Ginkgolide B

关注并星标CPHI制药在线 随着现代化分离鉴定技术的不断优化，从天然产物中筛选发现高效、高选择性、低毒性的靶向抗AD活性成分成为抗AD药物研发的重要途径之一。上篇介绍了多糖类、皂苷类、酚类和黄酮类等天然成分的抗AD作用，本文继续介绍醌类、苯丙素类、萜类、生物碱类和内酯类等天然成分的抗AD作用。 相关阅读：《天然活性成分治疗阿尔茨海默病研究进展（上篇）》 5 醌类 大黄酸是大黄中的蒽醌类成分，可通过上调SIRT1/过氧化物酶体增殖物激活受体γ 共激活因子-1α（PGC-1α）途径改善线粒体功能，缓解氧化应激，降低AD小鼠脑内Aβ病理和神经炎症。番泻叶苷A 能够减轻AD中的细胞凋亡、铁死亡、氧化应激和炎症，其作用机制与抑制肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）/NF-κB轴相关。紫草素是从紫草中提取的萘醌类化合物，研究发现紫草素可能通过抑制NF-κB/MAPKs信号通路，减轻D-半乳糖（D-gal）诱导的衰老小鼠模型的空间学习记忆障碍、氧化应激、炎症和神经元损伤。 6 苯丙素类 毛蕊花糖苷源自肉苁蓉，能够通过阻断NF-κB通路抑制神经炎症，改善能量代谢，减少Aβ 沉积和Tau过磷酸化，抑制ERS减少细胞凋亡等途径发挥神经保护作用。反式桂皮醛大量存在于肉桂等植物体内，可降低AD小鼠脑内p-Tau水平，抑制神经炎症，改善NMDAR介导的突触功能障碍。厚朴酚是厚朴的主要活性成分，能够通过调节PI3K/Akt和NF-κB信号通路抑制神经炎症和突触功能障碍，并促进神经元和小胶质细胞自噬，抑制β-和γ-分泌酶活性，增强Aβ 降解酶活性，从而抑制Aβ 沉积和细胞凋亡，改善AD小鼠记忆障碍。连翘酯苷A提取自连翘的干燥果实，研究发现连翘酯苷A可显著增强AD小鼠脑内多巴胺能信号，抑制铁沉积和脂质过氧化，通过靶向激活Nrf2/GPX4轴调节铁死亡介导的神经炎症，发挥抗AD 特性。 7 萜类 芍药苷普遍存在于芍药科植物中，芍药苷可通过抑制 p53介导铁死亡增强AD小鼠的认知和行为能力。京尼平苷酸能够激活PI3K/Akt/生长相关蛋白43（GAP43）调节轴，缓解AD病程中Aβ 积累、神经元凋亡、炎症和轴突损伤。梓醇是地黄的主要活性成分之一，能够减轻Aβ沉积和神经炎症，改善AD小鼠的认知能力。体外研究发现，梓醇可以通过上调去整合素金属蛋白酶（ADAM）10 表达减少Aβ 生成，并能减轻BBB 破坏，促进可溶性Aβ跨 BBB外排清除。疟疾药物青蒿素可通过降低病理蛋白的表达、抗氧化、抗炎、抗凋亡等途 径改善AD小鼠的认知能力。广藿香醇可通过调节APP的加工抑制Aβ斑块沉积，减轻Tau蛋白过磷酸化、神经炎症和肠道菌群失调，改善AD小鼠焦虑相关行为缺陷和认知障碍。此外，广藿香醇还可作为选择性雌激素受体β（ERβ）激动剂，促进MG 吞噬Aβ，改善突触完整性，有效减轻雌性APP/PS1小鼠的学习记忆障碍。丹参酮ⅡA被广泛应用于治疗心血管疾病。研究表明，丹参酮ⅡA在体内和体外均可发挥较强的抗AD 作用，包括促进 Aβ转运，降低 Tau 磷酸化水平，逆转胆碱能系统功能障碍，抑制氧化应激、炎症反应及凋亡等。雷公藤红素提取于雷公藤的根皮部，可激活转录因子 EB（TFEB）介导的自噬，促进磷酸化Tau 聚集体的降解，明显改善记忆缺陷。