Elimusertib

PS：旧版本搞错了一些关键信息，所以重写一版+补充，感谢指正 个人感想： 1，ATR抑制剂的联用，是一个"单药无效，但联用效果显著~30%"的例子。拓展到IO治疗领域，最近几年很多单靶点几乎没有药效，比如TIGIT、CD47、TGF-β、CD73等，那把他们1-2个和PD-1/VEGF组合能否有实在的疗效突破？ 2，ATRi+TOPIi的联用显示出临床药效。那把ATRi+TOPIi做成ADC的双payload，毫无疑问是值得期待的。不过现有临床的ATRi（比如VX-970）是否需要在效价和透膜性等上做优化？ 3，患者覆盖度和ORR高低的取舍考虑。如果选ATM等突变的肿瘤患者，那潜在市场可能就要减少不少，但ORR有保证。反过来也是需要取舍。对于土豪可能就无所谓，两者都做就行。 4，逻辑正确和能落地之间，可能隔着太平洋。ATR的合成致死逻辑，在2004年就已经完美闭环了，所有人都觉得它是个很好的抗癌靶点，但到现在，整整22年了，还没成药。为什么？因为生物学逻辑只是成药的必要条件，不是充分条件。从靶点验证，到抑制剂设计，到药代动力学优化，到毒性控制，到临床试验设计，到biomarker筛选，每一个环节，都能把一个看似完美的靶点卡死。不只是做药，在生活，我们也常常沉迷于「逻辑正确」的幻觉里.... 5，ATR的故事，是一个关于平衡的故事。生命的本质，就是在DNA复制的稳定与变异之间，找到一个完美的平衡。正常细胞靠这个平衡，维持生命的延续；癌细胞靠打破这个平衡，获得无限分裂的能力；而我们学会了利用这个平衡的漏洞，精准地杀死癌细胞。 如果把细胞的DNA比作一本30亿字的说明书，那么细胞每分裂一次，就要把其复印一遍。每次复制约会出现几十次DNA断裂、数不清的复制卡顿。细胞把错误率控制在十亿分之一以下，靠是一套精密的质检系统。而ATR就是这套系统里的质检总监！ 1，从Rad3到ATR：胚胎致死基因 1970年代，科学家在裂殖酵母中，发现了一个控制细胞周期和DNA损伤应答的关键基因Rad3。一旦这个基因突变，酵母对紫外线会变得极度敏感，细胞周期彻底失控，最终在DNA错误的积累中崩溃。 同时，发现一种遗传病：共济失调毛细血管扩张症（ataxia telangiectasia, AT）。这种病的患者的癌症风险是正常人的100倍以上。1988年，科学家定位了导致AT的致病基因位点，1995年，这个名为ATM的基因被成功克隆，一下子成了DNA损伤修复领域的明星。 1996年，人类Rad3同源基因被克隆且被命名为ATR，全称Ataxia Telangiectasia and Rad3-related= 共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关激酶。 ATR的表型让研究者止步：敲除了ATR基因的小鼠，在胚胎发育的第7.5天就会死亡，活不到出生。而ATR的杂合突变导致的癌症风险远没有ATM突变那么突出。 当时的共识：ATM是负责DNA双链断裂的主力保安，而ATR只是个打辅助的。没人想到，ATR才是癌细胞真正的命门。 2，ATR究竟如何工作 1998年研究人员通过定点突变，将ATR激酶结构域中的一个关键氨基酸替换，制造出一个完全丧失催化活性的突变体蛋白，即 ATR激酶失活突变体ATRkd。当这个突变体被强制过量表达于人类成纤维细胞中时，通过“占位干扰”精确地瘫痪了其激酶功能所驱动的整个下游网络。它证明了ATR的功能丧失，足以导致从S期监控到G2期阻滞的全线检查点崩溃。 科学家，借此发现ATR信号转导的核心机制图谱： 上游感知逻辑的确认：裂殖酵母的研究早已表明，Rad3（ATR的同源物）是应对紫外线、羟基脲HU和电离辐射IR 等多种压力的核心。哺乳动物细胞中ATRkd引发的广泛超敏性，完美印证了这一进化上的功能保守性。