并且翻译的 GATA3 发生改变（refs. 47,48,49）。 肺内TH2效应细胞的功能肺内效应性TH2细胞在过敏性哮喘中起核心作用。这些细胞最初以"前TH2细胞"（pro-TH2）形式在血液中循环50，到达肺部后接受来自上皮屏障的分化或"确认"信号而被激活26,41。以杀伤细胞凝集素样受体G1（KLRG1）、CC趋化因子受体4（CCR4）、TH2细胞趋化因子受体（CRTH2）及IL-9R、IL-17RB、ST2、TSLPR等细胞因子受体为标志的致病性TH2细胞，其细胞因子产生和代谢依赖于GATA3、过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和缺氧诱导因子2α（HIF2α）22,46,51,52,53,54,55。小鼠肺内效应TH2细胞需要转录因子MEF2D维持高水平Gata3 mRNA和细胞因子产生，其缺失会破坏气道炎症56。值得注意的是，当前TH2细胞抵达肺部时，来自T细胞的自分泌和旁分泌信号对效应功能的获得至关重要。旁观者T细胞分泌的IL-21和IL-10分别通过激活STAT3和STAT5/BLIMP1通路，稳定过敏原特异性前TH2细胞的GATA3表达并诱导ST2表达41,57。 IL-9由激活的TH2细胞产生，标志着支气管高反应性相关的过渡阶段——此时IL-9的自分泌或旁分泌会增强下游效应TH2细胞因子的产生22,50,58,59,60。上皮细胞因子（IL-33、TSLP、IL-25）26,61和神经肽（如神经调节肽U、多巴胺）提供关键确认信号，尤其在生命早期促进前TH2细胞活化56,62,63。这些信号调控TH2基因表达，决定细胞产生IL-5/IL-13组合或IL-4/IL-21组合48,50,64,65（图1）。IL-33和TSLP受体的基因变异是重要哮喘风险因素，可能影响从前TH2细胞向致病性TH2状态的转化66,67,68。 哮喘中的ILC2细胞 ILC2的激活主要依赖于上皮警报素（alarmins），包括纤毛细胞产生的肿瘤坏死因子样配体1A（TL1A）、IL-33和TSLP，以及特化的簇状细胞（tuft cells）分泌的IL-25。这些警报素的产生可被上皮细胞分泌的 intelectins 等蛋白增强。神经肽如神经调节肽U（NMU）、血管活性肠肽（VIP）、多巴胺（DOPA）、去甲肾上腺素（NOR）和降钙素基因相关肽（CGRP）对ILC2具有双向调控作用——或激活或抑制其功能。ILC2表达多种淋巴细胞检查点分子，包括V结构域T细胞激活抑制蛋白（VISTA）、程序性死亡受体1（PD1）、白细胞相关免疫球蛋白样受体1（LAIR）和信号调节蛋白α（SIRPα）。这些分子的细胞内在性敲除可显著增强ILC2功能。此外，IL-9和前列腺素D2（PGD2）是ILC2功能的重要放大器和效应分子。 在部分频繁急性发作的2型高反应（type 2hi）成人重症嗜酸性粒细胞性哮喘患者中，2型炎症主要由ILC2s（2型固有淋巴细胞）而非TH2细胞驱动，因此这些患者通常不表现IgE致敏或过敏特征（参见其他综述69）。ILC2s的激活由应激肺上皮细胞释放的IL-25、IL-33和TSLP直接触发，或通过涉及其他生长因子（如 intelectin 1、肾上腺髓质素、血管紧张素II和内源性大麻素）的正反馈环路介导61,70,71,72,73,74,75（图2）。 肺泡和基底上皮细胞释放的警报素肿瘤坏死因子样配体1A（TL1A）与IL-33协同作用，可诱导IL-9高表达的过渡态ILC2s，这些细胞进一步分化为致病效应性ILC2s——这一发现使IL-9成为潜在治疗靶点76,77。