Loperamide Hydrochloride

乳腺癌的高度异质性使其治疗面临严峻挑战：在传统分子分型框架下，HER2 阳性亚型虽有明确靶点，但侵袭性强、易复发转移；TNBC 因缺乏治疗靶点、化疗易耐药且免疫治疗获益人群有限（如PD-L1 高表达），成为预后最差的亚型；激素受体阳性亚型也面临内分泌耐药后的治疗选择困境。针对这些核心难点，ADC 凭借其独特的“生物导弹”设计，通过抗体靶向递送高效细胞毒性药物至肿瘤细胞，不仅大幅降低传统化疗的全身毒性，更因其突破性的“旁观者效应”，有效克服了肿瘤微环境的抗原表达异质性与空间屏障，显著增强了其在低抗原密度肿瘤（如HER2 低表达乳腺癌）和复杂耐药环境中的治疗效果。随着ADC 在乳腺癌各亚型中取得里程碑式临床突破以及连接子、载药及抗体工程设计技术的迭代，其已成为重塑乳腺癌治疗格局、推动治疗升级的核心力量。本文将从ADC 组成与作用机制、临床应用、毒性管理及耐药机制方面阐述当前治疗现状，并对未来发展方向进行展望。 ADC 药物是一种通过稳定连接子将单克隆抗体与高效细胞毒性药物（有效载荷）共价连接的靶向治疗药物，兼具抗体的靶向选择性和化疗药物的强效杀伤力。其核心结构包含三部分：靶向肿瘤相关抗原的单克隆抗体、高活性细胞毒性有效载荷以及连接二者的连接子——该连接子需确保在系统循环中的高度稳定性，同时根据治疗目标设计裂解特性：不可裂解连接子提供更可控的毒性谱，而可裂解连接子通过肿瘤微环境触发载药释放以扩大杀伤范围（如旁观者效应）。 ADC 药物作用机制如下：抗体与肿瘤细胞表面靶抗原特异性结合后，经内吞作用依次形成早期内体、晚期内体，并最终与溶酶体融合；在溶酶体酸性环境中，可裂解连接子经酶解或化学裂解释放游离有效载荷，不可裂解连接子则通过降解抗体骨架释放载药- 残基复合物，无论是游离载荷还是复合物，均能通过靶向DNA 或微管诱导肿瘤细胞凋亡。值得一提的是，当可裂解连接子释放的跨膜有效载荷扩散至邻近抗原低表达肿瘤细胞时，可触发“旁观者效应”。此效应不仅直接扩大ADC 药物的杀伤范围，而且能通过改变肿瘤微环境（如免疫细胞浸润）协同增强疗效。另外，部分ADC 在设计上保留了其抗体部分的Fc 片段功能，当Fab 片段结合肿瘤抗原后，其Fc 片段可与NK 细胞、巨噬细胞等效应细胞表面的Fc 受体结合，介导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（antibodydependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）直接杀伤靶细胞。 在乳腺癌的ADC 研发领域，HER2 与TROP-2 凭借其明确的靶向性和生物学功能优势，已成为当前临床转化进展最快的两大方向。HER2 作为经典致癌驱动基因，在15%~20%乳腺癌中高表达，其ADC 药物可通过精准递送细胞毒性药物显著改善患者生存。TROP-2 作为一种跨膜蛋白，与肿瘤侵袭、转移及不良预后密切相关，80%~90% 的乳腺癌患者异常高表达，成为乳腺癌治疗的重要靶点。 从药物研发进展来看，目前国内已上市4 款靶向HER2 的ADC 药物（T-DM1、T-DXd、RC48、A1811），其中3 款明确获批乳腺癌适应证；靶向TROP-2 的戈沙妥珠单抗和芦康沙妥珠单抗也已在中国获批用于治疗乳腺癌，标志着此类药物从研究基础到临床应用的成功跨越。此外，针对HER3、LIV-1、Nectin-4等新兴靶点的ADC 正处于临床研究阶段，其疗效和安全性数据的积累或将进一步拓展乳腺癌精准治疗的策略选择（表1）。 （一） 以HER2 为靶点的ADC 1. 恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine，T-DM1）  T-DM1是第一代抗HER2 的ADC 药物，由曲妥珠单抗与微管抑制剂DM1 通过不可裂解的硫醚连接子共价偶联而成。该药已被批准用于HER2 阳性早期乳腺癌曲妥珠单抗新辅助治疗后未达到pCR 患者的术后辅助治疗以及曲妥珠单抗联合紫杉烷治疗失败后MBC 的二线方案。KATHERINE 临床研究显示，相较于曲妥珠单抗，T-DM1 显著延长新辅助治疗后non-pCR 患者的iDFS，8.4 年长期随访的7 年iDFS 绝对获益为13.7%（80.8% vs. 67.1%）。在曲妥珠单抗和紫杉类治疗后失败的HER2 阳性转移性乳腺癌患者中，全国多中心EMILIA 研究显示，T-DM1组PFS 中位数为9.6 个月，显著优于拉帕替尼+ 卡培他滨组的6.4 个月；OS 中位数延长至29.9 个月（vs. 25.9 个月）。此外，ELAINA 桥接研究进一步验证了T-DM1 在中国人群中的疗效与安全性，为其在国内临床实践中的应用提供了循证支持。 2. 德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）  T-DXd由德曲妥珠单抗与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd 通过可裂解的四肽连接子连接组成，其药物抗体比（drug-to-antibody ratio，DAR）为8。该药物是首个在HER2 低表达（IHC1+或IHC2+/ISH-）转移性乳腺癌患者中展现出显著疗效的抗HER2 药物，对乳腺癌分子分型的临床实践具有里程碑意义。T-DXd 已在中国获批的适应证有HER2 阳性乳腺癌的二线治疗、内分泌和化疗治疗失败的HER2 低表达乳腺癌的治疗。 徳曲妥珠单抗的临床价值在多项Ⅲ期临床研究中得到验证。DB-02 研究显示，在T-DM1 经治的HER2 阳性转移性乳腺癌患者中，T-DXd 较化疗组显著延长PFS 中位数（17.8 个月 vs. 6.9 个月）和OS 中位数（39.2 个月 vs. 26.5 个月）；随后，DB-03 研究进一步证实T-DXd 二线治疗优于T-DM1（PFS：29.0 个月 vs. 7.2 个月；OS：52.6 个月 vs. 42.7 个月）。DB-09研究进一步挑战一线治疗的金标准，证实T-DXd+ 帕妥珠单抗相比“曲帕”双靶+ 紫杉类能带来更长的PFS（40.7 个月 vs. 26.9 个月）。将获益人群拓展到HER2 低表达人群的DB-04 研究显示，T-DXd 较化疗显著延长HER2 低表达患者的PFS（9.6 个月 vs. 4.2 个月）和OS 中位数（23.9 个月 vs.17.6 个月）。DB-04 研究的成功，推动了DB-06 研究验证其在HER2 超低表达（IHC > 0 且 < 1+）患者中的疗效，并证实在HER2 低表达人群（PFS 13.2 个月 vs. 5.1 个月）和超低表达人群（PFS 13.2 个月 vs. 5.1 个月）中均有获益。针对脑转移的探索性DB-12 研究显示，T-DXd 治疗基线伴脑转移患者的PFS 中位数为17.3 个月，12 个月时的PFS 率为61.6%。除上述研究以外，目前，DB-05 研究正在评估术后辅助治疗的iDFS 差异，而DB-11 研究则聚焦新辅助治疗的pCR 率和EFS，期待这几项研究数据的公布。 3. 维迪西妥单抗（disitamab vedotin，RC48）  RC48 由全人源化抗HER2 抗体disitamab、组织蛋白酶可裂解二肽连接子和微管抑制剂单甲基澳瑞他汀E（MMAE）组成。其已被NMPA 批准用于既往曲妥珠单抗和紫杉治疗失败的HER2 阳性肝转移患者。