它表明，无论损伤来源如何，最终都可能汇集到需要ATR激酶来处理的共同信号节点。 下游磷酸化级联的锁定：酵母研究精确指出，Rad3通过直接磷酸化下游激酶Chk1（第345位丝氨酸）和Cds1（第11位苏氨酸） 来传递信号。相应地，ATRkd的表达被证明会抑制其关键下游效应因子CHK1的磷酸化与激活。这直接将ATR定位为CHK1这个“执行官”的直接上级“指挥官”。同时，生化实验也证实，纯化的ATR蛋白能够直接磷酸化肿瘤抑制蛋白p53的第15位丝氨酸=这是DNA损伤后p53蛋白稳定与激活的经典标志。 与ATM的功能重叠与分工：另一个有趣发现是，表达正常的野生型ATR蛋白，竟然能够一定程度上弥补ATM缺陷细胞特有的“放射抵抗性DNA合成（RDS）”表型。RDS是指ATM缺失细胞在遭受辐射后，无法正常抑制DNA合成。这说明在应对某些损伤（如DSBs）时，ATR和ATM的通路存在交叉和备份，但ATRkd实验也清晰地显示出，ATR在应对复制压力和UV损伤方面具有不可替代的核心作用。 一个基本的信号通路拼图已然成型： 复制压力与DNA损伤 → 产生未知的中间信号结构 → 激活ATR激酶 → ATR磷酸化下游效应器（如CHK1、p53） → 执行细胞周期阻滞、复制叉稳定、修复启动等命令。 然而，拼图中仍缺失关键一块：那个“未知的中间信号结构”是什么，ATR蛋白又是如何被精确“招募”并“启动”的，这又是一个耗时十年的艰苦攻坚战..... 唯有看清ATR及其复合物的三维原子结构，才能补全这最后一块。2017年中国科学技术大学与南京农业大学的解析其酵母同源物复合物的结构。尽管不是人源靶点，但也揭开了ATR家族激酶的核心组织与激活原则，关键发现如下： 四级结构：细胞内的ATR并非以简单的“ATR-ATRIP”异二聚体形式存在，而是以 “异二聚体的同源二聚体” （即两个ATR-ATRIP二聚体进一步结合）的复杂形式存在。 “待激活”状态的锁定机制：结构显示，ATR激酶关键的“活化环”被其自身的PRD结构域通过特异性的疏水相互作用像一把锁一样“锚定”，使其处于一种随时可被快速触发、但平时严格受控的“待激活”状态。 通用的激活开关：当DNA损伤信号（由激活蛋白传递）到来时，这些蛋白可利用其保守的疏水残基，竞争性地“撬开”PRD结构域对活化环的抑制，从而瞬间释放激酶活性。更深远的是，研究指出这套由PRD和“桥连”区域构成的调控机制，在mTOR、ATM等PIKK家族激酶中高度保守。3，合成致死=捏住癌细胞的命 2000年，科学家终于一点点揭开了ATR的真实面目。ATR是细胞DNA复制过程中，无可替代的「总指挥」。 把DNA复制比作一条货运高速公路：复制叉就是跑在高速上的货车，负责沿着DNA链，把30亿个碱基复制出来。正常情况下，货车跑得平稳，但一旦遇到路障，比如紫外线造成的碱基损伤，货车就会卡顿翻车。这种情况，就是癌症领域最核心的概念之一：复制压力。 而ATR，就是「交通总指挥+抢修队长」，有三套机制： 踩刹车： 发现DNA复制卡住了，立刻叫停细胞周期。 派修理工： 招募下游的 Chk1 等蛋白去修复断裂。 稳住基本盘： 保护好那些还没复制完的“复制叉”，防止它们彻底崩盘。 正常细胞的分裂中，复制叉卡顿的概率不到1%，复制压力极低；而癌细胞，因为MYC、RAS、EGFR等原癌基因的异常激活，复制叉卡顿的概率是正常细胞的50-100倍。超过80%的实体瘤，存在致癌基因驱动的复制压力。 此外，癌细胞为了获得无限分裂的能力，废掉了的一半「质检系统」： ATM缺失： 很多肿瘤（如淋巴瘤、部分肺癌）天然缺失了ATM蛋白。 TP53突变：超过50%的癌症存在p53基因突变。而p53是ATM通路的核心下游。 所以，如果p53-ATM通路废了，癌细胞就只能靠ATR这条唯一的通路，来维持疯狂复制下的基因组稳定。换句话说，癌细胞必须依赖ATR才能活，而正常细胞有ATM和ATR两条通路，少了一条，也能活。 