Depemokimab

Petr Kuchynka, Antonio Brucato, Carsten Tschöpe, Matteo Cameli, Silvia Castelleti, Leslie T. Cooper, Marc R. Dweck, Andrea Frustaci, Bettina Heidecker, Karin Klingel, Johanna Kuusisto, George Lazaros, Marco Merlo, Antonis Pantazis, Steffen E. Petersen, Angelos G. Rigopoulos, Arsen D. Ristić, Frantisek Sedlak, Mary N. Sheppard, Massimo Imazio 《欧洲心力衰竭杂志》（European Journal of Heart Failure） 2026年5月21日在线发表 01 摘要 嗜酸性粒细胞增多症（Eosinophilia）心脏受累是一种罕见但具有显著心脏发病率和死亡率的疾病。该疾病常被忽视，多在晚期才被诊断。在一部分嗜酸性粒细胞性心脏病（Eosinophilic Heart Disease, EHD）患者中，外周血嗜酸性粒细胞增多可能不存在，此时受累器官或组织的活检对于建立正确诊断至关重要。 在本临床共识声明中，专家共识组回顾了嗜酸性粒细胞性心脏病的流行病学、病因学、诊断和管理。本文件旨在提高对嗜酸性粒细胞增多相关心脏受累的认识，以便在疾病早期阶段进行诊断，预防有害的心脏损伤和改善患者的预后。生理和免疫紊乱的谱系需要多学科方法对受累个体进行最佳管理。 关键词： 嗜酸性粒细胞增多症 · 嗜酸性粒细胞性心肌炎 · 心内膜心肌纤维化 · 心脏磁共振 · 心内膜心肌活检 · 免疫抑制 02 引言 嗜酸性粒细胞增多症（Eosinophilia）定义为外周血中嗜酸性粒细胞数量超过正常上限，对应的绝对嗜酸性粒细胞计数（Absolute Eosinophil Count, AEC）为0.5×10⁹/L。嗜酸性粒细胞增多的严重程度被任意分为轻度（<1.5×10⁹/L）、中度（1.5×10⁹/L—5×10⁹/L）和重度（>5×10⁹/L）。高嗜酸性粒细胞增多症（Hypereosinophilia, HE）用于描述持续性AEC >1.5×10⁹/L和/或确认组织HE的情况。组织嗜酸性粒细胞浸润（Tissue Eosinophil Infiltrates, TEO）的检测基于活检或尸检获得的受累器官或组织的组织病理学分析。高嗜酸性粒细胞综合征（Hypereosinophilic Syndrome, HES）的特征为血液HE和由嗜酸性粒细胞引起的器官损伤或功能障碍。"组织限制性HES（器官限制性HES）"这一实体描述了具有TEO和相关器官损伤但外周HE不存在的病例。 外周血嗜酸性粒细胞增多与相关心脏病理之间的关联最早于1936年由Löffler记录，他描述了两例心内膜壁纤维增生性心内膜炎的病例。如今，可以区分嗜酸性粒细胞增多心脏受累的三个可能阶段。 第一阶段，以嗜酸性粒细胞浸润心脏伴随后续心内膜心肌损伤（坏死和炎症）为特征，对应于嗜酸性粒细胞性心肌炎（Eosinophilic Myocarditis, EM）。第二阶段，与高凝状态相关，被称为血栓期。第三阶段，以瘢痕形成为特征，被称为纤维化期，可导致称为心内膜心肌纤维化（Endomyocardial Fibrosis）的限制性心肌病的发展。 嗜酸性粒细胞增多心脏受累是一种罕见但诊断不足的疾病，早期诊断和启动适当治疗对于降低死亡率和发病率至关重要。本欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology, ESC）心肌与心包疾病工作组的临床共识声明旨在描述嗜酸性粒细胞增多心脏受累的流行病学、病因学、诊断方法和治疗。 03 流行病学 嗜酸性粒细胞性心脏病（Eosinophilic Heart Disease, EHD）是一种罕见但具有临床意义的疾病。在HES或嗜酸性粒细胞性肉芽肿性多血管炎（Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis, EGPA）患者中，EHD的发生率约为13%—50%，取决于定义和诊断方法。发病中位年龄约为41岁，两性患病率相似。血小板衍生生长因子受体（Platelet-Derived Growth Factor Receptor, PDGFR）基因异常相关，几乎仅见于男性，而其他病因在两性之间分布均等。EGPA的估计患病率为3.4/100,000，无性别优势。 嗜酸性粒细胞增多的原发性形式，如特发性HES和EGPA，比继发性或反应性形式（包括由药物反应、寄生虫感染或恶性肿瘤触发的形式）少见。地理分布存在显著差异。寄生虫病因在热带地区更常见，而药物和免疫相关病例在高收入国家占主导。 HES本身是一种罕见综合征，患病率在0.36至6.3/100,000之间波动。HES可能与 地理分布和种族差异主要与潜在病因的暴露相关，即弓蛔虫病在热带地区生活的种族群体中更常见。