ILC2s的效应功能依赖MEF2D转录因子，而PPARγ则调控其脂质β氧化过程，该代谢途径受葡萄糖、氨基酸和铁可用性的调节55,56,78,79,80。由于ILC2s缺乏抗原识别的TCR，其活化必须严格受肺组织信号调控。激活后的ILC2s会同时启动负调节因子（如regnase 1、tristetraprolin、Mir-155、TNFAIP3和机械敏感受体piezo1）81,82,83,84。 神经肽（如神经调节肽U、血管活性肠肽和儿茶酚胺）可增强ILC2功能，而迷走神经节传入纤维释放的降钙素基因相关肽（CGRP）则通过胆碱能信号抑制其活性34,85,86（图2）。ILC2s还表达多种免疫检查点抑制分子（如PD-1、VISTA、CD226等淋巴细胞抑制分子，以及SIRPα、LAIR-1等巨噬细胞调控分子），小鼠模型中特异性敲除这些分子会加重哮喘表型87,88,89,90,91,92。这或许解释了为何癌症患者的免疫检查点抑制剂治疗会引发严重嗜酸性粒细胞增多等不良反应93。 ILC2功能调控存在性别差异：雄激素具有抑制作用，而雌激素和孕酮则促进其细胞因子产生94,95。这一机制可能解释了为何非过敏性重症2型哮喘在女性（尤其是青春期后）中更为常见。 哮喘中的2型免疫长期记忆在过敏性哮喘患者中，适应性TH2记忆细胞可长期存留于血管外膜鞘或黏膜下niche——这些区域的基质细胞持续提供生存信号（IL-7、TSLP和IL-33）和滞留趋化因子17,96,97。部分TH2细胞以CD69+CXCR6+非循环性组织驻留记忆T细胞（TRM）形式定植于肺部，即使在小鼠围产期致敏后63，仍能对多年后再次接触的过敏原产生回忆反应，成为哮喘发作的关键效应细胞45,52,59,98,99。与ILC2s类似，TH2 TRM细胞可通过TCR非依赖的"非特异性"方式被激活，经由上皮警报素响应无关过敏原或其他2型刺激100,101。 部分记忆TH2细胞以TCF1hiLY108+（Slamf6）干细胞样前体形式循环，在哮喘模型的缺氧肺环境中分化为致病性CXCR6+ TH2细胞。HIF2α通过稳定GATA3和介导代谢重编程调控这一过程，CUT&Tag和单细胞RNA测序证实肺TH2细胞的ST2与PPARγ表达受HIF2α和GATA3共同调控52。ILC2s可将增强的呼吸道回忆反应转移至免疫缺陷宿主，提示其同样具有"携带"记忆的能力102。 转化生长因子-β（TGFβ）是诱导淋巴细胞组织驻留程序的关键因子。在肺纤维化模型中，TGFβ通过诱导神经纤毛蛋白1（neuropilin 1）上调肺ILC2s的ST2受体表达，表明TGFβ可能也参与记忆性ILC2s的形成103。 人类哮喘研究同样发现循环和组织驻留的TH2/ILC2记忆细胞。哮喘患者单细胞数据显示气道存在IL-9R+ TH2 TRM细胞104；部分循环性前体TH2细胞共表达LEF1/TCF7，具有干细胞特征，可在TSLP作用下分化为促炎TH2细胞105。哮喘记忆TH2细胞的细胞因子基因通过三维染色质枢纽中的远端超级增强子实现表观遗传预激活106,107。谱系−CD45RO+CD127−CRTH2+表型可界定人类记忆ILC2s，其对上皮警报素表现出更强的2型细胞因子分泌能力108。哮喘患者气道中CD45RO+ ILC2s数量增加，且对激素治疗抵抗并持续处于效应细胞因子分泌预备状态109。 有假说认为生命早期暴露（如病毒感染、被动吸烟、空气污染或西方饮食）通过改变气道黏膜或肺基质，扩大niche容量从而增强后期ILC2s和TRM细胞的驻留能力15,110。这一机制在围产期尤为显著——此时ILC2s富集且胸腺输出谱系受限的CD4+ T细胞（具有先天免疫细胞特征）111,112。