这就合成致死：两个基因单独失活，都不会导致细胞死亡，但同时失活，就会触发细胞凋亡。只要抑制ATR，就能精准杀死癌细胞，而不伤害正常细胞。2004年，科学家用ATR抑制剂处理ATM缺失的癌细胞，发现其杀伤效果是ATM野生型癌细胞的1000倍以上。这组数据，把ATR从一个冷门的靶点，推到了抗癌药研发的风口浪尖。 2009年，首款PARP抑制剂的III期临床大获成功，它同样基于DDR（DNA损伤应答）通路的合成致死逻辑。这刺激全球药企冲进ATR赛道，所有人都觉得，首款ATR抑制剂的上市，只需要5年。但没人想到，这条路，他们走了15年，而且踩进了一个又一个的陷阱。 4，巨头的赛跑 2010年代中后期，三款结构各异、来源不同的ATR抑制剂：VX-970 (Berzosertib)、AZD6738 (Ceralasertib) 和 BAY 1895344 (Elimusertib)，几乎同时冲入临床，展开了一场关乎科学验证与商业未来的漫长赛跑，也揭示了对“合成致死”第二波浪潮的认知演变。1，首发者：VX-970 (Berzosertib)  VX-970由Vertex研发，后来卖给了德国默克，其凭借先发优势，成为首个进入临床研究的ATR抑制剂，树立了早期的行业标杆。2017年至2020年，一项I期临床试验评估了其单药或联合卡铂治疗晚期实体瘤的安全性，初步探索了剂量与耐受性。2020-2021年，两项II期研究结果发表，为ATR抑制剂的联合策略提供了有力证据： VX-970联合吉西他滨治疗晚期卵巢癌，与吉西他滨相比，mPFS: 22.9周 vs. 14.7周。 另一项II期报告，其联合拓扑替康治疗复发性小细胞肺癌，ORR达到36%。作用机制与毒性特征 临床数据证实了其对ATM缺失或突变、以及PARP抑制剂耐药肿瘤的活性，验证了临床前的“合成致死”假说。然而，其血液学毒性（如贫血、血小板减少、中性粒细胞减少） 也成为了该类药物的典型特征。截至2024年，其临床进展停留在II期阶段，后续开发策略转向了新一代候选药物。2，优化者：AZD6738 (Ceralasertib)  阿斯利康的AZD6738虽然并非最早进入临床，但凭借优化的分子特性（解决了前体AZ20的水溶性和CYP3A4抑制问题）和联合开发策略，成为临床进展最快的。2018年，I期研究开始探索其与自家PARP抑制剂奥拉帕利的联合效果，直指克服PARP抑制剂耐药这一临床难题。2021年，I期结果公布，显示AZD6738联合紫杉醇，在经PD-1/PD-L1抑制剂治疗后进展的黑色素瘤患者中，取得了33.3%的客观缓解率，初步展现了与免疫疗法协同的潜力。与PD-L1单抗度伐利尤单抗的联合也观察到了完全缓解病例。 阿斯利康为其规划了广泛而深入的多线探索策略：不仅联合化疗、PARP抑制剂，更重点押注与免疫检查点抑制剂的联合，旨在激活肿瘤微环境。基于有希望的早期数据，其开发进程迅速推进。2024年，AZD6738已进入III期临床研究阶段，是当时全球进展最快的ATR抑制剂，适应症覆盖卵巢癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌等多种实体瘤。 3，专注者：BAY 1895344 (Elimusertib)  拜耳的BAY 1895344（IC50=7nM）则采取了一条相对专注的临床路径，其开发时间线清晰，早期数据亮眼，但最终结局出人意料。2020年，早期临床结果令人瞩目：在晚期实体瘤患者中（特别是那些携带ATM缺陷的患者），显示出良好的抗肿瘤活性和耐受性。该I期试验在22名患者中达到了18.18%的ORR和54.54%的DCR，且应答者的mDoR长达315.5天，证明了其在特定生物标志物人群中的深度和持续疗效。 这款口服、高选择性的抑制剂，其临床策略高度聚焦于ATM蛋白丢失或基因突变的实体瘤患者，试图走一条精准化的道路。