Phase I Trial of BAY 1895344 ATR Inhibitor Combined With Stereotactic Body Radiation Therapy and Pembrolizumab for Recurrent Head and Neck Squamous Cell Carcinoma

This phase I trial evaluates the best dose, possible benefits and/or side effects of combination therapy with elimusertib (BAY 1895344), stereotactic body radiation, and pembrolizumab in treating patients with head and neck squamous cell cancer that has come back (recurrent) and cannot be removed by surgery (unresectable). BAY 1895344 may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. Stereotactic body radiation therapy uses special equipment to position a patient and deliver radiation to tumors with high precision. This method may kill tumor cells with fewer doses over a shorter period and cause less damage to normal tissue. Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as pembrolizumab, may help the body's immune system attack the cancer, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Giving BAY 1895344, stereotactic body radiation therapy in combination with pembrolizumab may shrink or stabilize head and neck squamous cell cancer for longer than treatment with radiation and immunotherapy without BAY 1895344.

开始日期2022-07-06

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT05010096

/ Withdrawn临床1期IIT

Strategic Alliance: Phase 1b Trial of the Combination of the ATR Inhibitor BAY1895344 and PI3K Inhibitor Copanlisib in Molecularly Selected Patients With Advanced Solid Tumors (COPABAY)

This phase Ib trial finds out the best dose, possible benefits and/or side effects of BAY1895344 and copanlisib in treating molecularly selected patients with solid tumors that have spread to other places in the body (advanced). BAY1895344 and copanlisib may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. Giving BAY1895344 and copanlisib together may help control the progression of the disease in patients with advanced solid tumors.

开始日期2022-03-22

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

NCT05071209

/ Active, not recruiting临床1/2期IIT

A Phase 1/ 2 Study of BAY 1895344 (Elimusertib, NSC#810486) in Pediatric Patients With Relapsed or Refractory Solid Tumors

This phase I/II trial tests the safety, best dose, and whether elimusertib works in treating patients with solid tumors that have come back (relapsed) or does not respond to treatment (refractory). Elimusertib may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth.

开始日期2021-12-22

申办/合作机构

National Cancer Institute

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2025-12-01·CANCER CHEMOTHERAPY AND PHARMACOLOGY

Phase I trial of ATR inhibitor elimusertib with FOLFIRI in advanced or metastatic gastrointestinal malignancies (ETCTN 10406)

Article

作者: Ratner, Lee ; Bakkenist, Christopher J ; Davar, Diwakar ; Chu, Edward ; Schmitz, John C ; Villaruz, Liza C ; Gore, Steve ; Krishnamurthy, Anuradha ; Deppas, Joshua ; Christner, Susan M ; Moy, Ryan H ; Beumer, Jan H ; Rhee, John C ; Sclafani, Carina ; Holleran, Julianne L ; Wang, Hong

BACKGROUND:

ATR is an apical DDR kinase activated at damaged replication forks. Elimusertib is an oral ATR inhibitor and potentiates irinotecan in human colorectal cancer models.

METHODS:

To establish dose and tolerability of elimusertib with FOLFIRI, a Bayesian Optimal Interval trial design was pursued. Starting elimusertib dose was 20 mg BID days 1, 2, 15 and 16 every 28-day cycle, combined with irinotecan (150 mg/m²) and 5-FU (2000 mg/m²).

RESULTS:

The trial was stopped after 10 accruals, with four DLT across 4 dose levels including grade 3 febrile neutropenia, mucositis, nausea, vomiting and grade 4 neutropenia. The most common grade 3/4 adverse events were neutropenia, leukopenia, lymphopenia and mucositis. Based on significant toxicities the trial was stopped. PK data for 5-FU and irinotecan were unremarkable and did not account for DLTs. Among the six response evaluable patients, four had stable disease as their best response. Median PFS was 7 months. A first case of ATRi chemotherapy combination related AML (t-AML) was observed.

CONCLUSIONS:

The combination of elimusertib with FOLFIRI was associated with intolerable toxicity. Combination of ATR kinases with chemotherapies that target DNA replication may be associated with significant myelotoxicity. Ongoing ATRi trials should monitor for t-AML.

CLINICALTRIALS:

GOV ID:

NCT04535401.

2025-11-01·Cancer research communications

The ATR Inhibitor Elimusertib in Combination with Cisplatin in Patients with Advanced Solid Tumors: A California Cancer Consortium Phase I Trial (NCI 10404)

Article

作者: Danilov, Alexey V. ; Bedard, Philippe L. ; Yang, Yuanquan ; Parikh, Mamta ; Newman, Edward M. ; Yin, Ming ; Wisinski, Kari B. ; Uboha, Nataliya V. ; Holleran, Julianne L. ; Noonan, Anne M. ; Frankel, Paul ; Lara, Primo N. ; Mittra, Arjun ; Takebe, Naoko ; Beumer, Jan H. ; Gore, Steven D. ; Ruel, Christopher ; Tam, Kit

Abstract:

Purpose::

The ataxia telangiectasia and Rad3–related kinase inhibitor elimusertib synergizes with cisplatin preclinically. We evaluated the clinical feasibility of combining elimusertib with cisplatin.

Patients and Methods::

Patients with advanced solid tumors who had received <300 mg/m2 of prior cisplatin, and for whom cisplatin-based treatment was deemed appropriate, were enrolled according to a standard 3 + 3 design, starting elimusertib at 20 mg orally twice daily on days 2 and 9, with cisplatin 60 mg/m2 intravenously on day 1 of a 21-day cycle. Primary objectives were the determination of the maximum tolerated dose and safety. Secondary objectives included the assessment of elimusertib pharmacokinetics and preliminary efficacy.