这些细胞通过调控警报素产生、屏障细胞组成、细胞外基质沉积和神经张力形成正反馈环路，持续扩展生存niche16,63,73,113,114。早期预防暴露可能具有成本效益，但靶向阻断警报素（IL-33/IL-25/TSLP）或其他生存信号同样是潜在干预策略。 慢性哮喘中的巨噬细胞与树突状细胞尽管抗原呈递细胞（APCs）不太可能通过持续抗原呈递或细胞因子分泌来维持TH2记忆细胞和ILC2s的存活，但气道树突状细胞（DCs）在反复过敏原暴露时对TH2细胞的招募、扩增和再激活至关重要——这一过程可被ILC2s增强98,113,115,116。根据记忆细胞定位于局部组织或淋巴结的不同，需要特定迁移性DC亚群参与24。 表达MHC II类的CD11b+CD11c+间质巨噬细胞亚群同样可能参与这些细胞的再激活。哮喘患者活检样本显示，巨噬细胞大量存在于免疫浸润细胞、内皮细胞和成纤维细胞构成的特殊微环境（niche）中17,23,117,118,119,120,121。传统认为组织驻留肺泡巨噬细胞（trAMs）是具有免疫耐受性的细胞，主要功能是隔离吸入性抗原并抑制肺内DC和T细胞介导的免疫反应122,123。但这一观点正在更新：在TH2细胞或ILC2s释放的IL-13刺激下，围产期和成年肺泡巨噬细胞可产生趋化因子，招募更多嗜酸性粒细胞、TH2细胞和ILC2s进入肺泡腔，从而形成放大2型免疫记忆的正反馈环路124。 trAMs具有长寿命和自我更新特性。疱疹病毒等微生物刺激可通过先天免疫印记（innate imprinting）或单核细胞源性肺泡巨噬细胞替换trAMs，从而长期抑制哮喘发展125,126。反之，过敏原诱导的trAMs印记也可能改变抗病毒免疫，这或许解释了病毒诱发哮喘加重的机制127。 在过敏原支气管激发试验中，哮喘患者记忆TH2细胞的再激活需要DCs与支气管肺泡灌洗液中单核细胞源性DCs/巨噬细胞的协同作用22。研究表明，哮喘患者的肺泡巨噬细胞表型发生改变122——它们不再抑制而是激活T细胞反应，并能产生促炎性趋化因子117。 肥大细胞与嗜碱性粒细胞 哮喘中的肥大细胞与嗜碱性粒细胞作为高亲和力IgE受体（FcεRI）的携带者，虽传统认为与2型免疫及过敏相关，但与哮喘的关联长期被低估。人类哮喘气道空间转录组分析显示，肥大细胞是炎症细胞浸润的主要组成部分。肥大细胞的异质性表现在定位差异、发育起源和功能分化三个方面：气道平滑肌层的肥大细胞直接导致支气管高反应性，而黏膜肥大细胞通过释放炎症介质间接引发高反应性；其发育起源包括卵黄囊或定型造血祖细胞来源，加之组织定位差异，形成远超预期的功能异质性；功能上，结缔组织肥大细胞主导支气管高反应性，而整合素β7+的上皮内肥大细胞可快速响应炎症刺激，通过细胞因子和白三烯释放调控上皮屏障功能、细胞募集及气道重塑。在特殊激活机制方面，除经典的IgE交联途径外，上皮细胞因子（TSLP/IL-33/TGFβ/干细胞因子1）及T细胞/ILC2来源的IL-9均可强力激活肥大细胞。表达EP2受体的肺黏膜肥大细胞在前列腺素E2作用下，还能通过分泌可溶性ST2阻断IL-33信号，精细调控2型免疫。神经免疫交互方面，肠道肥大细胞激活通过复杂神经回路引发过敏原回避行为，这提示支气管收缩可能是避免吸入有害物质的保护机制。临床数据显示嗜碱性粒细胞活化程度与嗜酸性粒细胞性哮喘严重度正相关，主要受细胞因子驱动。在HDM哮喘模型中，IL-33（非IgE）激活嗜碱性粒细胞释放IL-4，后者预激活肺血管，促进整合素介导的过敏原特异性前TH2细胞肺募集及效应功能获得。人类嗜酸性粒细胞性哮喘中，IL-33基因调控的选择性剪接导致嗜碱性粒细胞过度活化及2型细胞因子分泌。