A Randomized, Phase 3 Study of Poziotinib in Previously Treated Patients With Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Harboring HER2 Exon 20 Mutations (PINNACLE)

The primary purpose of this study is to compare the progression-free survival (PFS) in participants with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) exon 20 mutations when treated with poziotinib versus docetaxel.

开始日期2022-05-12

申办/合作机构

Spectrum Pharmaceuticals, Inc.

NCT05045404

/ Withdrawn临床2期IIT

A Phase II Study of Poziotinib and Ramucirumab in EGFR Exon 20 Mutant Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)

This phase II trial tests whether poziotinib and ramucirumab work to shrink tumors in patients with EGFR Exon 20 gene mutant stage IV non-small cell lung cancer. Poziotinib may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. Ramucirumab is a monoclonal antibody that may interfere with the ability of cancer cells to grow and spread. Giving poziotinib and ramucirumab may help to control the disease.

开始日期2021-06-16

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

100 项与波齐替尼相关的临床结果

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2025-07-28·Cureus Journal of Medical Science

Targeted Therapy in HER2 Exon 20-Mutant Non-small Cell Lung Cancer With Leptomeningeal Disease: A Case-Based Approach to Treatment Decision-Making

Article

作者: Elzaafarany, Osama

A rare and clinically challenging case of leptomeningeal disease (LMD) secondary to HER2-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC), marked by both exon 20 insertion and gene amplification, is presented. In the absence of LMD-specific therapeutic guidelines for HER2-driven NSCLC, treatment was initiated with trastuzumab deruxtecan (Enhertu), based on extrapolated evidence from clinical trials in systemic NSCLC and HER2-positive breast cancer with central nervous system involvement. The patient, a 69-year-old woman with good performance status, developed LMD following prior systemic therapy and local CNS treatments. MRI and CSF cytology confirmed the diagnosis. Given the lack of approved therapies for HER2-mutant NSCLC with LMD, the treatment strategy was informed by available clinical data and supporting literature on the CNS activity of Enhertu. Other options such as poziotinib and zongertinib were considered but not pursued. This case underscores the urgent need for inclusive clinical trials addressing CNS complications in molecularly defined NSCLC and demonstrates the real-world application of precision oncology beyond trial populations.

2025-07-15·Cancer Research and Treatment

Clinical Impact of TP53 Mutations in Patients with Head and Neck Cancer Who Were Treated with Targeted Therapies or Immunotherapy

Article

作者: Kim, Min Kyoung ; Kim, Sung-Bae ; Hwang, Shinwon ; Kim, Sangwoo ; Kang, Eun Joo ; Kim, Hye Ryun ; Lim, Seung Taek ; Choi, Yoon Hee ; Choi, Jong-Kwon ; Lee, Yun-Gyoo ; Lee, Hyun Woo ; Shin, Seong Hoon ; Yun, Hwan Jung ; Park, Sang-Gon ; Lee, Keun-Wook

Purpose Tumor suppressor p53 (TP53) mutations are common in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). We evaluated their clinical impact in patients treated with targeted agents or immunotherapy in the KCSG HN15-16 TRIUMPH trial.Materials and Methods We analyzed clinical characteristics and outcomes of patients with TP53 mutations in the TRIUMPH trial, a multicenter, biomarker-driven umbrella trial in Korea. Patients were assigned to treatment groups based on genomic profiles: group 1, alpelisib; group 2, poziotinib; group 3, nintedanib; and group 4, abemaciclib. If there was no identifiable target, the patients were allocated to group 5 (durvalumab±tremelimumab).Results TP53 mutations were detected in 116/179 patients (64.8%), more frequently in human papillomavirus–negative and non-oropharyngeal cancers. Patients with TP53 mutations exhibited shorter progression-free survival than TP53 wild-type in all the patients (1.7 vs. 3.8 months, p=0.002) and in those who received targeted treatments (2.5 vs. 7.3 months, p=0.009). Furthermore, TP53 mutations were strongly associated with poor overall survival than TP53 wild-type in all the patients (11.1 vs. 28.8 months, p=0.005) and in group 5 (8.1 vs. 33.0 months, p=0.001).Conclusion TP53 mutations were associated with aggressive clinical characteristics and poor survival, particularly in HNSCC patients treated with immunotherapy.

2025-04-15·CANCER RESEARCH

The Brain-Penetrant Pan-ErbB Inhibitor Poziotinib Effectively Targets HER2+ Breast Cancer Brain Metastases

Article

作者: Lin, Yi-Han ; Henderson, Mark J. ; Beiko, Jason ; Ippolitov, Danyyl ; Klonisch, Thomas ; Kapoor, Abhijeet ; Del Bigio, Marc R. ; Williams, Darian ; Marugan, Juan J. ; Hombach-Klonisch, Sabine ; Wang, Amy Q. ; Xu, Xin ; Glogowska, Aleksandra ; Calvo, Raul ; Thanasupawat, Thatchawan ; Spence, Jeremy

Abstract:

Brain metastasis occurs in about 50% of all women with metastatic HER2+ breast cancer and confers poor prognosis for patients. Despite effective HER2-targeted treatments of peripheral HER2+ breast cancer with trastuzumab and HER2 inhibitors, limited brain permeability renders these treatments inefficient for HER2+ breast cancer brain metastasis. The scarcity of suitable patient-derived in vivo models for HER2+ breast cancer brain metastasis has curtailed the study of molecular mechanisms that promote growth and therapeutic resistance in brain metastasis. In this study, we generated and characterized a luminal B HER2+ breast cancer brain metastasis cell model (BCBM94) isolated from a patient with HER2+ brain metastasis. Repeated hematogenic xenografting of BCBM94 consistently generated breast cancer brain metastasis in mice. The clinical receptor tyrosine kinase inhibitor (RTKi) lapatinib blocked phosphorylation of all ERBB receptors (ERBB1–4) and induced the intrinsic apoptosis pathway in BCBM94. Neuregulin 1 (Nrg1), an ERBB3/ERBB4 ligand that is abundantly expressed in the brain, abrogated lapatinib-induced apoptosis in HER2+ BCBM94 and BT474 models. ErbB3 signaling pathways that involved PI3K–AKT and the phosphorylation of BAD at serine 136 to prevent apoptosis were essential for Nrg1-induced survival. High-throughput RTKi screening identified the brain-penetrant pan-ErbB inhibitor poziotinib as a highly potent compound that reduced cell viability in HER2+ breast cancer brain metastasis in the presence of NRG1. Two weeks of poziotinib treatment successfully ablated BCBM94 and BT474 HER2+ brain tumors in vivo. In conclusion, this study established a patient-derived HER2+ breast cancer brain metastasis model and identified poziotinib as a highly efficacious RTKi with excellent brain penetrability that eliminated HER2+ breast cancer brain metastasis.Significance: Development of a preclinical patient-derived model to study HER2+ breast cancer brain metastasis enabled the identification of the irreversible pan-ERBB inhibitor poziotinib as highly efficacious in treating brain metastatic tumors.