最常见的治疗相关不良事件是贫血，但被认为临床可管理。 然而，就在其临床数据稳步积累之时，拜耳于2023年终止了Elimusertib的研发，这一决定让许多观察者感到意外，也预示了ATR赛道背后的暗流汹涌。回顾这三条交织的时间线，可以清晰地看到三种不同的商业与开发逻辑： 首发验证：VX-970选择了最经典的路径，与标准化疗联合，快速验证临床概念并寻求注册突破口。它证明了ATR抑制剂可以增强化疗疗效，但也最早暴露了毒性叠加的挑战。 平台协同：AZD6738则充分展现了大型药企的平台优势。它不仅是作为一个单药被开发，更是作为一块“战略积木”，被系统性嵌入阿斯利康已有的肿瘤免疫（度伐利尤单抗）和靶向（奥拉帕利）治疗版图中，追求的是管线协同和适应症的广泛拓展。 精准深耕：BAY 1895344的早期策略看似最为“踏实”，用扎实的I期数据，在ATM缺陷这一最明确的生物标志物亚群中建立疗效信号，为后续的精准开发奠定基石。 然而，VX-970在2022年因“预期不佳”叫停了其关键II期研究；BAY 1895344在2023年突然终止；而看似一路高歌猛进的AZD6738，也在其关键III期研究（LATIFY）中遭遇重大挫折。这些几乎同步出现的挫折表明，三巨头在临床时间线上遭遇的，是一个共性的、更深层次的科学难题：在缺乏如同BRCA之于PARP抑制剂那样明确的预测性生物标志物的情况下，如何在复杂、异质性的晚期肿瘤患者中，稳定地发挥“合成致死”效应？ 这场赛跑的下半程，从单纯的推进速度，转向了更为艰难的机理深耕与患者筛选！ 国内的ATR抑制剂：恒瑞医药的HRS-2398，目前在实体瘤的I期临床中；英派药业的IMP9064（对ATR的IC50=1nM，对ATM的IC50>500nM，高选择性），已进入II期临床。 5、完美的逻辑，但落地全是坑 从2004年合成致死机制验证，到后续的20多年的ATR抑制剂的研发，几乎踩遍了新药研发所有能踩的坑，无数药企折戟沉沙，整个赛道几度濒临死亡。 第一个坑：成药性魔咒，选择性和药代动力学不行 最早的ATR抑制剂，是咖啡因。但咖啡因对ATR的抑制活性极低，IC50在mM。而且它同时抑制ATM、DNA-PK等多个激酶，脱靶毒性极大，没有成药可能。 然后是第一代选择性ATR抑制剂，比如VE-821、AZ20，对ATR的抑制IC50=nM，选择性提高了几百倍。但它们口服生物利用度极差。比如AZ20，在小鼠的口服生物利用度只有11%，半衰期不到2h，没法在人体内维持稳定的有效血药浓度。 2010年，阿斯利康、Vertex、默克才通过结构优化，开发出了口服生物利用度超过50%、半衰期>8h的ATR抑制剂:Vertex的VX-970（berzosertib）、阿斯利康的AZD6738（ceralasertib），跨过了成药性的门槛，进入临床试验。但等待它们的，是第二个更致命的坑。 第二个坑：毒性远超预期 药企们坚信: ATR抑制剂只会杀伤癌细胞，对正常细胞几乎没有影响。但临床试验发现：3级以上血小板减少发生率高达42%，中性粒细胞减少发生率超过30%，还有严重的贫血、消化道黏膜损伤。这些都是传统化疗药最典型的毒性，说好的精准靶向呢？ 原来是低估了ATR在正常细胞中的作用。正常的快速分裂细胞，比如骨髓的造血干细胞、消化道黏膜细胞、毛囊细胞，也需要ATR来应对分裂过程中的复制压力。把ATR完全抑制了，这些正常细胞也会因为DNA损伤积累而死亡，导致和化疗类似的骨髓抑制毒性，这就是ATR抑制剂的剂量限制性毒性。 Vertex的VX-970首个进入临床的，直接栽在了这个坑里。2012年启动I期临床，2015年因为单药毒性太大，不得不终止了试验。最终，Vertex把这个药物卖给了默克，退出ATR赛道。 其他单药试验：客观缓解率ORR不到5%。