Glucagon

编者按： 近年来，2型糖尿病（T2DM）合并慢性肾脏病（CKD）的治疗策略有所突破，在血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体阻滞剂（ARB）基础上，非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）与钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）的联合治疗备受关注。CONFIDENCE研究作为首个评估非奈利酮与SGLT2i（恩格列净)同步起始联合治疗的随机、双盲、对照临床研究，其主要结果已发表于《新英格兰医学杂志》，证实同步起始联合方案可显著降低尿白蛋白肌酐比值（UACR），优于任一单药，且安全性良好[1]。 本文结合EASD2025和ESC2025年会发布的CONFIDENCE最新亚组分析，从改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）风险分层、胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）使用背景两个角度，深入探讨起始联合策略的临床适用性与实践意义，包括在不同风险患者中能否同样获益。本期特邀四川大学华西医院张雨薇教授对相关研究结果进行深入点评，启迪未来临床实践。 亮点提示： KDIGO风险分层亚组：同步起始联合治疗策略在涵盖低/中危、高危及极高危的所有KDIGO风险层级中均显著降低UACR，优于单药，且安全性特征良好，具有一致性[2]。 GLP-1RA亚组：无论患者基线是否已使用GLP-1RA，同步起始联合治疗策略的疗效与安全性均保持一致，提示既有的GLP-1RA治疗不影响同步起始联合治疗策略的疗效与安全性[3]。 一 KDIGO风险分层亚组：同步起始联合治疗在不同肾脏风险分层中的获益具有一致性 KDIGO风险分类基于估算肾小球滤过率（eGFR）和UACR两个核心指标，预测CKD进展、不良心血管（CV）事件和死亡风险，是评估CKD患者预后和指导治疗决策的重要工具[4]。 CONFIDENCE研究的预设亚组分析首次系统评估了非奈利酮与恩格列净同步起始联合治疗在不同KDIGO风险类别中的疗效和安全性[2]。 共计781例基线数据完整的随机化患者纳入了该亚组分析。根据KDIGO标准：88例（11.3%）被归类为低/中危，231例（29.6%）为高危，462例（59.2%）为极高危（图1）。 图1. CONFIDENCE研究中KDIGO风险分层。绿色和黄色代表低/中危，橙色代表高危，红色代表极高危。 01 疗效终点结果：不同风险分层中，同步起始联合治疗均显著降低UACR，优于单药 亚组分析显示，治疗180天后，同步起始联合治疗组在所有KDIGO风险类别中均一致带来更大幅度的UACR降低（图2），表明该联合策略在不同风险患者中均具有肾脏保护作用： 低/中危组：UACR较基线降低61.7%，优于单药（非奈利酮：降低48.1%，恩格列净：降低38.3%）； 高危组：UACR较基线降低60.7%，优于单药（非奈利酮：降低40.6%，恩格列净：降低28.1%）； 极高危组：UACR较基线降低52.4%，优于单药（非奈利酮：降低34.3%，恩格列净：降低36.2%）； 图2. 依据KDIGO风险分类对UACR较基线变化的主要疗效终点分析 应用最小二乘均值比（LS mean ratio）分析同步起始联合治疗的疗效相对于单药的变化。结果显示，三个风险组起始联合较SGLT2i单药分别额外多降38%[低/中危组，LS均值比:0.62（95%CI: 0.39~0.98）]、45%[高危组，LS均值比:0.55（95%CI :0.40~0.75）]、和25%[极高危组，LS均值比:0.75（95%CI: 0.61~0.91）]，具有一致性（图3）。低/中危组的患者以CKD G1-G2期伴微量白蛋白尿为主（占99%），降低UACR疗效强于极高危组，提示尽早联合尽早获益。 图3. 同步起始联合治疗与单用非奈利酮或恩格列净相比，UACR较基线变化的最小二乘（LS）均值比（含95%置信区间） 02 安全性特征良好、可预期可管理 安全性方面，同步起始联合治疗在不同KDIGO风险类别中整体耐受性良好，未出现新的安全性信号。在所有KDIGO风险类别中，起始联合治疗导致高钾血症（血清钾＞5.5 mmol/L）发生率，低于非奈利酮单药组。 在三组不同KDIGO风险组中，极高危组高钾血症的发生率比其他两组相对升高，部分与基线钾水平略高和肾功能较差有关，提示起始联合后应给予密切的血钾监测。与高危和极高危组相比，低/中危患者基线eGFR较高，其变化相对大；极高危患者基线平均eGFR为43 ml/min/1.73 m2，其eGFR变化很小；提示应为医生和患者提供有关治疗优化后预期eGFR变化的预期指导，尤其是当基线eGFR较高时，应避免药物过早中断或停药。三组急性肾损伤发生率均很少见（≤3%）。 在不同KDIGO风险类别中，联合治疗的血压降低幅度较单药更大，但症状性低血压发生率很少见。 综上所述，亚组分析证实了在不同肾病进展风险患者中同时起始非奈利酮和SGLT2i联合治疗的一致疗效和安全性，包括根据KDIGO风险分类的低/中危、高危和极高危患者。 二 GLP-1RA使用背景不影响同步起始联合治疗的疗效与安全性 在CONFIDENCE研究纳入的800例受试者中，有182例（22.8%）在基线时已使用GLP-1RA[3]。既往FIDELIO-DKD研究（N=5674）曾对GLP-1RA亚组进行探索性分析，发现无论基线是否使用GLP-1RA，非奈利酮均较安慰剂显著降低UACR（使用GLP-1RA亚组降幅为-37%，未使用亚组为-31%；P交互作用=0.20），表明非奈利酮肾脏保护作用不依赖于GLP-1RA的使用[5]。