项与波齐替尼相关的新闻（医药）

2025-12-14

·允英

【案例分享】EGFR 20ins耐药后出现T790M+C797S反式突变，后续治疗探索分析

打开公众号，设置“星标”，关注我们了解更多肿瘤资讯！~ 一名62岁的女性肺腺癌患者，2019年活检组织石蜡切片样本送检允英医疗进行NGS-52 Panel检测，结果显示存在EGFR 20号外显子插入（E20ins）突变。波齐替尼、莫博赛替尼针对性靶向治疗6年后再次血液样本送检允英，检测结果发现除了原有的EGFR E20ins突变，同时还检出了EGFR C797S-反式-T790M耐药突变，具体检测结果如下图所示。 EGFR C797S/T790M耐药突变治疗的经典案例回顾 EGFR C797S突变是第三代EGFR-TKI（如奥希替尼）治疗后常见的耐药突变，可能单独出现也可能和T790M以顺式或反式形式共突变出现。案例1：一名68岁女性肺腺癌患者，初始携带EGFR E19del突变，一线奥希替尼治疗18个月后疾病进展，再次检测携带EGFR E19del-C797S双突变，换回一代TKI埃克替尼一周后症状缓解，CT检查评估为部分缓解1。因此，单独C797S耐药突变后续治疗可考虑换回第一代/二代EGFR-TKI药物；另外，针对C797S突变的第四代TKI已经开始临床研究，但目前尚无药物获批。案例2：一名44岁男性肺腺癌患者，初始携带EGFR E19del突变，阿法替尼治疗12.8个月后疾病进展后出现C797S和T790M反式突变，后续接受一代联合三代EGFR-TKI（厄洛替尼+奥希替尼）治疗，给药1周内症状明显缓解，1个月后C797S突变消失，2个月后T790M突变亦消失，CT也显示部分缓解2。案例3：一名62岁女性肺腺癌患者，EGFR E19del靶向治疗耐药后出现C797S和T790M顺式突变，接受布格替尼和西妥昔单抗联合治疗1个月后，疲劳和呼吸困难等症状明显改善，CA125水平明显下降3。观察现有EGFR C797S/T790M耐药案例发现其原始突变多为EGFR E19del或L858突变等经典的EGFR敏感突变，而针对EGFR E20ins突变耐药后出现C797S-反式-T790M突变还未见有相关案例报道，但小编检索到了一些相关的临床前研究供参考。 EGFR E20ins突变耐药后合并C797S/T790M突变的探索 EGFR E20ins在中国非小细胞肺癌（NSCLC）患者中发生率约为0.3%～2.9%，居EGFR基因突变的第3位，仅次于Ex19del和L858R突变4。EGFR E20ins突变从针对经典突变的EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等）治疗中获益有限。目前已有多个EGFR E20ins相关靶向药物研发，例如埃万妥单抗+化疗（FDA/NMPA获批）、舒沃替尼（FDA/NMPA获批）、波齐替尼、莫博赛替尼、伏美替尼等。这些针对性靶向药物为此类患者带来了长期的生存希望，但也不可避免耐药进展，其中就包括EGFR C797S和T790M等继发突变。一项发表在JTO杂志的动物细胞模型试验5比较了EGFR E20ins经莫博赛替尼靶向治疗耐药后发生的突变以及耐药后几种药物的疗效情况。该研究发现对于insFQEA和insSVD这两个EGFR E20ins突变，获得性耐药突变都是C797S；对于其他EGFR E20ins突变（insASV、insNPH 和 insH），获得性耐药突变可能是T790M或C797S。对于耐药后治疗，舒沃替尼似乎在由T790M突变引起的耐药细胞中更具有活性。然而，研究中的所有TKI均未能抑制因C797S产生耐药性的细胞，除insFQEA外[insFQEA是一种独特的E20ins，因为它对早期的TKIs（包括厄洛替尼）敏感，这些TKIs不与C797形成共价键]。图1 EGFR E20ins突变的耐药和药物敏感措施（绿色代表效果较好）另有一项研究6探究了9例 EGFR E20ins突变型 NSCLC 患者的耐药机制，其中有3例患者（LC2、LC4、LC5）检测到EGFR二次突变：患者LC2在接受莫博赛替尼治疗后同时出现EGFR C797S 突变和EGFR扩增；患者LC4和LC5分别在对莫博赛替尼和波齐替尼产生耐药后检测出EGFR T790M突变（表1）。患者LC5后续接受莫博赛替尼治疗后疾病稳定维持4了个月，但最终治疗失败，这些结果证明新获得的EGFR突变可能是阻碍E20ins突变靶向治疗的耐药机制。细胞实验发现，布加替尼联合西妥昔单抗或埃万妥单抗对携带EGFR E20ins和C797S双突变的Ba/F3细胞具有协同抑制作用。表1 9例携带EGFR E20ins突变的晚期NSCLC患者的临床特征 2024 ASCO会议上报道了一项接受舒沃替尼治疗的EGFR E20ins突变的NSCLC患者的血浆ctDNA生物标志物研究7，结果发现其中有3例耐药后获得了EGFR C797S突变（图2）。体外和体内实验探索提示，JAK1抑制剂戈利昔替尼联合化疗在EGFR E20ins合并C797S突变肿瘤模型中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，可能是克服舒沃替尼耐药的一种治疗方案。图2 EGFR E20ins突变接受舒沃替尼治疗后的突变情况总结：目前对于EGFR E20ins耐药后出现C797S、T790M突变的用药研究还在临床前研究阶段，且尚未检索到针对EGFR E20ins-C797S-反式-T790M三突变的相关文献，具体的用药方案未知。我们分享的这个三突变案例为EGFR E20ins继发性耐药突变提供一种参考，期待未来可以有更多的临床研究对其进行探索。向上滑动阅览参考文献： 1. Cai, Feia, et al. Icotinib in a lung adenocarcinoma patient with acquired EGFR 19del/C797S mutation-mediated resistance to osimertinib: a case report. Anti-Cancer Drugs 35(8):p 764-768, September 2024. 2. Wang, Z., et al. Brief Report: Lung adenocarcinoma harboring EGFR T790M and in trans C797S responds to combination therapy of first and third generation EGFR-TKIs and shifts allelic configuration at resistance. J Thorac Oncol, 2017. 3. Wang X, et al. Lung Adenocarcinoma Harboring EGFR 19del/C797S/T790M Triple Mutations Responds to Brigatinib and Anti-EGFR Antibody Combination Therapy. J Thorac Oncol. 2019 May;14(5):e85-e88. 4. 中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会分子病理协作组, 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会. 非小细胞肺癌表皮生长因子受体20号外显子插入突变检测临床实践中国专家共识（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(3):179-188. 5. Hamada A, et al. Secondary Mutations of the EGFR Gene That Confer Resistance to Mobocertinib in EGFR Exon 20 Insertion. J Thorac Oncol. 2024 Jan;19(1):71-79. 6. Park S, et al. Resistance mechanisms of EGFR tyrosine kinase inhibitors, in EGFR exon 20 insertion-mutant lung cancer. Eur J Cancer. 2024 Sep;208:114206. 7. Mengzhao Wang et al. Plasma ctDNA biomarker study in patients with non-small cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion mutation treated with sunvozertinib. J Clin Oncol 42, 8563-8563(2024). 注：本文内容不构成最终临床建议，请以临床医生诊疗建议为准。温馨提示由于微信修改了推送规则，没有点“在看”，会慢慢收不到我们的推送哦。请将“允英”加为星标，每次阅读完后别忘记点下“赞”和“在看”哦。关于允英医疗 YUNYING 允英医疗以长三角区域为中心，辐射全中国，公司致力于打造癌症精准诊疗的新型生态圈，综合运用基因突变检测、基因甲基化检测、基因编辑重组等生物科技的前沿技术，全方位提供从癌症早期精准筛查、癌症靶向用药检测、癌症治疗药物研发一体化的肿瘤精准医学解决方案。允英医疗成立至今，顺利通过近百项由国家卫健委临检中心、国家病理质控中心、美国病理学会等机构组织的室间质评。检验能力获得了美国病理学会(College of American Pathologists，CAP)认证，肿瘤核心基因检测试剂盒通过欧盟CE认证、获得国家药品监督管理局（NMPA）注册批准，且生产管理质量体系获国际ISO13485认证。目前允英已累计为超三十万例肿瘤患者提供精准检测服务，为国内肿瘤精准医疗领域开拓者。同时允英秉承“严谨、高效”的理念，坚守分子诊断技术创新与应用探索，为肿瘤精准医疗与伴随诊断领域的茁壮发展贡献力量。

申请上市临床结果

2025-12-04

·拜恩泰科生物

四代EGFR靶向药：肺癌精准治疗领域的“关键突破性武器”