Results::

Fifteen patients were enrolled. Dose level −2 (elimusertib 20 mg once on day 2 and cisplatin 30 mg/m2 on days 1 and 8) was deemed the maximum tolerated dose; dose-limiting toxicities (DLT) including creatinine increase, hypokalemia, febrile neutropenia, neutropenia, syncope, and thrombocytopenia, required dose de-escalation. Although the four patients with the highest elimusertib exposure all experienced hematologic DLTs within 1 week, they also received a higher day 1 cisplatin dose, precluding a definitive association of elimusertib exposure with DLT occurrence. Of 10 evaluable patients, one (10%) with clear-cell ovarian cancer had a partial response, whereas five (50%) had stable disease.

Conclusions::

Cisplatin combined with elimusertib was associated with hematologic toxicity requiring significant dose de-escalation. Elimusertib pharmacokinetics was consistent with prior studies. Only modest activity was observed. Further clinical evaluation of elimusertib plus cisplatin is not warranted.

Significance::

Preclinical data suggest synergy between cisplatin and the ataxia telangiectasia and Rad3–related inhibitor elimusertib, leading to this phase Ib trial in advanced solid tumors evaluating feasibility. The results do not support further examination of the combination due to DLTs observed in the absence of robust efficacy.

2025-10-15·JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION

Epigenetic targeting of PGBD5-dependent DNA damage in SMARCB1-deficient sarcomas

Article

作者: Kentsis, Alex ; Somwar, Romel ; Gounder, Mrinal M ; Dela Cruz, Filemon S ; Kung, Andrew L ; Demarest, Phillip ; Califano, Andrea ; Kazansky, Yaniv ; Qu, Rui ; Mueller, Helen S ; Zuco, Valentina ; Kuwahara, Yasumichi ; Mundi, Prabhjot S ; Arrighetti, Noemi ; Cameron, Daniel ; Zaffaroni, Nadia ; de Stanchina, Elisa

Despite the potential of targeted epigenetic therapies, most cancers do not respond to current epigenetic drugs. The polycomb repressive complex EZH2 inhibitor tazemetostat was recently approved for the treatment of SMARCB1-deficient epithelioid sarcomas, based on the functional antagonism between PRC2 and SMARCB1. Through the analysis of tumors of patients treated with tazemetostat, we recently defined key principles of their response and resistance to EZH2 epigenetic therapy. Here, using transcriptomic inference from SMARCB1-deficient tumor cells, we nominate the DNA damage repair kinase ATR as a target for rational EZH2 combination epigenetic therapy. We showed that EZH2 inhibition promotes DNA damage in epithelioid and rhabdoid tumor cells, at least in part via its induction of piggyBac transposable element derived 5 (PGBD5). We leveraged this collateral synthetic lethal dependency to target PGBD5-dependent DNA damage by inhibition of ATR, but not CHK1, using the ATR inhibitor elimusertib. Consequently, combined EZH2 and ATR inhibition improved therapeutic responses in diverse patient-derived epithelioid and rhabdoid tumors in vivo. This advances a combination epigenetic therapy based on EZH2-PGBD5 synthetic lethal dependency suitable for immediate translation to clinical trials for patients.