大多数诊断为HES的患者年龄在20至50岁之间，尽管HES也可在儿童中发展。在涉及179名EM患者的大型系统综述中，中位年龄为41岁（四分位距27—53岁），两性患病率相似；儿科病例（≤16岁）占10%。住院死亡率为22.3%，在药物相关超敏反应型患者中发生率最高（36%）。 04 病因学 尽管HE有许多有效的分类，但从实际临床角度，根据病因将嗜酸性粒细胞增多患者分为两个主要组是有帮助的：原发性（肿瘤性）嗜酸性粒细胞增多和继发性（反应性）嗜酸性粒细胞增多。当未发现可识别原因时，嗜酸性粒细胞增多被称为特发性。最后，另一个更罕见的组是家族性HE，一种在受累个体亲属中发生的遗传形式。PDGFRA、PDGFRB、JAK2、FLT3ETV6:ABL1伴嗜酸性粒细胞增多和酪氨酸激酶基因融合的髓系/淋巴系肿瘤非特指型慢性嗜酸性粒细胞白血病白细胞介素-5（Interleukin-5, IL-5）HES的淋巴细胞变异型 原发性肿瘤性嗜酸性粒细胞扩增与祖细胞缺陷相关，导致嗜酸性粒细胞克隆扩增。祖细胞突变如酪氨酸激酶融合，包括，或的基因重排，可导致克隆扩增，定义了这一临床实体。其他原因可能是潜在的骨髓增殖性疾病，如慢性髓系白血病（Chronic Myeloid Leukaemia, CML）、急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukaemia, AML）、骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic Syndrome, MDS）/骨髓增殖性肿瘤（Myeloproliferative Neoplasm, MPN）。 在髓系肿瘤和特发性HE之间的边界是称为的临床实体，其具有原始细胞或克隆核型重排的证据。 继发性HE是非克隆性的，由等嗜酸性粒细胞生成细胞因子过量水平引起。这种继发性HE可由过敏性疾病、寄生虫感染、药物、风湿性疾病、血管炎、某些实体肿瘤、T细胞淋巴瘤等触发。此外，一些疾病与嗜酸性粒细胞增多密切相关，形成定义的综合征，如EGPA或Gleich综合征（也称为发作性血管性水肿伴嗜酸性粒细胞增多）。 反应性HE的一种特殊变体是，由克隆性异常T细胞引起，不存在潜在的淋巴增殖性疾病。 表1 嗜酸性粒细胞增多的常见原因 肿瘤性HE 反应性HE 伴嗜酸性粒细胞增多和酪氨酸激酶基因融合的髓系/淋巴系肿瘤 过敏性疾病 骨髓增殖性高嗜酸性粒细胞增多（如CML、AML、MDS/MPN） 寄生虫感染（如弓蛔虫病、类圆线虫病） 非特指型慢性嗜酸性粒细胞白血病 药物 实体肿瘤 T细胞淋巴瘤 HES的淋巴细胞变异型 特发性HE 定义综合征：EGPA、Gleich综合征 家族性HE AML：急性髓系白血病；CML：慢性髓系白血病；EGPA：嗜酸性粒细胞性肉芽肿性多血管炎；HE：高嗜酸性粒细胞增多症；HES：高嗜酸性粒细胞综合征；MDS：骨髓增生异常综合征；MPN：骨髓增殖性肿瘤。 05 病理生理机制 EHD的三个阶段可任意区分：坏死期、血栓期和纤维化期。EHD的程度受吸引嗜酸性粒细胞的刺激、嗜酸性粒细胞增多的持续时间和嗜酸性粒细胞激活水平的影响。主要碱性蛋白（Major Basic Protein, MBP）嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（Eosinophil Cationic Protein, ECP）嗜酸性粒细胞衍生神经毒素嗜酸性粒细胞过氧化物酶ANCA阴性EGPA 已假设一种共同的损伤机制，这与嗜酸性粒细胞的激活、其晶体颗粒的脱颗粒以及随后阳离子蛋白的释放相关，这些蛋白能够损伤心肌、心内膜、心肌内冠状动脉并诱导局部血栓形成。 在心内膜心肌组织中释放的最重要的阳离子蛋白是、、和。释放的阳离子蛋白通过多种机制具有高度细胞毒性，包括形成细胞质膜孔和增加氧化应激。这导致组织损伤、炎症以及多种细胞因子和趋化因子的产生，包括粒细胞集落刺激因子、IL-3和IL-5，这些因子吸引其他免疫细胞和嗜酸性粒细胞。ECP还能够促进心脏肥大细胞释放组胺和类胰蛋白酶。 此外，组织因子随后被释放并促进高凝状态。脱颗粒嗜酸性粒细胞的心脏受累可表现为EM，其组织学特征为心肌细胞坏死伴嗜酸性粒细胞和淋巴细胞浸润；心内膜血栓也可能存在，如Löffler病，最终演变为心内膜心肌纤维化。 与心肌内血管明显血管炎及可能的微动脉瘤形成相关的嗜酸性粒细胞心肌浸润构成了EGPA的一种特殊变异型。最近的遗传学研究已鉴定出患者中的易感位点如GPA33和IRF1/IL5，提示该亚组中存在不同的免疫遗传机制。这些发现可能对未来诊断分层和靶向治疗具有意义。 认识到从急性嗜酸性粒细胞炎症到心内膜心肌纤维化的演变步骤并非严格分离，单个阶段可能重叠，例如，如果HE和嗜酸性粒细胞脱颗粒持续存在，心内膜心肌纤维化患者可能仍存在持续性嗜酸性粒细胞心肌炎症。认识到嗜酸性粒细胞损伤的心肌、心内膜和血管影响对于建立最合适的治疗及其持续时间至关重要。 06 诊断方法 考虑到EHD的复杂性，对受累患者进行全面评估非常重要。包括各种无创和有创诊断工具的多学科方法是对患者进行适当管理的关键。 