Bicyclol

孙汉董院士  孙汉董教授1939年11月出生于云南省保山市。自1962年毕业于云南大学以来的五十余年间，他一直从事植物来源药物和天然香料的探索、植物化学及药物开发等基础与应用研究（图1）。他系统地开展了中国260余种资源植物及其次生代谢产物的研究，包括黄芩属、红豆杉科、五味子科、伞形科、樟科以及地衣类植物。他的工作使从黄芩属和五味子科植物中分离天然产物的研究达到了国际领先水平。具体研究内容如下： 孙汉董教授的里程碑 云南天然香料研究 1962年10月，孙汉董到昆明植物研究所后，被分配至植物化学实验室的精油研究组。在蔡先元先生的指导下，他完成了对香茅属、樟属和山胡椒属植物精油中化学成分的分离与结构鉴定工作。1963年，他与陆仁道等人合作撰写的题为《斯氏山姜根(Stelmatocryptin khasianum (Kurz) H. Baill)挥发性成分的研究》的论文发表于《药学学报》。从1967年至1972年，他与丁金凯、秦润宝、姚进田、蔡宇、陈文芬等同事共同参与了“523”项目，该项目是军民协作的“抗美援越”科研任务，由昆明军区军事医学科学院牵头，旨在发掘植物中具有驱蚊作用的活性成分。经过五年多在云南省多个州县开展的军民协作与探索，他们最终从编号为1247的植物——薄荷（Mentha haplocalyx）中筛选并发现了一种新的单萜化合物，命名为8-乙酰氧基香芹酮（图2）。该化合物成功由α-蒎烯合成，具有较强的驱蚊和驱虫活性，且无明显副作用[1]。该项目于1980年荣获全国卫生科学会议奖及军队科研成果二等奖。20世纪70年代中期，他们联合昆明轻工业研究所，对具有持久而浓郁檀香气味的倍半萜类化合物——石竹烯醇乙酸酯进行了纯化与合成，该物质被视为玫瑰型和馥奇型香水的理想原料。此项研究为中国开发出一种新型倍半萜类香水，1978年以“新香料石竹烯醇乙酸酯”为题，荣获昆明市科学技术奖一等奖及云南省科技进步三等奖。此外，他们对当归的研究使其在医药和香料领域得到广泛应用，从而在云南形成了当归及其劣质产品的市场。该成果于1985年荣获云南省科技进步三等奖。 天然香料的主要化学成分 1982年至1992年，孙的团队系统地研究了22种地衣的芳香和化学成分。他们成功研制出两种新型地衣香料产品，即中国橡苔香精1号（以乙基二瓦里卡提酸酯ethyl divaricatinate为主要芳香成分）和中国香型2号（以乙基血栓酸酯ethyl haematommate和乙基埃弗尼酸酯ethyl everninate为主要芳香成分）[2]。这两种产品的香气与法国橡苔产品非常相似，但并不完全相同。该香料项目属于“六五”计划期间国家轻工业部与中国科学院的合作项目，推动了我国香水领域的开创性研发工作。这些产品被国内外誉为具有中国特色的原创橡苔香精，先后荣获云南省科技进步二等奖、中国科学院“六五”重点课题表彰奖以及1985年轻工业部优秀产品奖，为中国香水产业的发展作出了重要贡献。1993年，题为“国产地衣植物化学成分及应用研究”的项目荣获中国科学院自然科学奖三等奖。 自20世纪80年代末以来，孙汉董及其同事丁金凯、余学建、吴宇、易元芬等人，与陈碧琴、马新乡、徐勇等同行通力合作，采用气相色谱-质谱联用技术（GC/MS），系统开展了精油含量、理化常数、化学成分及主要芳香组分的研究。此外，近十年来，他们还报道了约400种中国香料植物的开发与应用，尤其关注热带和亚热带气候区的种类，如西双版纳傣族自治州等地的植物资源。该研究为全面深入地认识云南乃至全国的香料植物资源及其开发利用提供了坚实的科学基础。研究成果分别于1997年和2001年由云南科技出版社出版为两部专著，即《中国樟属植物资源与芳香成分》和《云南香料植物及其利用》，这两部专著获得了国内外香料行业同行的高度评价。 1984年，孙汉董品评天然精油香气 从20世纪70年代末到90年代，孙汉董撰写了多篇关于天然香料研究国际进展以及云南和中国香料植物研究进展与战略探讨的综述文章。例如，《天然芳香化合物分析研究进展》[3]、《云南省香料植物资源》、《关于开发云南省香料资源的建议》、《充分发挥云南自然资源优势，大力发展天然香料生产》、《地衣香料研究进展》[4]、《天然香料植物资源》和《中国香料植物资源》[5,6]等文章先后发表，并在国内外刊物上获得广泛好评。这些出版物推动了我国天然香料的研究与开发，为中国天然香料产业的发展作出了重要贡献。值得注意的是，由中国科学院和国家计划委员会自然资源综合调查委员会资助的《中国西南地区资源勘查与战略开发研究》（其中包含由孙汉东完成的“天然香料植物资源”子项目），于1993年获得中国科学院科学技术进步奖，并于1995年荣获国家科学技术进步奖二等奖。 红豆杉科、伞形科及短葶飞蓬等药用植物的研究 自1992年美国食品药品监督管理局（FDA）批准紫杉醇作为卵巢癌治疗药物以来，该化合物便引起了全球天然产物化学家和药理学家的广泛关注。目前，短叶红豆杉在中国并不广泛分布，但在云南省却可发现大量红豆杉科植物，如云南红豆杉和中国红豆杉。孙教授团队与日本研究人员合作，对来自不同生境的上述两种植物进行了深入研究。张洪杰博士在云南红豆杉的根部中发现了一种名为“紫杉云杉碱”（图3）的紫杉醇类似物[7]，该类似物对KB细胞表现出与紫杉醇相当水平的细胞毒性。李博博士则从中国红豆杉的叶片中分离出一系列新型二萜类化合物——紫杉中国素[8]。