项与 Elimusertib 相关的新闻（医药）

2025-11-14

·博药

DDR赛道第二波：为何全球药企都在押注ATR？

在肿瘤治疗的靶向疗法浪潮中，DNA损伤应答（DDR）通路曾凭借PARP抑制剂的成功引领了黄金十年。从奥拉帕利获批上市至今，PARP抑制剂已在卵巢癌、乳腺癌等多个实体瘤领域确立了标准治疗地位，为携带BRCA突变的患者带来显著生存获益。但随着临床应用的深入，原发性耐药与获得性耐药问题逐渐凸显，约40%-60%的患者在治疗后会出现疾病进展，这成为制约PARP抑制剂临床价值的关键瓶颈。因此，耐药困境下的行业开始将目光投向DDR通路更上游的核心调控分子——ATR（Ataxia Telangiectasia and Rad3-related，共济失调-毛细血管扩张和Rad3-相关激酶）。其作为复制应激应答的"总开关"，在维持基因组稳定性中发挥不可替代的作用。如今，从AZ到默克，从恒瑞医药到正大天晴，小分子ATR抑制剂正被视为“PARP之后的DDR新星”，已然成为全球研发布局的重点方向。 ATR的机制逻辑：复制应激中的肿瘤脆弱点突破 DNA损伤应答（DNA Damage Response，DDR）作为细胞维持基因组稳定性的核心防御体系，主要包括碱基切除修复（BER）通路和同源重组（HR）/非同源末端连接（NHEJ）通路。而通常情况下，DNA修复的过程往往发生在损伤位点附近的染色质区域，其过程非常复杂，且伴随多种肿瘤发生，因此相关蛋白也是重要的潜在的药物靶点。其中，PARP是单链断裂修复的关键分子，也是首个在临床验证的DDR靶点。其抑制剂通过阻断BER通路，使DNA单链损伤无法修复并转化为双链断裂，在HR缺陷（如BRCA突变）的肿瘤细胞中诱发“合成致死”，成功掀起了DDR靶向治疗的第一波浪潮。图1：DNA修复通路中主要传感器、信号传导和效应蛋白（点击查看大图）图注：蓝色阴影区域表示双链断裂（DSB）修复通路；红色阴影区域表示单链断裂（SSB）修复通路，其中药物开发的主要靶点以红色标注[1] 而在复制应激及双链断裂修复环节中，ATR是DDR核心的关键激酶，负责感知复制应激（Replication Stress，RS）并将其信号传递至S和G2/M期检查点以启动DNA修复。ATR与DNA依赖性蛋白激酶催化亚基（DNA-PKcs），共济失调毛细血管扩张突变基因（ATM基因）构成了DDR的三大核心激酶。而上述三者虽同属PIKK家族，其分工却有所不同：ATM与DNA-PKcs主要感应和修复双链断裂，而ATR则专责应对复制应激（Replication Stress, RS）——这是癌细胞在高速分裂、基因组不稳定背景下产生的核心脆弱点。ATR通过感知RS，启动CHK1等下游信号，参与DNA单链断裂修复，维持复制稳定性并防止细胞崩溃[2]。图2：ATR的生物学功能[2]（点击查看大图）值得一提的是，ATM基因不是细胞存活必需的，人类ATM基因的突变会导致共济失调毛细血管扩张症的发生，其特点是小脑退化、免疫缺陷和癌症风险增加。但ATR是至关重要的，有研究表明ATR双等位基因的丧失会导致早期胚胎致死。因此，ATR的选择性抑制为肿瘤治疗提供了新的思路，也为肿瘤研究提供了新的工具，目前，ATR抑制剂（ATRi）主要是通过两条途径进行临床应用开发。第一条：寻找预测性生物标志物来识别对单药治疗特别敏感的肿瘤该途径是通过寻找预测性生物标志物（如ARID1A、ATM）来识别对单药治疗特别敏感的肿瘤。管线代表有：Berzosertib（M6620/VE822）、Ceralasertib（AZD6738）、Elimusertib（BAY1895344）、M1774和RP-3500(Camonsertib）。其中，阿斯利康的Ceralasertib在Ⅱ期临床研究的初步结果表明，在ARID1A缺乏实体瘤患者中，Ceralasertib单药显示出具有良好的抗肿瘤活性（160mg，1日2次，口服d1～14，28d为1个周期），客观缓解率（ORR）为20%，观察到2例完全缓解（CR），这两例患者仍在接受治疗，持续缓解时间分别为19.8+个月和14.7+个月，且完全缓解状态仍在持续。另有1例患者因疾病稳定（SD）持续治疗8.8个月，Ceralasertib单药的总体临床获益率（缓解或疾病稳定持续＞6个月）为30%[4]。图3：ATR抑制剂敏感的潜在生物标志物[2]（点击查看大图）第二条：探索与其他药物联合用药的策略 ① 与化疗联合例如吉西他滨（Gemcitabine），吉西他滨联合Berzosertib组的中位无进展生存期为22.9周（90%CI 17.9-72.0），而吉西他滨单独使用组的中位无进展生存期为14.7周（9.7-36.7）（HR 0.57,0.33-0.98；单侧对数秩检验p=0.044；上单侧90%CI 0.87 [5]；此外还有铂化合物[6-7]、拓扑替康类[8-9]等等。图4：吉西他滨联合Berzosertib治疗铂类耐药高级别浆液性卵巢癌[5]（点击查看大图） ② 与PARP抑制剂（PARPi）联合一些临床前研究表明，PARPi与ATRi在卵巢癌患者中具有协同作用。这种协同作用存在于野生型和BRCA1、BRCA2突变的肿瘤中，但在野生型肿瘤中更明显。ATR抑制可能是克服PARPi耐药性的关键机制，包括恢复HRR缺乏、复制叉稳定、SLFN11失活和PARG表达缺失，其分子机制可能是pATR和pCHK1水平降低，RAD51募集减少，pH2AX积累增加。图5：PARPi–ATRi处理能显著降低肿瘤细胞活力[10]（点击查看大图）同时，一项CAPRI试验评估了Ceralasertib联合Olaparib对铂类敏感并经过至少6个月的PARPi治疗后进展的卵巢癌患者的疗效，在13例患者中6例患者达到部分缓解，ORR为46%[11]。 ③ 与免疫疗法联合一项Ⅱ期试验评估了Ceralasertib联合Durvalumab治疗既往PD-1治疗失败的晚期/转移性黑色素瘤患者，结果显示ORR为30%，30例患者mPFS为7.1个月（95%CI，3.6-10.6个月）；在数据截止时，30例患者中有14例死亡，中位OS为14.2个月（95%CI，9.3-19.1个月）[12]。图6：Ceralasertib联合Durvalumab治疗黑色素瘤患者结果图[12]（点击查看大图）综上所述，ATR抑制剂在肿瘤治疗上之所以能拥有如今地位，其两大核心亮点功不可没，一者是特异性杀伤，原则上仅在DNA修复缺陷（如ATM缺失）或高复制应激的肿瘤细胞中发挥毒性，对正常细胞损伤极小；二者是逆转肿瘤耐药性，研究数据证明，ATR抑制剂铂类化疗耐药和PARP抑制剂耐药的肿瘤拥有显著活性，尤其是KRAS+STK11/LKB1+KEAP1三突变，也可逆转免疫治疗耐药，重建抗肿瘤免疫。目前，ATR已成为当前DDR靶点中最具系统性扩展潜力的方向之一，覆盖小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、卵巢癌、胃癌/食管癌等多种常见肿瘤类型。