临床表现 嗜酸性粒细胞增多病例中的心脏受累是发病率和死亡率的主要贡献者。在HES病例中，约5%的病例在就诊时观察到心脏表现，尽管随着疾病进展，心脏症状的频率可能增加至19%—63%。心脏症状在特发性变异型中比其他变异型更频繁报告，症状严重程度与嗜酸性粒细胞计数或疾病持续时间不相关。 呼吸困难 值得注意的是，心脏症状的存在主要取决于疾病的阶段。总体而言，诊断时心脏受累患者最常见的症状是，约见于60%的病例，同时四分之三的患者表现出心力衰竭的症状或体征。 在初始坏死期，心脏表现范围从临床无症状到由于急性坏死性EM导致的危及生命形式。在后一种情况下，患者主诉急性心肌炎的典型症状，包括胸痛、心悸、呼吸困难、疲劳，以及由于复杂心律失常或高度房室传导阻滞导致的晕厥或近似晕厥。 在中间血栓期，血栓可能观察到位于双心室的心尖区域，偶尔延伸至基底部，罕见延伸至流出道。外周血栓栓塞可能导致肢体缺血、卒中、心肌梗死、肾衰竭、视力丧失等。总体而言，栓塞约使25%的病例复杂化，其中高达10%观察到致命结局。 在最后纤维化期，进行性心内膜瘢痕可导致限制性心肌病，伴左、右或双心室（充血性）心力衰竭。此阶段广泛的瓣膜叶纤维化可能影响瓣膜功能，最常观察到二尖瓣反流。偶尔，伴心脏受累的嗜酸性粒细胞增多可能表现为扩张型心肌病、不对称左心室间隔肥厚或心包受累（如缩窄性心包炎、嗜酸性粒细胞性心包炎或孤立性心包积液，总体<10%的病例）的特征。 实验室检查 实验室检查对于建立EHD诊断至关重要，对鉴别诊断也很重要。初始诊断性检查的血液检查应包括全血细胞计数及分类（该血细胞计数分析应连续进行以评估随时间的嗜酸性粒细胞水平）。 嗜酸性粒细胞增多容易被伴随的皮质类固醇治疗掩盖。其他应分析的参数包括血清钙和磷、肾功能和肝功能检查、ESR、CRP、肌钙蛋白、BNP或NT-proBNP、LDH、血清蛋白电泳、ANA、ANCA、血清类胰蛋白酶、维生素B12和总免疫球蛋白E。 ECP检测可能有用。此外，根据法国嗜酸性粒细胞增多病因检查指南和HES管理指南，通常建议常规进行HIV和弓蛔虫血清学检查。根据临床背景，可考虑其他寄生虫感染的血清学检查，如类圆线虫。还建议检测粪便中的虫卵和寄生虫。 如果这些实验室检查未揭示结果且嗜酸性粒细胞增多持续存在，应获取血涂片，并考虑与血液科会诊进行额外检查，包括、T淋巴细胞表型流式细胞术以及骨髓穿刺和活检。骨髓应检查细胞密度、CD34表达、肥大细胞、发育不良、网状纤维化和核型。如果这些都未揭示结果，则考虑额外的分子研究，包括FGFR1和PDGFRA和B、BCR-ABL1和2、JAK2、KIT D816V、FLT3、ETV6以及骨髓中克隆性T细胞受体重排。 实验室检查要点 外周血嗜酸性粒细胞增多可能是短暂的，因此建议重复进行全血细胞计数及分类。 在一些EHD患者中，外周血嗜酸性粒细胞增多可能不存在。在这些情况下，只能通过受累器官的彻底组织分析来检测组织嗜酸性粒细胞增多。 EGPA伴心脏受累的患者中ANCA通常为阴性。 LDH、血清类胰蛋白酶、维生素B12升高或电泳异常应提高对潜在血液学疾病的怀疑。 HE患者中肌钙蛋白或利钠肽升高提示心肌损伤。 心电图 虽然心电图通常异常，但没有高度特异性的改变用于检测该疾病。在组织学证实的EM患者中，90.6%的患者心电图显示异常。这包括6.3%的束支传导阻滞、38.6%的ST段抬高和45.7%的其他ST-T改变。在68名EGPA伴心脏受累的患者中，72%观察到异常心电图。复极化改变见于37%，病理性Q波见于7%，传导缺陷见于19%，心律失常见于16%。 心电图要点 没有高度提示疾病诊断的改变。 ST-T改变，包括ST段抬高，是最常见的异常。 其他异常包括病理性Q波、束支传导阻滞和心律失常。 超声心动图 超声心动图代表评估疑似EHD患者的一线影像学方法。该影像学方式在随访中也具有关键作用。在对应于EM的疾病第一（坏死/炎症）阶段，没有能够可靠地将EM与其他类型心肌炎症区分开的病理超声心动图征象。左心室通常大小正常或通常仅轻度扩张。由于心肌损伤主要影响心内膜下组织，在疾病早期可能已经存在增加的亚心内膜回声。 两项最近发表的系统综述分别分析了179名和274名EM患者。左心室射血分数在大多数患者中降低；中位射血分数在一项研究为35%（IQR 25%—50%），在另一项为31%（IQR 23.0%—45.7%）。左心室壁增厚见于42.9%的病例，右心室收缩功能障碍记录于25.7%。心包积液的发生率在34.1%至50.8%之间变化。此外，5.7%—6.1%的患者发生心脏压塞。 在第二（血栓）阶段，常见观察到心内膜心肌增厚和心腔内血栓团块。血栓通常位于左或右心室的心尖，两个心室常同时受累。造影超声心动图在检测这些病理团块方面可能有用，尤其在未增强超声心动图图像质量有限的情况下。血栓过程可能从心室的尖部延伸至瓣下区域，甚至延伸至二尖瓣或三尖瓣的流入道，这不仅可导致瓣膜损害，还可导致心室腔大小的减小。 在存在HE的情况下，这种类型的心脏受累被认为是诊断性的。在第三（纤维化）阶段，发生心内膜心肌纤维化。心内膜心肌纤维化通常表现为比周围心肌回声更强的区域，通常影响心室心尖区域。