2018年，整个ATR赛道陷入了低谷，行业里到处都是「合成致死只适用于PARP」的质疑声。 第三个坑：biomarker缺失 PARP抑制剂之所以能快速上市，核心是biomarker：BRCA突变的患者，用药有效率超过40%，而野生型患者没有获益。但ATR抑制剂的研发，药企抱着广撒网+侥幸心态，不管患者有没有ATM缺失，结果是药效惨不忍睹，比如Ceralasertib的III期研究（LATIFY）的失败。 2020年，拜耳的ATR抑制剂elimusertib（IC50≈7 nM）的I期临床数据：在ATM缺失的实体瘤患者中，ORR达到18.18%，疾病控制率（DCR）为54.54%，中位缓解持续时间（mDoR）长达315.5天。贫血是其主要毒性，但被认为可控可管理。但最后在2023年终止了Elimusertib的研发。尽管ATM缺失是核心理论依据，但其临床预测价值并未达到BRCA之于PARP那样的高度和一致性。6，阿斯利康的孤勇=LATIFY失败后 2025年，当阿斯利康宣布Ceralasertib的关键III期研究LATIFY（联用PD-L1）未能达到主要终点时，整个“合成致死”赛道的温度降至冰点。此前，默克已因“预期不佳”暂停了Berzosertib的后续关键研究，拜耳则在2023年全面终止了Elimusertib的研发。LATIFY的失败，犹如推倒了赛道领跑者的最后一块多米诺骨牌，将ATR抑制剂从备受期待推入了残酷的“临床验证寒冬”。 然而，在宣布LATIFY结果的同时，公司并未宣布终止Ceralasertib项目。它成为了全球大型药企中，唯一仍在ATR抑制剂III期阶段坚守的玩家。其核心逻辑，是从一场盲目求快的“广谱竞赛”，退回至需要更多耐心与精准的“深耕”模式。1，复盘LATIFY：当“广谱联合”撞上“精准缺失” LATIFY研究的失败，是ATR抑制剂临床开发困境的集中体现。这项研究旨在评估Ceralasertib联合度伐利尤单抗（PD-L1抑制剂）治疗经治非小细胞肺癌的疗效。其设计延续了阿斯利康将内部管线（DDR抑制剂+免疫疗法）强力协同的一贯思路，曾在早期研究中（如对抗PD-1失败的黑色素瘤）展示过令人鼓舞的30%客观缓解率（ORR）。 然而，将这一策略贸然推进至III期，并在异质性极高的晚期肺癌人群中测试，暴露了缺陷： 生物标志物的真空：与PARP抑制剂拥有BRCA这一“护照”式生物标志物不同，ATR抑制剂始终缺乏公认的、可用于前瞻性患者筛选的强预测标志物。LATIFY研究入组了多线治疗失败的晚期患者，但并未基于ATM缺失、ARID1A突变或高复制应激特征等筛选。这导致试验人群可能混入了大量对ATR抑制不敏感的肿瘤，稀释了疗效信号。 毒性叠加的窄窗：ATR抑制剂对骨髓等快速增殖组织有毒，而免疫检查点抑制剂也可能引发炎症等。两者联合，进一步压缩了本已狭窄的治疗窗口，使得临床上难以给予足够剂量以充分展现抗肿瘤效果。 机制转化的鸿沟：在高度免疫抑制、肿瘤负荷巨大的晚期肺癌微环境中，临床前观察到的“ATR抑制可重塑免疫微环境”的理论，其转化效率大打折扣。 这次失败给阿斯利康，也给整个行业上了一课：在缺乏精准导航的情况下，将ATR抑制剂与同样需要筛选人群的免疫疗法进行“盲联”，是一场高风险赌注。 战略必须调整。2，战略回调：回归“合成致死”原点，深挖单药精准潜力 LATIFY的挫折，迫使阿斯利康将目光重新投向：生物标志物驱动的单药精准治疗。 早在Ceralasertib的II期研究中，阿斯利康就验证了这条路径的可行性。在ARID1A蛋白缺乏的晚期实体瘤患者中，Ceralasertib单药取得了20%的ORR，并且观察到了持续缓解时间超过19个月的病例。这强烈提示，像ARID1A缺失这样的特定基因组改变，可能定义了ATR抑制剂单药治疗的优势人群。 