全球研发格局：巨头领跑，20款候选药角逐临床截至2025年，全球已有约20个ATR抑制剂进入临床阶段（表1，仅统计活跃管线，近三年有研发进展），其中以阿斯利康的Ceralasertib进展最快，目前已经进展至临床Ⅲ期，其次是默克的Berzosertib和Tuvusertib，目前均处于临床Ⅱ期。表1 全球ATR靶点药物研发进展数据来源：药智全球药物研发系统（点击查看大图，如有错误请指正）具体来看，阿斯利康开发的高选择性ATR抑制剂，即Ceralasertib（AZD6738）研发重点聚焦于复制应激高（RS-high）或DNA修复缺陷（如ATM缺失、HRD）肿瘤，在与PD-L1抑制剂Durvalumab、PARP抑制剂及化疗/放疗联合时表现出良好的耐受性和初步疗效。多项研究显示，ATM变异患者获益显著，验证了其“合成致死”作用机制。当前，Ceralasertib被视为继PARP抑制剂之后DDR领域最具潜力的下一代靶点药物，有望在精准分型和联合治疗策略中拓宽抗癌新路径。表2 Ceralasertib临床试验汇总时间表数据来源：公开资料整理（点击查看大图，如有错误请指正）默克Berzosertib（M6620） Berzosertib早期联合化疗显示出较好的肿瘤缩小率，被认为是首批“可临床证明概念”的ATR抑制剂之一。在单药治疗晚期实体瘤患者疗效的I期临床试验结果ORR为19%（4/21），所有4例患者均同时携带ATM的缺失或变异，但其中81.8%的患者出现ATRi的常见不良反应3级贫血，提示1例携带BRCA1致病突变，并对PARPi耐药的患者得到了长期缓解[13]。而关键临床Ⅱ期试验数据显示，在2023年1月27日的数据截止时（从初步分析开始>额外随访30个月），吉西他滨/贝佐塞替布组的中位OS为59.4周，而吉西他滨单用组为43.0周（HR 0.79，90%CI 0.52-1.2，单侧对数秩P=.18）。展现出吉西他滨/ATRi联合治疗铂类耐药卵巢癌的前景[14]。表3 Berzosertib临床试验汇总时间表数据来源：公开资料整理（点击查看大图，如有错误请指正）两者对比来看，Ceralasertib是小分子口服ATR抑制剂，高选择性抑制ATR-CHK1通路以阻断复制应激修复，对ATM缺陷肿瘤、HRD阳性肿瘤选择性更强，更易与PD-1/PD-L1、PARP抑制剂联用，能有效突破PARP抑制剂耐药困境，且产业链完善、研发进展领先；而Berzosertib是靶向ATR的静脉注射小分子抑制剂，通过抑制ATR激酶活性诱导复制叉崩溃和细胞死亡，对复制应激显著升高的肿瘤敏感度更高，主要与吉西他滨、顺铂等化疗药物联用，虽早期开发领先，但后期推进稍慢。项目 Ceralasertib(AZD6738) Berzosertib(M6620/VX-970) 开发公司阿斯利康默克分子类型小分子口服ATR抑制剂靶向ATR的静脉注射小分子抑制剂作用机制高选择性抑制ATR-CHK1通路，阻断复制应激修复抑制ATR激酶活性，诱导复制叉崩溃和细胞死亡选择性特点对ATM缺陷肿瘤、HRD阳性肿瘤选择性更强对复制应激显著升高的肿瘤敏感度更高联合潜力更易与PD-1/PD-L1、PARP抑制剂联用主要与化疗（如吉西他滨、顺铂等）联用耐药机制突破对PARP抑制剂耐药肿瘤有效，可作为“PARPi后接力” 联合化疗时可增强DNA损伤积累商业化前景产业链完善，进展领先早期开发领先，但后期推进稍慢数据来源：公开数据整理其他产品例如罗氏的RP-3500（Camonsertib）在具有DDR基因变异的实体瘤患者中的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示在卵巢癌患者中ORR为25%（5/20），其中17例为铂类耐药，18例曾接受过PARPi治疗，也具备较高的潜力。从整体研发趋势看，ATR正从“验证疗效”转向“优化耐受性+靶向精准化”的第二阶段。中国进展：从跟随到同步近年来，国内药企在DDR领域的布局明显加快。药智数据显示，已有超过7个ATR抑制剂项目在研，其中不乏领军企业：恒瑞医药（HRS-2398）：HRS2398缓释片是一款新型、高效、口服的ATR抑制剂，能够有效抑制ATR激酶活性，加剧DNA双链损伤，抑制细胞增殖，发挥抗肿瘤作用。2024年4月HRS2398国内获批临床，拟用于治疗晚期恶性肿瘤患者。目前全球最高阶段为临床Ⅱ期，中国最高阶段为临床Ⅰ期。图片来源：CDE官网（点击查看大图）中国生物制药（TCC1727）：临床前研究显示，TCC1727单药表现出较好的安全性和疗效，与化疗药和PAPR抑制剂等药物联合时表现为协同抗增殖的作用。目前正在开展TCC1727联合贝莫苏拜单抗/奥拉帕利/托泊替康治疗晚期实体瘤的开放性、多中心Ⅰb/Ⅱ期临床试验。正大天晴（TQB-3015）：2023年11月已获CDE批准开展药物临床试验，拟用于治疗晚期恶性肿瘤，目前正在临床I期。智康弘仁（SC0245）：国内较早开始单臂、开放性、多中心的Ib/Ⅱ期临床试验的ATR抑制剂，SC0245口服片剂（ATRi）联合盐酸伊立替康注射液（TOP1i）治疗，研究病例多中心/Ib剂量递增约3-27例，Ib剂量扩展约10例，Ⅱ期30例正在开展中（CTR20223363）。相较PARP的仿制潮，国内ATR方向目前仍处于原创窗口期，中国研发力量有机会跟上国际节奏，实现同频发展。结语从PARP抑制剂开创的DDR靶向治疗黄金时代，到ATR抑制剂扛起破解耐药、拓展治疗边界的大旗，肿瘤精准治疗正迈入“合成致死2.0时代”。ATR作为复制应激应答的核心开关，凭借“特异性杀伤DNA修复缺陷肿瘤+逆转多线治疗耐药”的双重优势，以及与化疗、PARP抑制剂、免疫治疗的广泛协同潜力，已成为全球药企竞逐的核心靶点。当前，阿斯利康、默克等巨头的Ⅲ期临床已进入关键冲刺阶段，2026-2027年有望迎来首款ATR抑制剂获批，届时将为铂类耐药卵巢癌、三阴性乳腺癌等难治性肿瘤患者带来全新治疗选择，更将重塑DDR赛道的市场格局。而中国药企在这一波浪潮中并未缺席，恒瑞医药、中国生物制药、正大天晴等企业的原创管线已进入临床阶段，凭借“同步国际研发节奏+差异化联合策略”，正从“跟跑者”向“并行者”突围。更关键的是，相较于PARP抑制剂领域的仿制扎堆，ATR赛道目前仍处于原创窗口期，国内企业有望借助对中国患者生物标志物特征的深刻理解、灵活的临床开发策略，在特定适应症或联合疗法中实现弯道超车。未来，随着Ⅲ期临床数据的披露、生物标志物的精准落地以及联合治疗方案的优化，ATR抑制剂不仅将填补PARP耐药后的治疗空白，更可能与现有疗法形成协同网络，构建覆盖肿瘤全病程的精准治疗体系。对于全球医药行业而言，ATR的崛起标志着DDR赛道从“单点突破”走向“通路全面布局”；对于中国创新药而言，这既是参与全球竞争的挑战，更是凭借原创实力占据赛道核心地位的历史性机遇。这场围绕ATR的研发角逐，终将为肿瘤患者带来更多生存希望，也将见证中国创新药在全球精准治疗领域的全新突破。参考文献 1.Brown JS, et al. Targeting DNA Repair in Cancer: Beyond PARP Inhibitors. Cancer Discov. 