在RC48-C006 研究的Ⅲ期数据中，RC48 对比拉帕替尼+ 卡培他滨治疗HER2 阳性乳腺癌伴肝转移患者可显著延长PFS 中位数（9.9 个月 vs. 4.9 个月）。另外，针对HER2 低表达乳腺癌患者的Ⅲ期临床研究RC48-C012 正在进行中。 4. 瑞康曲妥珠单抗（trastuzumab rezetecan，SHR-A1811） SHR-A1811 由曲妥珠单抗、可裂解的四肽GGFG 连接子以及载荷拓扑异构酶Ⅰ抑制剂瑞泽替康（SHR169265）组合而成，DAR 为6。其载荷相比DXd 引入了一个手性环丙基，以增强和连接子的稳定性，并且具有更强的细胞毒性和更高的透膜性，可增强对靶细胞的杀伤作用。 SHR-A1811 目前在乳腺癌领域已开展多项临床研究。在已经公布的Ⅰ期临床研究中，纳入136 例HER2 阳性和110 例HER2 低表达乳腺癌患者，ORR 分别为79.4%和60.9%，PFS 中位数分别为17.6 个月和10.6 个月。Ⅱ期FASCINATE-N 研究显示，在HER2+ 早期患者中，SHR-A1811单药治疗的tpCR 率达到63.2%。Ⅱ 期REIN 研究中，SHR-A1811 单药（6.4mg/kg）治疗HER2+ 脑转移的MBC 患者，CNS-ORR 达到84.4%，PFS 中位数达到13.2 个月；SHR-A1811（4.8mg/kg）联合贝伐珠单抗队列在HER2+ 脑转移患者的CNSORR达到72.7%。多项Ⅲ期研究正在进行中，包括HER2 阳性早期乳腺癌non-pCR 后的辅助治疗、HER2 阳性乳腺癌晚期一线和二线治疗和HER2 低表达乳腺癌晚期治疗。 5. ARX788  ARX788 是由曲妥珠单抗和细胞毒性小分子药物AS269（微管蛋白抑制剂）通过不可裂解连接子组成的ADC，DAR 为2。ARX788 应用了非天然氨基酸定点偶联技术，克服了随机偶联带来的DAR 不均一、偶联位点不可控等导致的产物异质性高的问题。一项随机对照Ⅲ期ACEBreast-02 研究了ARX788 对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER2+ MBC 患者（既往曲妥珠单抗和紫杉烷经治）的疗效。独立评审委员会评估的ARX788 组的PFS 中位数为11.33 个月，拉帕替尼联合卡培他滨组为8.25 个月，ARX788 组显著降低了疾病进展风险。 6. A166（博度曲妥珠单抗）  A166 由曲妥珠单抗、酶可裂解的缬氨酸瓜氨酸（Val-Cit）二肽连接子以及微管蛋白抑制剂（MMAF）衍生物duostatin-5 组成，采用定点偶联技术，DAR 为2。在A166 已经公布的Ⅰ期研究中，在有效剂量4.8mg/kg 下，可进行疗效评估的HER2 阳性乳腺癌患者ORR和PFS 分别为73.9% 和12.3 个月。此外，一项HER2 阳性二线治疗的Ⅲ期研究有待公布结果。 7. 其他抗HER2  ADC 还有多款抗HER2 ADC 药物（如DB-1303、FS-1502、MRG002、DP303c、BL-M07D1）已进入Ⅲ期临床阶段。从药物设计上，上述产品均基于曲妥珠单抗，采用可裂解连接子偶联微管或拓扑异构酶抑制剂（DAR 2~8）。靶向HER2 的双抗ADC 也在研发中，双靶点/ 双表位设计可以增强肿瘤选择性，减少脱靶毒性；受体交联效应使内吞效率达单抗ADC 的2~3 倍，双重信号阻断克服耐药性。代表药物JSKN003 和TQB2102，双靶点同时靶向HER2 结构域的Ⅱ区和Ⅳ区。一项Ⅰ/ Ⅱ期研究汇总分析中显示，JSKN003在既往治疗后的晚期HER2 阳性乳腺癌的ORR 为54.7%。