黄芪甲苷通过增加PPARγ表达，抑制神经炎症并减少APP裂解生成Aβ，改善大鼠认知学习能力。 8 生物碱类 生物碱是主要存在于植物中的一种含氮碱性化合物及少量具有明显生物活性但不含碱性的含氮有机化合物。 石杉碱甲是生物碱类抗AD新药，是一种高效高选择性的中枢AChE抑制剂。临床前试验证实石杉碱甲对一系列认知障碍模型动物的学习和记忆均有改善作用。石杉碱甲除了抑制AChE 活性外，还可通过调节APP加工及减少海马体中Aβ累积等途径对神经产生保护作用。同时还可降低淀粉样蛋白结合醇脱氢酶（ABAD）水平且进一步降低Aβ 和ABAD复合物水平从而缓解APP/PS1小鼠的线粒体功能障碍。黄连素可以抑制细胞外淀粉样斑块及细胞内神经纤维缠结，还可以促进受损神经的轴突延伸和轴突再生，用于治疗神经退行性疾病。紫堇总生物碱可以升高AD模型大鼠的SOD、CAT 水平，降低ROS、MDA、IL-1β、TNF- α水平，降低 Aβ、NF-κB 蛋白的表达，增加MAP2蛋白的表达。金钗石斛总生物碱可通过增加Aβ 的清除、激活自噬活性、上调Klotho，从而对SAMP8小鼠与衰老相关的认知功能缺损、神经元衰老、损伤和丢失具有保护作用。还可通过增加海马和皮层中 BDNF、GDNF和CNTF的表达减少神经元凋亡及突触丢失，改善Aβ诱导的小鼠空间学习和记忆障碍。吴茱萸碱可减少AD小鼠脑内Aβ42的沉积，增加血清中Aβ42的水平，但对 Aβ40无显著影响，此外吴茱萸碱还能抑制氧化应激，在AD小鼠中枢胆碱能系统中，吴茱萸碱可显著升高血清中ACh和胆碱乙酰转移酶的水平，降低血清、下丘脑和大脑中乙酰胆碱酯酶的水平。苦参碱和氧化苦参碱均是从苦参中提取的生物碱，一定条件下可相互转化。研究发现，苦参碱可抑制Aβ 聚集，阻断RAGE的配体结合位点减弱Aβ刺激下RAGE通路的激活，减轻 Aβ诱导的神经毒性和炎症反应。同样的，氧化苦参碱也具有抗神经炎症的作用，其抗炎活性与其调控MAPKs和NF-κB 信号通路有关。异钩藤碱通过抑制c-Jun氨基末端激酶（JNK）信号通路的激活，减少Aβ 生成和沉积、Tau过度磷酸化和神经炎症，从而改善AD 小鼠的认知障碍。小檗碱从黄连中分离而得，研究发现小檗碱能够通过激活Nrf2并增加下游信号级联反应，减少异常铁积累和脂质过氧化产物抑制铁死亡，减轻AD小鼠脑内Aβ 斑块、Tau蛋白过度磷酸化和神经元丢失。 9 内酯类 研究表明1，6-O，O-二乙酰旋覆花内酯可以减轻LPS诱导的BV-2小胶质细胞的神经炎症反应，减轻6月龄5x FAD小鼠的认知障碍、还能显著降低AD小鼠脑组织中淀粉样斑块的积累、Aβ的表达、Tau 蛋白的磷酸化和BACE1 的表达。双氢青蒿素（DHA）可改善 APP/PS1 小鼠记忆和认知功能障碍，减少β淀粉样斑块沉积，降低Aβ40和Aβ42水平，改善APP/PS1 小鼠大脑神经元过度凋亡。雷公藤甲素能改善Aβ注射小鼠的空间学习及记忆，降低Aβ的表达，此外，雷公藤甲素还能降低Aβ42注射小鼠炎症细胞因子的表达，降低氧化损伤。银杏内酯B能改善SAMP8小鼠的认知功能障碍，与氧化应激、炎症和核转录因子E2相关因子2/谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）介导的铁死亡途径的减弱有关。藁本内酯是当归挥发油的主要成分，具有抑制小胶质细胞的激活和促炎细胞因子产生的作用，对神经炎症具有一定的治疗作用。