因此，期待在CONFIDENCE研究的预设亚组分析中进一步验证，非奈利酮与SGLT2i的同步联合治疗是否同样独立于GLP-1RA的使用而持续发挥肾脏保护作用。 分析显示，无论基线是否使用GLP-1RA，同步起始联合治疗均显著降低UACR，优于单药（图4）[3]。 基线未使用GLP-1RA者：同步起始联合治疗组UACR降低56%(95%CI：-62%~-50%)，降幅显著大于任一单药治疗组（非奈利酮：降低37%，恩格列净：降低33%）； 基线使用GLP-1RA者：同步起始联合治疗组UACR降低51%(95%CI：-59%~-40%)，降幅同样显著大于任一单药治疗组（非奈利酮：降低34%，恩格列净：降低36%）； 同步起始联合治疗组相较于单药治疗的额外获益幅度在两组间相似。在基线使用GLP-1RA组中，联合治疗UACR与非奈利酮或SGLT2i单药相比，分别多降低25%（1%至−44%）和23%（3%至−42%），与基线未使用GLP-1RA组的结果相似，统计检验未发现显著的交互作用（P交互作用>0.05），表明无论基线时是否使用GLP-1RA，联合治疗降低UACR均优于单药[3]。 在安全性方面，同步起始联合治疗组与GLP-1RA联合使用时，未发现新的安全问题。同步起始联合治疗组的高钾血症发生率与是否使用GLP-1RA无关（使用组：9.0% vs. 未使用组：9.5%），且与整体安全性人群的发生率一致[3]。其他安全性事件的发生率在两组间亦无显著差异。 图4. 第180天时UACR较基线的百分比变化：GLP-1RA亚组分析 专家点评 张雨薇教授 四川大学华西医院 CONFIDENCE研究及其系列亚组分析结果具有重要的临床实践意义。该研究一致表明，非奈利酮与恩格列净的同步起始联合治疗在不同亚组人群中均显示出显著疗效和可靠的安全性：降低UACR优于单药的疗效，涵盖KDIGO不同肾脏风险谱，包括低/中危、高危和极高危患者；血钾>5.5 mmol/L比例低于非奈利酮单药，体现起始联合治疗的价值。同时，不同风险分层均表现出耐受性良好，急性肾损伤、症状性低血压很少见；在不同风险分层间观察到，eGFR和血钾变化存在规律。提示对于低中危患者，需要理解eGFR变化背后的机制，避免因eGFR变化过早停药或中断治疗；对于极高危患者，注意血钾监测和管理，以最大化患者心肾获益。GLP-1RA亚组分析，提示联合治疗的疗效和安全性不受GLP-1RA影响，为未来多个心肾获益支柱药物联合应用提供可能。 这些发现对于“仅针对高危患者启动联合治疗”或“逐渐序贯给药”的传统观念，提出了新的见解，推动临床实践朝向更早期、更积极和更全面的联合治疗策略转变。 综上，CONFIDENCE研究为CKD合并T2DM治疗模式的优化与演进提供了坚实的循证依据，也为临床心肾获益支柱药物的联合应用提供了重要参考。 专家简介 张雨薇 教授 四川大学华西医院 教授/主任医师、博士生导师 内分泌代谢科书记兼医疗副主任 糖尿病与代谢研究室副主任 曾赴加拿大西安大略大学、美国哈佛医学院及香港中文大学学习 主持及主研国家自然科学基金面上项目、国家青年自然科学基金项目，及国家自然科学基金重点项目，主持多项四川省科技厅项目 主要学术任职： 中华医学会内分泌学分会常委 中华医学会糖尿病学分会神经病变学组委员 中华医学会糖尿病学分会罕见病学组委员 四川省医学会内分泌学专委会副主任委员 第十三批四川省学术和技术带头人后备人选 参考文献 （上下滑动可查看） 1.Agarwal R, Green JB, Heerspink HJL, et al. Finerenone with Empagliflozin in Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2025;393:533-543. 2.Vaduganathan M, Green JB, Heerspink HJL, et al. Simultaneous initiation of finerenone and empagliflozin across the spectrum of kidney risk in the CONFIDENCE trial. Nephrol Dial Transplant. 2025;0(0):1-10. 3.R. Agarwal , J.B. Green, Heerspink HJL, et al. Simultaneous initiation of finerenone and empagliflozin by baseline glucagon-like peptide-1 receptor agonist use: a prespecified analysis of CONFIDENCE. LBA-33 EASD 2025. 4.Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2024;105:S117-S314. 5.Rossing P, Agarwal R, Anker SD, et al. Efficacy and safety of finerenone in patients with chronic kidney disease and type 2 diabetes by GLP-1RA treatment: A subgroup analysis from the FIDELIO-DKD trial. Diabetes Obes Metab. 2022 Jan;24(1):125-134. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。