相邻血栓通常存在。这种类型的心脏受累通常表现为限制性心肌病，伴非扩张左心室的舒张功能障碍和双心房扩大的存在。 瓣膜叶或更常见的瓣下装置的纤维化或血栓性受累也很常见，最常累及二尖瓣和三尖瓣并导致反流。瓣膜狭窄和主动脉或肺动脉瓣受累罕见。为了检测心脏受累的非常早期阶段，斑点追踪超声心动图已显示出前景。在Yamamoto发表的一项研究中，比较了32名HES患者和31名健康志愿者（常规超声心动图结果正常），整体纵向应变≤17%以66%的敏感性和97%的特异性预测HE患者的亚临床心肌功能障碍。 超声心动图要点 在EHD早期阶段，患者表现为心肌炎的超声心动图特征。 在没有区域收缩功能障碍（如动脉瘤）区域的心室内血栓团块应提高对EHD的怀疑。 在HE患者中，可观察到双心室心尖病理团块。 造影超声心动图在检测病理团块方面可能有帮助。 在疾病晚期阶段，患者可表现为限制性心肌病的超声心动图特征。 心脏磁共振 心脏磁共振（Cardiac Magnetic Resonance, CMR）在评估嗜酸性粒细胞增多患者心脏受累方面至关重要，尽管证据主要基于小型病例系列。特别是，CMR对于EHD的诊断和特征描述具有高度价值，包括检测心内膜心肌纤维化、常与壁增厚相关的心肌水肿、LV射血分数降低、心腔内血栓和心包积液。弥漫性（全局性）亚心内膜LGE CMR提供关于心肌损伤范围和类型的重要信息，如纤维化和炎症，这些在嗜酸性粒细胞性心肌受累中常见。 晚期钆增强（Late Gadolinium Enhancement, LGE）对于诊断提示嗜酸性粒细胞性心肌受累的亚心内膜和中壁纤维化有用。HE患者中被认为是嗜酸性粒细胞增多心脏受累的特异性发现。CMR的这一特征可与左心室重塑相关，并具有预后意义，因为LGE的范围与不良临床结局相关。 此外，CMR可以监测疾病对治疗的反应，如治疗干预后LGE模式的变化所示。然而，CMR仍无法完全替代EMB在建立与心肌炎症类型相关的鉴别诊断方面的作用。尽管有一些提示EM的特征（尤其在有外周血嗜酸性粒细胞增多的患者中），但只有EMB能够区分EM与淋巴细胞性、巨细胞性或肉芽肿性心肌炎。 此外，血流动力学不稳定的暴发性心肌炎患者无法进行CMR检查。总之，CMR是血流动力学稳定患者EHD无创诊断武器库中不可或缺的工具。它提供支持这些疾病诊断和管理的全面评估。 心脏磁共振要点 建议在所有HE伴疑似心脏受累的患者中进行CMR。 CMR对于评估EHD的所有三个阶段有用。尽管有一些提示EM的特征，CMR无法排除其他类型的心肌炎症，如淋巴细胞性、巨细胞性或肉芽肿性心肌炎。 在疑似暴发性EM患者中，强烈建议进行EMB，随后在血流动力学稳定的患者中进行CMR检查。 CT和核医学成像方法 EHD患者可能表现为呼吸困难和胸痛症状，这可能触发CT冠状动脉造影（CT Coronary Angiography, CTCA）检查。因此，值得考虑这种影像学检查可能提高EHD怀疑的特征。CTCA可清晰显示左心室和右心室的心尖。因此，它可以检测与EM相关的双心尖特征性增厚，以及这些区域中心的低灌注以提示血栓。在实践中，通常需要进一步的CMR成像以提供更好的组织特征描述，并将EM与心尖肥厚型心肌病区分开。 在CMR有禁忌症的患者中，CT也可被建议作为初级诊断性检查，在这些患者中超声心动图心尖显示不佳，且由于怀疑血栓而认为活检风险高。胸部CT扫描在评估肺部受累方面可能非常有用，通常存在于EGPA中，也可能存在于其他与HE相关的疾病中。 ¹⁸F-氟脱氧葡萄糖（¹⁸F-Fluorodeoxyglucose, ¹⁸F-FDG）正电子发射断层扫描（Positron Emission Tomography, PET）可为急性心肌炎患者提供有用信息。¹⁸F-FDG是一种葡萄糖类似物，被具有高葡萄糖需求的细胞摄取，包括炎症细胞。因此，它可以提供心肌炎症的有用读数。患者需要饮食准备以将生理心肌代谢从葡萄糖转换为脂肪酸，从而防止由于心肌细胞¹⁸F-FDG摄取导致的假阳性结果。 最后，在HE患者中，PET-CT扫描提供关于HE鉴别诊断的重要数据，尤其在排除恶性肿瘤方面。¹⁸F-FDG PET在EM中需要进一步研究，以评估其是否可能提供有用的诊断工具和疾病活动性的临床读数。 选择性冠状动脉造影和有创血流动力学评估 在表现为可能急性冠脉综合征（胸痛、ST段改变、肌钙蛋白升高、左心室壁运动异常）的嗜酸性粒细胞增多患者中，建议进行有创冠状动脉造影或替代性地CT冠状动脉造影以排除急性冠脉综合征。记录的冠状动脉闭塞可能是血栓性闭塞或栓塞的结果，由于左心室新鲜壁血栓。"dip-and-plateau"征 在这些病例中，组织学未显示任何斑块破裂或愈合的证据，因此冠脉内成像预计不会显示任何复杂斑块特征。在罕见情况下，冠状动脉痉挛、自发性冠状动脉夹层或大冠状动脉瘤已在急性冠脉综合征或心源性猝死患者中描述，作为嗜酸性粒细胞性冠状动脉周围炎的表现。 有创血流动力学在疾病早期阶段可能无异常。在右心室心内膜心肌纤维化患者中，可发现右心室和右心房相同的压力描记，而肺动脉压力未升高。然而，在左心室和双心室心内膜心肌纤维化病例中，肺动脉高压和左心室舒张末期压力升高伴是常见的。 