Depemokimab

点击文末阅读原文，获取原文 从美泊利珠单抗或本瑞利珠单抗转换为半年一次德莫奇单抗治疗重度哮喘：NIMBLE多中心、随机、双盲、ⅢA期临床试验 Chupp G, Nagase H, Skowasch D, et al.Switching to twice-yearly depemokimab from mepolizumab/benralizumab in severe asthma: A multicenter, randomized, double-blind, Phase 3A clinical trial (NIMBLE).American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. Advance online publication.  https://doi.org/10.1164/rccm.2024-1234ABC   目的 目前，针对IL-5（美泊利珠单抗）或其受体IL-5R（本瑞利珠单抗）的生物制剂是重度嗜酸性粒细胞性哮喘的标准治疗，能显著减少急性发作、改善症状并减少口服糖皮质激素（OCS）使用。然而，这些已上市的疗法需要每4至8周进行一次皮下注射，长间隔给药可能带来更好的治疗依从性和持续性，而良好的依从性与更优的临床结局密切相关。德莫奇单抗是超长效生物制剂，可实现每26周（半年一次）给药，并在之前的SWIFT-1/-2研究中已证实其相较于安慰剂的疗效与安全性。NIMBLE研究旨在评估对于已经接受短效IL-5通路生物制剂（美泊利珠单抗或本瑞利珠单抗）治疗并显示出明确临床获益的重度哮喘患者，转换为半年一次德莫奇单抗的疗效和安全性能否非劣于继续使用原有治疗方案。   设计 一项多中心、随机、双盲、双模拟、平行分组、ⅢA期非劣效性临床试验。 研究人群：≥12岁重度哮喘患者，接受美泊利珠单抗（每4周100mg皮下注射）或本瑞利珠单抗（每8周30mg皮下注射）治疗≥12个月后，有明确临床获益记录的患者。明确临床获益定义为满足以下三项标准之一： 急性发作频率降低≥50%； 维持OCS剂量较治疗前降低≥50%； 既往6个月无急性发作且筛选时ACQ-5评分≤1.5。 研究分组 干预组：转换为德莫奇单抗+同时接受与原治疗方案频率匹配的安慰剂注射+标准治疗（ICS+LABA/LAMA±维持OCS） 对照组：既往抗IL-5/5R治疗+同时接受与德莫奇单抗给药频率匹配的安慰剂注射+标准治疗（ICS+LABA/LAMA±维持OCS） 研究终点 主要终点：52周期间年化临床显著急性发作率。临床显著急性发作定义为需要全身性糖皮质激素和/或住院和/或急诊就诊的哮喘急性发作。预设的非劣效界值为1.28。 次要终点：52周期间较基线的加权平均变化，包括圣乔治呼吸问卷（SGRQ）总分、哮喘控制问卷-5（ACQ-5）评分以及使用支气管舒张剂前的第1秒用力呼气容积（FEV1）。   结果 共有1687名患者被纳入全分析集，其中848名被分配至德莫奇单抗转换组，839名被分配至维持组（继续使用美泊利珠单抗或本瑞利珠单抗）。患者的基线特征在两组间均衡。平均年龄58.6岁，平均哮喘病史22.4年。入组前一年，患者平均急性发作次数很低（德莫奇单抗组0.41次，活性对照组0.34次），约75%-77%的患者在入组前一年无急性发作，这表明入组人群是在原有生物制剂治疗下控制良好的患者。 主要终点：未达到统计学非劣效标准，95%置信区间上限超过预设的非劣效界值1.28。 预设亚组分析： 对于既往使用美泊利珠单抗的患者，继续使用美泊利珠单抗或转换至使用德莫奇单抗，患者的急性发作率相当。对于既往使用本瑞利珠单抗的患者，转换至使用德莫奇单抗后，患者的急性发作率高于继续使用本瑞利珠单抗的患者。 对于既往使用本瑞利珠单抗的患者，继续使用本瑞利珠单抗的患者中，68%在研究期间未发生急性发作；转换至德莫奇单抗的患者中，该比例为60%。 既往使用本瑞利珠单抗的患者中，继续使用本瑞利珠单抗组及转换至德莫奇单抗组在基线时外周血嗜酸性粒细胞（bEOS）均为12个/μL。在本瑞利珠单抗组中，bEOS水平保持稳定；而在转换至德莫奇单抗组中，bEOS水平在第12周前保持稳定，第26周升至45个/μL，此后维持相对稳定。 健康相关生活质量（SGRQ）、哮喘控制（ACQ-5）及支气管舒张前FEV1在两组间总体保持稳定，无显著差异。   结论 NIMBLE研究表明，对于已从美泊利珠单抗或本瑞利珠单抗治疗中获益的重度哮喘患者，转换为半年一次给药的德莫奇单抗，未能在统计学上证实其非劣效性，但两组患者的急性发作率均维持在低水平，且哮喘控制、生活质量和肺功能均保持稳定。该结果提示，在疾病控制良好的既往生物制剂治疗患者中，仅基于给药频率降低或便利性而进行转换的策略，其临床合理性需谨慎评估。 值得注意的是，在入组前接受本瑞利珠单抗治疗的患者亚组中，转换为德莫奇单抗后，其年化急性发作率高于继续使用本瑞利珠单抗的患者（0.67 vs 0.48），急性发作风险增加38%（相当于每5.3年多发生1次急性发作），而既往接受美泊利珠单抗的患者亚组中并未观察到差异。