This study examines how glucagon works to regulate glucose metabolism, based on new findings that suggest glucagon signaling in the liver has more than one role, and that these multiple roles can be opposing in nature. Understanding this biology provides an opportunity to develop new generations of glucagon-based drugs that target specific pathways, making them more effective at controlling blood glucose.
Participants will complete paired, 5-hour hyperinsulinemic glucose clamp visits in which they receive either glucagon or saline infusions while blood glucose is maintained and frequent blood samples are collected. The primary focus is whether coordinated glucagon and insulin signaling enhances hepatic insulin sensitivity.

开始日期2026-04-01

申办/合作机构

Duke University

[+1]

NCT07427251

/ Not yet recruiting临床4期

Low-Dose Glucagon and Automated Insulin Delivery for Prevention of Spontaneous Exercise-Induced Hypoglycemia in People With Type 1 Diabetes

The objective of the study is to evaluate whether pre-exercise administration of low-dose subcutaneous glucagon prevents or attenuates exercise-induced declines in plasma glucose concentration during and after moderate-intensity continuous exercise (MICE) performed approximately 90 minutes after a meal in adults with type 1 diabetes using an automated insulin delivery (AID) system.
The primary endpoint is the difference in the change in plasma glucose (PG) from exercise initiation to the nadir during exercise and through the 2-hour post-exercise period between the glucagon (GCN) and carbohydrate (CHO) visits.

开始日期2026-03-15

申办/合作机构

Steno Diabetes Center Copenhagen

CTRI/2025/11/097025

/ Not yet recruitingN/A

Role of Glucagon during rapid sequence intubation (RSI) in elderly patients on beta blocker: A randomised controlled trial - NIL

开始日期2026-01-15

申办/合作机构

AIIMS Kalyani

100 项与胰高血糖素相关的临床结果

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100 项与胰高血糖素相关的转化医学

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100 项与胰高血糖素相关的专利（医药）

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7,736

项与胰高血糖素相关的文献（医药）

2026-04-01·DEN open

Inhibitory Effect of Lidocaine on Duodenal Peristalsis During Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography: A Multicenter, Randomized Controlled Trial (With Video)

Article

作者: Uechi, Hiroki ; Kawana, Kenichi ; Nagase, Hajime ; Sekino, Yusuke ; Kubota, Kensuke ; Hosono, Kunihiro ; Yoneda, Masato ; Kuzuu, Kento ; Uchiyama, Shiori ; Suzuki, Masato ; Nakajima, Atsushi ; Kurita, Yusuke

ABSTRACT:

Objectives:

Conventional antispasmodics used during endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP), such as hyoscine butylbromide and glucagon, are often contraindicated in elderly patients with comorbidities. This trial aimed to assess the efficacy of lidocaine for inhibiting duodenal peristalsis during ERCP.

Methods:

This multicenter randomized controlled trial enrolled 40 elderly patients (aged 65–89 years) who were scheduled to undergo ERCP. Patients were randomly assigned to the lidocaine group or the control group using a computer‐generated sequence with stratification by age and sex. The lidocaine group ( n = 19) received 2% lidocaine jelly mixed with saline, while the control group ( n = 21) received a placebo jelly mixed with saline. The primary endpoint was inhibition of duodenal peristalsis. Secondary endpoints included the required time from drug spraying to cessation of duodenal peristalsis, stop duration time (DT) from cessation of peristalsis until peristalsis recovery, and adverse events.

Results:

Eighteen patients from the lidocaine group and 19 patients from the control group were analyzed for the primary outcome. The inhibition rate of duodenal peristalsis was significantly higher in the lidocaine group (94.4%) than in the control group (52.6%) ( p = 0.008). The required time was significantly shorter in the lidocaine group than in the control group ( p < 0.001). No significant difference was observed in the stop DT ( p = 0.862); no adverse events occurred in either group.

Conclusions:

In our limited cohort, lidocaine inhibited duodenal peristalsis during ERCP without adverse events, suggesting its potential as a safe and practical option (jRCT No. 031190059).

2026-04-01·Diabetology International

Glucagon and insulin prescribing trends and cost implications in Japan: a 10-year analysis using the National Database Open Data Japan

Article

作者: Saito, Tomoyuki ; Ohtsu, Hiroshi ; Fujibayashi, Kazutoshi ; Yano, Yuichiro

Introduction:

In 2020, ready-to-use nasal glucagon was introduced in Japan, enabling more rapid caregiver response during episodes of severe hypoglycemia. However, nationwide prescribing patterns and changes in drug expenditures for glucagon products remain unclear. Additionally, updated information on insulin formulations, which are major contributors to hypoglycemia, is lacking. Understanding the recent trends in these medications is, therefore, necessary.

Materials and methods:

We analyzed publicly available aggregated prescription data from the National Database Open Data Japan. Annual outpatient prescription counts for nasal glucagon, injectable glucagon, and insulin formulations were extracted for fiscal years 2014-2023, and their annual trends were then described.

Results:

The nasal glucagon prescription increased markedly in fiscal year 2020, the year of market introduction, and remained stable from 2021 to 2023. Contrarily, injectable glucagon prescriptions declined after 2020. Total glucagon-related expenditures, calculated based on the annual drug prices, increased approximately 28-fold between fiscal years 2019 and 2023. Insulin prescriptions increased steadily throughout the study. By age group, long-acting insulin showed increasing use among older patients, whereas rapid- and ultra-rapid-acting insulin showed increasing use among older and younger patients.

Conclusions:

Nasal glucagon demonstrated a rapid initial uptake but remained at a stable prescription level thereafter, while substantially increasing the overall glucagon expenditures. Although the drug cost is high, its potential to enable rapid rescue by caregivers is critical. Identifying the appropriate target populations by balancing high drug costs against reduced emergency medical costs to ensure cost-effectiveness will be critical for the effective management of severe hypoglycemia.