临床上，细胞毒性抗IL-5Rα抗体贝那利珠单抗（benralizumab）可同时清除嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞，但目前尚难区分二者清除对临床获益的贡献差异。 气道上皮细胞调控肺免疫 气道上皮细胞对肺部免疫的调控作用在先前章节中已凸显其重要性，它们通过设定免疫细胞活化与存活的阈值来协调免疫应答。上皮细胞释放的警报素和趋化因子能够招募树突状细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和淋巴细胞至气道。支气管收缩和管径狭窄可导致上皮细胞拥挤，继而引发垂死细胞挤出并促进炎症发生。然而上皮细胞因子也能刺激FOXP3+调节性T细胞（Treg）来减轻炎症。研究表明所有CD4+T细胞缺失TSLPR（由Crlf2编码）可减轻哮喘症状，但在Foxp3-Cre Crlf2fl/fl小鼠中Treg细胞选择性缺失会增强哮喘模型中的TH2应答。对IL-33响应的ST2+FOXP3+Treg细胞通过OX40-OX40L相互作用及分泌IL-1RA阻断IL-1α（上皮反应的重要放大器）来抑制ILC2s和TH2细胞。Treg细胞还通过形成释放ATP的pannexin1半通道直接抑制效应细胞。由于上皮细胞同样释放ATP，该通路可能特别有利于促进上皮屏障修复。 位于17q12-21的常见哮喘易感位点编码gasdermin-B（其功能尚不明确），而gasdermin家族其他成员调控IL-33释放和抗病毒通路。释放的IL-33可被胞外蛋白酶进一步成熟化，也能在释放前经细胞内RIPK1依赖性caspase3/7或caspase8加工。单细胞RNA测序和空间转录组分析揭示了气道上皮细胞面对过敏原、代谢物、感染、空气污染和香烟时的多样性、可塑性和恢复力。簇状细胞产生上皮警报素IL-25并表达化学感应受体。鼻病毒感染可模拟新生儿哮喘并伴随产IL-25簇状细胞增多，而缺失簇状细胞的Pou2f3-/-小鼠病毒诱发发作较轻。响应IL-13时，簇状细胞产生乙酰胆碱引起平滑肌收缩和白细胞三烯C4促进炎症。哮喘患者中IL-25表达和簇状细胞分化增加而离子细胞分化减少。目前研究尚未靶向IL-25治疗哮喘，各哮喘内型中簇状细胞丰度及其功能是否被长效抗毒蕈碱药或白三烯受体拮抗剂抑制尚不明确。气道丘状结构是由覆盖特殊基底干细胞生态位的鳞状上皮细胞集合构成，可补充所有肺上皮细胞亚群。哮喘患者丘状细胞数量和活化增加，表达TSLP并显示IL-13信号特征，但其在疾病中的功能仍不清楚。表达大量抗菌肽乳铁蛋白的浆液细胞在哮喘气道黏膜下腺生态位中增多，与肥大细胞、巨噬细胞和内皮细胞紧密聚集。 微生物暴露减少和微生物组多样性受限（受分娩方式、母乳喂养和饮食影响）会增加过敏和哮喘风险。早期微生物暴露通过提高上皮识别过敏原的阈值来预防过敏性疾病，如农场灰尘或内毒素暴露可保护小鼠免于哮喘。无菌或抗生素处理的新生小鼠尘螨诱发疾病更严重，而与宠物店小鼠共居可暂时抑制肺ILC2s应答。生命早期抗生素会降低肠道微生物组多样性和吲哚-3-丙酸产量，从而降低上皮对过敏原的阈值并导致后续激发时哮喘加重。值得注意的是，与无特定病原体小鼠相比，携带野生小鼠微生物组的"野生化"小鼠表现出更严重的尘螨驱动哮喘特征（可能通过上皮警报素），提示微生物信号对肺免疫功能很必要。严重哮喘患者痰中脆弱双核阿米巴和人五毛滴虫原虫DNA凸显了肺真菌组的重要性。小鼠中，鼠三毛滴虫定植促进肺部2型免疫并增强对尘螨的哮喘反应。共生真菌和真菌菌群失调也会加重小鼠哮喘。某些小鼠群落中常见的葡萄牙念珠菌通过 boosting肠道IL-33促进2型免疫，使口服过敏模型病理恶化。