穿心莲内酯能够调节AD患者血清的IL-1β、IL-6及TNF-α水平，减轻炎性反应。白果内酯和银杏内酯B 均源自银杏叶中，白果内酯能够抑制信号转导及转录激活因子3（STAT3）依赖的炎症细胞因子的释放，并促进Aβ 降解酶的表达，以挽救神经元缺陷。银杏内酯B通过自噬降解途径抑制NLRP3炎症小体的激活，减轻AD小鼠神经炎症和认知障碍。 天然产物类型多样，药理活性广泛，一直以来是新药研发的重要源头。但是，目前在天然产物成分治疗AD 领域仍存在一些不足之处，如天然产物中化学成分的复杂性使得其活性成分和作用机制难以准确确定，研究和开发过程相对较为困难；其次，中药制剂的质量和含量难以保证，可能导致不同批次之间的差异，影响临床疗效的稳定性；另外，尽管许多中药被传统上用于治疗认知障碍，但其科学验证和临床疗效仍需要更多严格的随机对照研究支持，以及药物相互作用，一些天然产物成分可能与化学药物相互作用，影响药物代谢和疗效，需要更多关于安全性的研究，一些天然抗AD活性成分存在生物利用度低、难以透过血脑屏障等问题，需进一步结构修饰和优化，或采用剂型改造和联合用药等方法，提高对靶点的选择性与抗AD疗效等。       参考资料 [1]黄丹蓉,程亚敏,冯紫涵,等.基于靶点机制的抗阿尔茨海默病天然活性成分研究进展[J].天然产物研究与开发,2023,35(10):1808-1819. [2]曹珊,陈智慧,秦静琪,等.中药及其有效成分治疗阿尔茨海默病研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2024,30(10):258-268. [3]杜正彩,胡润华,李瑞林,等.治疗阿尔茨海默病中药化学成分及机制的研究概况[J].中国实验方剂学杂志,2024,30(05):236-245. 作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。 END 【智药研习社抗体系列直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

李昀 方澍晨丨撰文旧梦丨编辑2022年底，誉衡集团一则破产公告，把朱吉满这位“东北药王”推上了风口浪尖，曾经仿制药的霸主，后来pd-1的先行者，竟然在中国创新药从零到一走向正轨的过程中和时代背道而驰。如今，当11亿的负债缺口被北京二中院挂上了官网后，人们才发现誉衡在过去并购重组的路上留下的深坑。据公告显示，若举报人如提供朱吉满、白莉惠的可供执行财产线索并经查证属实的，按照执行到位金额的10%予以奖励。也就是说，最高奖励金额高达1.1亿元。深蓝观此前梳理过誉衡从仿制药龙头如何走向破产清算之路，原文发布于2022年11月15日，下为正文：2022年11月11日，上市12年、一度把创始人朱吉满推到黑龙江首富位置的誉衡药业，发布了一则称“其母公司誉衡集团破产”的公告。对这一结局，医药圈内人士并不吃惊，誉衡集团在过去几年因为大举并购扩张失败，旗下上市公司誉衡药业股价大跌，陷入困境已久。但鲜少有人记得，7年前的2015年，靠强大的药品代理能力上市的誉衡药业在最辉煌的时刻，创始人朱吉满一度下定决心进军创新药领域。那一年，誉衡和如今已是3000亿市值CRO巨头的药明康德签订了10亿元的开发大小分子药品的战略合作协议。