Supplementary Information:

The online version contains supplementary material available at 10.1007/s13340-026-00880-y.

2026-04-01·JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE

Molecular engineering of designer diabetes therapeutics

Review

作者: DeWolf, Emily L ; Webber, Matthew J ; Webber, Bernice

Biologic therapies for diabetes have advanced significantly through molecular engineering strategies that optimize therapeutic stability, pharmacokinetics, and delivery. This review presents an integrated overview of design principles used to develop insulin, glucagon, amylin analogs, and GLP-1 receptor agonists, highlighting their unique physicochemical challenges and therapeutic requirements. Structural modifications-including amino acid substitutions, peptide stapling, glycosylation, and PEGylation-are discussed for their roles in enhancing stability, reducing aggregation, and extending half-life. Strategies for tuning pharmacokinetics are examined, ranging from sequence-driven solubility modulation to formulation-based depot formation and vascular binding mechanisms. Various administration routes, including oral, inhaled, and intranasal delivery, are evaluated for their potential to improve adherence and more closely mimic endogenous hormone profiles. The review also addresses the development of combination therapies and multi-receptor agonists designed to synergize complementary hormonal pathways. Finally, recent progress in glucose-responsive systems is reviewed, emphasizing molecular and materials-based approaches that enable real-time, glucose-triggered therapeutic activation. Taken together, the evolution of diabetes therapeutics exemplifies the application of core molecular design concepts in biologic drug development. The strategies outlined herein not only address the complex demands of glycemic control but also provide a broadly applicable framework for engineering next-generation protein-based therapies for applications beyond diabetes.