心内膜心肌活检 EM可与广泛的疾病相关，包括过敏反应以及血液学疾病或肿瘤性疾病。在大多数患者中，外周血嗜酸性粒细胞增多存在，这提示诊断，但在缺乏外周嗜酸性粒细胞增多的情况下，EM的诊断具有挑战性，可能导致治疗延迟。因此，强烈建议在不稳定患者中尽早进行EMB，因为CMR成像无法区分急性淋巴细胞性、巨细胞性、肉芽肿性和嗜酸性粒细胞性心肌炎。嗜酸性粒细胞伴心肌细胞坏死的存在具有诊断性 在疑似暴发性心肌炎患者中早期进行EMB的可能效用已在回顾性多中心FULLMOON研究中观察到。早期（ICU入院后2天内）进行的EMB与延迟EMB相比，与显著更好的生存率相关（1年无心脏移植或左心室辅助装置植入的生存率为70% vs 49%）。虽然FULLMOON提供了支持暴发性心肌炎早期活检策略的有用但低级别证据，但它存在选择偏倚和残余混杂的风险。 应至少采集3-4个EMB样本，因为嗜酸性粒细胞浸润可能是局灶性的。在EMB中，。在坏死性EM中，这是最激进的形式，EMB显示广泛的心肌细胞坏死伴由嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、一些浆细胞以及偶尔散在的巨细胞组成的病灶。鉴别诊断是巨细胞性心肌炎，但临床表现不同，无外周嗜酸性粒细胞增多，且活检中巨细胞更多。 嗜酸性粒细胞脱颗粒伴颗粒细胞毒性蛋白的释放，包括主要碱性蛋白、ECP、嗜酸性粒细胞衍生神经毒素和嗜酸性粒细胞过氧化物酶，诱导心肌细胞的坏死/凋亡和炎症，并损伤内皮细胞及激活血小板。 EM最常见的形式包括Löffler心内膜炎伴亚心内膜纤维化和血栓、药物相关超敏性心肌炎和EGPA-心肌炎。炎症模式可能是弥漫性的，如美沙拉嗪治疗的患者中所见，或在接受多种药物治疗的患者中由 poorly formed macrophage-granulomas 和很少或非常局灶的心肌细胞坏死组成。 在EGPA的活动期，嗜酸性粒细胞性血管炎通常与心肌嗜酸性粒细胞浸润相关。 心内膜心肌活检要点 建议在所有疑似EM的患者中早期进行EMB以指导治疗。 在疑似暴发性EM的情况下，强烈建议尽快进行EMB。 EMB中存在嗜酸性粒细胞（有时伴广泛心肌细胞坏死）。 EGPA中可见嗜酸性粒细胞性血管炎。 EMB应在免疫抑制治疗前进行。 07 鉴别诊断 鉴别诊断包括寻找特定HE病因（表2）和与其他表现相似症状或临床发现的心脏疾病进行鉴别（如影像学上的发现）。 在179例组织学证实的EM的系统综述中，超敏反应占34.1%的病例（与EM更频繁相关的药物包括抗生素如β-内酰胺类或米诺环素、中枢神经系统药物如氯氮平或卡马西平、疫苗和抗结核药物），EGPA占12.8%，HES占8.4%，感染占5%（最常见为犬弓蛔虫），恶性肿瘤占1.1%；而病因保持特发性或未定义的占35.7%。 建立正确的诊断可能具有挑战性，但非常重要，因为随后的治疗可能有显著不同（例如，某些感染形式中的抗寄生虫药物、FIP1L1-PDGFRA或FIP1L1-PDGFRB融合转录阳性患者中的伊马替尼、其他形式HE中的皮质类固醇或联合免疫抑制治疗）。 不幸的是，EGPA的诊断常被延迟，因为在伴心脏受累的EGPA中ANCA大多为阴性（仅约30%存在），且用于哮喘或呼吸困难的糖皮质激素治疗可能迅速使外周血嗜酸性粒细胞计数正常化。 考虑到嗜酸性粒细胞增多心脏受累的复杂性，多学科合作非常重要。多学科团队最好包括心脏病学家、放射学家、核医学专家、血液学家、风湿病学家和传染病专家。尤其在疑似EGPA的患者中，通常需要肺病学家、肾病学家、神经病学家和胃肠病学家的参与。 伴心脏受累的HE的鉴别诊断主要包括排除其他形式的心肌炎和限制性心肌病、急性或慢性冠脉综合征以及瓣膜疾病。 表2 临床实践中的鉴别诊断方法 疾病 线索 EGPA EGPA在伴有支气管哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉和嗜酸性粒细胞增多发展为多器官受累（特别是周围神经病变、肺部浸润、心肌病或其他并发症如皮肤、胃肠道或肾脏受累）的患者中被怀疑。                  • ANCA在伴心脏受累的患者中通常为阴性                  • 受累组织活检非常有帮助 超敏反应/药物诱导 皮疹、药物暴露史 寄生虫感染 针对性血清学和粪便检查（主要是犬弓蛔虫、类圆线虫） 原发性HES FIP1L1-PDGFRA、-PDGFRB、-FGFR1重排 其他髓系或淋巴系恶性肿瘤（包括系统性肥大细胞增多症） • 血清维生素B12和类胰蛋白酶                  • 血液科会诊和骨髓检查 实体肿瘤 • 影像学方法：PET-CT或替代性地胸部、腹部和盆腔增强CT                  • 根据临床背景进行肺或胃肠道内镜检查 ANCA：抗中性粒细胞胞浆抗体；EGPA：嗜酸性粒细胞性肉芽肿性多血管炎；CT：计算机断层扫描；FGFR1：成纤维细胞生长因子受体1；FIP1L1：与PAPOLA和CPSF1相互作用的因子；HES：高嗜酸性粒细胞综合征；PDGFRA：血小板衍生生长因子受体A；PDGFRB：血小板衍生生长因子受体B；PET：正电子发射断层扫描。 