该现象可能反映IL-5配体阻断与直接靶向IL-5R机制之间的疗效差异。从本瑞利珠单抗转换至德莫奇单抗后bEOS计数的回升，从药效学角度佐证了本瑞利珠单抗精准且强效的EOS靶向作用对维持患者长期稳定的重要性。结果强调，在治疗决策中作用机制及疗效差异仍是关键考量因素。 作为呼吸领域首个超长效生物制剂，德莫奇单抗满足了患者和医生对更长给药间隔的普遍偏好，这类方案有望改善真实世界中的治疗依从性和持续性，从而可能带来临床获益。然而，当前证据也提示，疗效仍将是治疗选择的核心驱动因素。同时，超长效制剂固有的临床考量因素——包括疗效评估的延迟性以及疗效欠佳时转换治疗的复杂性——也是临床决策中不可回避的问题。 文末调研 点击下方空白区域查看答案 正确答案：B 对于既往使用本瑞利珠单抗的患者，转换至德莫奇单抗后年化急性发作率从0.48升至0.67，急性发作风险增加38%，bEOS在第26周升高至约45cells/μL后维持稳定，提示IL-5R直接靶向机制在维持长期稳定性中的优势。 参考文献： Chupp G, Nagase H, Skowasch D, et al.Switching to twice-yearly depemokimab from mepolizumab/benralizumab in severe asthma: A multicenter, randomized, double-blind, Phase 3A clinical trial (NIMBLE). American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. Advance online publication. https://doi.org/10.1164/rccm.2024-1234ABC 本公众号力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。 点击下方阅读原文，获取原文

一、 2025年全球与中国呼吸生物制剂获批概览    2025年，全球范围内共有数款重磅生物制剂在呼吸领域获得新适应症或首批。特别是在中国，国家药品监督管理局（NMPA）的审批速度进一步与全球接轨，甚至在部分品种上实现了“中国首发”。 1 跨国药企（MNC）：从哮喘向COPD与长效化跃迁 •  度普利尤单抗 (Dupilumab, 达必妥®)： 2025年最耀眼的明星。在拿 下哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）后，其慢阻肺病（COPD）适应症在2025年正式在中国获批。这是全球首个获批治疗COPD的生物制剂，彻底改写了COPD仅靠吸入剂维持的治疗格局。 •  本瑞利珠单抗 (Benralizumab, 凡舒卓®)： 阿斯利康的拳头产品。 2025年，除了在重度哮喘领域的稳健表现，其在嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）等罕见呼吸疾病上的应用也得到了进一步认可。 •  特泽利尤单抗 (Tezepelumab, 特泽利尤单抗)： 作为全球首个针对 TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）的“上游”生物制剂，2024年11月22日，CDE 官网显示：阿斯利康与安进合作开发的TSLP单抗特泽利尤单抗（tezepelumab）在华申报上市。 •  美泊利珠单抗 (Mepolizumab, 新可来®)： GSK的这款IL-5拮抗剂在 2025年初正式递交了COPD适应症申请，并于同年获得优先审评支持。此外，美泊利珠单抗于2025年1月3日成为中国唯一获批用于治疗成人未充分控制慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）的抗白介素-5（IL-5）单克隆抗体。 •  德莫奇单抗 (Depemokimab)： 这是2025年进博会上的顶流，作为半 年给药一次的超长效IL-5抑制剂，它标志着呼吸生物制剂进入了“超长效时代”。 •  奥马珠单抗(诺华)：在2025年的临床实践中，奥马珠单抗主要针对以下 人群： 重度持续性过敏性哮喘： 6岁及以上儿童、青少年和成人。 注意： 它是目前在儿童（6-12岁）呼吸生物制剂领域循证医学证据最充分、使用最广泛的药物，这一点在2025年依然是其核心壁垒。 慢性自发性荨麻疹（CSU）： 12岁及以上患者。 2025趋势： 临床医生越来越多地将其用于“过敏性鼻炎+哮喘”共患的患者，实现一箭双雕。 2 中国本土药企：国产替代与“Best-in-Class”的崛起 •  司普奇拜单抗 (CM310, 康悦达®)： 康诺亚自主研发的IL-4Rα单抗。 