385

项与胰高血糖素相关的新闻（医药）

2026-03-11

·征战罕见D研习室

#021－1：致盲致残的“低血糖杀手”：先天性高胰岛素血症 (CHI) 2026全球诊疗与靶向新药进展

Bringing medical advances from the lab to the clinic. （👆，征战罕见病，我们一起努力。）根据卫健委公布的罕见病目录（共两批，207种），美国Healsan恒祥医学科技将持续对所有罕见病进行解读和大数据分析，以其能够为从事罕见病研究的生物制药公司、医生科学家及患者提供一些有用的信息。 👇本专辑介绍罕见病的最新诊疗进展，仅供学术交流用。导语：在新生儿重症监护室（NICU）里，有一种极度凶险的“饿”。患儿血糖低到测不出，即使输入极其高浓度的静脉葡萄糖，依然无法阻止血糖的断崖式下跌。如果急诊医生仅仅将其当作“普通的新生儿低血糖”来处理，短短数小时内，患儿的大脑就会因缺乏能量而发生不可逆的损伤，最终导致严重的癫痫、脑瘫甚至死亡。这背后的真凶，正是儿科内分泌领域的“重磅炸弹”：先天性高胰岛素性低血糖血症（Congenital Hyperinsulinemic Hypoglycemia, 简称CHI或CHH）。过去，面对这种罕见病，医生往往只能祭出“切除绝大部分胰腺”这种杀敌一千自损八百的无奈之举，导致患儿终身罹患糖尿病。然而，随着近三年基因检测、核医学影像以及单克隆抗体新药的爆发式突破，CHI的诊疗格局已经被彻底重塑。今天，我们将基于PubMed收录的最新权威综述、2023版《高胰岛素血症国际诊疗指南》以及最新全球多中心临床试验（如sunRIZE项目），为您深度硬核拆解CHI在筛查、诊断、靶向新药与基因机制上的最新进展。一、认知颠覆：失控的“胰岛素泵”与大脑的危机在健康人体内，胰岛β细胞就像一个极其精密的“智能血糖仪”。当血糖升高时，细胞内的代谢产物（ATP）增加，关闭细胞膜上的ATP敏感性钾通道（K_ATP通道），引发细胞膜去极化，钙离子内流，最终释放胰岛素。当血糖降低时，这个过程会立刻停止。然而，在CHI患儿体内，由于基因突变，这个“智能开关”失灵了（通道持续处于关闭状态）。无论患儿此时的血糖有多低，胰岛β细胞都在疯狂地、不受控制地向血液中“倾泻”胰岛素。高水平的胰岛素不仅迅速消耗掉血液中仅存的葡萄糖，还极其“霸道”地抑制了酮体和游离脂肪酸的生成，而这两者本是大脑在低血糖时的“备用燃料”。备用燃料的切断，是导致CHI患儿发生严重不可逆脑损伤的核心机制。二、诊断与分型的“高科技武装”：影像与基因的双剑合璧在最新的临床实践中，“唯快不破”和“精准分型”是挽救CHI患儿大脑的两大黄金法则。2023年发布的国际指南明确指出，对于新生儿，必须将血糖控制在 >70 mg/dL 的安全阈值以上。1. 基因测序：从“盲盒”到“导航” 如今，一旦确诊CHI（通过低血糖发作时的胰岛素、C肽、酮体等指标确认），快速基因组测序（Rapid Gene Panel/WES）必须立刻启动。目前已知超过50%的病例由 ABCC8 和 KCNJ11 基因突变引起（这两者编码了K_ATP通道的核心蛋白）。近两年的文献进一步扩充了突变库，如 HADH基因（常染色体隐性遗传）突变、甚至与罕见综合征相关的 KDM6A基因（Kabuki综合征）也被发现能以CHI为首发症状。2. 核医学的奇迹：18F-DOPA PET/CT 在组织学上，CHI分为弥漫型（Diffuse）和局灶型（Focal）。这直接决定了患儿的命运：弥漫型：整个胰腺的β细胞都在发疯，通常需要内科药物终身控制，或进行次全胰腺切除术（极易继发糖尿病）。局灶型：只有胰腺的某一个小角落存在增生的腺瘤，只要精准切除这个小病灶，患儿就能被彻底治愈！如何在一颗小小的婴儿胰腺中找到那个不到几毫米的“罪魁祸首”？传统的B超或增强CT根本无能为力。近年来，18F-DOPA PET/CT（氟多巴正电子发射断层扫描）成为了全球顶级内分泌中心的“终极武器”。由于CHI的局灶病变会大量摄取L-DOPA并转化为多巴胺，PET扫描能让这个隐秘的病灶在屏幕上“高亮发光”，直接为外科医生的手术刀导航。最新的研究甚至在探索基于GLP-1受体的 68Ga-Exendin PET/CT，进一步提高了定位的敏感性。三、传统治疗的“三板斧”与其难以逾越的困境在靶向新药问世之前，临床医生手中的武器极其有限，且充满了妥协：一线用药：二氮嗪（Diazoxide）机制：一种K_ATP通道开放剂，试图强行打开被关上的通道。困境：对于最严重的隐性K_ATP通道突变患儿，通道结构已经彻底损坏，二氮嗪完全无效。