这些针对云南红豆杉和中国红豆杉的系统性、深入性研究，为云南省红豆杉科植物的合理开发、利用与保护提供了坚实的科学依据。 红豆杉科植物的代表性化学成分 自1974年起，孙及其同事以伞形科植物阿魏、独活和糙毛独活的化学成分为研究重点。相关成果分别于1975年至1978年发表在《云南植物研究》《中草药》和《植物学通报》上[9]。此后，孙的研究团队系统地开展了中国西南地区30余种伞形科植物化学成分的研究，分离并鉴定出300多个化合物，其中20多个为首次报道，包括阿魏素、土木香内酯A和红茎苷（图4），共发表论文40余篇。这些研究成果不仅丰富了伞形科植物已知化学成分和天然香豆素的种类，还阐明了其药理作用与化学成分之间的关系，为伞形科植物的合理开发与利用提供了科学依据。值得一提的是，题为“13种伞形科植物化学成分研究”的项目于1992年荣获云南省自然科学奖三等奖。 伞形科植物及短葶飞蓬的代表性化学成分 自20世纪90年代初以来，孙及其团队花费了十余年时间研究短葶飞蓬的生物活性成分。短葶飞蓬是云南省民间用于治疗心血管和脑血管疾病的著名药材。通过结合生物活性筛选，他们不仅发现了此前报道过的化合物——芹菜素，还鉴定出多种具有显著生物活性的新型咖啡酰奎宁酸酯类化合物，如3,5-二咖啡酰奎宁酸和飞蓬甾醇B（图4）[10]。孙的团队还研发出注射用灯盏细辛酚药物，该药被列为国家二类新药，于2003年12月获得中国食品药品监督管理局（CFDA）临床批准，并于2007年6月完成Ⅲ期临床试验。目前该药正处于新药认证过程中。注射用灯盏细辛酚药物是一种有效成分明确、质量可控、疗效确切的新制剂。该新药在治疗心血管和脑血管疾病方面具有独特疗效，有望成为云南省生物医药产业的支柱产品，并拥有中国自主知识产权。 石竹科植物中二萜类化合物的研究 唇形科荆芥亚族的Isodon属在全球约有150个物种，其中中国分布有90多个物种和21个变种，主要集中在西南地区。云南是该属植物种类最丰富的省份，拥有46个物种和16个变种。1966年，日本研究人员从I. japonica中分离出具有抗菌和抗炎作用的恩美因（enmein），从而揭示了ent-kaurene二萜类化合物（或称ent-kauranoids）是Isodon属植物特有的生物活性成分，成为天然产物化学领域的重要研究课题。20世纪70年代，河南省林县居民曾将I. rubescens作为茶饮使用，并发现其对食管癌和贲门癌具有治疗效果。随后，1973年成立了联合研究小组，专门研究I. rubescens的抗癌成分，孙汉董等人于1975年受邀加入该合作团队。1976年，孙汉东等人成功鉴定出rubescensin A（即去甲斑蝥素，又称oridonin，简称Ori）和ponicidin，并证实它们是发挥抗食管癌和贲门癌生物活性的关键化学成分。该发现由日本研究人员同时且独立地报道。四十多年来，孙汉董等人长期、系统而深入地开展了对我国广泛分布的黄芩属植物中分离出的二萜类化合物的研究，取得了一系列重要研究成果。“黄芩属植物二萜类化合物及其抗癌生物活性研究”是天然产物化学和天然抗癌先导化合物领域的重要突破之一。这项系统性与创新性的研究为我国黄芩属植物资源的合理利用提供了坚实的理论基础和科学依据。主要研究成果如下： 迄今为止，全球多个研究团队已对79种石竹科植物（Isodon）进行了植物化学研究，共鉴定出1048个二萜类化合物，其中包括42种ent-kaurene型二萜和28种新骨架类型。孙等对67种石竹科植物的化学成分进行了系统研究，从中鉴定了732个二萜类化合物（占总数的70%以上），包括30种ent-kaurene型二萜和24种新骨架类型。通过这些研究，发现了一系列具有进一步开发潜力的先导化合物。该项目具有高度的系统性和创新性，使该研究团队成为石竹科植物化学成分及其生物活性研究的世界中心[11–20]。 对石竹科植物化学成分的研究发现了大量新化合物。例如，从腺叶石竹（I. adenolomus）中发现了一种罕见且高度氧化的ent-kaurene C-糖苷——新腺叶苷A；从疏花石竹（I. eriocalyx var. laxiflora）中分离出两种具有新颖骨架结构的螺环内酯类ent-kaurene化合物——新拉西弗林A和B；此外，还从三叶石竹（I. ternifolius）中分离出一种新型二萜类大环内酯，其含有独特的十元环内酯结构。上述发现为后续新型化疗药物的研究提供了更多样化的分子框架，拓展了化学研究空间（图5）。 对从I. eriocalyx中分离得到的ericalyxin B（EriB）和oridonin进行了药理学研究，结果表明，ericalyxin B和oridonin主要通过抑制NF-κB信号通路来抑制肿瘤生长，其直接作用靶点为p50蛋白；体内实验显示，EriB对乳腺癌细胞系MDA-MB-231具有显著的生长抑制作用。从I. pharicus中分离出的pharicin A可诱导紫杉醇耐药细胞系（Jurkat和Raji）发生有丝分裂阻滞，提示其作用机制不同，为克服紫杉醇耐药性恶性肿瘤提供了新途径。同样从I. pharicus中分离的pharicin B被证实可稳定视黄酸受体α（RAR-α），并与全反式维甲酸（ATRA）联用时，在多种急性髓系白血病（AML）细胞系中协同促进分化，尤其在部分原发性急性早幼粒细胞白血病（APL）细胞系中效果显著。此外，pharicin B还能克服某些ATRA耐药细胞的耐药性。