LATIFY之后，阿斯利康的“再定位”必然包含对此类精准模式的加倍投入：标志物体系深化：从ARID1A扩展到ATM缺失/突变、SETD2缺陷、CCNE1扩增等一系列与复制应激和基因组不稳定性相关的生物标志物。适应症聚焦：从非小细胞肺癌这种大瘤种，转向可能富集上述标志物的特定癌种，如卵巢透明细胞癌（常伴有ARID1A突变）、某些胰腺癌或子宫内膜癌亚型。 3，战略回调：押注“DDR内部协同” 在调整免疫联合路线的同时，阿斯利康并未放弃联合策略：与自家PARP抑制剂奥拉帕利的组合。这一策略直指当前肿瘤临床的痛点：PARP抑制剂耐药。 阿斯利康的CAPRI试验正是这一策略的先锋。在这项探索Ceralasertib联合奥拉帕利治疗对铂类和PARP抑制剂均耐药的卵巢癌患者的早期研究中，取得了46%的ORR。尽管样本量小，但这信号足以令人振奋。与“ATR+免疫”这种涉及复杂肿瘤微环境相互作用的联合相比，“ATR+PARP”是DNA损伤修复（DDR）通路内部的“直球对决”，机制更直接，患者筛选逻辑也更明确（即PARP抑制剂治疗失败的患者）。 因此，在LATIFY之后，Ceralasertib + 奥拉帕利很可能跃升为阿斯利康ATR项目最优先的联合开发路线。它不仅能够创造新的治疗序列，延长自家王牌产品奥拉帕利的生命周期价值，还能在PARP抑制剂竞争白热化的红海中，开辟一个差异化的高地。 7，ATR抑制剂下一代版本 为克服第一代ATP竞争性ATR抑制剂（如Ceralasertib、Berzosertib）面临的剂量限制性血液毒性、潜在获得性耐药及血脑屏障穿透不足等挑战，下一代版本的开发正围绕提升选择性、优化药代动力学、增强中枢神经系统渗透及探索全新作用模式展开。一、新一代小分子抑制剂：聚焦选择性、透脑性与优化特性 高效透脑性抑制剂：AD1058 高活性与选择性：对ATR激酶的IC₅₀为1.6 nM，且对同家族激酶mTOR的选择性达30倍 卓越的透脑能力：其脑/血浆分配比达到31%，显著高于AZD6738的6.6%，显示出优异的脑内富集潜力。二、新型作用模式：从“抑制”到“降解”与“双靶向” 超越传统的占据驱动抑制，利用蛋白降解和双靶点策略实现更彻底、更协同的通路阻断，是下一代疗法的前沿。 1. PROTAC降解剂 化合物A12：作为先导分子，它基于抑制剂AZD6738的结构，通过一个刚性连接子链接E3连接酶配体CRBN。其核心机制是诱导ATR蛋白降解。关键临床前发现是，它能意外地同时高效降解ATR及其下游效应蛋白CHK1，从而协同阻断整个信号通路。 ZS-7：这是首个报道的ATR靶向PROTAC分子。在ATM缺陷的结直肠癌模型中，它显示出强效的单药及联合抗肿瘤活性，并且对正常结肠上皮细胞的选择性极高（选择性指数达239倍），预示了良好的治疗窗口。 2. 双靶点制剂 ATR/PARP1双重抑制剂B8：该分子融合了ATR抑制剂AZD6738和PARP抑制剂奥拉帕利的药效团。数据显示，它能强效地同时抑制ATR和PARP1，并在三阴性乳腺癌模型中，其单药疗效优于两种母体抑制剂的联合使用，且能有效诱导DNA损伤。 3. 双靶点策略 (间接降解) ATR/DNA-PKcs双重靶向 (如Compound B)：其核心机制并非直接抑制，而是作为RUVBL/2 ATP酶抑制剂，以此同时导致ATR和DNA-PKcs这两种关键DDR蛋白的降解。在ATM缺陷的前列腺癌模型中，该策略展现了卓越的放射增敏作用，其效果超越单靶点治疗，为这类肿瘤提供了新的治疗思路。三、探索前沿：变构抑制与分子胶 变构抑制剂：作为前沿设计策略，旨在通过结合ATR蛋白的变构位点（而非保守的ATP口袋）来调节其功能。理论上，这有望带来更高的选择性、更低的脱靶毒性，从而拓宽治疗窗口。目前的ATR变构抑制剂分子案例和临床前数据有限。 分子胶降解剂：属于靶向蛋白降解领域，但作用机制不同于PROTAC。但目前专门针对ATR靶点的分子胶降解剂的临床前研究很有限。 