由于ILC2s可从肠道迁移至肺部，该共生微生物会影响哮喘严重程度。部分严重哮喘患者存在气道真菌病，其中曲霉、青霉、链格孢或白念珠菌可能参与发病。与细菌微生物组相比，对肺病毒组的了解较少，但生命早期呼吸道合胞病毒（RSV）感染是哮喘的重要风险因素（贡献约15%病例）。观察新生儿RSV预防（现建议所有新生儿采用）是否降低哮喘发病率将很有意义。 黏液栓塞作为极端2型高反应内型的表现 在2型免疫反应强烈的区域，气道可能被黏液栓完全阻塞（图3）。黏液栓形成在致死性哮喘中十分常见，约70%的重症哮喘患者受此困扰，目前仍是临床治疗中的重大难题。这些黏稠的栓子难以咳出，可完全阻塞气道，导致肺功能下降甚至气道闭塞。CT影像显示，栓子主要由交联的气道黏蛋白（特别是MUC5AC）、死亡细胞碎片、胞外DNA、纤维蛋白及凝血产物构成，其中富含 intelectin 1 和 MUC5AC蛋白。编码这些蛋白的基因单核苷酸多态性与哮喘易感性相关，哮喘患者支气管活检组织中MUC5AC水平显著升高。黏液栓下方的上皮常呈现皱褶样改变，周围伴有平滑肌增生。在2型炎症哮喘患者（尤其是曲霉菌或其他真菌致敏者）的黏液栓中，还可见夏科-莱登结晶（CLCs）。部分患者的黏液栓体积巨大且富含纤维蛋白，可形成大气道内的支气管管型，这种情况被称为"塑性支气管炎"。 目前对黏液栓形成免疫学机制的理解已接近催生新疗法的阶段。黏液积聚最初源于肺部对吸入性过敏原或含过敏原真菌的强烈2型免疫反应。ILC2s或TH2细胞分泌的IL-13驱动杯状细胞化生和MUC5AC产生，这一现象在哮喘小鼠模型中持续存在。过敏原激发试验的哮喘患者也可见这种急性反应。IL-13还刺激intelectin 1释放，后者结合MUC5AC导致黏液淤滞，并通过增加上皮警报素产生增强TH2免疫应答。IL-13诱导甲状腺过氧化物酶生成，促使MUC5AC交联形成坚硬凝胶。黏液的过度黏稠使杯状细胞无法完全释放，导致黏液与上皮黏连。这种黏连可能还涉及MUC5AC蛋白N端结构域的翻译后修饰（由岩藻糖基转移酶介导）。另一个关键因素是中性粒细胞和嗜酸性粒细胞向黏液栓的募集——它们产生的过氧化物酶可交联凝胶基质，嗜酸性粒细胞过氧化物酶水平与CT显示的黏液评分呈正相关。强烈激活的嗜酸性粒细胞通过EEtosis释放半乳糖凝集素10，结晶形成CLCs。这些被困在黏液栓中的CLCs具有强促炎作用，能增强嗜酸/中性粒细胞炎症，并通过激活上皮细胞和树突状细胞强化适应性免疫。中性粒细胞响应CLCs发生NETosis，增加胞外DNA释放并改变黏液流变特性。小鼠哮喘模型中可见YM1/YM2蛋白形成的类CLCs结构。纤维蛋白沉积则源于血浆外渗和凝血级联反应（哮喘常见现象），值得注意的是，重症哮喘患者并发的鼻息肉也含有大量纤维蛋白。 虽然黏液分泌最初由过敏原、空气污染或微生物感染等外因触发，但黏液栓形成与慢性持续性局部2型炎症、气道嗜酸性粒细胞增多及IL-4/IL-5/IL-13水平升高密切相关，提示被阻塞的气道可能成为2型免疫反应进展和维持的特殊微环境。这种微环境可能由肺神经内分泌细胞驱动（哮喘患者和小鼠中数量增多），其活化又受嗜酸性粒细胞激活的强化。值得注意的是，开始2型靶向生物制剂治疗时存在黏液栓的患者，其临床控制效果更具预测性。来源于基底细胞和club细胞前体的杯状细胞通过化生取代纤毛细胞，削弱了黏液纤毛清除功能。黏液黏附还诱发上皮缺氧，升高的HIF1α抑制纤毛分化并加剧黏液化生。小支气管内的胶状栓子可能导致支气管扩张或伴组织重塑的细支气管扩张（常见于重症哮喘）。这种由成纤维细胞产生的细胞外基质和缺氧导致的上皮屏障改变，可能为ILC2s和TH2细胞定植提供重要信号，促进2型细胞因子释放和疾病进展。