前言拜恩泰科生物肺癌中非小细胞肺癌（NSCLC）占比约85%。2003年，第一代EGFR靶向药吉非替尼获美国FDA加速批准，用于特定晚期/转移性NSCLC患者治疗，次年在中国上市。此后多家药企获生产批件，开启NSCLC精准治疗时代，靶向药使相关患者中位无进展生存期大幅延长，生存质量显著改善。但耐药问题突出，一代/二代药平均10 - 14个月耐药，三代药奥希替尼虽延长至18 - 20个月，仍难避免，C797S突变占比超20%且对三代药完全耐药。随着耐药机制明晰，第四代EGFR靶向药研发兴起。本文将梳理其研发背景、进展与临床应用现状，展现该领域突破与挑战。图1. NMPA公布“吉非替尼”的生产批件图2. EGFR TKIs的发展时间表 01 研发背景：奥希替尼耐药后的临床困境 BAI EN TAI KE SHENG WU 1 EGFR突变与肺癌治疗 EGFR基因突变在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中较为常见，尤其是19号外显子缺失（19del）和21号外显子L858R点突变。目前已有多款EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获批用于治疗EGFR突变的NSCLC，根据研发顺序和作用机制分为三代： 1) 第一代：如吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，为可逆抑制剂，但患者常因EGFR靶向突变（如T790M）产生耐药性。 2) 第二代：如阿法替尼和达可替尼，为不可逆抑制剂，通过与ATP结合位点的Cys797残基共价结合克服第一代耐药，但对野生型EGFR选择性较差，毒性较大。 3) 第三代：如奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼，具有高选择性，能有效抑制EGFR突变并保留野生型EGFR，减少潜在毒性。图3.第一代EGFR TKIs的代表分子及其结构共性 2 耐药问题的出现第三代EGFR-TKI在治疗9-14个月后，部分患者会出现新的耐药性，其中EGFR C797S突变是最常见的耐药突变之一，发生率超过20%。此外，EGFR突变与ALK重排共存的情况也逐渐被发现，传统治疗策略难以兼顾两种靶点，进一步加剧了治疗难度。因此，研发能够克服C797S突变及EGFR/ALK共突变的四代EGFR靶向药成为迫切需求。 3 药物研发状况四代EGFR靶向药的研发策略与技术突破主要围绕三大方向展开：其一，聚焦精准打击C797S突变，优化分子结构，设计出可特异性结合该耐药位点的新型抑制剂，直接攻克第三代药物的耐药难题；其二，运用双靶点抑制手段，针对EGFR/ALK等共突变等复杂耐药情形，研发能同时抑制多条信号通路活性的双重抑制剂，全方位覆盖耐药机制；其三，探索全新变构位点，挖掘EGFR胞内或胞外非ATP竞争性结合位点，干扰其正常二聚化及下游信号传导，以此强化抑制作用，克服传统耐药问题。图4.EGFR基因和主要细胞内信号通路示意图 02 第四代EGFR靶向药的研发进展及临床试验结果 BAI EN TAI KE SHENG WU 第四代EGFR靶向药研发是解决三代药耐药问题的关键。BLU-945、BPI-361175、CH7233163等在研药各有策略应对耐药：前两者是ATP竞争性抑制剂，BPI-361175“大环骨架设计”对C797S顺反式突变均有效；CH7233163“变构抑制”，规避C797S突变影响，安全性佳。早期临床显示，三款药在C797S突变患者中客观缓解率超30%，带来新希望。除单药差异化竞争，联合治疗成克服耐药重要趋势，策略有“EGFR通路内协同”和“跨通路联合”。此外，JMT101、FAF-473等新型药物丰富了治疗手段。未来，依患者耐药机制选合适单药或联合方案，是精准治疗、延长生存期的核心。表1. 在研第四代EGFR靶向药及临床试验结果 03 第四代EGFR靶向药的临床应用 BAI EN TAI KE SHENG WU 目前，四代EGFR靶向药均处于临床研究阶段，尚未在全球任何地区获批上市，但其临床应用场景已逐渐清晰，主要聚焦以下三大方向： 1 三代耐药后的“标准救援治疗” 四代药核心应用场景在于三代奥希替尼耐药且检出C797S突变（特别是顺式突变）的患者，单药或联合治疗或成首选。现有数据显示，BLU - 945和BPI - 361175在C797S突变患者中ORR为30% - 40%，DCR超80%，疗效显著优于毒性更大的化疗。临床中，要用二代测序明确耐药机制：C797S顺式突变优先推荐四代药临床试验；反式突变可尝试一代+三代（如吉非替尼+奥希替尼）联合用药；MET扩增则需联合MET抑制剂（如奥希替尼+卡马替尼）。 2 与三代药联合的“一线强化治疗” 为延缓耐药发生，研究者提出“三代+四代”一线联合策略：奥希替尼抑制敏感突变和T790M，四代药提前覆盖潜在C797S突变。临床前研究显示，BLU-945+奥希替尼可显著延缓耐药小鼠模型的肿瘤进展（中位PFS 12.3个月 vs 奥希替尼单药8.1个月）。目前，BLU-945联合奥希替尼的Ⅲ期临床试验（NCT05873293）已启动，入组初治EGFR敏感突变NSCLC患者，主要终点为PFS。若成功，可能改变一线治疗格局。 3 特殊突变类型的“精准覆盖” 除C797S突变外，四代药对其他罕见EGFR突变（如G724S、L718Q、ex20ins）也显示出活性。例如，JMT101对ex20ins的ORR达28%，高于现有药物（如波齐替尼ORR 15%-20%，但毒性大）；BPI-361175对L718Q突变患者的ORR 35%。这为传统靶向药无效的“难治性突变”患者提供了新选择。表2. 第四代EGFR靶向药的临床应用效果 04 临床应用的挑战与应对 BAI EN TAI KE SHENG WU 1 耐药难避，需布局下一代方案第四代EGFR靶向药虽为解决奥希替尼耐药带来希望，但肿瘤仍会适应性进化，早期研究显示，接受四代药治疗后癌细胞可能通过新机制耐药，如出现EGFR G796S突变等，预示药物有效期有限。医学界需提前准备，一方面开发第五代药物，另一方面探索四代药与其他疗法联合应用策略。 2 毒性管理是临床重要方向第四代药物设计追求高选择性以减少副作用，但临床实践中皮疹、腹泻等不良反应仍难完全避免，虽多为轻中度，却影响患者生活质量和治疗依从性。因此，临床需通过精细剂量调整、及时对症支持治疗和密切监测来优化毒性管理，确保患者长期安全治疗。 3 高昂成本或限制药物可及性第四代EGFR靶向药研发上市投入大，未来价格可能高昂，许多患者或因经济负担无法获得治疗。为让医学进步惠及患者，需社会各界努力，通过医保谈判、慈善援助、商业保险等途径提高药物可及性和可负担性。 05 总结 BAI EN TAI KE SHENG WU 四代EGFR靶向药的研发，堪称肺癌精准治疗突破耐药极限的典型范例。中国药企在EGFR领域进步显著，从一代药依赖进口，到二代药自主研制阿法替尼，再到三代药实现国产替代（奥希替尼仿制药、阿美替尼、伏美替尼），完成了“跟跑 - 并跑 - 领跑”的跨越。当下，在四代药研发赛道上，BPI - 361175、JMT101等中国原研药与国际巨头正面交锋，实力强劲。展望未来，四代EGFR靶向药若成功上市，不仅是克服耐药的技术飞跃，更是延长患者生存的希望曙光。对三代耐药患者，或能将中位生存期从8个月延长至15个月以上；对初治患者，联合治疗有望使PFS达2年甚至更久。而且，随着耐药机制研究深入，“个体化治疗策略”也将照进现实。长按识别左边二维码关注我们了解更多免责声明：本文部分图片及文字整理自网络，版权归原作者所有。如有侵权，联系删除，谢谢～