即便有效，它也会带来严重的多毛症（Hypertrichosis）和水钠潴留（可能引发充血性心力衰竭），让患儿和家属极其痛苦。二线用药：生长抑素类似物（奥曲肽/兰瑞肽）机制：通过结合生长抑素受体，抑制胰岛素分泌。困境：需要每天多次皮下注射，不仅极其折磨婴儿，还容易出现快速耐受（Tachyphylaxis），且长期使用会抑制生长激素，影响患儿发育。外科手术（近全胰腺切除术）对于药物无效的弥漫型患儿，为了保住大脑，医生只能切除95%以上的胰腺。即便如此，仍有患儿复发低血糖，而在数年后，几乎所有患儿都会不可避免地患上胰岛素依赖型糖尿病。四、 2024-2026靶向新药研制大爆发近三年，CHI领域的药物研发迎来了真正的“寒冬回暖”。资本与生物科技公司的介入，让两款机制极具颠覆性的新药进入了最后的冲刺阶段。1. 降维打击的“受体阻断剂”：RZ358 (Ersodetug) 这是目前CHI领域最受瞩目、最具“爆款”潜质的明星药物。革命性机制：过去所有的药都在试图“阻止胰腺分泌胰岛素”，但对于基因突变的靶点来说，这条路走到了死胡同。RZ358另辟蹊径，它是一种全人源单克隆抗体。它根本不碰胰腺，而是直接进入血液，与全身（肝脏、肌肉、脂肪）的胰岛素受体上的一个异构位点结合。效果：它就像给胰岛素受体戴上了一个“消音器”，直接在下游抵消了过量胰岛素的作用。这意味着，无论患儿是哪种基因突变导致的胰岛素狂飙，RZ358都能有效阻断低血糖的发生！最新临床进展： RZ358目前正在全球开展代号为 sunRIZE 的确证性III期临床试验。2024年下半年，美国FDA正式解除了其部分临床搁置，批准美国患者加入。该药只需每两周静脉输注一次，如果2025/2026年数据达标，它将有望彻底终结CHI患儿每天频繁测血糖和吃药的噩梦。2. 液体“黄金护盾”：Dasiglucagon (达西胰高血糖素) 如果说RZ358是阻断长矛的盾，那Dasiglucagon就是主动拉升血糖的利剑。产品逻辑：胰高血糖素（Glucagon）是人体内天然升高血糖的激素。但传统的胰高血糖素在水溶液中极不稳定，容易结块，无法作为日常药物持续使用。Dasiglucagon是一种经过分子改造的极度稳定的液态胰高血糖素类似物，可以通过类似“胰岛素泵”的装置进行皮下持续输注（CSII）。硬核数据与曲折审评： 2024年的最新数据（发表于《JCEM》）显示，在不到1岁的重度CHI婴儿中，Dasiglucagon显著降低了静脉葡萄糖的需求量。尽管其临床疗效确切，但在2024年10月，FDA因其第三方代工厂的现场核查时间问题（而非药物疗效或安全性问题），发出了第二封完全回复信（CRL）。目前，Zealand Pharma正在积极推进解决制造合规问题，业界普遍预期其距离最终获批仅剩“临门一脚”。五、展望：从“对症延缓”迈向“基因治愈” 除了抗体新药，科学界并没有放弃从基因根源上解决问题。近期的研究正在探索利用mRNA技术或递送系统，试图在体内修复病变的ABCC8/KCNJ11基因。虽然目前基于CRISPR的在体基因编辑针对胰岛β细胞仍面临极大的递送挑战（由于胰腺血流和组织的特殊性），但基于患者诱导多能干细胞（iPSCs）的体外疾病模型已经建立，这为大规模筛选小分子化合物提供了极其宝贵的平台。结语：守护生命的“糖防线” 先天性高胰岛素性低血糖血症（CHI）是一场与时间赛跑的脑力保卫战。从确诊那一刻起，急诊科、内分泌科、遗传学科与核医学科的跨学科协作，决定了患儿一生的轨迹。随着18F-DOPA PET/CT在核心医疗中心的普及，以及RZ358等具有颠覆性机制的单克隆抗体步入III期临床，CHI的治疗正在从“破坏性手术与严重副作用的妥协”，走向“精准定位与靶向调节”的新纪元。对于奋战在医药研发和临床科研一线的同仁来说，CHI新药的研发逻辑：“避开上游无法修复的基因缺陷，直接在下游受体端进行抗体别构阻断”，也为其他罕见内分泌代谢疾病的药物开发提供了教科书般的启示。本公众号由美国Healsan (恒祥医学科技)运营。投稿及商务联系微信号：healsan；提供特惠码MELT99，可以获得优惠。美国Healsan专长于Healsan医学大数据分析（Healsan™）、及基于大数据的Hanson临床科研服务（HansonCR™）和医学编辑服务（MedEditing™）。主要为医生科学家、生物制药公司和医院科研处等提供文献计量分析和SCI论文润色、编辑、选刊等服务，成为诸多机构的“临床科研外挂”。网址： https://healsan.com/ （👆，征战罕见病，我们在行动！） ▼ Healsan医路成长更多免费资源：（点击👆图片，进入自己感兴趣的专辑。或点击“资源”，浏览本公众号所有资源