2017 Jan;7(1):20-37. doi: 10.1158/2159-8290. 2.Ngoi NYL, et al. Targeting ATR in patients with cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Apr;21(4):278-293. doi: 10.1038/s41571-024-00863-5. 3.刘竹君, 刘东颖. ATR抑制剂抗肿瘤治疗的研究新进展[J]. 中国肿瘤临床, 2023, 50(15): 791-796. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20230644 4.Aggarwal R, Umetsu S, Dhawan M, et al. 512O Interim results from a phase Ⅱ study of the ATR inhibitor ceralasertib in ARID1A-deficient and ARID1A-intact advanced solid tumor malignancies[J]. Ann Oncol, 2021, 32:S583. 5.Konstantinopoulos PA, Cheng SC, Wahner Hendrickson AE, et al. Berzosertib plus gemcitabine versus gemcitabine alone in platinum-resistant high-grade serous ovarian cancer: a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2020, 21(7):957-968. 6.Yap TA, et al. Phase Ⅰ trial of first-in class ATR inhibitor M6620 (VX-970) as monotherapy or in combin ation with carboplatin in patients with advanced solid tumors[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(27):3195-3204. 7.Yap TA, et al. Ceralasertib (AZD6738), an Oral ATR Kinase Inhibitor, in Combination with Carboplatin in Patients with Advanced Solid Tumors: A Phase I Study. Clin Cancer Res. 2021 Oct 1;27(19):5213-5224. 8.Thomas A, et al. Phase Ⅰ study of ATR inhibit or M6620 in combination with topotecan in patients with ad vanced solid tumors[J]. J Clin Oncol, 2018, 36(16):1594-1602. 9.Thomas A, et al. Therapeutic targeting of ATR yields durable regressions in small cell lung cancers with high replication stress[J]. Cancer Cell, 2021, 39(4):566-579. 10.Kim, H., et al. Combining PARP with ATR inhibition overcomes PARP inhibitor and platinum resistance in ovarian cancer models. Nat Commun 11, 3726 (2020). 11.Wethington SL, et al. Combination ATR (ceralasertib) and PARP (olaparib) inhibitor (CAPRI) trial in acquired PARP inhibitor-resistant homologous recombination-deficient ovarian cancer[J]. Clin Cancer Res, 2023, 29(15):2800-2807. 12.Kim R, et al. Phase Ⅱ study of ceralasertib (AZD6738) in combination with durvalumab inpatients with ad vanced/metastatic melanoma who have failed prior anti-PD-1 therapy[J]. Ann Oncol, 2022, 33(2):193-203. 13.Yap TA, et al. First-in-human trial of the oral Ataxia telangiectasia and RAD3-related (ATR) inhibitor BAY 1895344 in patients with advanced solid tumors[J]. Cancer Discov, 2021, 11(1):80-91. 14.Konstantinopoulos PA, et al. Randomized Phase II Study of Gemcitabine With or Without ATR Inhibitor Berzosertib in Platinum-Resistant Ovarian Cancer: Final Overall Survival and Biomarker Analyses. JCO Precis Oncol. 2024 Apr;8:e2300635. doi: 10.1200/PO.23.00635. 博腾股份成立于2005年，主要为全球药企、生物科技公司、科研机构等提供从临床前研究到药品上市全生命周期所需的小分子药物、多肽与寡核苷酸药物、蛋白与偶联药物以及细胞与基因治疗药物等一站式服务解决方案，研发、生产、运营场地覆盖中国（重庆、上海、四川、江苏、江西、湖北）、美国、斯洛文尼亚、比利时、瑞士和丹麦等地。我们始终坚持以客户为中心，致力于为客户提供创新、可靠的全球化、端到端CDMO服务，让好药更早惠及大众。免责声明：本文仅作者个人观点的表达，文中观点不代表博腾及其所属子公司立场，亦不对本文所提供信息做任何形式的保证。同时，本文不做治疗方案推荐，也不承担因使用或依赖本文信息所产生的任何直接或间接的后果。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