2025-12-01

·药事纵横

四代EGFR靶向药：肺癌精准治疗迎来“终极武器”

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比约85%。2003年，第一代EGFR靶向药吉非替尼获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，用于治疗铂类和多西紫杉醇化疗均失败后局部晚期/转移性NSCLC患者。随后在2004年，吉非替尼在中国获批上市。此后，苏州特瑞药业、山东新时代药业、正大天晴、恒瑞医药、上海创诺制药、扬子江药业等多家企业陆续获得生产批件，开启了NSCLC的“精准治疗时代”——针对EGFR敏感突变（如19外显子缺失、21外显子L858R突变）患者，靶向药将中位无进展生存期（PFS）从化疗的4-6个月延长至9-13个月，大幅改善了生存质量。然而，耐药问题始终是临床面临的挑战：一代/二代药平均10-14个月后耐药，三代药奥希替尼虽将PFS延长至18-20个月，仍无法避免耐药发生，其中C797S突变占比超20%，且对现有三代药完全耐药。随着耐药机制的不断解析，第四代EGFR靶向药物的研发应运而生。本文将系统梳理四代EGFR靶向药的研发背景、当前进展与临床应用现状，展现这一领域的突破与挑战。图1. NMPA公布“吉非替尼”的生产批件图2. EGFR TKIs的发展时间表 (一)研发背景：奥希替尼耐药后的临床困境 1.1 EGFR突变与肺癌治疗 EGFR基因突变在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中较为常见，尤其是19号外显子缺失（19del）和21号外显子L858R点突变。目前已有多款EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获批用于治疗EGFR突变的NSCLC，根据研发顺序和作用机制分为三代： 1) 第一代：如吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，为可逆抑制剂，但患者常因EGFR靶向突变（如T790M）产生耐药性。 2) 第二代：如阿法替尼和达可替尼，为不可逆抑制剂，通过与ATP结合位点的Cys797残基共价结合克服第一代耐药，但对野生型EGFR选择性较差，毒性较大。 3) 第三代：如奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼，具有高选择性，能有效抑制EGFR突变并保留野生型EGFR，减少潜在毒性。图3.第一代EGFR TKIs的代表分子及其结构共性 1.2 耐药问题的出现第三代EGFR-TKI在治疗9-14个月后，部分患者会出现新的耐药性，其中EGFR C797S突变是最常见的耐药突变之一，发生率超过20%。此外，EGFR突变与ALK重排共存的情况也逐渐被发现，传统治疗策略难以兼顾两种靶点，进一步加剧了治疗难度。因此，研发能够克服C797S突变及EGFR/ALK共突变的四代EGFR靶向药成为迫切需求。 1.3 药物研发状况四代EGFR靶向药的研发策略与技术突破主要聚焦于三大方向：首先是精准靶向C797S突变，通过优化分子结构设计出能与该耐药位点特异性结合的新型抑制剂，从而直接破解第三代药物的耐药瓶颈；其次是采用双靶点抑制策略，针对EGFR/ALK等共突变等复杂耐药情况，开发能同时抑制多个信号通路活性的双重抑制剂，以实现对耐药机制的全面覆盖；最后是开拓全新的变构位点，通过探索EGFR胞内或胞外的非ATP竞争性结合位点，干扰其二聚化过程或下游信号传导，从而增强抑制效果并克服传统耐药。图4.EGFR基因和主要细胞内信号通路示意图 (二)第四代EGFR靶向药的研发进展及临床试验结果第四代EGFR靶向药的研发正成为解决奥希替尼等三代药物耐药问题的关键战场。以BLU-945、BPI-361175和CH7233163为代表的在研药物，通过不同的策略精准应对耐药难题。BLU-945和BPI-361175均属于ATP竞争性抑制剂，但BPI-361175凭借其独特的“大环骨架设计”，对C797S顺式和反式突变均显示出活性，这是其区别于其他药物的重要优势。而CH7233163则开辟了“变构抑制”的新路径，通过结合非ATP位点来规避C797S突变的影响，展现出极佳的选择性和安全性。从早期临床数据看，这三款药物在C797S突变患者中均取得了30%以上的客观缓解率，且安全性良好，为三代耐药患者带来了新的希望。除了单药研发的差异化竞争，联合治疗已成为克服耐药的更重要趋势。当前的策略主要集中在两个方面：一是“EGFR通路内协同”，如将第四代药物与奥希替尼联用，旨在同时抑制敏感突变和耐药突变，防止肿瘤细胞逃逸；二是“跨通路联合”，如将EGFR抑制剂与MET抑制剂或抗血管生成药物联用，以应对MET扩增等旁路激活导致的非EGFR依赖性耐药。此外，像JMT101（单抗）和FAF-473（双抗）等新型药物的出现，也进一步丰富了治疗手段。未来，随着更多临床数据的公布，如何根据患者的具体耐药机制选择最合适的单药或联合方案，将是实现精准治疗、延长患者生存期的核心所在。表1. 在研第四代EGFR靶向药及临床试验结果 (三)第四代EGFR靶向药的临床应用目前，四代EGFR靶向药均处于临床研究阶段，尚未在全球任何地区获批上市，但其临床应用场景已逐渐清晰，主要聚焦以下三大方向： 1. 