2026-03-08

·国际糖尿病idiabetes

CONFIDENCE研究深度解读：科学看待早期eGFR下降，GLP-1RA不影响同步起始联合治疗疗效

点击“蓝字”关注我们编者按：去年6月公布的CONFIDENCE研究，首次在2型糖尿病（T2DM）合并慢性肾脏病（CKD）患者中，评估了非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）非奈利酮与钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）恩格列净同步起始联合治疗的疗效与安全性[1]。鉴于其重要临床意义，《国际糖尿病》特邀内分泌领域权威专家进行系列访谈，分享在T2DM相关CKD治疗方面的见解与经验。本期邀请解放军总医院第一医学中心谷伟军教授与北部战区总医院于浩教授，分别从用药后早期估算肾小球滤过率（eGFR）变化的临床意义，以及GLP-1RA亚组分析结果的解读两个角度展开深入分析，以帮助临床医生全面理解该研究价值，并把握非奈利酮的合理应用。一、科学看待早期eGFR变化：多为可逆性血流动力学调节，长期心肾保护是核心《国际糖尿病》：CONFIDENCE研究中，同步起始联合治疗早期可能出现eGFR短期下降，请您结合研究谈谈出现这种现象的原因是什么？谷伟军教授：临床上，应用肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）、SGLT2i及MRA等药物后，常可观察到eGFR早期出现短暂下降。这一变化多反映血流动力学的适应性调节，而非肾脏实质性损伤，且在停药后绝大多数可恢复。CONFIDENCE研究中，同步起始联合治疗组早期出现的eGFR短期下降[1]，同样主要与肾脏血流动力学适应相关，停药后逐渐回升，并未导致肾脏实质性损伤。此外，该研究中同步起始联合治疗较单药治疗的收缩压降幅更明显，停药后均恢复至接近基线水平[1]。eGFR变化与血压变化趋势基本一致，进一步提示早期eGFR变化是药效发挥的常见血流动力学表现，而非肾脏损伤的标志。《国际糖尿病》：CONFIDENCE研究同样显示，后续用药期间，eGFR水平有所回升并保持稳定。这对于评估两药同步起始联合的疗效和安全性有何启示？谷伟军教授：CONFIDENCE研究中，非奈利酮与SGLT2i同步起始联合治疗初期虽观察到eGFR轻度下降，但随后eGFR逐渐回升并保持稳定，且在长期随访中显示出显著的肾脏保护作用[1]。FIDELITY研究同样证实，无论治疗1个月后eGFR变化幅度如何，非奈利酮均可持续降低心肾复合终点风险[2]。这提示，早期eGFR下降并不影响其长期临床获益。因此，CONFIDENCE研究中所观察的非奈利酮与SGLT2i同步联合治疗方案，通过多机制互补，全方位发挥抗炎、抗纤维化作用，在展现良好安全性与耐受性的同时，实现对心肾疾病的长期保护，有效延缓疾病进展。《国际糖尿病》：临床上遇到患者eGFR短期下降时，通常不会立即停药。请问您在实践中如何管理这类短期eGFR下降的情况？可否分享您的临床处理策略或注意事项？谷伟军教授：临床实践中，针对联合治疗早期出现的eGFR下降，应结合其下降速度、幅度及临床表现进行综合评估：若eGFR下降<30%，且不伴高钾血症、血容量不足或尿毒症相关症状，通常无需停药，建议继续观察并在2~4周内复查；若eGFR下降>30%，或出现高钾血症、尿毒症症状等临床表现，则需首先排除脱水、感染、肾动脉狭窄等其他影响因素，并根据评估结果酌情减量或暂停用药[3]。需注意的是，早期eGFR下降多为血流动力学性的可逆改变，并非停药指征。因此，临床医生应在密切监测肾功能和血钾的前提下，鼓励患者坚持治疗，以期获得长期的心肾保护效益[4]。二、亚组分析：nsMRA+SGLT2i同步起始联合治疗疗效普适，不受基线GLP-1RA使用影响《国际糖尿病》：CONFIDENCE研究GLP-1RA使用亚组分析结果在2025欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上公布，备受关注。请您介绍该亚组分析的方法和主要结果？于浩教授：既往FIDELIO-DKD研究探索性亚组分析[5]已显示，无论基线是否使用GLP-1RA，非奈利酮均能较安慰剂显著降低尿白蛋白肌酐比值（UACR），使用组和未使用组降幅分别为37%和31%，表明其肾脏保护作用不依赖于GLP-1RA使用。CONFIDENCE研究预设亚组分析[6]旨在验证非奈利酮与SGLT2i同步起始联合治疗的肾脏保护作用是否同样独立于GLP-1RA使用。该研究共纳入800例受试者，其中182例（22.8%）基线时已使用GLP-1RA，据此分为两个亚组进行评估，结果显示：无论基线是否使用GLP-1RA，同步起始联合治疗均显著降低UACR，且优于任一单药治疗：在未使用GLP-1RA亚组中，联合治疗UACR降幅达56%，显著高于非奈利酮单药（37%）和恩格列净单药（33%）；在使用GLP-1RA亚组中，联合治疗UACR降幅为51%，亦显著高于两单药治疗（34%和36%）。同步起始联合治疗相较单药治疗的额外获益幅度在两组间相似：在基线使用GLP-1RA亚组中，联合治疗较非奈利酮或SGLT2i单药分别多降低UACR达25%与23%，与未使用GLP-1RA亚组结果相近，统计检验未显示显著交互作用。这表明，联合治疗降低UACR效果显著优于单药治疗，独立于GLP-1RA使用。安全性良好：同步起始联合治疗与GLP-1RA联用未出现新的安全问题。高钾血症发生率在是否使用GLP-1RA亚组间无统计学差异，使用组为9%，未使用组为9.5%，与整体安全性分析人群的9.3%一致；其他安全性事件发生率在两组间亦无显著差异。《国际糖尿病》：GLP-1RA亚组分析证实基线是否使用GLP-1RA不影响联合治疗效果，其临床意义何在？是否提示今后更多联合方案的可能性？于浩教授：此项亚组分析主要带来以下两方面启示：首先，结果支持同步起始联合治疗具有普遍适用的临床获益。无论基线是否使用GLP-1RA，T2DM相关CKD患者均能从非奈利酮与SGLT2i同步起始联合治疗中获得额外心肾保护。其次，该分析为未来探索更多联合治疗方案提供了参考依据。非奈利酮、SGLT2i和GLP-1RA通过不同机制发挥心肾保护作用，既往荟萃分析提示联合用药可能获益更大。本次分析进一步证实，非奈利酮与SGLT2i同步起始联合治疗的疗效和安全性不受GLP-1RA使用的影响，为今后多种心肾获益支柱药物的联合应用提供了参考。三、结语 CONFIDENCE研究证实，非奈利酮与SGLT2i同步起始联合治疗后出现的早期eGFR下降，多为可逆性血流动力学适应，并不影响后续长期心肾获益。其亚组分析进一步提示，无论患者基线是否使用GLP-1RA，该联合治疗方案均能带来显著肾脏获益。这提示临床医生，应积极考虑以机制互补为基础的同步起始联合策略，并在保障监测的前提下，推动患者长期规范治疗，以最大化心肾获益。未来，多种具有心肾保护作用的药物联合应用，必将成为T2DM相关CKD管理的重要方向，推动疾病管理进入多靶点协同增效的新时代。参考文献：1. Agarwal R, et al. N Engl J Med. 2025; 393(6): 533-543. 2. Navaneethan SD, et al. Kidney Int. 2025; 108(1): 136-144. 3. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. Kidney Int. 2024; 105(4S): S117-S314. 4. Agarwal R, et al. J Am Soc Nephrol. 2022; 33(1): 225-237. 5. Rossing P, et al. Diabetes Obes Metab. 2022; 24(1): 125-134. 6. Agarwal R, et al. Simultaneous initiation of finerenone and empagliflozin by baseline glucagon-like peptide-1 receptor agonist use: a prespecified analysis of CONFIDENCE. LBA-33. EASD 2025. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