一项Ⅰ期临床研究提示，TQB2102 在HER2+ 乳腺癌患者中的ORR 达51.3%，在HER2 低表达乳腺癌患者中的ORR为51.5%，对于T-DM1 或T-DXd 治疗失败的患者仍有效。JSKN003 和TQB2102 的Ⅲ期临床研究已在进行中。 （二） 以TROP-2 为靶点的ADC 1. 戈沙妥珠单抗  戈沙妥珠单抗是第一个被批准用于转移性乳腺癌的抗TROP-2 ADC，目前已被NMPA 批准用于既往接受过 ≥ 二线系统治疗的三阴性和激素受体阳性HER2阴性MBC。它通过可水解连接子将人源化RS7（hRS7）抗TROP-2 抗体（sacituzumab）与伊立替康的活性代谢物SN-38相结合。SN-38 的效力是伊立替康的2~3 倍，并且还具有膜渗透性，使其在可裂解连接子的帮助下能够充分发挥旁观者效应。 在既往接受过两线治疗的晚期TNBC 患者中，ASCENT研究证实，戈沙妥珠单抗对比研究者选择的单药化疗（TPC）组显著延长了PFS 中位数（4.8 个月 vs. 1.7 个月）和OS 中位数（11.8 个月 vs. 6.9 个月）。ASCENT 04 研究进一步证实了与帕博利珠单抗+ 化疗相比，戈沙妥珠单抗+ 帕博利珠单抗可以显著改善PFS（11.2 个月 vs. 7.8 个月）。在既往内分泌和化疗治疗失败的HR+HER2- 患者中，TROPiCS-02 研究结果显示，与单药化疗组相比，戈沙妥珠单抗获得PFS 和OS 的显著改善（PFS 为5.5 个月 vs. 4.0 个月，OS 为14.4 个月 vs. 11.2个月），并在中国桥接EVER-132-002 研究中验证了其在中国人群中的疗效。多项Ⅲ期临床研究正在进行中，覆盖不同阶段治疗人群，包括TNBC 不适合免疫的一线患者、HR+HER2-二线患者，以及早期术后有残留病灶的TNBC。 2. 芦康沙妥珠单抗（sacituzumab tirumotecan，SKB264）  芦康沙妥珠单抗是首个中国原研的TROP-2 ADC，通过优化的可裂解CL2A 连接子将sacituzumab 与自研的新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂T030（KL610023）相结合。Ⅲ期OptiTROPBreast01研究入组了既往至少接受过2 种系统治疗的晚期TNBC 患者，研究结果显示，芦康沙妥珠单抗组对比化疗组显著延长患者的PFS 中位数（6.7 个月 vs. 2.5 个月）和OS 中位数（NR vs. 9.4 个月）。Ⅱ期OptiTROP-Breast05 研究进一步将治疗线数前移，SKB264 单药作为TNBC 的一线治疗，ORR达70.7%，PFS 中位数达13.4 个月。针对TNBC 不适合免疫治疗的一线（OptiTROP-Breast03）、二线（TroFuse-011）、早期TNBC 新辅助和HR+HER2- 二线患者的Ⅲ期临床研究正在进行中。 3. datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）  Dato-DXd 由人源化抗TROP2 IgG1 单克隆抗体与有效载荷强效拓扑异构酶Ⅰ抑制剂通过稳定的四肽可裂解连接子偶联而成，DAR 为4，具有旁观者效应。Ⅲ期TROPION-Breast01 研究显示，在既往内分泌治疗进展，接受过一、二线化疗的HR+HER2- 患者中，Dato-DXd 相较于化疗显著延长PFS（6.9 个月 vs. 4.9 个月），但OS 的最终分析未达统计学意义。在TNBC 早期以及TNBC 晚期一线的多项Ⅲ期研究正在进行中。 4. 其他靶点  在乳腺癌治疗中，也有一些新兴靶点的ADC 正在研发当中。