上市批准临床结果

2025-10-02

·BioDialectics

中科院阐述DS-8201耐药机制

DS-8201凭借旁观者效应与强效载荷优势，在HER2阳性及低表达肿瘤中均展现疗效。然而临床数据显示，HER2突变非小细胞肺癌患者的客观应答率仅55%，且15%患者出现间质性肺病，病死率达2.7%。既往研究表明，HER3作为HER2的优选二聚化伙伴，其与HER2形成的异二聚体可强效激活PI3K/AKT通路，驱动肿瘤生存与增殖。但HER3是否参与DS-8201耐药、其调控机制及靶向价值仍不明确。近日，中科院研究首次揭示HER3上调介导DS-8201耐药的核心机制，并提出针对性联合治疗策略，为优化ADC疗法提供关键突破。一、HER3上调是DS-8201耐药的关键推手 1.HER3抑制可显著增强DS-8201疗效研究首先对比了BT-474、SK-BR-3等HER2阳性细胞系的抗原表达与药物敏感性，发现一个反常现象：DS-8201对HER2表达最高的BT-474细胞的最大增殖抑制率仅约50%，显著低于其他细胞系（85%-95%）；而另一HER2 ADC药物T-DM1可完全抑制其增殖。这提示HER2表达水平并非DS-8201敏感性的唯一决定因素。针对EGFR家族成员的联合用药实验显示：抗EGFR抗体西妥昔单抗对DS-8201疗效无增强作用，而抗HER3抗体SIBP-03可显著提升BT-474细胞对DS-8201的敏感性，呈强效协同效应。这一现象在SK-BR-3、MDA-MB-453细胞中同样存在，证实HER3是DS-8201疗效的关键调控因子。 2.DS-8201通过载荷DXd诱导HER3上调机制探索发现，DS-8201处理BT-474细胞后，HER3表达呈"先降后升"趋势：2-6小时短暂下调后，17小时恢复基线，48小时显著上调；而T-DM1与曲妥珠单抗则持续抑制HER3表达。进一步实验证实，单独使用DXd可诱导HER3持续上调，而HER2抗体无此效应，明确DS-8201诱导的HER3上调由载荷DXd介导，而非抗体成分。通过慢病毒构建HER3稳定过表达细胞系发现，DS-8201对BT-474/HER3细胞的抑制率下降10%-20%，SK-BR-3/HER3细胞的药物半数抑制浓度（IC₅₀）升高约100倍，直接证实HER3上调可削弱DS-8201的抗肿瘤活性。二、ATR/CHK1/FoxO1通路介导HER3转录上调 1.DS-8201通过转录因子FoxO1激活上调HER3 qPCR结果显示，DS-8201处理8小时后，HER3 mRNA水平升高近3倍，提示其上调发生在转录水平。转录抑制剂放线菌素D可完全阻断DXd与DS-8201诱导的HER3上调，仅保留曲妥珠单抗的抑制效应，进一步证实转录激活是HER3上调的核心机制。通过JASPAR数据库预测及表达验证，筛选出HER3的候选转录因子FoxO1——DS-8201处理后其mRNA水平升高5倍，且与HER3 mRNA同步在8小时达峰。ChIP-qPCR实验证实，DS-8201可增强FoxO1与HER3启动子区域的结合。更关键的是，CRISPR/Cas9介导的FOXO1敲除可完全消除DS-8201与DXd诱导的HER3上调，明确FoxO1是HER3转录的必需调控因子。 2.ATR/CHK1轴驱动FoxO1/HER3通路激活 DXd作为DNA损伤剂，可激活DNA损伤应答（DDR）通路。Western blot显示，DS-8201与DXd可上调γH2A.X水平，并激活ATR、ATM、DNA-PK等DDR相关激酶。抑制剂干预实验发现：仅ATR抑制剂BAY1895344与CHK1/2抑制剂AZD7762可逆转DS-8201诱导的HER3上调，ATM、DNA-PK、PARP抑制剂无此效应。 ATR敲除实验进一步证实：ATR缺失可阻断DS-8201对FoxO1与HER3的上调作用，且BAY1895344与DS-8201联合用药呈强效协同杀伤效应。综上，DXd通过激活ATR/CHK1通路，上调转录因子FoxO1，最终导致HER3表达升高，形成DS-8201耐药。三、靶向ATR或HER3显著增强DS-8201体内疗效在Calu-3、KPL-4等HER2阳性细胞系中，DS-8201均能通过ATR/FoxO1通路诱导不同程度的HER3上调（22%-46%），且BAY1895344可有效抑制该过程，并增强DS-8201的增殖抑制效应，证实该耐药机制具有广谱性。BT-474异种移植模型显示：DS-8201单药治疗的肿瘤生长抑制率（TGI）为62%，SIBP-03单药无明显作用，二者联合的TGI达97%；BAY1895344单药TGI为47%，与DS-8201联合后TGI升至99%；两种联合方案均未引发明显毒性，小鼠体重无显著下降。肿瘤组织蛋白检测证实：SIBP-03可阻断DS-8201诱导的HER3磷酸化与上调；BAY1895344可抑制ATR激活，增加γH2A.X积累，并阻止HER3上调，从分子层面验证了联合疗法的作用机制。总结思考本研究首次揭示"DXd→ATR/CHK1→FoxO1→HER3"这一全新耐药通路，明确DS-8201的载荷成分可通过DDR通路诱导HER3上调，解释了高HER2表达者耐药的原因，填补了ADC耐药机制的认知空白。鉴于DXd是多种ADC（如Dato-DXd、DS-7300）的共性载荷，该联合策略或可拓展至其他DXd类ADC的疗效增强。实验虽未观察到急性毒性，但ATR抑制剂可能影响正常细胞DDR功能，长期联合用药的肺毒性、骨髓抑制风险需临床研究验证。 Li, Wen-jing, et al. "HER3 upregulation reduces DS-8201 sensitivity in HER2-positive tumor cells by ATR/CHK1/FoxO1 signaling cascade."Acta Pharmacologica Sinica (2025): 1-12.