四，精准患者筛选 无论何种新机制，其疗效发挥都极度依赖精准的生物标志物。除了经典的ATM缺失，TP53突变、ARID1A缺失、以及KRAS突变伴随STK11/LKB1/KEAP1改变等，均是持续验证和拓展的方向。 8，ATRi作为ADC payload 这个最近很火，单独聊几句。将ATR抑制剂作为ADC的载荷payload，用ADC的「精准递送」特性，解决ATR抑制剂的全身毒性，同时放大其抗癌效应。目前已进入临床前冲刺阶段，值得期待。 1，ATRi作为ADC payload的一些考虑： a，提高靶向特异性。ADC的抗体可实现肿瘤特异递送，相当于给ATRi加上了双重保险：既避免了全身暴露导致的骨髓抑制，又能在肿瘤局部富集。这种叠加效应，解决了ATR抑制剂单药「有效但有毒」的矛盾。 b，成药性。经过20年的结构优化，主流的ATR抑制剂（如ceralasertib、elimusertib、camonsertib）已具备成熟的成药特性。但对ATRi的选择性、透膜性、体内代谢还是有一定的要求。ceralasertib、elimusertib的衍生物也许可以通过结构修饰，满足上述条件。 c，ATRi+TOP1i作为ADC的双载荷。TOP1i诱导DNA损伤，DNA的复制压力导致ATR/CHK1通路被激活，驱动DNA修复。而DNA损伤反应抑制剂（如PARPi、ATRi）阻止损伤修复，导致合成致死。所以两者理论有协同效应，或许能克服单药的耐药性。目前做ATRi+TOP1i双payload的公司有Callio（CLIO-8221）、CrossBridge Bio（CB120）。 2，CLIO-8221(HMBD-802)的临床前数据： anti-Her2，DAR=4+4，双payload (TOP1i+ATRi) = exatecan+berzosertib，payload通过谷氨酰胺转移酶MTG酶促反应和点击化学进行偶联。HMBD-802的体内外活性显著优于单载荷的ADC，和单载荷联用相比看到显著药效优势，且对DS-8201不敏感和耐药动物模型也有显著药效。 9、ATR的40年沉浮 1，科学进步不是线性的，而是「拼图式」的渐进式突破 从1970年代酵母中Rad3基因的发现，到1996年ATR基因的克隆，到2004年合成致死机制的验证，到2017年冷冻电镜解析ATR-ATRIP复合物结构，再到最近临床上的突破与失败，整整40年，是无数个科学家、团队，一块一块把拼图拼完整的。 2，精准医疗 传统化疗的逻辑，是「地毯式轰炸」：只要是分裂快的细胞，不管是癌细胞还是正常细胞，全部杀死。这也是化疗毒性极大的原因。而靶向药是找到癌细胞特有的突变靶点，针对性抑制。 但ATR抑制剂代表的合成致死，也是一种精准医疗：但不是找「癌细胞有什么」，而是找「癌细胞缺了什么」。它主动拆掉了ATM通路，我们就干掉ATR，让它必死无疑。 这个逻辑的优势，是从根源上降低了耐药。靶向药针对的是癌细胞的「增益突变」，癌细胞很容易通过新突变，产生耐药；而合成致死针对的是癌细胞的「缺失突变」，它已经把ATM通路丢了，不可能再重新长回来，耐药的难度要大得多。 但长期使用ATR抑制剂也可能导致耐药性，比如ATR激酶域突变（如S428F）、ATR表达上调或其他DDR通路的激活等。 3，新药研发的未来，是找组合 ATR抑制剂的翻盘，就是靠联合用药。90%以上ATR抑制剂的临床都是联合用药：和化疗、靶向药、免疫治疗、ADC药物、双抗等，都能和ATR抑制剂形成协同效应。 因为几乎所有的抗癌疗法，最终都通过不同的方式，诱导癌细胞的DNA损伤和复制压力，而ATR抑制剂，能把这个压力放大到癌细胞无法承受的程度。同时，联合用药也许可以大幅降低单药剂量，降低毒性。 单药的时代已经过去了，未来的癌症治疗，是基于患者的基因特征、肿瘤微环境，定制的联合用药。而ATR可能会成为这个方案中，核心的疗效放大器。