临床终止临床结果临床1期

2026-03-06

·投医问药

Cell丨中南大学李吉联合团队发现痤疮全新靶点

点击蓝字关注我们投医问药 Summary 玫瑰痤疮是一种影响全球5.5%人口的慢性炎症性皮肤病，以持续性面部红斑为标志性特征，而这一症状的核心病理机制——病理性血管舒张——的分子根源至今尚未阐明；血液代谢物如何通过调控皮肤微血管收缩性参与玫瑰痤疮发病，仍有待揭示；现有唯一获批用于红斑治疗的α-肾上腺素受体激动剂溴莫尼定存在反弹性潮红等安全性隐患，靶向血管收缩通路的新型精准药物有待开发。 2026年3月5日，中南大学湘雅医院李吉教授（Lead contact）、邓智利教授团队联合山东大学孙金鹏教授、郭璐璐教授团队在《Cell》发表题为"Metabolite-gated vascular contractility switch: OXGR1 activation mechanism enables agonist therapy for rosacea erythema"（代谢物门控血管收缩性开关：OXGR1激活机制赋能玫瑰痤疮红斑激动剂疗法）的研究论文。研究团队发现α-酮戊二酸（α-KG）是一种在玫瑰痤疮患者血清中升高、与红斑严重程度相关的保护性代谢物，其通过激活血管平滑肌细胞（VSMC）富集表达的G蛋白偶联受体OXGR1，经Gq信号增强MYL9磷酸化并促进VSMC收缩，从而抑制病理性血管舒张；冷冻电镜揭示了OXGR1-Gq复合物的特异性双分酸性配体结合口袋，基于此结构开发的选择性合成激动剂A-1，在玫瑰痤疮样模型中展现出与一线药物相当的疗效，但安全性显著更优。欢迎关注公众号并设置星标 01 ｜INTRODUCTION 玫瑰痤疮是一种影响全球5.5%人口的慢性炎症性皮肤病，主要表现为面中部阵发性潮红、持续性红斑、丘疹、脓疱及赘生物，严重影响患者的身心健康。持续性红斑是玫瑰痤疮最具标志性的特征之一。尽管已有多种干预手段被推荐用于玫瑰痤疮的治疗，但大多数疗法仅对丘疹、脓疱有效，而对红斑的满意缓解仍极具挑战，且极易复发。FDA批准的系统性疗法多西环素仅针对丘疹脓疱型玫瑰痤疮；两种选择性α-肾上腺素受体激动剂——溴莫尼定和羟甲唑啉——是目前唯一被FDA批准用于红斑局部治疗的外用药物。然而，临床实践表明这些药物疗效有限，且可能引发潮红加重、红斑反弹、接触性皮炎等药物不良反应。此外，激光或光疗等非药物干预手段缺乏高质量循证医学证据支持，并可能在特定情况下导致色素沉着异常或红斑加重。因此，对红斑治疗的持续挑战迫切呼唤创新治疗药物的研发。玫瑰痤疮难治性表型的发病机制主要归因于血管功能失调，包括血管炎症和病理性血管舒张。然而，血管调节失常的根本致病因素至今尚不清楚，这也是有效治疗选择匮乏的重要原因。血液代谢物已被认为是维持血管稳态的重要介质：内皮细胞中的代谢重编程可调控血管生成；烟酸和腺苷等代谢物在心血管疾病中可增强血管炎症和血管舒张；异常积累的代谢物如前列腺素则促进皮肤微血管舒张。在此背景下，研究团队前期通过大规模靶向代谢组学分析，发现玫瑰痤疮患者存在显著的代谢改变，提示代谢重编程可能是玫瑰痤疮神经血管过度反应的潜在机制。然而，精确鉴定关键代谢物、验证代谢稳态调控作为缓解红斑可行治疗策略的潜力，以及阐明这些调控的分子机制，仍有待深入探索。基于深入的代谢组学分析，研究团队鉴定出α-酮戊二酸（α-KG）作为一种具有玫瑰痤疮治疗潜力的关键代谢物。研究团队证明OXGR1——α-KG及另一内源性激动剂衣康酸（ITA）的膜受体——是防止异常血管舒张、缓解玫瑰痤疮样模型红斑的治疗靶点。为深入理解α-KG治疗玫瑰痤疮的有益作用机制及OXGR1识别α-KG和ITA的结构基础，同时推动合成激动剂的开发以规避天然产物的非特异性效应，研究团队着力表征OXGR1的下游信号传导，并解析了OXGR1与天然及合成配体、下游G蛋白复合物的冷冻电镜结构。 02 ｜RESULTS 研究团队对63名健康对照和57名玫瑰痤疮患者进行靶向代谢组学分析，发现患者血清α-KG水平显著升高，且与CEA红斑评分呈正相关；在玫瑰痤疮样小鼠模型中，口服α-KG（2 g/kg）或局部涂抹40 mM α-KG凝胶（20 μL/次，连续7天，n=5）均可显著改善皮肤红斑和血管扩张，96~125根皮肤血管的形态学分析证实血管周径显著缩小，表明α-KG是一种具有治疗潜力的内源性保护性代谢物。图1. α-KG被鉴定为玫瑰痤疮的保护性代谢物研究团队构建VSMC特异性Oxgr1条件性敲除小鼠（Oxgr1 cKO），在玫瑰痤疮样模型中（n=5）验证了OXGR1的必要性：Oxgr1 cKO小鼠对α-KG治疗完全失去应答，皮肤血管扩张（109~128根血管）无法被逆转，而免疫组化证实OXGR1在皮肤血管平滑肌中高度富集表达，证明OXGR1是α-KG发挥血管保护作用的核心膜受体。图2. α-KG通过膜受体OXGR1改善玫瑰痤疮样症状研究团队对原代主动脉VSMCs开展机制研究（n=5），通过免疫荧光和Western blot定量p-MYL9表达水平，结合siRNA敲低MLCK及胶原凝胶收缩实验，证明α-KG激活OXGR1后经Gq-MLCK信号通路增强MYL9磷酸化（46~57根血管分析），显著提升VSMC收缩力，从而抑制玫瑰痤疮中的病理性微血管舒张。图3. α-KG-OXGR1-MYL9轴通过促进VSMC收缩抑制病理性血管舒张研究团队解析了OXGR1-Gq复合物在不同配体状态下的高分辨率冷冻电镜结构，分辨率分别达2.7 Å（空载状态）、2.6 Å（α-KG结合态）和2.4 Å（ITA结合态），并通过Gq cKO小鼠实验证实Gq信号是α-KG疗效的必要中介，揭示了OXGR1经独特双分酸性口袋识别内源性配体并激活Gq下游信号的精确分子机制。图4. OXGR1-Gq复合物的冷冻电镜结构解析研究团队精细解析了α-KG（结合体积118.9 Å³）和ITA（结合体积109.7 Å³）在OXGR1双分酸性口袋中的结合模式；功能测定显示α-KG的EC₅₀为41.0 ± 3.6 μM，效价是ITA（EC₅₀ 220.4 ± 7.6 μM）的5倍以上；系统点突变实验精确定位了关键结合残基，为后续结构导向的选择性合成激动剂设计提供了精确的分子蓝图。图5. α-KG和ITA结合口袋的精细结构分析研究团队基于上述冷冻电镜结构，对63个候选分子开展高通量活性筛选，发现A-1、B-2、C-8三种选择性激动剂；其中A-1的EC₅₀为626.5 ± 37.1 nM，效价约为α-KG的60倍；选择性测试和点突变实验进一步证实A-1与α-KG占据相同的双分酸性结合口袋，且对近源受体GPR91活性远低于OXGR1，确立了A-1作为先导化合物的地位。