临床1期抗体药物偶联物信使RNA临床终止临床结果

2025-09-01

·Bioconjugate 药研备忘

专利动态|XDC专利更新：多种新型有效载荷（2025.08.28）

恒瑞医药 WO2025176180 HER2-艾日布林衍生物 SHR-4602 8月28日，恒瑞医药公开一篇ADC专利，涉及靶点HER2，抗体为 Pertuzumab，有效载荷为艾日布林衍生物，该 ADC 旨在治疗抗 HER2 ADC 耐药的肿瘤，包括乳腺癌、胃癌、结直肠癌、尿路上皮癌、胆管癌、肺癌等。 SHR-4602 是恒瑞自主研发的一种新型抗 HER2 ADC，抗体采用帕妥珠单抗，利用肽连接子偶联有效载荷 ER300（艾日布林衍生物）。恒瑞在2024年的 AACR 会议摘要中披露该药物的临床前数据。2024年12月，SHR-4602 的新药临床申请获 NMPA 批准，用于晚期实体瘤，目前该药物正在进行临床 2 期研究。 SONY WO2025177173 抗体-聚合物偶联物 8月28日，Sony 集团公开一篇抗体聚合物偶联药物专利，靶点涉及 CD33、CD30、CD7、CD123。聚合物含有侧链的脱氧尿苷基团，有效载荷为 MMAE，通过 VC 连接子裂解释放，同时聚合物含有高亲水性结构 HEG（即磷酸-PEG），通过灵调整长度可以根据需要提高或降低 ADC 药物整体水溶性。日内瓦大学 WO2025176733 ATR或CHK1抑制剂 ADC 8月28日，日内瓦大学公开一篇 ADC 专利，涉及非细胞毒载荷，专利公开采用 ATR 或 CHK1 抑制剂为 ADC 有效载荷，其中 ATR 抑制剂优选 camonsertib、Elimusertib；CHK1抑制剂优选 Prexasertib。实施例将 ATR 或 CHK1 抑制剂通过肽连接子与抗 HER2 抗体偶联，其中肽连接子包括GPVK、GGFG、GGNN、GNLK、GLVK、GPLK、GGGF、GPVR、VC-PABC 等。 Abdera WO2025179051、WO2025179031 DLL3 RDC ABD-147、5T4 RDC 8月28日，Abdera Therapeutics 公开两篇 RDC 专利，涉及靶点 DLL3 和 5T4，靶向部分为抗体片段 VHH-Fc，与螯合剂 DOTA-linker 通过四氟苯酯（OTFP）接头偶联，螯合剂-抗体比（CAR）值约为4，然后分别 111In、177Lu 或 225Ac 进行放射性标记后得到 RDC 药物。 Abdera Therapeutics 的核心研发项目之一 ABD-147 是一款靶向 DLL3 的 RDC 药物，其基于公司独特的 ROVEr™ 平台（设计和开发具有可调节药代动力学特性的放射性药物）开发，以提高治疗效果并减少副作用。ABD-147 的 IND 申请在2024年04月获得美国 FDA 批准，目前正在进行临床 1 期研究，用于治疗小细胞肺癌和肺大细胞神经内分泌癌。 ABD-147 对应的诊断性核药和治疗性核药分别为 111In-ABD147 和 225Ac-ABD147。往期分享：专利动态|XDC的新linekr或新靶点专利动态|偶联药物新专利（2025.08.14）专利动态|新一周的ADC专利（2025.08.07）专利动态|最新偶联药物（XDC）专利（2025.07.31）专利动态 | 新ADC专利公开：新机制载荷/新靶点/新项目(2025.07.24) 专利分享|糖基偶联新型二糖连接子：齐鲁 vs GlycoT 专利动态 | 最新ADC药物相关专利专利动态 | 在研ADC最新专利公开专利分享 | 先声药业FGFR2b ADC药物SIM0686 专利分享 | 亲合力生物的白蛋白偶联药物 QHL-1618，肿瘤微环境释放专利分享 | 新型ADC载荷靶向破解肿瘤耐药专利分享 | "孤勇者"的妥协？Heidelberg Pharma获华东医药投资后转向TOP1i ADC 专利分享 | 先声药业ADC偶联"接头"新技术公开专利分享 | MTG酶定点偶联+点击化学：Hummingbird 双载荷ADC技术公开上海诗健生物新一代ADC平台专利公开 **说明：本公众号内容基于公开信息的整理和分析，如涉及侵权请联系处理；作者水平有限，对专利或文献的解读可能存在疏漏之处，请以原文为准；欢迎个人转发分享，如需转载至公众号或其他平台，请注明出处并遵守版权规范。** 参考资料： Tian Y, Sun X, Yang C, Liao C. Abstract 3195: SHR-4602, next generation of HER2-targeting ADC with potent anti-tumor efficacy overcoming the resistance of HER2 ADC with Topo I inhibitor payload in xenograft models. Cancer Research. 2024;84(6_Supplement):3195-3195. doi:10.1158/1538-7445.am2024-3195 药物临床试验登记与信息公示平台官网 clinicaltrials 官网公司官网 END 欢迎关注，与您分享偶联药物领域最新突破