那一年的朱吉满，打造出了当时被业内人士印象深刻的顶级药品销售公司，在中国医药产业野蛮生长中赚得盆满钵满，开私人飞机；座上客皆为金融大鳄、互联网大佬，志得意满、风光无比。而当时的药明康德，作为低附加值的“卖铲子的人”，在美股市场被低估，正酝酿私有化。彼时药明正在把客户重心从MNC一点点向国内转移，自然也很重视这些“传统大客户”。2015年5月的签约会上，药明康德创始人李革、科研总裁陈曙辉、现任药明生物CEO陈智胜三大高管同台出席，这一阵容，不仅在药明康德的历史上绝无仅有，此后也再未出现。遗憾的是，10亿元的合作资金，朱吉满想用再融资的方式筹集。但2015年的那场股灾，让誉衡药业本已通过证监会的定增方案打了水漂，随之打水漂的还有和药明的合作计划。匆忙之中，只有一款PD-1项目落地——这也成为誉衡布局创新药的唯一成果。对于朱吉满来说，他敏锐地看到了创新药的趋势，但却没有足够的决心执行这场高投入、高风险的游戏。而大规模的并购，是他后期选择的方式。不舍得从自己口袋里拿真金白银砸创新药的钱，用来大举并购药厂、医院，为誉衡集团后续的破产埋下了伏笔。一些和朱吉满有过交集的人士对誉衡的困境做了比较善意的解读：“朱老板有眼光，也有魄力，可能少那么一点点运气和定力。”和朱吉满打过交道和共事过的人，对他评价极高。豪爽、义气、极其勤奋、处理事情周到，这不仅是他身上的标签，也是那个时代成功企业家身上的标签。他爱惜人才，当发现一个人身上有做事的潜质，不管对方是何种身份，知道对方在一个城市，多忙都要请对方吃饭。尽管去年11月11日的这则声明中解释：控股32.13%誉衡药业股份的大股东的破产，不会影响誉衡药业的经营。但一度上市吸金百亿、被用来大规模并购其它企业的誉衡药业，在医药领域的产业故事，在业内人士眼中早已终结；而它作为资本游戏中的一枚棋子的角色，也随着誉衡集团的破产，灰飞烟灭。而当年那场和药明的合作，成为朱吉满和中国创新药腾飞时代产生的唯一交集。不同于朱吉满和创新药的擦肩而过，另一个主角药明，饱享中国创新药辉煌时代的红利，已成为数千亿市值的独角兽。-01-销售为王时代的胜者2000年，多年前的眼科医生、已转型为药企成熟销售的朱吉满以168万买下黑龙江一家濒临破产的药厂，并将其改名为“誉衡药业”。在那个仿制药占领市场、没有集采也没有国谈的年代，一款在国家医保目录中、标价也“不错”的产品，再加上强大的销售，几乎无往不利。当时，中国药企大多使用代理制销售模式，而誉衡将这种模式做到了国内顶尖的水平。誉衡多年来的主打产品松梅乐，又名鹿多瓜肽，是从梅花鹿骨骼和甜瓜种子中提取的物质所制成的注射液，适应症包括风湿、骨折、腰腿疼痛等多种疾病。当年的市场上，类似产品还有好几款，“都是从甜瓜子里头或者是跟鹿有点相关的骨头里提取出来的东西，”一位誉衡当年的销售回忆，“当时卖得都不错，但我们卖得最好。”他分析卖得最好的原因：首先，鹿多瓜肽2004年就进入了国家医保目录；其次，价格“相当不错”，这意味着“空间不错，让链条上的所有环节，包括医生、医院，都觉得这是一个非常好的产品”。而且，这款药的适应症囊括了骨科多种疾病，适用范围也比较大。更重要的是，誉衡有强大的营销力量。鼎盛时期的誉衡，销售团队曾达到100多人。对于招商代理制的销售模式，这个数字已经很大，足以深入到许多地级市。