图6. 选择性OXGR1激动剂的发现与鉴定研究团队在玫瑰痤疮样小鼠模型中对A-1（体外有效浓度200 nM，体内80 μM）和α-KG与临床一线药物溴莫尼定（0.33%凝胶）进行直接比较，长期治疗实验显示A-1和α-KG在红斑缓解和血管扩张抑制方面疗效与溴莫尼定相当，而血管周径等组织学指标同样相近；关键差异在于A-1和α-KG不诱发溴莫尼定特有的反弹性潮红和接触性皮炎，综合安全性显著优于现有一线药物。图7. OXGR1激动剂与溴莫尼定的疗效与安全性头对头比较 03 ｜DISCUSSION 该研究整合临床代谢组学、功能遗传学与冷冻电镜结构分析，揭示了α-KG通过OXGR1-Gq-MYL9信号轴调控VSMC收缩、抑制玫瑰痤疮病理性血管舒张的全新分子机制，确立了OXGR1作为玫瑰痤疮红斑治疗的全新靶点。α-KG作为内源性代谢物，其在患者中的升高可能反映了机体对血管过度反应性的自我保护机制，而其良好的安全性和作为膳食补充剂的商业可及性使其具备独特的再利用开发潜力。此外，ITA也被鉴定为OXGR1的内源性激动剂，将其已知的免疫调节功能拓展至血管稳态调控的新维度。基于OXGR1独特双分酸性口袋的结构信息，研究团队成功开发出效价约为α-KG 60倍的合成激动剂A-1，在直接对比实验中展现出与溴莫尼定相当的疗效，同时彻底规避了反弹性潮红和接触性皮炎等不良反应，安全性显著更优。研究局限主要在于目前验证仅在LL37诱导的小鼠模型中开展，α-KG和A-1在人体的有效性与安全性有待临床试验进一步确认。总体而言，该研究从代谢调控、结构生物学和治疗创新三个维度为玫瑰痤疮红斑的治疗范式提供了根本性的突破，并有望为其他以病理性血管舒张为核心病机的血管疾病开辟崭新的精准治疗思路。 04 ｜TARGET 目前，山东大学和中南大学湘雅医院已经将开发的OXGR1激动剂申请专利并开始转化。 References [1] Wenqin Xiao, Yan Zhu, Xinjie Tang, et al. Metabolite-gated vascular contractility switch: OXGR1 activation mechanism enables agonist therapy for rosacea erythema. Cell, 189, 1–17, 2026-04-02. https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.036 [2] E. J. van Zuuren. Rosacea. New England Journal of Medicine, 377, 1754–1764, 2017. [3] R. M. Chin, et al. The metabolite α-ketoglutarate extends lifespan by inhibiting ATP synthase and TOR. Nature, 510, 397–401, 2014. [4] J. Son, et al. Glutamine supports pancreatic cancer growth through a KRAS-regulated metabolic pathway. Nature, 496, 101–105, 2013. [5] Y. Tsukada, et al. Histone demethylation by a family of JmjC domain-containing proteins. Nature, 439, 811–816, 2006. [6] F. Yang, et al. Structure, function and pharmacology of human itch receptor complexes. Nature, 600, 164–169, 2021. [7] H. Streb, et al. Release of Ca²⁺ from a nonmitochondrial intracellular store in pancreatic acinar cells by inositol-1,4,5-trisphosphate. Nature, 306, 67–69, 1983. [8] T. Itoh, et al. Effects of modulators of myosin light-chain kinase activity in single smooth muscle cells. Nature, 338, 164–167, 1989. [9] A. Qiao, et al. Structural basis of Gs and Gi recognition by the human glucagon receptor. Science, 367, 1346–1352, 2020. [10] N. Heitman, et al. Dermal sheath contraction powers stem cell niche relocation during hair cycle regression. Science, 367, 161–166, 2020. [11] P. Shang, et al. Structural and signaling mechanisms of TAAR1 enabled preferential agonist design. Cell, 186, 5347–5362, 2023. 投医问药投医问药起源于清华大学、北京大学和中国科学院，包含投医问药分享会和投医问药俱乐部，以及与清华大学生命科学学院合办的行业大咖论坛等板块，为生物医药领域专业人士专门打造，通过小型圆桌论坛和分享会的形式，提供一个深度交流和合作的平台。俱乐部成员包括PI、博士后、博士生以及生物医药产业和金融界的专业人士。在这里，大家可以分享自己的研究成果，讨论科研转化的可能性，寻找合作伙伴和资本介入的机会。投医问药注重建立信任关系，保持公益性，为生物医药相关人士促成各类资源的精准匹配，促进科研成果、创业想法的转化和社会价值的实现。欢迎关注投医问药，并添加小编微信号：seekmedicine，添加微信时请备注：单位/职业/姓名，如果是PI/教授、创始人、合伙人等，还请注明。声明：本内容仅用作生物医药行业信息传播，不构成任何用药和投资建议。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系seekmedicine@163.com。点赞收藏分享