鉴别诊断要点 对药物或其他制剂的超敏反应非常常见，需要有针对性的患者病史以揭示这种可能的病因。 在没有超敏反应与HE之间明确关联的患者中，必须排除感染（寄生虫）病因、血液学疾病、风湿性疾病和恶性肿瘤。 08 治疗 建议的治疗算法见图3。图3描绘了EHD的逐步治疗算法，而表3聚焦于免疫抑制治疗，并为HES和EGPA患者提供了推荐的药物给药及详细剂量。 常规药物治疗 目前尚无针对EHD患者心力衰竭和心律失常管理的具体推荐，因此心力衰竭和心律失常的治疗应遵循当前ESC指南。 抗凝治疗 嗜酸性粒细胞增多可导致内皮损伤并产生高凝状态，即使在窦性心律且没有区域心室收缩功能障碍的情况下，也增加了心腔内血栓形成的风险。 在存在心腔内血栓形成的情况下，通常观察到EHD的血栓期或纤维化期，明确建议抗凝治疗。根据美国心脏协会关于管理有心腔内血栓形成风险和有左心室血栓患者的科学声明，在EM和既往栓塞发作的患者中建议抗凝治疗以预防左心室血栓。 基于已发表的EM系统综述，心腔内血栓形成的发生率在13.7%至17.1%之间变化。因此，在大多数EM病例中考虑抗凝治疗似乎是合理的，尤其在HES或EGPA中常观察到的持续性嗜酸性粒细胞增多的亚组中。 根据最近的ESC心肌病指南，一般建议在限制性心肌病（包括与HE相关的）伴心房颤动（Atrial Fibrillation, AF）或心房扑动的患者中考虑抗凝治疗以降低卒中和血栓栓塞事件的风险。 缺乏比较维生素K拮抗剂华法林与直接口服抗凝药（Direct Oral Anticoagulants, DOACs）的随机前瞻性试验，特别是在嗜酸性粒细胞增多相关心脏受累中。越来越多的证据表明，DOACs在非瓣膜性AF、心房扑动或左心室血栓患者中的疗效不劣于且安全性相似或更优。然而，HE中DOACs的证据仅来自病例报告，因此，这些药物作为华法林的替代方案，应谨慎使用，并在个体基础上考虑风险/获益比。 抗凝治疗要点 建议在所有EHD伴心腔内血栓形成的患者中进行抗凝治疗。 建议在所有EHD伴心房颤动或心房扑动的患者中进行抗凝治疗。 建议在所有EM伴栓塞事件史的患者中抗凝治疗，在疾病急性期无血栓栓塞发作史的大多数患者中也可能是适当的。 在左心室血栓形成且无其他抗凝原因的情况下，建议抗凝治疗至少3-6个月，当存在持续的心肌炎症或嗜酸性粒细胞增多时，需要考虑延长治疗。 在难以达到治疗性INR范围的患者中，DOACs作为华法林的替代方案是合理的。 免疫抑制治疗和单克隆抗体 针对心力衰竭、室性心律失常和血栓栓塞的指南导向治疗构成了所有形式EM治疗的基础。病例系列报告，除指南导向治疗外，针对EM特定原因的免疫抑制治疗可能加速恢复并减少不良结局。甲泼尼龙7-14 mg/kg/天脉冲剂量，最大日剂量1000 mg静脉注射，连续3天1 mg/kg/天皮质类固醇联合环磷酰胺或利妥昔单抗1.5-2 mg/kg口服每日，持续3-6个月15 mg/kg，分别600 mg/m²，静脉注射每2周，共3剂，然后每3周至少3剂 在EGPA中建议尽早启动免疫抑制治疗。然而，在任何形式的EM中，指导管理的随机前瞻性临床试验尚未进行。 在新发心脏症状背景下嗜酸性粒细胞增多的初始评估应侧重于区分继发性和原发性（即克隆性或特发性）原因，如上所述。识别嗜酸性粒细胞增多的继发性原因尤为重要，如寄生虫感染、特应性疾病和药物反应，与恶性肿瘤如髓系和淋巴系恶性肿瘤相鉴别，使用适当的基因检测，并在适当情况下进行骨髓活检。 CML等骨髓增殖性肿瘤的诊断和治疗超出了本手稿的范围。 量身定制的免疫抑制基于特定原因。在暴发性EM的情况下，建议，随后，根据临床状态逐渐减量（例如每2周减少10 mg）。 超敏性心肌炎，通常是在初始暴露后1-2个月内发生的药物特异性反应，可能与皮疹和肝功能研究升高（包括嗜酸性粒细胞增多和全身症状或DRESS综合征）相关。心脏受累最初可用药物停用和全身糖皮质激素治疗。方案包括口服泼尼松，通常最初几天使用静脉甲泼尼龙。在类固醇无反应或不完全反应的情况下，环孢素、托法替布和静脉免疫球蛋白已被使用。 伴心脏受累的EGPA应及时用治疗。2021年美国风湿病学会和血管炎基金会指南推荐环磷酰胺作为伴心脏受累患者的首选药物，因为环磷酰胺在这些患者中的经验更为丰富。初始推荐剂量为，或，根据肾功能和年龄调整剂量。 利妥昔单抗，一种靶向CD20（B淋巴细胞表面抗原）的单克隆抗体，代表环磷酰胺的替代方案。该生物制剂通常在疾病表现的情况下优先用于年轻患者，以避免环磷酰胺治疗可能的性腺毒性副作用。利妥昔单抗可以每周较低剂量（375 mg/m²静脉注射）连续四周给药。更常见的是以两个较高剂量（1000 mg静脉注射）在第1天和第15天给药。 在特发性HES中，糖皮质激素通常用作初始治疗，因为它们能够快速降低嗜酸性粒细胞计数。聚乙二醇干扰素-α治疗也与恢复相关，但副作用包括肌痛和转氨酶升高可能限制长期使用。 美泊利珠单抗（Mepolizumab）是一种人源化抗IL-5单克隆抗体，也被报告在长期管理中有效且耐受良好。最后，抗CD-52单克隆抗体阿仑单抗（Alemtuzumab）已成功用于一系列难治性病例。 