三代耐药后的“标准救援治疗” 这是四代药最核心的应用场景。对于三代奥希替尼耐药后检出C797S突变（尤其是顺式突变）的患者，四代药单药或联合治疗可能成为首选。基于现有数据，BLU-945和BPI-361175在C797S突变患者中ORR达30%-40%，DCR超80%，显著优于化疗（ORR 30%-40%，但毒性更大）。临床实践中，需通过二代测序（NGS）明确耐药机制：若为C797S顺式突变，优先推荐四代药临床试验；若为反式突变，可尝试一代+三代联合用药（如吉非替尼+奥希替尼）；若为MET扩增，则需联合MET抑制剂（如奥希替尼+卡马替尼）。 2. 与三代药联合的“一线强化治疗” 为延缓耐药发生，研究者提出“三代+四代”一线联合策略：奥希替尼抑制敏感突变和T790M，四代药提前覆盖潜在C797S突变。临床前研究显示，BLU-945+奥希替尼可显著延缓耐药小鼠模型的肿瘤进展（中位PFS 12.3个月 vs 奥希替尼单药8.1个月）。目前，BLU-945联合奥希替尼的Ⅲ期临床试验（NCT05873293）已启动，入组初治EGFR敏感突变NSCLC患者，主要终点为PFS。若成功，可能改变一线治疗格局。 3. 特殊突变类型的“精准覆盖” 除C797S突变外，四代药对其他罕见EGFR突变（如G724S、L718Q、ex20ins）也显示出活性。例如，JMT101对ex20ins的ORR达28%，高于现有药物（如波齐替尼ORR 15%-20%，但毒性大）；BPI-361175对L718Q突变患者的ORR 35%。这为传统靶向药无效的“难治性突变”患者提供了新选择。表2. 第四代EGFR靶向药的临床应用效果 (四)临床应用的挑战与应对 4.1 耐药不可避免，需探索下一代解决方案尽管第四代EGFR靶向药为解决奥希替尼耐药带来了希望，但肿瘤的适应性进化意味着耐药问题依然存在。早期研究已揭示，在接受四代药治疗后，癌细胞可能通过新的机制产生耐药，例如出现EGFR G796S突变、激活KRAS旁路信号通路或发生上皮间质转化（EMT）。这预示着药物治疗的有效期可能有限。因此，医学界需要未雨绸缪，一方面积极开发能够克服这些新耐药机制的第五代药物，另一方面探索将四代药与免疫治疗等其他疗法联合应用的策略，以延缓或克服耐药性的发生。 4.2 毒性管理仍是临床实践的重要方向第四代药物在设计上追求对突变型EGFR的高选择性，以降低对野生型EGFR的“误伤”，从而理论上减少副作用。然而，临床实践表明，皮疹、腹泻等EGFR抑制剂类的不良反应仍然无法完全避免。这些反应虽然通常为轻度至中度，但仍会影响患者的生活质量和治疗依从性。因此，在临床应用中，如何通过精细的剂量调整、及时的对症支持治疗以及密切的患者监测来优化毒性管理，将是确保患者能够长期、安全接受治疗的关键环节。 4.3 高昂成本可能限制药物的可及性作为前沿的创新药物，第四代EGFR靶向药从研发到上市投入巨大，这预示着其未来的市场价格可能较为高昂。这可能导致一个严峻的现实问题：即使药物在疗效上取得突破，许多有需求的患者也可能因经济负担而无法获得治疗。为了让这一医学进步真正惠及广大患者，需要社会各界共同努力，通过推动国家医保谈判、建立患者慈善援助项目以及探索商业健康保险等多种途径，来提高药物的可及性和可负担性。 (五)总结综上所述，四代EGFR靶向药的研发，是肺癌精准治疗“不断突破耐药极限”的缩影。从一代药依赖进口，到二代药自主研发（阿法替尼），再到三代药国产替代（奥希替尼仿制药、阿美替尼、伏美替尼），中国药企在EGFR领域已实现“跟跑-并跑-领跑”的跨越。如今，在四代药研发中，BPI-361175、JMT101等中国原研药物与国际巨头同台竞技，展现出强劲实力。展望未来，四代EGFR靶向药的成功上市将不仅是“克服耐药”的技术突破，更是“延长生存”的希望之光——对于三代耐药患者，它可能将中位生存期从8个月延长至15个月以上；对于初治患者，联合治疗有望将PFS推向2年甚至更长。同时，随着对耐药机制的深入解析，“个体化治疗策略”（如基于耐药突变的动态用药）将成为现实。参考文献： [1] 国家药品监督管理局, https://www.nmpa.gov.cn/ [2] Corvaja C, Passaro A, Attili I, et al. Advancements in fourth-generation EGFR TKIs in EGFR-mutant NSCLC: Bridging biological insights and therapeutic development. Cancer Treat Rev. 2024 Nov;130:102824. doi: 10.1016/j.ctrv.2024.102824. [3] Mansour MA, AboulMagd AM, Abbas SH, et al. Insights into fourth generation selective inhibitors of (C797S) EGFR mutation combating non-small cell lung cancer resistance: a critical review. RSC Adv. 2023 Jun 21;13(27):18825-18853. doi: 10.1039/d3ra02347h. 作者介绍：Ketty，主要从事药物研发和科普，制药行业政策和发展研究工作。立即扫码加入药事纵横交流群