从腺花荛藜（I. adenanthus）中分离出的阿登蒽（Adenanthin）可通过直接靶向过氧化物还原酶I和II，诱导急性早幼粒细胞白血病（APL）细胞分化，揭示了一种新的白血病细胞分化机制。该发现被选为2012年“中国科学十大进展”之一（图6）。 孙的团队与国内外药理学家密切合作，深入研究从石竹科植物中分离出的二萜类化合物的抗癌特性，并取得了显著突破。鉴于肿瘤治疗正逐步向靶向化和个体化方向发展，烯酮型四环三萜类二萜化合物作为抗癌候选药物具有广阔的应用前景。基于前期研究成果，“东岭草含片”和“毛萼香茶菜片”已成功开发为抗菌消炎药物，对上呼吸道感染疗效尤为显著。产品上市后多年以来，不仅经济效益显著，还创造了良好的社会效益。 异齿兰属植物中的代表性二萜类化合物 石竹科植物中的代表性先导化合物 关于该项目已发表论文140篇，其中124篇发表在SCI收录期刊上。已提交专利申请7项，其中5项已获授权。专著《石竹科植物二萜类化合物》和《二萜类化合物化学》已完成。 该项目分别于1992年获得“中国科学院自然科学二等奖”，以及2002年和2013年获得“云南省自然科学一等奖”。 关于异黄酮三萜类化合物的开创性研究 五味子科是重要的药用植物科，包含五味子属和南五味子属两个已知属。我国拥有最丰富的五味子科植物资源，其中21种可用于药用。例如，五味子（Schisandra chinensis）的成熟干燥果实长期以来被用于传统中医药中，以增强人体的身心工作能力，并已被收入多版《中国药典》。过去五十多年对五味子科植物的研究表明，其主要次生代谢产物为二苯并环辛烯型木脂素以及 lanostane 型和 cycloartane 型三萜类化合物。此外，由中国学者自主研发、拥有自主知识产权的两种抗肝炎新药——联苯双酯和双环醇，已带来显著的经济和社会效益。然而，由于此前研究条件不足，对于这一类重要药用植物的化学成分、药理作用的化学基础，以及这些丰富植物资源的合理与可持续开发利用，仍需进一步深入研究。自20世纪90年代初以来，孙及其同事对24种五味子科植物中的三萜类化合物开展了系统而深入的研究。 对五味子三萜类（SNTs）的开创性研究，最重要的成果是发现了五味子属植物中高度氧化的五味子三萜类化合物，其特征为含有多个连续立体中心的多环稠合骨架结构（图7）。这些化合物为未来开发源自著名传统药物北五味子的药物提供了新的线索，并为三萜类化学的研究增添了重要的新维度。 从Kadsura属植物中发现了具有新颖骨架的三萜类化合物，从中分离出两系列高度氧化的三萜类物质，其环系结构独特，并具有显著的抗肿瘤活性。这一发现是一项重大突破，为寻找新的先导化合物以及进一步研究该属植物提供了契机。 由于新奇且复杂的结构，Schinortriterpenoids（SNTs）的全合成引起了国内外有机化学家的广泛关注。迄今为止，来自五个国家的12个研究团队已成功合成了包括schindilactone A和lancifodilactone G在内的13种SNTs，相关成果已在《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc.）、《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed.）和《自然·通讯》（Nat. Commun.）等高影响力期刊上发表了30多篇论文。 关于该项目的115篇论文已发表在SCI收录期刊上，包括《Angew. Chem. Int. Ed.》、《Org. Lett.》和《Chem. Commun.》。其中，48篇论文在本领域排名前15%。多篇论文被《Chem. Rev.》、《J. Am. Chem. Soc.》和《Angew. Chem. Int. Ed.》等期刊发表的文章引用。 五味子科代表性植物的SNTs 结构新颖且多样的SNTs的发现与合成，引起了国内外天然产物化学家、合成有机化学家和药理学家的广泛关注，相关研究已被大量综述、教科书和专著引用。该工作是植物某一类群化学成分研究的典范，被公认为中国学者在五味子科植物化学研究领域取得的最杰出成果之一，这些学者已成为该领域全球领先的研究者。 2015年，本研究团队在《天然产物报告》（NPR）上发表了一篇关于五味子科三萜类化合物最新研究的综述，全面阐述了其结构分类、生物活性、有机合成进展以及可能的生物合成途径（图示1）[21–45]。 拟议的生物合成途径、分类及异黄酮三萜类化合物的分布 对五味子科三萜类化合物的系统性研究，是中国天然产物化学家取得的一项具有原创性和标志性意义的研究成果，受到国际广泛认可。该研究提升了中国天然产物化学在国际学术界的影响力，并引领了植物化学和合成有机化学在特定领域的进展。因此，《五味子科植物的化学研究》于2014年荣获“云南省自然科学特殊奖”。 截至2017年，该团队已在同行评审期刊上发表论文760篇，其中SCI收录期刊论文超过530篇。已出版专著4部，24项科研成果获得中国科学院以及国家、省部级等有关部门的奖励。培养博士和硕士研究生70余人。 改革开放四十年来，人们见证了中国经济的飞速发展。在国家及各级政府的大力支持下，我国天然产物化学研究平台得到了显著提升。得益于科研人员的不懈努力，中国天然产物化学研究已从四十年前“跟随”的地位，转变为与国际同行“并驾齐驱”，并在某些领域处于领先地位。丰富的植物及其他天然产物资源，加上两千年来中医药应用的历史积淀，为深入探索提供了取之不尽的宝藏。