一位销售回忆，当年誉衡的销售团队通常在一个省有两三个人，而同时期许多药企往往在每个省只有一个人，“那就是说，我们招商会招得更精细，工作会做得更深入更细致”。这支100多人的团队在各地寻找最熟悉当地渠道的代理商，由他们去做进一步进院工作。在仿制药为主的年代，这种模式能做到效率最大化。当年誉衡的销售团队，包括不少“国内顶级的大咖”。“朱吉满本人就是做销售出身的，又请来原联邦制药副总裁蔡天、东盛医药的杨红冰，整个营销的力量很强大。”上述人士回忆。多名旧日的誉衡员工都提到了当年朱吉满坚持的种种仪式感，比如销售要像外企同行那样穿西装。还有人提到，誉衡一直强调员工之间的合作分享，鼓励大家进一步拿更多资源、做更多的事。有了那个时代一款药物成功的诸多条件，鹿多瓜肽达到了很大的覆盖面，进驻了全国绝大部分有骨科的综合医院。不过，到2015年左右，誉衡的销售们开始感到了寒气。一位销售提到，那两年开始有了“辅助用药”的概念。各省市陆续开始出台辅助用药目录，很大程度都指向鹿瓜多肽这类型的药。与诸多同样被列入名单的药品类似，鹿瓜多肽的销售们去拜访医生，逐渐发现医院对这类药品整体都开始排斥了。显然，大环境变了，一个时代正在走向尾声。一位曾在誉衡从事商务拓展的人士表示，对鹿瓜多肽、抗生素这些传统品种，朱吉满其实一直有危机感。在鹿瓜多肽销售感到寒意之前，誉衡已经在努力扩展更多产品，其中也包括创新药。-02-一度转型创新药‍‍‍‍‍‍‍‍‍2015年前后，朱吉满在找寻产品的过程中，一度想到应该做创新药。21世纪初，一些在美国留学的创新药人才回国，他们或创业，或进入药明康德等CRO公司。不过，2015年，创新药在中国并未成气候。朱吉满敏锐地捕捉到创新药的未来，多方问询哪家公司可以一起合作做创新药。一位业内人士推荐了药明康德。彼时在美股上市多年的药明康德，长期忍受着美股市场低估值的折磨——2014年药明股票评级在美股市场接连被下调，年内跌幅达到了16%。和朱吉满一样的是，药明创始人李革也看到2015年前后不断有新的Biotech崛起下中国市场巨大的潜力。药明是做“药物发现”外包出身的。所谓药物发现，也就是客户给一个idea，或者一个潜在分子，让外包公司去做筛选和测试，找出最有潜力成药的那个。在自己的药物筛选平台上，药明开始成批量地往外输送新的小分子。彼时例如誉衡这样的传统大药企，因为缺乏成熟的新药研发平台，也在疯狂搜寻新分子。所以，药明的实验室里一度成了国内Me-too药的主要来源之一。CRO的这种“创新”做法一经推出便很受欢迎，在一批买单客户的名单里，不仅仅有国内知名的传统仿制药大户，也有老牌的积极寻求转型的中成药企业，都从药明这拿了不少新的小分子。一家南方的“创新药企“，从药明买了十个小分子。2015年之后CDE的临床申报中，药物名称里凡是带有“WX-”和“KL-”的，基本全是从药明出来的，这分别对应了WuXi和Key Lab（@WuXi DDSU）。在这样的前提下，朱吉满和药明康德创始人李革见面后，迅速在创新药领域推进合作。2015年1月，誉衡药业与药明康德签订了《生物医药战略合作框架协议》，拟在之后5年内累计出资10亿人民币，选定5个左右拟研生物药，在药明康德的研发平台进行开发。2015年3月，双方共同确定了一个牵头做誉衡创新药的人选——吕强。吕强北大生物系毕业，在美国拿到博士后学位后，在海外大药企工作多年。他2008年回国后的第一站就是在药明康德。而选择一个双方都熟悉的人，主导创新药项目，证明当初两家公司合作的诚意。