免疫抑制治疗要点 该治疗应根据心脏受累的基础病因、类型、严重程度和持续时间量身定制。 建议由多学科团队领导的个体化方法。 对于伴心脏受累的EGPA，我们建议在皮质类固醇基础上加用环磷酰胺进行诱导治疗，利妥昔单抗在皮质类固醇基础上作为替代方案，尤其用于年轻患者以避免性腺毒性。 基础疾病的特异性治疗 EM的治疗需要除抑制嗜酸性粒细胞炎症外，还需治疗嗜酸性粒细胞增多的潜在原发性原因。尤其在反应性嗜酸性粒细胞增多的情况下，治疗任何寄生虫感染（如使用伊维菌素或阿苯达唑）、治疗潜在的肿瘤或淋巴瘤，以及停用潜在毒性药物和避免再次暴露非常重要。高感染综合征伊马替尼（Imatinib）抗IL-5抗体美泊利珠单抗（Mepolizumab）和瑞利珠单抗（Reslizumab）以及抗IL-5受体抗体本瑞利珠单抗（Benralizumab） 由于危及生命EM的抗炎（也是抗嗜酸性粒细胞）经验性治疗的主要方法是高剂量皮质类固醇免疫抑制，因此有必要排除寄生虫感染（特别是类圆线虫感染），因为存在的风险。如果无法排除类圆线虫感染，建议用抗寄生虫药物治疗患者。 嗜酸性粒细胞增多的其他特异性治疗与其病因密切相关。在原发性嗜酸性粒细胞增多中，需要抑制病理性嗜酸性粒细胞产生克隆。在PDGFRA/PDGFRB重排阳性的情况下，通常建议使用酪氨酸激酶抑制剂治疗。 激酶抑制剂也在其他遗传改变中进行测试，FGFR1重排的FIGHT-203试验中培米替尼（Pemigatinib）显示出有前景的结果。JAK2基因重排的芦可替尼（Ruxolitinib）目前正在评估中，病例报告中似乎有前景。 在侵袭性疾病中，异基因干细胞移植可能是一种潜在的治愈方法。 在淋巴细胞变异型和类固醇抵抗性特发性HE以及慢性嗜酸性粒细胞白血病中，可使用羟基脲的细胞减少治疗或干扰素-α治疗。 最近，阻断嗜酸性粒细胞生成细胞因子IL-5信号的单克隆抗体已成为HE治疗的主要进展。最初被批准用于治疗嗜酸性粒细胞性哮喘。美泊利珠单抗随后被成功评估并批准用于治疗特发性HES和EGPA。 如最近一项系统综述所证明，评估了25项研究共1131名EGPA患者接受IL-5和IL-5受体抑制剂治疗，不仅美泊利珠单抗，而且瑞利珠单抗和本瑞利珠单抗的效用也得到了证实。所有这些药物在缓解控制和皮质类固醇减量方面证明了其疗效。 基础疾病特异性治疗要点 寄生虫感染（如类圆线虫）的治疗应与传染病专家会诊。 在PDGFRA/PDGFRB重排阳性的情况下，通常建议使用酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼治疗。 抗IL-5抗体如美泊利珠单抗可作为HES和EGPA治疗的类固醇节约剂。 表3 HES和EGPA的选择性免疫抑制方案 药物 方案 皮质类固醇 初始甲泼尼龙7-14 mg/kg静脉注射脉冲，连续3天，然后1 mg/kg/天静脉/口服，根据临床状态缓慢减量（例如每2周减少10 mg） 环磷酰胺 第0、15和30天600 mg/m²（其他剂量基于基础病因和临床过程）a 利妥昔单抗 375 mg/m²每周一次，连续4周，或两次输注1000 mg，间隔2周a（其他剂量基于基础病因和临床过程）a 美泊利珠单抗 300 mg皮下注射每月一次，作为选定病例中的类固醇节约剂a,b a与皮质类固醇联合使用；在多学科团队会诊后。b在EGPA器官或危及生命表现中未通过随机试验验证作为诱导治疗。 非药物治疗 心律失常的管理和心源性猝死的预防应符合当前指南。晚期心力衰竭患者机械循环支持的指征应符合急性和慢性心力衰竭的当前指南。瓣膜修复优先心内膜剥脱术和/或心室病理团块切除术 基于最近描述274例EM的系统综述，9.5%的患者使用主动脉内球囊反搏或Impella，4.4%的个体使用体外膜肺氧合（Extracorporeal Membrane Oxygenation, ECMO）。在暴发性EM的严重形式中，可能需要ECMO和Impella的组合（ECPELLA）。 瓣膜手术的指征应遵循瓣膜性心脏病管理指南。在伴HE相关瓣膜受累的患者中，我们的努力是尝试通过药物治疗影响瓣膜损害。治疗主要集中于通过充分抗凝消除瓣膜血栓，并通过靶向免疫抑制或其他治疗控制导致HE的基础疾病。 在需要心脏手术且不适合瓣膜修复的HES患者中，机械瓣膜和生物瓣膜之间的选择可能具有挑战性。然而，当前证据支持使用生物瓣膜。HE患者中的机械瓣膜携带复发性血栓形成的高风险，而生物瓣膜可能寿命较短。 在28名HES伴显著瓣膜受累的患者系列中，12名患者接受了心脏手术和机械假体植入。所有这些患者尽管接受抗凝治疗，仍因血栓形成或心内膜增生而遭受瓣膜功能障碍。其中9名不得不接受另一次二尖瓣置换（4名术后死亡，1名在首次手术后8个月死亡）。在13名植入生物假体的HES患者中，1名患者复发性血栓形成（1名术后死亡，3名在随访期间死亡）。 在技术可行的情况下，，因为该手术与瓣膜置换和假体植入相比血栓事件更少。 在EHD晚期和心内膜心肌纤维化发展症状性心力衰竭或栓塞性心脏事件的患者中，建议进行。 非药物治疗要点 暴发性EM患者可能需要机械循环支持，建议将其转诊至专家中心。 心脏移植 心脏移植作为EHD晚期治疗的最终类型很少被报告。