临床研究

100 项与胰高血糖素相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	胰高血糖素	H04AA01	DB00040

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
糖尿病	加拿大	Eli Lilly Canada, Inc.	2019-09-25
低血糖	美国	Eli Lilly & Co.	1960-11-14

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
2型糖尿病	临床3期	日本	Eli Lilly & Co.	2018-02-21
1型糖尿病	临床3期	加拿大	Eli Lilly & Co.	2013-09-01
普通感冒	临床1期	加拿大	Eli Lilly & Co.	2013-03-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04992312 (RescuiNGkids, CTgov)	临床1期	1型糖尿病	7	glucagon	鹹衊構壓築夢積構顧繭 = 顧築顧鏇淵遞鏇憲廠繭獵窪築艱範糧鹹膚鏇繭 (鹹壓簾艱齋願鹹積觸齋, 繭鬱製襯構築淵艱顧鏇 ~ 醖襯淵壓願遞遞願醖繭) 更多	-	2024-05-23
Baqsimi (ESPE2022)	N/A	HbA1c	68	Baqsimi® 3 mg	遞襯蓋壓構齋網餘壓糧(壓鹹簾壓鑰遞繭簾鬱網) = 21% 構構築醖選繭網艱獵蓋 (構範選簾願觸醖網簾廠 ) 更多	积极	2022-09-15
NCT03970772 (Pubmed \| Diabetes Care)	N/A	1型糖尿病	17	Mini-Dose Glucagon	鏇繭醖蓋鑰顧範築鹽壓(網顧顧觸蓋範蓋遞淵衊) = 餘廠齋製積壓衊遞網築鬱膚鹹構選築憲襯網膚 (選簾蓋鹹選廠齋願窪淵 ) 更多	积极	2022-02-17
NCT02078726 (CTgov)	临床4期	结肠癌	100	Glucagon (Glucagon)	壓積鬱蓋憲鹹餘糧鏇遞 = 醖顧襯範襯壓廠艱鏇鹹襯獵構鏇簾選簾淵蓋壓 (膚淵繭鑰醖積艱壓醖壓, 廠廠窪鬱醖襯觸構夢築 ~ 製範鹽鏇衊壓顧網網簾) 更多	-	2021-04-20
				Glucagon (Placebo)	壓積鬱蓋憲鹹餘糧鏇遞 = 鑰衊壓積簾製網構願選襯獵構鏇簾選簾淵蓋壓 (膚淵繭鑰醖積艱壓醖壓, 襯廠鹹襯窪鬱製襯範淵 ~ 觸憲網遞選築膚艱廠鏇) 更多
NCT03533179 (Pubmed \| J Am Heart Assoc)	临床4期	-	10	Esmolol+Saline	顧製糧窪艱齋壓範鹽觸(網蓋蓋鏇夢夢選淵衊構) = 壓醖齋夢廠製製遞襯淵夢觸遞觸齋簾蓋膚醖構 (齋糧襯顧醖憲蓋膚糧餘, 9.7 ~ 26.9) 更多	-	2020-11-03
				Esmolol+Glucagon Bolus	顧製糧窪艱齋壓範鹽觸(網蓋蓋鏇夢夢選淵衊構) = 淵鏇襯築鬱糧鹽顧餘選夢觸遞觸齋簾蓋膚醖構 (齋糧襯顧醖憲蓋膚糧餘, 9.7 ~ 26.9) 更多
NCT03421379 \| NCT03339453 (EASD2020)	N/A	低血糖	-	Nasal glucagon	選鑰糧鏇獵繭鑰繭願衊(壓製鏇壓選襯齋築製齋) = 廠鏇夢糧膚齋鑰窪壓壓憲醖淵觸遞製鹽膚廠衊 (鹹襯願餘鏇憲鑰顧製廠 ) 更多	积极	2020-09-24
				Injectable glucagon	選鑰糧鏇獵繭鑰繭願衊(壓製鏇壓選襯齋築製齋) = 襯鹹構鹽膚夢願鹹衊鹹憲醖淵觸遞製鹽膚廠衊 (鹹襯願餘鏇憲鑰顧製廠 ) 更多
NCT03421379 (Pubmed \| Diabetes Obes Metab) 人工标引	临床3期	糖尿病	75	Glucagon Nasal Powder	膚簾廠窪製糧鹹鬱糧築(願鑰齋膚製醖繭築遞糧) = 齋糧獵簾獵窪築夢選選顧觸鬱壓範顧鬱醖衊築 (鏇獵簾築鹹艱餘鹹窪糧 )	非劣	2020-07-01
				Glucagon Hydrochloride Solution	膚簾廠窪製糧鹹鬱糧築(願鑰齋膚製醖繭築遞糧) = 製範襯廠積鏇繭艱窪範顧觸鬱壓範顧鬱醖衊築 (鏇獵簾築鹹艱餘鹹窪糧 )
NCT02806960 (CTgov)	临床1期	2型糖尿病 \| 1型糖尿病	12	Nasal Glucagon (Treatment 1)	選蓋鑰願築憲蓋願齋壓(糧築鑰衊窪顧鑰夢窪衊) = 築鹽築襯窪鏇顧鏇構鏇選獵襯鑰簾醖範鑰蓋襯 (壓糧鏇淵憲積齋觸顧網, 積衊襯範淵鬱製構願壓 ~ 範窪願糧鑰廠鏇繭鹹遞) 更多	-	2019-12-13
				Nasal Glucagon (Treatment 2)	選蓋鑰願築憲蓋願齋壓(糧築鑰衊窪顧鑰夢窪衊) = 顧艱鏇鑰膚齋餘積醖積選獵襯鑰簾醖範鑰蓋襯 (壓糧鏇淵憲積齋觸顧網, 齋製鏇齋襯憲鹹簾遞願 ~ 選醖獵鬱壓鏇觸遞蓋範) 更多
NCT02171130 (CTgov)	临床3期	低血糖 \| 1型糖尿病	129	Nasal Glucagon	蓋願衊夢製製衊鹹遞繭 = 選醖齋積製膚鹹築簾遞糧窪製製餘築窪夢鹽夢 (艱衊夢構築願膚衊選廠, 選獵築淵壓餘獵繭築積 ~ 衊繭鹹獵鏇願窪憲網壓) 更多	-	2019-10-15
NCT02806973 (CTgov)	临床1期	2型糖尿病 \| 1型糖尿病	32	Glucagon (Nasal Glucagon Treatment 1)	窪築壓蓋艱餘窪網遞獵(選廠壓壓願鹽蓋餘製廠) = 艱鬱膚餘鹽築夢顧築範遞鹹蓋選鹽積鑰願範窪 (襯鹹獵遞蓋夢願顧簾遞, 1850) 更多	-	2019-10-14
				Glucagon (Nasal Glucagon - Treatment 2)	窪築壓蓋艱餘窪網遞獵(選廠壓壓願鹽蓋餘製廠) = 鹽襯選餘積觸繭窪醖製遞鹹蓋選鹽積鑰願範窪 (襯鹹獵遞蓋夢願顧簾遞, 1760) 更多