吕强于2015年3月份入职后，迅速推进誉衡和药明在PD-1方面的合作。2个月后的2015年5月，誉衡药业与无锡药明康德生物技术有限公司签署《抗PD-1全人创新抗体药合作开发协议》。这对当时的药明康德来说，是在国内拿下的首张“大单”，药明康德极其重视和誉衡的这次合作。在签约会上，出现了文章开头的那一幕：李革、药明康德科研总裁陈曙辉、现任药明生物CEO陈智胜三大高管同台出席。这一阵容，不仅在药明康德的历史上绝无仅有，此后也再未出现。但谁也没想到，2015年6月后，中国股市遭遇了历史上最严重的股灾。朱吉满用于布局创新药的10亿元，本想通过股票定增的方式完成，但这次股灾不仅导致定增失败，而且誉衡药业的股价也大跌。最终，这次合作唯一的成果就是6年后于2021年8月上市的PD-1药物赛帕利单抗。这是第6款国产PD-1单抗，错过了国家医保局2021年7月发布的《2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查的申报药品名单》，但这也是誉衡药业和中国创新药时代擦肩而过的唯一痕迹。-03-并购不归路在很多人看来，誉衡这间大厦的倾塌，是因为并购的激进：许多并购公司的砖块层层叠叠，摇摇欲坠，最终在减值大潮中纷纷脱落，引起整个建筑的崩溃。据统计，誉衡药业自2010年上市后共实施27起并购案，成功完成14起，涉及金额为129亿元，并累计发布近百次控股股东股票质押通告。其中包括，以2.1亿元收购哈尔滨蒲公英药业，获得安脑丸、安脑片；以4.2亿元收购澳诺制药，获得葡萄糖酸钙锌口服液；以6.98亿元收购上海华拓，获得注射用磷酸肌酸钠；以23.9亿元收购山西普德药业，获得后者153个药物品种等。其中，2017年对信邦的收购成为其历史上规模最大的收购，也最终成为集团暴雷的引线。当时誉衡集团通过高额质押股权、借贷，以30亿元收购信邦制药，并在一年后的股价大跌中经历爆仓，从而招致债务危机。2020年7月7日，信邦制药和誉衡药业相继发布公告，他们共同控股股东誉衡集团面临破产重整。与此同时，快速并购也产生了大量积重难返的商誉值。2018年末，誉衡药业的商誉值达到33.6亿元，占总资产的35.25%；2019年，誉衡药业计提26.15亿元商誉值，致使2019年亏损26.62亿元。在外人看来，誉衡的失败令人惋惜：从一家200万元发家的小企业，成长到市值几十亿的集团，却最终毁在并购上。但实际上，并购这条路，对很多誉衡内部人员而言，确实是当时唯一也是最好的选择。一位曾经在誉衡药业高层任职的人员称：“当时朱吉满很清楚，拥有产品才是核心竞争力。但是想拿一个新产品，以当时誉衡的研发水平是没法自己做的，最快的捷径就是收购。”通过收购公司获得好产品，通过好产品组织营销力量，通过好营销把产品卖出去，这就是誉衡当时做药的理想模式。凭借这种模式，誉衡在短短几年时间迅速拓宽了自己的药品品类，涵盖骨科、抗肿瘤药物、消化系统用药、呼吸系统用药、心脑血管药物、肝病用药、妇科用药和抗生素等领域。而好的产品也往往预示着一家公司的金融价值。据一位曾经在誉衡药业工作过的人士回忆，当时誉衡投资和收购的公司，大部分都在退出的时候赚了不少钱。好的产品不仅是誉衡营销模式的核心，也是帮助公司向一家综合性生物药企业转型的金融工具——这也更符合誉衡作为一家上市公司的野心和定位。“在集采之前，誉衡把之前收购的企业溢价变现。