2024年12月25日，国内首个治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉的生物制剂康悦达®（司普奇拜单抗注射液）在首都医科大学附属北京同仁医院由张罗院长开出全国首张处方。在2025年，它不仅在特应性皮炎上大获成功，其针对季节性过敏性鼻炎的适应症也接连获批，成为度普利尤单抗最强有力的国产竞争者。 •  SHR-1703 (恒瑞医药)： 恒瑞在IL-5靶点的布局进入收获期，2025年 其针对重度哮喘的III期临床试验，以及嗜酸性肉芽肿性血管炎的临床试验都正在进行中。 • 恩益坦®（石药集团）:2025年2月，石药集团开发的奥马珠单抗生物类似药（商品名：恩益坦®）正式在中国获批过敏性哮喘适应症。 突破： 这是国内首个按照3.3类生物制品标准获批的奥马珠单抗类似药。 二、 核心生物制剂详细深度解析    为了更清晰地对比这些“重磅炸弹”，我们从机制、适应症及适用人群三个维度进行详细梳理。 1 “全能王”：度普利尤单抗 (Dupilumab) • 作用机制： 通过特异性结合IL-4Rα（白介素-4受体α亚基），同时阻断 IL-4和IL-13这两条介导2型炎症的核心信号通路。 •  2025年核心突破： COPD（慢性阻塞性肺疾病）。针对具有嗜酸性粒细 胞表型的中重度COPD患者，它能显著降低年急性加重率，并改善肺功能。 • 适用人群： 具有2型炎症特征的重度哮喘患者、慢性鼻窦炎伴鼻息肉患 者，以及传统吸入疗法控制不佳的COPD患者。 2 “上游封喉”：特泽利尤单抗 (Tezepelumab) • 作用机制： 靶向TSLP。TSLP位于炎症级联反应的最顶端，无论是2型炎 症还是非2型炎症（嗜酸性粒细胞不高的患者），TSLP都是“开关”。 •  核心优势： “不挑病人”。 •  适用人群： 那些对IL-5或IL-4/13抑制剂反应不佳，或不具备明显嗜酸性 粒细胞表型的重度哮喘患者。 3 “精准打击”：美泊利珠单抗 & 本瑞利珠单抗 (IL-5家族) • 作用机制：美泊利珠单抗：结合IL-5配体，阻止其与受体结合。 o 本瑞利珠单抗：直接结合IL-5Rα（受体），并通过ADCC（抗体依 赖的细胞介导的细胞毒性）效应，直接、快速地清除外周血和气道中的嗜酸性粒细胞。 • 适用人群： 典型的“嗜酸性粒细胞型”哮喘患者。 三、 谁是呼吸领域的“龙头药企”？    在2025年的市场表现中，呼吸领域呈现出“三足鼎立”外加“本土新星”的局面。 1 阿斯利康 (AstraZeneca)：综合统治力最强    阿斯利康依然是呼吸领域的“霸主”。它拥有从基础吸入制剂（布地格福等）到顶尖生物制剂（Fasenra, Tezspire）的完整产品线。2025年，阿斯利康通过强大的基层网络，让生物制剂在非一线城市实现了快速渗透。 2 赛诺菲 (Sanofi)：单品价值之王    凭借度普利尤单抗这一个单品，赛诺菲在呼吸、皮肤、消化三大领域横向扩张。2025年COPD适应症的获批，让其在呼吸领域的销售额直逼传统霸主，甚至在呼吸生物制剂这一细分赛道上，其份额已位居第一。 3 葛兰素史克 (GSK)：老牌巨头的守卫与创新    GSK在2025年主打“预防+治疗”结合。除了美泊利珠单抗，其RSV疫苗（Arexvy）在老年呼吸道预防市场的表现极大地巩固了其在呼吸领域的专业地位。而德莫奇单抗（Depemokimab）则是它锁定未来5年市场的秘密武器。 4 康诺亚 (Keymed)：本土创新标杆    康诺亚凭借CM310（司普奇拜单抗）证明了中国Biotech在呼吸免疫领域的研发实力。其针对中国患者设计的临床数据（如更低的结膜炎发生率）使其在与MNC的竞争中不仅具备价格优势，更具备临床差异化优势。 四、 2025年中国医保（NRDL）进入情况    2025年12月公布的新版医保目录中，呼吸生物制剂成为了“大赢家”。     观察： 2025年医保谈判释放了一个强烈信号——国家支持“高价值、高临床需求”的呼吸生物制剂下沉。患者的月治疗费用从几年前的万元级别，通过医保报销后，个人支付部分已降至数百至千元级别。 五、 2025年总结：我们学到了什么？ 1 2型炎症不再是唯一的主战场    虽然IL-4R和IL-5抑制剂如日中天，但2025年特泽利尤单抗的成功证明，医生和患者都在渴望能覆盖“非2型炎症”的武器。 2 COPD：生物制剂的“新领地”    过去人们认为COPD是不可逆的结构性损伤，但2025年的临床数据告诉我们，针对炎症因子的干预能显著减少急性加重。这不仅仅是卖药，更是减少了巨大的急诊和住院医疗开支。 3 给药频率是核心竞争力    从每两周一次，到每四周一次，再到德莫奇单抗的每半年一次，生物制剂正在从“打针太麻烦”演变为“像打疫苗一样简单”。 六、 结语与2026展望    2025年是呼吸界“神仙打架”的一年。赛诺菲守住了王座，阿斯利康和GSK各显神通，而以康诺亚为首的中国力量正式加入了决赛圈。    对于患者来说，2025年最大的福音是：那些曾经反复住院、依赖激素、嗅觉丧失的呼吸道疾病患者，现在有了更多进入医保的、负担得起的“特效药”。