抗体药物偶联物临床申请临床1期AACR会议免疫疗法

100 项与 Elimusertib 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
小泡型横纹肌肉瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2021-12-22
小泡型横纹肌肉瘤	临床2期	加拿大	National Cancer Institute	2021-12-22
复发性尤文肉瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2021-12-22
复发性尤文肉瘤	临床2期	加拿大	National Cancer Institute	2021-12-22
复发性淋巴瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2021-12-22
复发性淋巴瘤	临床2期	加拿大	National Cancer Institute	2021-12-22
难治性尤文肉瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2021-12-22
难治性尤文肉瘤	临床2期	加拿大	National Cancer Institute	2021-12-22
难治性淋巴瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2021-12-22
难治性淋巴瘤	临床2期	加拿大	National Cancer Institute	2021-12-22

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04535401 (ETCTN 10406, Pubmed \| Cancer Chemother Pharmacol)	临床1期	转移性胃肠道肿瘤	10	Elimusertib 20 mg BID	願繭鏇鏇積艱選構選艱(壓窪鏇鏇積範淵餘網選) = A first case of ATRi chemotherapy combination related AML (t-AML) was observed 製構網醖鬱夢願願繭積 (淵壓築餘襯壓鬱鏇觸廠 ) 更多	不佳	2025-12-01
NCT04514497 (ETCTN 10402, ASCO2024) 人工标引	临床1期	晚期恶性实体瘤	21	Irinotecan 150 mg/m2 IV D1 + Elimusertib 10 mg BID PO D1,D2 (biweekly)	遞築遞衊膚艱範遞觸壓(夢夢鹹齋製遞淵築鏇觸) = For the Biweekly cohort: 3/3 patients enrolled at dose level (DL) 1 experienced hematologic dose-limiting toxicity (DLT); 6 patients received DL-1 without any DLTs. The weekly regimen escalation comprised of 12 patients: 6 enrolled in DL1 with 2/6 having hematologic DLT and 5/6 unable to complete ≥75% of cycle 1 dosing; 6 enrolled in DL-1 with no DLTs observed. 窪壓鬱鏇艱夢襯網製構 (襯醖製憲蓋窪網鏇衊繭 )	积极	2024-05-24
NCT04514497 (ETCTN 10402, ASCO2024) 人工标引	临床1期	晚期恶性实体瘤	21	Irinotecan 25 mg/m2 IV on D1 + Elimusertib 20 mg PO daily on D2,D3 (weekly)		积极	2024-05-24
NCT04514497 (ETCTN 10402, ASCO2024)	临床1期	转移性肺癌 \| 转移性胰腺腺癌 \| 转移性实体瘤 ... Top1 inhibitor 更多	8	Topotecan 1 mg/m2IV	構顧鹽鬱窪製願襯糧鏇(觸鹹衊顧鹹繭築夢襯願) = one of patient experiencing respiratory failure and cardiac arrest in setting of pancytopenia related to study drug 選壓壓構衊衊範簾蓋選 (夢憲醖齋蓋築顧衊積鑰 ) 更多	不佳	2024-05-24
NCT05071209 (ASCO 12023 \| ASCO 22023) 人工标引	临床1期	实体瘤	8	Elimusertib	網鏇襯鏇構淵願醖鹽鹹(壓鏇簾遞窪艱鹽鏇淵遞) = At 24 mg/m2/dose, no DLTs were observed. 餘糧獵構夢鹹遞餘繭網 (餘獵獵壓齋鬱淵鬱憲糧 ) 更多	积极	2023-05-26
NCT03188965 (EP294/#883, IGCS2022)	临床1期	女性生殖器官肿瘤 \| DNA损伤 BRCA1 \| BRCA2 \| ATM mutations	45	Elimusertib 40 mg	範網簾憲觸襯遞觸夢鹽(憲餘製獵簾衊顧簾鏇鹹) = observed in 69%/20% of patients 鏇憲艱襯夢艱鏇鑰簾鹹 (蓋壓簾製壓糧製鬱願壓 ) 更多	积极	2022-12-04
SGO2022	临床1期	子宫平滑肌肉瘤	-	BAY1895344	鹹壓鬱衊繭衊鏇觸繭顧(醖夢憲廠構範簾壓襯艱) = 遞蓋廠壓網範積鏇簾網遞夢鬱襯艱鏇蓋鏇築鹹 (憲艱艱觸鏇壓淵觸選範 )	积极	2022-08-01
SGO2022	临床1期	子宫平滑肌肉瘤	-	Control vehicle	鹹壓鬱衊繭衊鏇觸繭顧(醖夢憲廠構範簾壓襯艱) = 餘鹹製製艱齋膚鬱膚窪遞夢鬱襯艱鏇蓋鏇築鹹 (憲艱艱觸鏇壓淵觸選範 )	积极	2022-08-01