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-	波齐替尼	-	DB12114

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非小细胞肺癌	申请上市	美国	Spectrum Pharmaceuticals, Inc.	-
晚期非小细胞肺癌	临床2期	-	The University of Texas MD Anderson Cancer Center	2021-06-16
胶质瘤	临床2期	美国	Spectrum Pharmaceuticals, Inc.	2019-12-23
HER2 阴性乳腺癌	临床2期	美国	Spectrum Pharmaceuticals, Inc.	2019-12-23
错配修复缺陷或微卫星高度不稳定性结直肠癌	临床2期	美国	Spectrum Pharmaceuticals, Inc.	2019-12-23
三阴性乳腺癌	临床2期	美国	Spectrum Pharmaceuticals, Inc.	2019-12-23
HER2 20号外显子插入突变非小细胞肺癌	临床2期	韩国	Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd.	2019-08-13
EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	临床2期	美国	Spectrum Pharmaceuticals, Inc.	2017-10-13
EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	临床2期	比利时	Spectrum Pharmaceuticals, Inc.	2017-10-13
EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	临床2期	加拿大	Spectrum Pharmaceuticals, Inc.	2017-10-13

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临床结果

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分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04402008 (CTgov)	临床1/2期	非小细胞肺癌	42	Poziotinib (Phase 1: Poziotinib 8 mg QD)	艱願鑰鏇窪簾壓鬱製醖 = 顧製壓醖顧顧壓衊範鹽壓繭積糧窪鹹顧衊選範 (範鏇蓋簾衊選鹹襯顧憲, 簾選築範繭顧廠鬱壓壓 ~ 糧鑰選範淵構膚窪廠顧) 更多	-	2024-06-25
				Poziotinib (Phase 1: Poziotinib 12 mg QD)	艱願鑰鏇窪簾壓鬱製醖 = 構構顧網鬱範醖獵餘積壓繭積糧窪鹹顧衊選範 (範鏇蓋簾衊選鹹襯顧憲, 艱壓範製齋窪簾齋築選 ~ 觸網鬱範醖蓋鑰築醖糧) 更多
NCT04172597 (CTgov)	临床2期	错配修复缺陷或微卫星高度不稳定性结直肠癌 \| 乳腺癌 \| 三阴性乳腺癌 ... 更多	1	Poziotinib Hydrochloride+Loperamide (Cohort 1)	衊選遞鏇襯網餘廠齋淵(鹽獵鹹襯壓淵築廠選衊) = 鑰糧簾鹹構膚餘鑰觸襯餘淵築艱鏇遞壓廠壓餘 (膚壓鑰鹽膚網餘醖淵膚, 鏇窪鏇選積醖衊醖齋簾 ~ 範顧廠獵簾積鏇糧構構) 更多	-	2024-03-13
				Poziotinib Hydrochloride+Loperamide (Cohort 2)	衊選遞鏇襯網餘廠齋淵(鹽獵鹹襯壓淵築廠選衊) = 齋選構鏇淵鏇窪襯顧齋餘淵築艱鏇遞壓廠壓餘 (膚壓鑰鹽膚網餘醖淵膚, 鏇齋鹽壓鬱膚積鬱願襯 ~ 衊蓋鬱衊膚鑰衊廠鏇願) 更多