然后想把这些变现的资金，去收购国外的企业，同时把对方的产品拿进中国来。”这位人士称。2016年5月，誉衡药业放出出售旗下优质资产山西普德药业的消息，几天后再次发布公告：拟使用自有资金不超过8500万美元(约5.6亿元人民币)对国外医药健康标的进行投资。随着国内仿制药一致性评价的落地和集采步伐的临近，国内优质标的越来越少，誉衡将目光转向国际——这在很多业内人士看来，是一种具有前瞻性的决策。而失败的原因，在这些人士看来，在于誉衡是在一个并不合适的时间点上，迈出了不能回头的一步。“因为赶上了2015-2016年的股市灾年，誉衡的公司体量根本没法承受它激进转型所要付出的代价。”除去始料未及的金融市场变数以外，誉衡想靠并购做大产品的梦想破灭，还逃不开另一个因素：产品到位了，却敌不过政策的突然转向。另一个誉衡的收购项目：广州新花城，就是因为中药注射剂政策的突然收紧而黯然落幕。据公司内部人员所述，双方合作的产品银杏内酯B注射液在申报初期，被分类为中药注射剂。申报期间，恰逢国家对中药注射剂加大监管力度，自2013年起，共有超40个中药注射剂被要求修改说明书。2015年版药典对中药注射剂安全性的控制收紧，多版本《新药审批办法》《药品注册管理办法》对其申报管理进行了多次修订——这导致银杏内酯B注射液在后期不得不往化药申报的方向去转。“但很多早期的工作没法推翻，数据重新再做一遍的话，时间上就会变得遥遥无期。所以这个产品最后就没有出来。”上述曾在誉衡工作过的人士称。而最终对誉衡造成毁灭性打击的，是政策对辅助用药市场的快刀斩削。辅助用药常被戏称为“神药”，意思是临床非必需、价格高、占医保费用很大的产品：誉衡的核心产品鹿瓜多肽就属于这一类。在医保改革的浪潮中，对于辅助用药的削减是控制医院药占比的重要手段。从2016年开始，辅助用药这种此前未在国家或地方文件中得到清晰界定的药品种类，开始受到监管部门的重视。当年，相继有12个省市出台政策，制定了重点监控首批药品目录，并直接下发各医疗机构予以执行。而其中多个地方的目录，都包括鹿瓜多肽。誉衡销售们感到的寒意，在逐步加深。“成了辅助用药，医院就给科室限量。有些医院干脆就踢出去了，不允许这个药在医院里卖了。”一位销售回忆。他们去拜访医生，医生往往直接表示医院不让多开了。“比如说原来卖1万支的，那时就只能卖3000多支了。比如医生可能只在上半月开，然后就停了。”他回忆，当时不少医院每月给处方药按用量排名，前10名的药全部停用，因此销售们也不敢让开太多。如果停用，想恢复就要半年以上，甚至可能从此从这家医院消失。同时，鹿瓜多肽昔日的竞争对手，那些成分类似、同样由骨骼、瓜类提取物制成的注射剂，也遇到了一模一样的困局。“神药”时代的终结，也终结了很多以中药或动植物提取液作为核心产品的企业前景。“辅助医药政策一出来，就把誉衡的神话打破了。从此以后我们再也没有神话了。”前述销售表示。在很多誉衡的员工看来，一度，公司抓住了时代的红利，让药企人充满骄傲：那个时候，他们是一群药代中唯一穿西装的人，对自己、对公司充满要求和信心；但是在如今这个已经被金融震荡和医保政策反复擦洗过后的时代里，誉衡和一个新时代擦肩而过。破产是誉衡经历过的最大低谷，新闻爆出之后，业内和朱吉满熟悉的人向他表达过关切。“按照朱老板的性格，他不会放弃。也许破产能让他告别过去，轻装上阵”。‍不想错过赛柏蓝每日资讯，点击在看⬇️