关键问题在于厘清：黏液栓的形成在多大程度上源于持续过敏原/微生物组刺激，又有多大程度归因于阻塞重塑气道的自我维持机制？这一区分对临床治疗具有重大指导意义。 先天性和适应性淋巴细胞产生的IL-13可诱发杯状细胞化生，促使杯状细胞分泌MUC5AC黏蛋白和凝集素，同时激活卤化物转运通道pendrin的表达。IL-13还会诱导甲状腺过氧化物酶(TPO)的生成，该酶利用卤素离子使MUC5AC发生交联，导致其与杯状细胞紧密结合。嗜酸性粒细胞释放的嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPO)进一步促使MUC5AC交联，形成黏稠凝胶状物质。这些嗜酸性粒细胞在形成胞外诱捕网(EETosis)时还会释放DNA，促使夏科-莱登结晶(CLCs)形成，这些结晶与细胞外DNA(eDNA)相互缠绕。病毒性急性加重时进入气道的中性粒细胞会对CLCs产生反应，通过NETosis（中性粒细胞胞外诱捕网形式的细胞死亡）释放更多eDNA。含有结晶和eDNA的黏液栓，以及过氧化物酶的下游效应，会促使栓塞气道周围的上皮细胞和基质细胞转化为慢性2型炎症微环境，为多种长寿命免疫细胞提供生存条件，从而维持疾病进程。 中性粒细胞与非2型高反应哮喘内型 中性粒细胞性炎症与哮喘严重程度、治疗抵抗、糖皮质激素使用、肥胖及女性性别相关，但相比2型高反应疾病，其遗传易感位点发现较少。最新研究对这一观点提出质疑：健康人群与哮喘患者痰液中性粒细胞比例无显著差异，且不能区分内型严重程度。更具研究价值的可能是气道中性粒细胞活化状态——约15%重症哮喘患者痰液中DNA和髓过氧化物酶升高，这可能是病毒诱发急性加重导致NETosis的标志。此类患者还表现上皮损伤伴炎症小体激活和IL-1β释放。小鼠哮喘模型中也观察到，鼻病毒或呼吸道合胞病毒感染诱发的中性粒细胞募集、活化及NETosis会加重病情，该过程部分由精氨酸脱亚胺酶4（PAD4）介导，该酶能使中性粒细胞胞外诱捕网分子结构更复杂且更具促炎性。 其核心机制在于TH17、TH1或CD8+T细胞产生的IL-17A和干扰素-γ（IFNγ）等细胞因子可诱导中性粒细胞特异性趋化因子表达。男性哮喘患者和小鼠的雄激素信号能降低TH17细胞介导的气道炎症，且男性循环TH17细胞对谷氨酰胺摄取的依赖性显著低于女性。雌性小鼠的TH17型气道炎症可通过抑制谷氨酰胺分解或阻断CD4+T细胞谷氨酰胺转运来缓解。 肥胖影响哮喘的机制尚不明确，但TH2细胞和ILC2s中PPARγ活性降低及向IL-17分泌的转化可能导致激素反应性下降。虽然常与肥胖伴发，但胰岛素抵抗本身就是重症难治性哮喘的独立危险因素——高胰岛素水平通过干扰毒蕈碱受体直接影响气道平滑肌张力。目前肥胖哮喘患者越来越多使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）治疗，值得注意的是，肥胖小鼠炎症中的嗜酸性粒细胞成分对TSLP阻断敏感，而中性粒细胞成分可被GLP-1RA抑制。 重症哮喘患者肺部常出现中性粒细胞/嗜酸性粒细胞混合浸润，部分CD4+T细胞同时产生IL-17和2型细胞因子，表现出显著的代谢活化和葡萄糖/谷氨酰胺依赖。在某些混合型炎症患者中，由IL-1β和IL-18诱导ILC2s可塑性转化形成的c-Kit+IL-17A+ILC2s可能是驱动细胞。全身激素治疗后肺功能改善与嗜酸性粒细胞为主的2型高反应内型相关，而伴随IFNG、STAT1和CXCL9/CXCL10等1型细胞因子特征的混合型炎症则提示激素抵抗，表明部分患者可能受益于靶向1型免疫的生物制剂以提高激素敏感性。