NCT03292250 (KCSG HN 15-16 TRIUMPH, Pubmed) 人工标引	临床2期	头颈部鳞状细胞癌 PIK3CA \| epidermal growth factor receptor/HER2 \| fibroblast growth factor receptor ... 更多	203	Alpelisib	範網壓齋夢艱壓夢醖積(壓衊窪壓遞積鏇糧衊蓋) = 壓鹹獵淵顧簾構鏇窪願蓋鏇糧鏇蓋憲構醖獵顧 (蓋襯構鹹蓋廠製夢觸餘 ) 更多	积极	2024-02-10
				Poziotinib	鬱製積鏇繭齋鑰觸蓋醖(夢淵繭獵廠製夢醖選遞) = 觸膚鹽遞憲夢願蓋繭鬱鹽範艱遞製鹹襯積窪顧 (醖餘憲襯膚獵選鹹衊構 ) 更多
NCT03318939 (ZENITH20, ESMO2023)	临床2期	非小细胞肺癌 HER2	91	Poziotinib 16 mg QD	憲餘鬱鹽積願夢願憲觸(鬱積鬱襯壓醖襯鏇構鑰) = 窪憲壓鏇夢壓繭願鑰醖顧憲衊廠製襯憲糧選餘 (獵齋範選觸廠廠獵製鏇, [22 ~ 41]) 更多	积极	2023-10-23
				Poziotinib 8 mg BID	憲餘鬱鹽積願夢願憲觸(鬱積鬱襯壓醖襯鏇構鑰) = 構顧顧艱蓋構鑰製壓糧顧憲衊廠製襯憲糧選餘 (獵齋範選觸廠廠獵製鏇 )
NCT03318939 (ZENITH20, WCLC2023) 人工标引	临床2期	非小细胞肺癌三线 HER2 exon 20 insertion	69	Poziotinib 16 mg	憲蓋齋遞積範簾糧夢淵(鹹獵鬱範簾膚鏇網窪醖) = 蓋醖憲觸範構範襯壓襯蓋窪積廠築範壓觸廠選 (網鏇襯構積餘選夢簾積, 19.9 ~ 42.7) 更多	积极	2023-09-11
NCT03318939 (ZENITH20, ESMO2022)	临床2期	HER2 20号外显子插入突变非小细胞肺癌	170	Poziotinib 16 mg QD	鬱廠鑰遞觸醖簾膚製製(選蓋顧鑰鹽衊鹽願鬱積) = 壓鹽鬱繭簾壓醖窪鹽願顧願夢窪廠醖壓積簾膚 (網製網繭齋淵鬱獵鹽願 ) 更多	-	2022-09-10
				Poziotinib 8 mg BID	鬱廠鑰遞觸醖簾膚製製(選蓋顧鑰鹽衊鹽願鬱積) = 製獵鑰選構糧願壓顧築顧願夢窪廠醖壓積簾膚 (網製網繭齋淵鬱獵鹽願 ) 更多
NCT03066206 (Pubmed)	临床2期	非小细胞肺癌	50	Poziotinib	餘蓋製壓積願襯顧衊製(網願鏇廠顧鬱膚襯網遞) = 廠鹽醖壓製選膚鏇壓顧願艱衊廠淵廠觸膚積遞 (壓鑰獵築淵鹽壓蓋構簾 ) 更多	积极	2022-07-11
NCT02418689 (NOV120101-203, ESMO_BC2022) 人工标引	临床2期	HER2阳性转移性乳腺癌 HER2-positive	102	poziotinib	築糧鹹顧觸鑰窪鏇獵衊(選鏇鹹選艱艱鹽簾構鑰) = 夢壓糧築觸積蓋鏇衊獵醖艱觸齋窪艱齋齋蓋獵 (齋蓋齋積獵範鬱範餘鏇, 3.0 ~ 4.4) 更多	积极	2022-05-04
NCT03318939 (ZENITH20-4, ESMO_TAT2022)	临床2期	HER2 20号外显子插入突变非小细胞肺癌	70	Poziotinib 16 mg QD	淵顧網鹽鏇夢選鬱齋繭(齋齋遞夢餘壓鏇衊蓋窪) = 衊齋繭蓋蓋膚膚鹽鹹築構鏇鏇遞繭築簾鹹鑰窪 (鏇蓋鹽網壓憲築鬱築鹹, 30% ~ 54%) 更多	-	2022-03-07
				Poziotinib 8 mg BID	淵顧網鹽鏇夢選鬱齋繭(齋齋遞夢餘壓鏇衊蓋窪) = 積膚獵網簾壓製醖糧夢構鏇鏇遞繭築簾鹹鑰窪 (鏇蓋鹽網壓憲築鬱築鹹, 30% ~ 54%) 更多
NCT02659514 (CTgov)	临床2期	HER2阳性转移性乳腺癌	67	Poziotinib (Cohort 1: Poziotinib 24 mg)	衊餘願觸製衊壓夢襯鹹 = 鬱簾壓觸廠製鑰鹽範鬱餘襯鹽築膚積夢襯獵淵 (築蓋獵製範廠願顧築觸, 衊衊選製廠醖觸鬱糧壓 ~ 鏇簾範廠簾蓋糧簾製艱) 更多	-	2022-02-10
				Poziotinib (Cohort 2: Poziotinib 16 mg)	衊餘願觸製衊壓夢襯鹹 = 願觸製構鑰範選願鏇顧餘襯鹽築膚積夢襯獵淵 (築蓋獵製範廠願顧築觸, 積獵窪鑰壓鹽鬱願鹽餘 ~ 衊顧淵範積簾鹽夢窪餘) 更多