随着研究方向和目标的不断明确，与其他快速发展的学科加强合作，结合国家发展需求并持续开展研究，我相信我们能够作出更大贡献，推动中国天然产物化学研究迈入由更多领域主导的新黄金时代。基于以往的前瞻性研究成果，我希望我们的研究团队能够拓宽视野，紧跟现代天然产物化学的发展步伐，进一步补充和完善我们的成果，最终为我国实现“新时代”作出贡献。 References 1.H.D. Sun, Yunnan Institute of Botany et. Al., Acta Bot. Yunn. 1, 1-14 (1975)2.Sun HD, Lin ZW, Ding JK, Lou JF. Acta Bot. Yunn. 1983;5:310.  [Google Scholar]3.Sun HD. Flavour & Fragr. 1979;1:44–55.  [Google Scholar]4.Sun HD. Flavour Fragr. Cosm. 1990;20:1–10.  [Google Scholar]5.Sun HD. Flavour (Japan) 2000;20:101–118.  [Google Scholar]6.Sun HD. Flavour Fragr. Cosm. 1988;3:2–14.  [Google Scholar]7.Zhang HJ, Takeda Y, Matsumoto T, Minami Y, Yoshida K, Xiang W, Mu Q, Sun HD. Heterocycles. 1994;38:975–980. doi: 10.3987/COM-94-6697.  [DOI] [Google Scholar]8.Fuji K, Tannaka K, Li B, Shingu T, Sun HD, Taga T. Tetrahedron Lett. 1992;33:7915–7916. doi: 10.1016/S0040-4039(00)74777-0.  [DOI] [Google Scholar]9.Sun HD, Lin ZW, Niu FT. Acta Bot. Yunn. 1978;20:244–254.  [Google Scholar]10.Yue JM, Zhao QS, Lin ZW, Sun HD. Acta Bot. Yunn. 2000;42:311–315.  [Google Scholar]11.Sun HD, Huang SX, Han QB. Nat. Prod. Rep. 2006;235:673–698. doi: 10.1039/b604174d.  [DOI] [PubMed] [Google Scholar]12.Liu M, Wang WG, Sun HD, Pu JX. Nat. Prod. Rep. 2017;34:1090–1140. doi: 10.1039/C7NP00027H.  [DOI] [PubMed] [Google Scholar]13.Sun XY, Wang WG, Chen J, Cai XT, Yang J, Yang Y, Yan HJ, Chen XL, Ye J, Lu WG, Hu CP, Sun HD, Pu JX, Cao P. Cancer Res. 2017;77:926–936. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0987.  [DOI] [PubMed] [Google Scholar]14.Zhou M, Li XR, Tang JW, Liu Y, Li XN, Wu B, Qin HB, Du X, Li LM, Wang WG, Pu JX, Sun HD. Org. Lett. 2015;17:6062–6065. doi: 10.1021/acs.orglett.5b03079.  [DOI] [PubMed] [Google Scholar]15.Zhou M, Geng HC, Zhang HB, Dong K, Wang WG, Du X, Li XN, He F, Qin HB, Li Y, Pu JX, Sun HD. Org. Lett. 2013;15:314–317. doi: 10.1021/ol303226c.  [DOI] [PubMed] [Google Scholar]16.Zhou M, Zhang HB, Wang WG, Gong NB, Zhan R, Li XN, Du X, Li LM, Li Y, Lu Y, Pu JX, Sun HD. Org. Lett. 2013;15:4446–4449. doi: 10.1021/ol401991u.  [DOI] [PubMed] [Google Scholar]17.Zhao W, Wang WG, Li XN, Du X, Zhan R, Zou J, Li Y, Zhang HB, He F, Pu JX, Sun HD. Chem. Commun. 2012;48:7723–7725. doi: 10.1039/c2cc33656a.  [DOI] [PubMed] [Google Scholar]18.Zou J, Du X, Pang G, Shi YM, Wang WG, Zhan R, Kong LM, Li XN, Li Y, Pu JX, Sun HD. Org. Lett. 2012;14:3210–3213. doi: 10.1021/ol3013205.  [DOI] [PubMed] [Google Scholar]19.Wang WG, Du X, Li XN, Wu HY, Liu X, Shang SZ, Zhan R, Liang CQ, Kong LM, Li Y, Pu JX, Sun HD. Org. Lett. 2012;14:302–305. doi: 10.1021/ol203061z.  [DOI] [PubMed] [Google Scholar]20.Liu CX, Yin QQ, Zhou HC, Wu YL, Pu JX, Xia L, Liu W, Huang X, Jiang T, Wu MX, He LC, Zhao YX, Wang XL, Xiao WL, Chen HZ, Zhao Q, Zhou AW, Wang LS, Sun HD, Chen GQ. Nat. Chem. Biol. 2012;8:486–493. doi: 10.1038/nchembio.935.  [DOI] [PubMed] [Google Scholar]21.Xiao WL, Li RT, Huang SX, Pu JX, Sun HD. Nat. Prod. Rep. 2008;25:871–891. doi: 10.1039/b719905h.  [DOI] [PubMed] [Google Scholar]22.Shi YM, Xiao WL, Pu JX, Sun HD. Nat. Prod. Rep. 2015;32:367–410. doi: 10.1039/C4NP00117F.  [DOI] [PubMed] [Google Scholar]23.Shi YM, Hu K, Pescitelli G, Liu M, Li XN, Du X, Xiao WL, Sun HD, Puno PT. Org. Lett. 2018;20:1500–1504. doi: 10.1021/acs.orglett.8b00149.  [DOI] [PubMed] [Google Scholar]24.Shi YM, Cai SL, Li XN, Liu M, Shang SZ, Du X, Xiao WL, Pu JX, Sun HD. Org. Lett. 2016;18:100–103. doi: 10.1021/acs.orglett.5b03334.  [DOI] [PubMed] [Google Scholar]25.Hu ZX, Shi YM, Wang WG, Tang JW, Zhou M, Du X, Zhang YH, Pu JX, Sun HD. Org. Lett. 2016;18:2284–2287. doi: 10.1021/acs.orglett.6b00919.  [DOI] [PubMed] [Google Scholar]26.Hu ZX, Shi YM, Wang WG, Li XN, Du X, Liu M, Li Y, Xue YB, Zhang YH, Pu JX, Sun HD. Org. Lett. 2015;17:4616–4619. doi: 10.1021/acs.orglett.5b02360.  [DOI] [PubMed] [Google Scholar]27.Shi YM, Yang J, Xu L, Li XN, Shang SZ, Cao P, Xiao WL, Sun HD. Org. Lett. 2015;16:1370–1373. doi: 10.1021/ol5001186.  [DOI] [PubMed] [Google Scholar]28.Shi YM, Wang XB, Li XN, Luo X, Shen ZY, Wang YP, Xiao WL, Sun HD. Org. Lett. 2013;15:5068–5071. doi: 10.1021/ol402414z.  [DOI] [PubMed] [Google Scholar]29.Luo X, Shi YM, Luo RH, Luo SH, Li XN, Wang RR, Li SH, Zheng YT, Du X, Xiao WL, Pu JX, Sun HD. Org. Lett. 2012;14:1286–1289. doi: 10.1021/ol300099e.  [DOI] [PubMed] [Google Scholar]30.Liang CQ, Shi YM, Luo RH, Li XY, Gao ZH, Li XN, Yang LM, Shang SZ, Li Y, Zheng YT, Zhang HB, Xiao WL, Sun H.D. Org. Lett. 2012;14:6362–6365. doi: 10.1021/ol303168y.  [DOI] [PubMed] [Google Scholar]31.Xue YB, Yang JH, Li XN, Du X, Pu JX, Xiao WL, Su J, Zhao W, Li Y, Sun HD. Org. Lett. 2011;13:1564–1567. doi: 10.1021/ol200283y.  [DOI] [PubMed] [Google Scholar]32.Shi YM, Li XY, Li XN, Luo X, Xue YB, Liang CQ, Zou J, Kong LM, Li Y, Pu JX, Xiao WL, Sun HD. Org. Lett. 2011;13:3848–3851. doi: 10.1021/ol201366d.  [DOI] [PubMed] [Google Scholar]33.He F, Pu JX, Huang SX, Wang YY, Xiao WL, Li LM, Liu JP, Zhang HB, Li Y, Sun HD. Org. Lett. 2010;12:1208–1211. doi: 10.1021/ol902974j.  [DOI] [PubMed] [Google Scholar]34.Xiao WL, Lei C, Ren J, Liao TG, Pu JX, Pittman CU, Jr, Lu Y, Zheng YT, Zhu HJ, Sun HD. Chem. Eur. J. 2008;14:11584–11592. doi: 10.1002/chem.200801092.  [DOI] [PubMed] [Google Scholar]35.Huang SX, Yang LB, Xiao WL, Lei C, Liu JP, Lu Y, Weng ZY, Li LM, Li RT, Yu JL, Zheng QT, Sun HD. Chem. Eur. J. 2007;13:4816–4822. doi: 10.1002/chem.200700346.  [DOI] [PubMed] [Google Scholar]36.Huang SX, Yang J, Huang H, Li LM, Xiao WL, Li RT, Sun HD. Org. Lett. 2007;9:4175–4178. doi: 10.1021/ol701679n.  [DOI] [PubMed] [Google Scholar]37.Huang SX, Li RT, Liu JP, Lu Y, Chang Y, Lei C, Xiao WL, Yang LB, Zheng QT, Sun HD. Org. Lett. 2007;9:2079–2082. doi: 10.1021/ol070510z.  [DOI] [PubMed] [Google Scholar]38.Xiao WL, Pu JX, Chang Y, Li Li X, Huang SX, Yang LM, Li LM, Lu Y, Zheng YT, Li RT, Zheng QT, Sun HD. Org. Lett. 2006;8:1475–1478. doi: 10.1021/ol060324d.  [DOI] [PubMed] [Google Scholar]39.Xiao WL, Yang LM, Gong NB, Wu L, Wang RR, Pu JX, Li XL, Huang SX, Zheng YT, Li RT, Lu Y, Zheng QT, Sun H-D. Org. Lett. 2006;8:991–994. doi: 10.1021/ol060062f.  [DOI] [PubMed] [Google Scholar]40.Li RT, Han QB, Zheng YT, Wang RR, Yang LM, Lu Y, Sang SQ, Zheng QT, Zhao QS, Sun HD. Chem. Commun. 2005;23:2936–2938. doi: 10.1039/b501932j.  [DOI] [PubMed] [Google Scholar]41.Li RT, Xiao WL, Shen YH, Zhao QS, Sun HD. Chem. Eur. J. 2005;11:2989–2996. doi: 10.1002/chem.200500063.  [DOI] [PubMed] [Google Scholar]42.Xiao WL, Zhu HJ, Shen YH, Li RT, Li SH, Sun HD, Zheng YT, Wang RR, Lu Y, Wang C, Zheng QT. Org. Lett. 2005;7:2145–2148. doi: 10.1021/ol050502n.  [DOI] [PubMed] [Google Scholar]43.Xiao WL, Li RT, Li SH, Li XL, Sun HD, Zheng YT, Wang RR, Lu Y, Wang C, Zheng QT. Org. Lett. 2005;7:1263–1266. doi: 10.1021/ol0473187.  [DOI] [PubMed] [Google Scholar]44.Pu JX, Xiao WL, Lu Y, Li RT, Li HM, Zhang L, Huang SX, Li X, Zhao QS, Zheng QT, Sun HD. Org. Lett. 2005;7:5079–5082. doi: 10.1021/ol052161j.  [DOI] [PubMed] [Google Scholar]45.Li RT, Zhao QS, Li SH, Han QB, Sun HD, Lu Y, Zhang LL, Zheng QT. Org. Lett. 2003;5:1023–1026. doi: 10.1021/ol027524j.  [DOI] [PubMed] [Google Scholar] 九橙实业巴西evera by citrosuco 系列产品展示