研究发现，具有1型高反应中性粒细胞或2型/1型混合型痰液特征的重症哮喘患者常存在鼻病毒或冠状病毒无症状携带，明确减少无症状携带是否改善哮喘控制至关重要。 重症哮喘患者循环中检测到分泌2型细胞因子的CRTH2+CD8+细胞毒性T细胞（Tc2s），其数量在急性发作期增加且与疾病严重度相关。这类激素不敏感的Tc2s可能由经典IFNγ+Tc细胞通过可塑性转化而来，IL-33诱导的小鼠哮喘模型也观察到类似细胞。需进一步明确Tc2s在哮喘中的具体功能、是否针对过敏原或病毒感染反应及其与混合型炎症的关联。慢性鼻窦炎患者和卵清蛋白诱导的哮喘小鼠中还发现分泌颗粒酶K的CD8+T细胞，该酶通过激活补体途径诱导嗜酸性粒细胞趋化因子C3a释放，抑制颗粒酶K可减轻哮喘严重程度。 哮喘治疗新进展 随着免疫学研究的突破，针对细胞因子及其受体的生物制剂研发取得了显著进展。目前已有多种单克隆抗体获批用于临床：抗IgE的奥马珠单抗、抗IL-5的美泊利单抗和瑞利珠单抗、抗TSLP的替泽帕鲁单抗、靶向IL-4Rα的度普利尤单抗以及靶向IL-5Rα的贝那利珠单抗。这些药物不仅能有效控制症状，还可减少全身激素用量。值得注意的是，通过比较IL-33R（ST2）阻断剂（如astegolimab）与IL-33中和抗体（tozorakimab或itepekimab）的疗效差异，研究者意外发现了第二个IL-33受体——由晚期糖基化终末产物受体与表皮生长因子受体组成的复合体，它能区分氧化型与还原型IL-33，可能参与上皮修复过程。 2型生物标志物（过敏原特异性IgE、痰/血嗜酸性粒细胞升高、呼出气一氧化氮增加）可精准预测这类生物制剂的疗效，这一发现推动了哮喘精准医疗的发展。类似原则也适用于慢性阻塞性肺病，其2型炎症亚型同样对哮喘生物制剂敏感。但现有生物制剂尚不能改变疾病自然病程，停药后易复发。研究者正探索通过早期干预实现停药后长期缓解的可能性，同时致力于延长药物半衰期（如半年给药一次的depemokimab）或开发双靶点抗体。靶向TSLP/IL-13的双特异性纳米抗体lunsekimig在轻中度哮喘中显示出改善小气道阻塞的潜力，而同时靶向干细胞因子与TSLP的CDX-22抗体正处于临床前开发阶段。 非2型高反应哮喘的治疗仍是临床难点。虽然抑制TH17细胞或中性粒细胞浸润理论上可行，但针对IL-17、IL-23或CXCR2的临床试验均未成功。针对黏液栓塞的新疗法研发成为热点：度普利尤单抗、替泽帕鲁单抗和贝那利珠单抗虽能改善CT显示的黏液栓评分，但难以完全清除。实验性治疗包括：通过阻断jagged-1配体干扰NOTCH信号逆转杯状细胞化生、靶向黏蛋白交联的吸入式硫醇糖类黏液溶解剂、以及正在开发的CLCs溶解抗体。 过敏原免疫疗法虽能诱导免疫耐受，但因需长期舌下/皮下给药且存在不良反应，在重症患者中应用受限。有趣的是，替泽帕鲁单抗与猫过敏原免疫疗法联用可增强疗效。新型双特异性T细胞衔接器（BiTE）展现出独特优势：靶向IL-5Rα/CD3的BiTE能通过细胞毒性T细胞实现长效嗜酸性粒细胞清除，而靶向膜结合IgE的BiTE可特异性耗竭过敏原特异性B细胞。近期研究还发现，度普利尤单抗联合靶向BCMA/CD3的BiTE能在保留其他免疫球蛋白的同时选择性降低IgE水平。更具突破性的是，首个靶向IL-5R的CAR-T细胞疗法在临床前模型中实现了一年期的疾病缓解，该疗法同时分泌阻断IL-4Rα的IL-4突变体。 未来展望 数十年小鼠模型研究与生物制剂临床试验证实，不同患者存在异质性免疫病理机制。目前仅约半数重症哮喘患者呈现典型2型免疫特征，阐明非2型高反应表型的免疫基础至关重要。单细胞与空间转录组等新技术将深化我们对哮喘慢性化机制及其与慢性鼻窦炎等共病的认识。未来研究重点应包括：建立精准的患者分型体系、探索多通路联合阻断策略、验证疾病早期干预的长期获益。这些突破将推动哮喘治疗从症状控制向疾病修饰的范式转变。

