Poziotinib

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导语：非小细胞肺癌（NSCLC）中HER2突变的检出率约为3-5%，患者多为女性及无吸烟史的腺癌患者，且确诊时大多处于转移性晚期，预后整体较差。长期以来，HER2突变晚期NSCLC的一线标准治疗方案仅限于含铂化疗±免疫治疗，二线也仍常用化疗或免疫单药治疗，但临床获益有限。对欧洲患者而言，直至2023年靶向HER2的药物获批NSCLC适应证后，HER2突变才被常规纳入检测范围，因此有关患者临床特征、治疗模式及预后的研究数据仍十分有限。近期一项发表在Clinical Therapeutics期刊[1]，对德国及法国知名医疗机构单中心诊治数据的汇总分析，即呈现了欧洲真实世界中HER2突变晚期NSCLC患者的诊治现状，本文整理该研究关键内容，以期为我国临床实践提供参考。 01 研究设计与方法 研究设计 本项回顾性、观察性研究旨在评估晚期转移性非鳞状HER2突变NSCLC患者的真实世界临床特征、治疗模式与患者结局，研究数据来自法国居里研究所（下文简称“居里研究所”，2011年1月1日至2022年4月22日，）及德国海德堡Thoraxklinik医院（下文简称“海德堡中心”，2014年1月1日至2022年5月5日），分析纳入各中心最早可用记录起至数据截止前3个月内的患者资料。 研究人群及样本来源 研究纳入确诊不可切除或转移性（即晚期疾病）非鳞NSCLC的成人患者，且患者需明确携带HER2激活/驱动突变，即突变分布于细胞外域（含受体L、促蛋白酶类半胱氨酸丰富域及生长因子受体域）、跨膜域、近膜域、酪氨酸激酶域及C末端域。突变评估通过初始诊断时或其后的存档肿瘤组织或液体活检，经二代测序（NGS）完成检测。为降低选择偏倚，所有符合分子检测特征的患者均按连续纳入方式被录入，但研究将重点描述接受标准治疗的患者结局；为确保样本量，研究期间接受德曲妥珠单抗（T-DXd，研究期间在欧洲仍属实验性药物）治疗的患者亦被纳入队列，但在其起始T-DXd治疗时对随访数据进行删失（Censored）。 研究终点与评估方法 研究主要终点为对HER2突变晚期非鳞NSCLC患者基线特征的描述，并估算自确诊晚期疾病及各线全身抗肿瘤治疗（SACT）起始后的总生存期（OS），OS定义为从确诊晚期疾病或各线治疗起始，至全因死亡的时间。研究次要终点为描述患者的治疗模式与序列，为此将SACT分为：免疫治疗、含铂化疗、非铂化疗、HER2靶向治疗及非HER2靶向治疗，其中HER2靶向药物包括阿法替尼、拉帕替尼、奈拉替尼、poziotinib、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、T-DXd、恩美曲妥珠单抗（T-DM1）及trastuzumab duocarmazine（T-Duo）。研究采用统一算法确保两中心各线治疗分析的一致性，确诊晚期疾病后6个月内未接受治疗的患者被排除出分析。 其它探索性终点则包括真实世界无进展生存期（PFS）、至下一次治疗时间（TTNT）及至治疗终止或死亡时间（TTD），其中PFS定义为治疗起始至进展事件（海德堡中心）、因进展停药（居里研究所）、下一线治疗开始或死亡的时间。对于PFS、TTNT及TTD，患者在研究截止日、T-DXd起始日或失访最后记录日删失；死亡亦被视为TTNT的删失事件。 统计学方法 研究以描述性统计总结临床与治疗特征，通过桑基图呈现治疗序列，利用Kaplan-Meier法估算OS、PFS、TTNT及TTD并计算95%置信区间（CIs）；分析基于各中心汇总并经协调处理的患者水平数据完成。 02 研究关键结果 患者特征 2011年至2022年间，两所中心共筛选出55例符合条件的HER2突变晚期NSCLC患者（居里研究所17例，海德堡中心38例），患者确诊晚期疾病时的中位年龄为66岁（范围：22-90岁），其中63.6%为女性，50.9%无吸烟史，74.5%的ECOG PS评分为0或1。确诊晚期疾病时，居里研究所与海德堡中心患者分别有29.4%和26.3%存在脑转移。由于两中心对远处转移部位的记录方式不一，故未对该数据进行汇总。绝大多数患者（92.7%）未记录到共突变。 △详细版患者基线特征汇总 治疗模式 患者自确诊晚期疾病后的中位随访时间为13.9个月（范围：0.5-48.3个月），确诊至一线治疗起始的中位时间为4.4周（95% CI: 4.1, 6.6）。48例患者（87.3%）接受了≥1线治疗，29例（52.7%）接受了≥2线治疗，19例（34.5%）接受了≥3线治疗，在治疗前死亡（6例）或确诊后超过6个月才开始治疗（1例）的患者，则被排除在治疗模式分析之外。 在一线治疗中，最常见的SACT为非铂类化疗联合含铂化疗（54.2%, 26/48），其中应用最多的方案为卡铂联合培美曲塞（27.1%, 13/48），以及卡铂、培美曲塞联合帕博利珠单抗（18.8%, 9/48）。二线治疗最常见的SACT为免疫治疗（27.6%, 8/29），主要方案包括帕博利珠单抗单药（20.7%, 6/29）、卡铂及培美曲塞联合帕博利珠单抗（10.3%, 3/29）以及培美曲塞单药（10.3%, 3/29）。三线治疗中非铂类化疗最为常见（36.8%, 7/19），其中多西他赛应用最多（26.3%, 5/19）。相比一线治疗，二线及三线治疗中使用HER2靶向治疗的患者比例更高。曲妥珠单抗及T-DM1是所有治疗线中最常用的HER2靶向药物。此外，7例患者接受了当时仍属超适应症的T-DXd治疗（二线2例，三线2例，四线及以后3例；均非临床试验用药），后续分析生存预后时，将这些患者自起始T-DXd治疗后的数据删失。 分析中最常见的治疗路径是一线接受非铂类联合含铂化疗（54.2%, 26/48），随后在二线接受免疫治疗（14.6%, 7/48）或死亡（14.6%, 7/48）。从二线到三线治疗，方案呈现多样化特点，未观察到明显倾向性。二线接受免疫单药治疗的8例（27.6%）患者此前均未接受过免疫治疗，既往方案包括非HER2靶向治疗、非铂类化疗及含铂化疗。3例患者（10.3%）在二线接受免疫联合化疗，其中1例在一线已接受过相同联合方案。 △研究呈现的真实世界患者治疗路径与模式 真实世界患者临床结局 全部患者（n=55）自确诊晚期疾病起的中位OS为14.2个月（95% CI: 11.2, 23.2），12个月及24个月生存率分别为56%和33%。