在Brambatti等发表的122名组织学证实EM患者的系统综述中，仅1名患者（0.8%）报告了心脏移植，该患者为特发性病因。在Techasatian最近发表的EM系统综述中，220名组织学证实EM患者中有6名（2.7%）和54名基于CMR成像的心肌炎患者中无一人接受了心脏移植。 基于190名连续接受各种心脏移植原因的患者数据，14名（7.4%）根据取出心脏的分析患有EM。 在两名接受多巴酚丁胺（一名也接受多巴胺）的患者中，停用或减少正性肌力输注导致一名患者外周嗜酸性粒细胞显著减少，另一名患者正常化。这些血嗜酸性粒细胞的变化伴随心肌样本中仅轻度残余嗜酸性粒细胞浸润。 EM患者的移植后8年生存率为50%，与无这种心肌炎症的其他心脏移植受者相似。在一项国际研究中，确定了9名接受心脏移植的EGPA患者：所有均为ANCA阴性；5名患者血管炎和心肌病诊断同时发生，提示诊断延迟。尽管持续免疫抑制，7名（78%）患者取出心脏的组织学检查显示提示活动性血管炎的组织学模式，表明大多数患者治疗不足。总体5年生存率较低（57%），但仅考虑最近15年移植的6名患者时上升至80%。 09 预后和结局 EHD包括EM的结局难以评估，主要由于疾病表现的广泛谱系和基础病因的影响。事实上，EM的临床发作范围从轻度症状到暴发性形式，但大多数流行病学数据来自尸检或移植心脏。因此，可能存在对疾病的低估，此外，我们可能高估了暴发性病例，这些病例最可能在临床实践中被识别并随后转诊。 此外，EM的自然史并非单一且难以预测。可能的演变谱系包括重要并发症。收缩或舒张左心室功能障碍的发展是最坏的情况，可能与恶性心律失常和可能的限制性模式伴心内膜心肌纤维化的存在相关。这些复杂形式可导致心血管死亡、心脏移植或左心室辅助装置植入。其他相关并发症包括心室内血栓、瓣膜功能障碍和冠状动脉痉挛。相反，一些患者可显示左心室功能障碍的显著改善或恢复。 Techasatian等报告，10%的患者在住院期间死亡，30%的患者存活不到三年。然而，Brambatti等证明，尽管频繁暴发性表现，机械支持和基于类固醇治疗后的恢复是常见的：在30名患者中，86.7%存活，73.3%在出院前左心室射血分数正常化。 预后分层（尤其关于心律失常）和免疫抑制治疗反应者的识别仍然是重要的未满足需求。在这一视角下，通过心肌病导向方法的病因分类迄今为止显得至关重要。例如，超敏性心肌炎携带特别高的室性心律失常风险（即，在某些系列中报告心脏骤停高达44.6%，与心肌浸润程度无关）。 未来建立国际大型注册库对于克服这些需求问题至关重要。最后，免疫抑制治疗可能预防EM复发。然而，关于复发的数据稀少，在皮质类固醇减量期间EM复发的可能性、长期类固醇节约剂的益处以及非EGPA相关EM中生物制剂的可能作用也应成为未来研究的重点。 10 当前证据空白 在过去几年中，对嗜酸性粒细胞增多心脏受累的认识有所增加，但其相对罕见性、临床特征的异质性以及病因多样性中外周嗜酸性粒细胞增多的不恒定存在，仍然阻碍拥有大型病例系列和了解该疾病真实患病率。 EM患者中没有随机对照试验，分别关注EHD的任何方面。HES和EGPA领域有一些相对小规模的随机试验。然而，这些研究中对心脏受累的描述非常有限，且缺乏对伴心脏受累队列的亚组分析。因此，本共识声明的主要局限性在于大多数建议基于专家意见以及病例系列系统综述和小型观察研究的证据。 此外，已发表的观察性研究不仅规模有限，而且包括异质性系列，存在显著的偏倚风险。未来几个月内预期的国际急性嗜酸性粒细胞性心肌炎注册库（NCT06447935）数据可能增加我们对EHD主题的了解。 此外，在细胞水平诱导心肌损伤的详细途径尚未完全理解。这代表了提供可靠和特异性生物标志物的障碍，除嗜酸性粒细胞阳离子蛋白外，这些标志物在诊断和随访阶段有用。 此外，EMB作为临床评估金标准的局限性导致需要在无创路径中开发新的多模态成像参数：PET-CT、CMR T1和T2 mapping、CMR特征追踪和机器学习算法都可能改善该临床环境中的诊断和预后，但通常昂贵且不易获得。该领域需要进一步的临床研究。 最后，基于证据的治疗目标方案仍然不确定，由于缺乏随机试验；这些试验将有助于标准化护理，建立适当的治疗类型（包括新型生物和靶向治疗）及其长期疗效和安全性，以改善结局。 不幸的是，据我们所知，没有主要关注EHD的随机试验正在进行。然而，有几项正在进行的EGPA和HES中关于美泊利珠单抗、本瑞利珠单抗、Depemokimab和NS-229以及HES中关于美泊利珠单抗、Depemokimab、度普利尤单抗和芦可替尼的随机对照试验，可能间接为心脏护理提供信息。 总之，目前缺乏： 专门针对EM或HES或EGPA中预定义心脏终点的随机试验； 指导伴心脏受累患者免疫抑制最佳持续时间和强度的数据； 关于成像和生物标志物为基础的监测策略的前瞻性研究；以及 壁血栓患者抗凝选择和持续时间的可靠证据。 11 结论 嗜酸性粒细胞增多心脏受累是一种罕见疾病，具有广泛的临床表现和广泛的潜在病因谱系。早期检测与HE相关的心脏受累并识别嗜酸性粒细胞增多的原因对于启动适当治疗和预防导致不良结局的有害心脏损伤至关重要。 对EHD受累个体的管理需要多学科方法。