当葛兰素史克（GSK）与Ionis Pharmaceuticals联合开发的ASO药物贝普若韦生（bepirovirsen）在2026年5月公布其关键性3期临床试验数据时，一组数字震动了整个肝病学领域：总体研究人群中功能性治愈率达到19%，而在基线HBsAg≤1000IU/mL的患者亚组中，治愈率进一步提升至26%。中国亚组表现尤为突出，基线HBsAg≤1000IU/mL患者的功能性治愈率高达35%。这一里程碑事件的背后，暴露出医学界与患者群体间一个日益激烈的争论：面对慢性乙肝这一全球性健康威胁，我们究竟该满足于停药不复发（功能性治愈），还是必须坚持彻底清除病毒DNA（完全根治）？这场关于治疗目标的深层对话，不仅关乎技术路径的选择，更涉及临床实践、资源分配与患者期望的复杂平衡。 历史回顾：治疗目标的演进轨迹 追溯乙肝治疗目标的演变，实际上是一部浓缩的抗病毒技术发展史。在早期阶段，医学界面对乙肝病毒感染时，治疗逻辑停留在相对保守的“保肝降酶时代”。当时的检测手段有限，抗病毒药物匮乏，医生们的主要目标是通过水飞蓟宾、双环醇等药物减轻肝脏炎症、延缓纤维化进程，为患者争取更多生存时间。这一时期，治疗更像是与时间的赛跑，而非对病毒的根本性清除。 随着分子生物学技术的进步与药物研发的突破，乙肝治疗进入了“长期病毒抑制时代”。核苷（酸）类似物如恩替卡韦、替诺福韦的出现，以及聚乙二醇干扰素的应用，使得医生们能够实现病毒DNA持续阴性、肝功能正常化的治疗目标。高灵敏度PCR检测技术的精进，让医生能够更精确地监控病毒载量，治疗目标也从单纯的“控制症状”提升为“长期抑制病毒复制”。然而，这一阶段仍面临根本性局限：药物虽能压制病毒活动，却无法彻底清除患者体内的共价闭合环状DNA（cccDNA），患者往往需要终身服药，且功能性治愈率通常低于1%。 真正的转折点出现在“临床治愈/功能性治愈”概念的提出与追求。2025年欧洲肝病学会（EASL）发布的《慢性乙型肝炎病毒感染管理临床实践指南》将治疗目标明确提升至HBsAg清除，标志着医学界正式将“功能性治愈”确立为临床追求的核心方向。所谓功能性治愈，按照亚太肝病学会（APASL）及《中国慢性乙型肝炎功能性治愈临床实践专家共识》的定义，是指乙肝表面抗原（HBsAg）与乙肝病毒DNA（HBV DNA）双清除，并在停药后长期维持疗效至少24周。这一目标的提出，直接驱动了反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）等核酸药物的研发热潮。每一次治疗目标的跃迁，都源于技术创新与临床需求的共同推动，而从长期抑制到功能性治愈的跨越，预示着乙肝治疗正从被动控制转向主动清除的关键转变。 当下分歧：两种理念的激烈博弈 在功能性治愈取得实质性突破的当下，医学界内部却出现了泾渭分明的两种观点阵营，其分歧的核心在于对“治愈”标准的根本性理解差异。 功能性治愈派的论点建立在对临床可行性与患者实际获益的综合考量之上。支持这一观点的证据首先来自贝普若韦生的临床数据——在基线HBsAg≤1000IU/mL的患者中，高达26%的功能性治愈率远高于标准治疗的0%，而中国亚组更是达到了35%的惊人水平。这一数据在2026年5月28日同步发表于《新英格兰医学杂志》，由南方医科大学南方医院侯金林教授团队领衔完成，标志着全球首个以功能性治愈为目标的ASO药物正式完成Ⅲ期注册研究。支持者强调，实现功能性治愈后，患者无需终身服药，肝癌风险大幅降低，生活质量和预期寿命显著改善。从资源效率角度，以ASO、siRNA为代表的核酸药物相比基因编辑疗法更易规模化生产、成本相对可控，能够惠及全球超过2.5亿慢性乙肝感染者中的广大人群。 然而，完全根治派则从科学的彻底性与长期安全性出发，对这一“妥协性”目标提出质疑。这一阵营的核心论点是：唯有彻底清除肝细胞内的cccDNA或整合病毒DNA，才能真正根除病毒复制的源头，避免潜在的再激活风险与隐匿性感染。Precision BioSciences公司在2026年EASL年会上公布的PBGENE-HBV肝活检数据为这一观点提供了有力支撑——基因编辑疗法首次在人体内证实能够消除和灭活cccDNA。在第一名受试者中，配对活检显示两次PBGENE-HBV给药后，cccDNA衍生RNA转录本的百分比下降了10倍，剩余转录本中有23%存在编辑；另一名受试者在三次给药后，剩余cccDNA转录本中编辑比例达到80%。这些数据表明，基因编辑技术理论上能够实现对病毒基因组的永久性清除，是从根源上解决问题的潜在终极方案。 这场分歧的背后，是复杂的利益格局交织。从研发端看，以GSK、Ionis为代表的药企在核酸药物赛道投入巨资，聚焦功能性治愈的快速实现与商业化；而以Precision BioSciences、Beam Therapeutics为代表的基因编辑公司则将目光投向根治性疗法，试图在技术前沿抢占制高点。