自一线治疗起始（n=48），患者中位OS为16.5个月（95% CI: 12.3, 29.8），由于样本量较少，未报告二线及三线治疗起始后的中位OS。患者起始一线治疗后的真实世界中位PFS为5.1个月（95% CI: 3.5, 8.5），起始二线治疗（n=29）后真实世界中位PFS为4.0个月（95% CI: 2.4, 6.3）。 患者一线治疗起始后的中位TTNT为9.4个月（95% CI: 6.9, 10.8），二线治疗起始后为6.3个月（95% CI: 5.0, 无法估算）；一线治疗起始后的中位TTD为4.2个月（95% CI: 3.1, 5.7），二线治疗起始后为4.8个月（95% CI:2.8, 5.7）。一线治疗停药的原因包括疾病进展（72.9%）、医生或方案驱动的选择（10.4%）、毒性（6.3%）、患者选择（2.1%）及其它原因（6.3%；含死亡2例，听力受损1例）；研究结束时仍有1例患者在接受一线治疗。 △真实世界中患者起始一线治疗后的中位OS与PFS 总结与讨论 本研究系统性描绘了欧洲HER2突变晚期NSCLC患者的临床特征、治疗模式及预后，研究结果显示，尽管接受既往标准治疗，HER2突变晚期NSCLC患者存在女性（63.6%）及非吸烟者（50.9%）占比高、脑转移或骨转移发生率高等特点，整体疾病负担较重；而患者预后依然显著不良，总体中位OS不足1.5年，处在既往研究报告数据范围内[2-3]，且较驱动基因阴性晚期患者生存期明显偏短（如近期真实世界研究报告中位OS为22个月，中位PFS为11个月）[4]，进一步凸显了HER2突变晚期NSCLC患者迫切的治疗需求。 目前HER2突变已成为NSCLC中公认的可干预靶点，靶向治疗也已被纳入指南推荐，如抗体偶联药物T-DXd已基于DESTINY-Lung系列研究结果，在全球众多国家和地区获批HER2突变NSCLC治疗适应证，在我国的获批依据主要为DESTINY-Lung02及05研究，其中在我国开展的桥接研究DESTINY-Lung05主要分析数据显示，T-DXd治疗客观缓解率为56.9%，患者中位PFS为9.9个月，中位OS为21.0个月，且对已有脑转移患者的颅内客观缓解率达到50%[5]。 而为探索更多靶向治疗选择，多项重要临床研究正在推进中，如III期PYRAMID-1研究针对经治HER2突变NSCLC，评估吡咯替尼与多西他赛的疗效优劣；在一线治疗方面，Beamion LUNG-2、SOHO-02及DESTINY-Lung04三项III期随机对照试验，正分别评估Zongertinib、BAY 2927088及T-DXd对比标准治疗的疗效。考虑到晚期HER2突变NSCLC患者预后不佳的现状，临床实践则亟需将HER2突变检测纳入常规诊疗流程，为患者争取更多治疗机会。 参考文献：（滑动查看） [1]Christopoulos P, Assmann C, Zhang L, et al. Real-World Characteristics, Treatment Patterns, and Outcomes in Advanced HER2 (ERBB2)-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer: A Retrospective Study of Single Centers in France and Germany. Clin Ther. 2025;47(12):1161-1169. doi:10.1016/j.clinthera.2025.09.019 [2] Waliany S, Neal JW, Engel-Nitz N, et al. HER2-Mutant Advanced and/or Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: A US Electronic Health Records Database Analysis of Clinical Characteristics, Treatment Practice Patterns, and Outcomes. Clin Lung Cancer. 2024;25(4):319-328.e1. doi:10.1016/j.cllc.2024.01.002 [3] Ahn BC, Han YJ, Kim HR, Hong MH, Cho BC, Lim SM. Real World Characteristics and Clinical Outcomes of HER2-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer Patients Detected by Next-Generation Sequencing. Cancer Res Treat. 2023;55(2):488-497. doi:10.4143/crt.2022.359 [4] Liu SV, Dasgupta A, Latremouille-Viau D, et al. Real-World Outcomes of First-Line Treatment With Anti-PD(L)1-Based Combination Therapy for Nonsquamous Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: A Multiregional Chart Review in Europe, Japan, and the United States. JCO Glob Oncol. 2024;10:e2400138. doi:10.1200/GO.24.00138 [5] Cheng Y, Wu L, Fang Y, et al. Abstract CT248: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial. Cancer Res. 2024;84(7_Supplement): CT248. 审批编号：CN-20260326-00010 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。