10月17日，安进和阿斯利康共同宣布，美国FDA正式批准了 TEZSPIRE® ，用于治疗12岁及以上成人和儿童患者中控制不佳的慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）的附加维持治疗。这一批准不仅将TEZSPIRE的适应症扩展到了第二种由上皮驱动的炎症性疾病，也成为了首个也是唯一一个靶向胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）并获批用于控制不佳的慢性鼻窦炎伴鼻息肉的生物制剂。TEZSPIRE是安进和阿斯利康共同合作开发的。 TEZSPIRE作为同类首创的人源单克隆抗体，其作用机制独树一帜。它针对炎症的主要来源——气道上皮，这是病毒、过敏原和污染物等环境触发因素的首个接触点。TEZSPIRE通过靶向并阻断TSLP发挥作用。TSLP是一种关键的上皮细胞因子，它处于多个炎症级联反应的顶端，能够引发对过敏性、嗜酸性及其他类型气道炎症的过度免疫反应。通过在炎症上游进行阻断，TEZSPIRE能够预防促炎细胞因子被免疫细胞释放，从而改善疾病控制。 此次FDA的批准主要基于安进和阿斯利康共同开展的 WAYPOINT III期临床试验的有效性和安全性数据。这项双盲、多中心、随机、安慰剂对照试验评估了TEZSPIRE在408名控制不佳的成人CRSwNP患者中的疗效和安全性。 TEZSPIRE在减少鼻息肉严重程度方面展现出统计学意义和临床意义的显著改善。与安慰剂相比，TEZSPIRE在总鼻息肉评分（NPS）和鼻塞评分（NCS，由患者报告的平均双周鼻塞评分测量）这两项共同主要终点上均取得了显著改善，其中NPS减少了-2.065，NCS改善了-1.028。患者的症状改善迅速且持久，NPS的改善最早在第4周观察到，而NCS的改善最早在第2周即已显现，并持续至整个试验周期。 该疗法展现了对患者生活质量的巨大影响：与安慰剂相比，TEZSPIRE几乎消除了患者未来对鼻息肉手术的需求（减少了98%），并显著减少了全身性皮质类固醇的使用需求（减少了88%）。 TEZSPIRE有望通过几乎消除未来手术和皮质类固醇的使用，并显著缩小鼻息肉大小和减轻鼻塞，大大减轻患者的鼻息肉负担。WAYPOINT试验的其他关键次要终点，包括嗅觉丧失的改善和疾病特异性健康相关生活质量的提高等，也都观察到了显著改善。 在安全性方面，TEZSPIRE在WAYPOINT试验中的安全性和耐受性表现与其在重度哮喘中的已知特征大致一致。试验中最常报告的不良事件包括COVID-19、鼻咽炎和上呼吸道感染。 在单抗治疗鼻窦炎的领域，也有其他竞争者。葛兰素史克的超长效单克隆抗体 depemokimab（一种IL-5抑制剂）也在其ANCHOR-1和-2三期试验中取得了成功。尽管TEZSPIRE在WAYPOINT试验中是每四周给药一次，但GSK的depemokimab在ANCHOR试验中是每26周给药一次，支持每年两次的给药方案，这可能会减少患者的门诊次数并降低炎症复发的风险。 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版） 综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群请扫描上方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标