研究者群体中也形成了不同的学术阵营，各自基于所掌握的技术路径与临床数据各持己见。而患者组织的诉求更是出现分化——部分患者追求“无药健康”的彻底治愈，不愿接受任何残留风险；另一部分患者则更关注治疗的可及性、安全性以及短期内的生活质量改善。这种多元化的需求，使得治愈标准的定义不再是一个纯粹的科学问题，而是涉及临床实践、商业利益与患者期望的复杂平衡。 未来共识：技术曲线与临床需求的动态平衡 面对功能性治愈与完全根治的理念分歧，未来医学共识的形成将取决于技术发展曲线与临床实际需求的动态平衡。 从技术发展曲线评估，不同路径呈现出明显的阶段性特征。核酸药物作为当前进展最快的技术路线，正通过优化给药策略、探索联合疗法来提升功能性治愈率与持久性。葛兰素史克预计将于2026年第三季度获得贝普若韦生的首批监管决定，上市准备工作正在进行中。然而，长期随访数据揭示了单药治疗的根本性局限：停药后复发率超过60%。这提示未来研发方向将聚焦于联合治疗策略的优化。与此同时，基因编辑技术虽然仍处早期临床阶段，但PBGENE-HBV的肝活检数据首次提供了慢乙肝基因编辑疗法可使患者cccDNA消除和失活的直接证据，为根治性疗法的发展奠定了基础。基因编辑领域目前正聚焦安全性突破与递送系统创新，试图解决脱靶风险、递送效率等关键技术瓶颈，向临床转化迈进。 临床需求导向的分析揭示了一个分层的未来图景。短期现实需求指向以功能性治愈为主流目标，兼顾疗效与可及性的平衡。对于全球2.5亿慢性乙肝感染者而言，特别是诊断率仅13.4%、治疗率仅2.6%的现状下，能够实现停药后长期缓解、大幅降低肝癌风险的功能性治愈方案已经具有革命性意义。而从长期理想看，根治性疗法作为“终极目标”仍需解决技术瓶颈与伦理风险，其临床应用可能针对特定人群或作为后线选择。 基于当前进展与技术发展趋势，未来5-10年的共识预测可能呈现阶段性特征。最可能形成的路径是以“功能性治愈”为优先临床终点，作为近期可实现的治疗目标，同时加速根治性疗法的研发，为远期突破储备技术。在这一过程中，“免疫重建”——恢复宿主对病毒的持久控制力——可能成为衔接功能性治愈与完全根治的桥梁概念。庄辉院士在2026年的报告中指出，功能性治愈可以不伴抗-HBs的出现，78.6%的功能性治愈患者在HBsAg消失时抗-HBs仍为阴性，这为中国专家对功能性治愈的新定义提供了依据，也提示免疫控制机制可能比传统认知更为复杂。 未来的治愈标准很可能出现分层化演变：基础级对应功能性治愈，满足大多数患者的临床需求；彻底级对应完全根治，针对特定高风险人群或追求彻底清除的患者。这种分层不仅反映技术发展的阶段性，也体现了个体化治疗理念的深化。世界卫生组织提出的2030年消除病毒性肝炎的全球目标，设定为较2015年减少65%的HBV相关死亡，但亚太地区的研究显示，尽管自1990年以来HBV相关年龄标准化死亡率已显著下降，但未达到WHO设定的2030年目标，2021年后甚至出现停滞和逆转现象。这表明，治疗目标的设定必须与公共卫生资源的实际配置相匹配，在追求科学理想的同时兼顾现实可行性。 治愈标准的统一之问 当功能性治愈的数据令人振奋，当基因编辑疗法的人体验证初现曙光，我们不得不回到那个根本性问题：在2030年前，“乙肝治愈”的标准是否可能统一？又将以何种形式统一？ 从当前的发展态势看，短期内完全统一治愈标准的可能性不大。功能性治愈派与完全根治派的分歧，本质上是不同技术发展阶段、不同风险收益评估、不同资源约束条件下的必然产物。然而，这并不意味着共识无法形成——相反，最可能出现的是一种动态的、分层的共识体系。在这一体系中，功能性治愈作为“临床治愈”的标准化定义被广泛接受，成为药物审批、医保支付、临床指南的核心评价指标；而完全根治则作为“科学治愈”的理想目标，指导长期研发方向，为未来技术突破预留空间。 这种分层共识的形成，需要多方利益的协调与平衡。药企需要明确的研发目标与市场预期，医生需要清晰的治疗终点与疗效判断标准，患者需要符合实际的治疗期望与生活质量改善，医保体系需要合理的成本效益评估与资源配置。2025年EASL指南明确提出HBsAg清除作为治疗目标，2026年亚太肝病学会（APASL）乙肝管理指南及《中国慢性乙型肝炎功能性治愈临床实践专家共识》确立了功能性治愈的判定标准，这些权威指南的演变本身就反映了医学界在标准统一方面的持续努力。 无论治疗目标如何定义，最终指向的都是改善患者生命质量、减轻疾病负担——这或许是所有争论的共通终点。当功能性治愈让患者摆脱终身服药，当根治性疗法为彻底清除病毒提供可能，当免疫重建帮助机体恢复持久控制力，技术路径的差异最终汇聚于同一个目标：为全球超过2.5亿慢性乙肝感染者带来真正的健康希望。 在这场关于治愈标准的深刻讨论中，我们既看到了科学进步的澎湃动力，也认识到现实约束的复杂影响。或许，真正的智慧不在于非此即彼的选择，而在于在动态平衡中寻找最优解——在追求科学理想的同时尊重临床现实，在推动技术突破的同时关注患者可及，在设定明确目标的同时保持开放迭代。当技术的步伐与人文的关怀在这一平衡点上相遇时，乙肝治疗的真正春天或许才会到来。 在这场技术竞赛与理念碰撞中，你认为医学界应优先推动已显示出临床可行性的功能性治愈方案快速惠及患者，还是应集中资源攻克能够彻底清除病毒根源的根治性疗法？