patritumab deruxtecan 是靶向HER3 的ADC，通过阻断HER2/HER3 异二聚体信号克服耐药。Ⅱ期研究显示其在CDK4/6 抑制剂耐药的HR+/HER2- MBC 患者中的ORR 达53.5%，PFS 中位数达9.4 个月。维恩妥尤单抗（enfortumab vedotin）是靶向Nectin-4 的ADC，Nectin-4 在乳腺癌中异常高表达，通过多途径激活PI3K，促进癌细胞增殖。Ⅱ期研究EV-202 显示，维恩妥尤单抗治疗TNBC 患者的ORR 为19%、PFS 中位数为3.5 个月，HR+/HER2- 患者的ORR 为15.6%，PFS 为5.4 个月。ladiratuzumab vedotin 是靶向LIV-1 靶点的ADC，该靶点与乳腺癌淋巴结转移相关。一项Ⅰb/ Ⅱ期研究提示，ladiratuzumab vedotin 联合PD-1 在初治转移性TNBC 中的ORR 达54%。上述靶点产品均处于早期研发阶段，尚未在乳腺癌开展Ⅲ期临床研究。同时，靶向HER3 和EGFR 的双特异性抗体BL-B01D1 已布局Ⅲ期临床研究，目标人群包括HR+HER2- 以及TNBC 的后线治疗人群，期待研究数据的公布。 在ADC 的使用过程中，针对不良反应的管理对于提升患者生活质量，保障患者依从性至关重要。作为模块化药物，ADC 的抗体、连接子和载荷的选择共同决定了其预期与非预期的毒性谱。例如，携带微管蛋白抑制剂MMAE 的ADC 常诱发周围神经病变；而选用拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（如SN-38、DXd）作为载荷的ADC，则更易导致腹泻、脱发和中性粒细胞减少等典型化疗相关不良反应。连接子稳定性不足可导致载荷过早释放入体循环，显著增加全身性毒性风险。此外，部分靶抗原（如TROP-2 在皮肤和黏膜的基础表达）决定了相应ADC 常表现出皮疹和口腔黏膜炎等靶点相关不良反应。鉴于化疗相关不良反应的处理经验已较丰富，本文仅对ADC 药物特有的不良反应及其处理进行总结。 （一） 肺毒性 对于接受ADC 药物治疗的患者来说，肺毒性主要表现为ILD 和肺炎，如诊断或治疗不及时，严重者可危及生命，需要引起格外重视。不同ADC 药物引起的ILD 的发生率和严重程度有所不同。在HER-2 靶点ADC 药物中，肺毒性在ARX788和T-DXd 中发生率较高，需要特别重视。在ACE-Breast-02研究中，ARX788 组32.7% 的患者发生ILD（≥ 3 级5.9%）、20% 的患者发生肺炎（≥ 3 级0.9%），因ILD/ 肺炎导致死亡的比例为1.8%。在T-DXd 的研究中，多项研究汇总数据显示，在5.4mg/kg 剂量下接受T-DXd 治疗的患者，ILD 的发生率为12.5%。大多数ILD 为1 级（3.2%）和2 级（7.4%），3 级的发生率为0.8%，无4 级，5 级（致死性）事件的发生率为1.0%。以TROP-2 为靶点的ADC 药物中，Dato-DXd 需要特别注意ILD事件。在TROPION-Breast0 研究中，4.2% 的患者出现ILD/ 肺炎（≥ 3 级0.5%），因ILD 事件导致死亡的比例为0.3%。 ILD 在不同药物的发生时间中位数为3~5 个月。ADC 药物引发的肺毒性机制尚不明确，可能与载荷在肺组织的脱靶蓄积和肺泡巨噬细胞的非靶内吞诱发免疫级联反应有关。ILD事件的处理应遵循“早发现、早确诊、早干预”的原则。早期识别与确诊依赖于对咳嗽、呼吸困难、发热等新发或加重症状的密切监测，并通过影像学检查及呼吸科检查和会诊及时明确诊断。如确诊为ADC 药物治疗引起的ILD 或非感染性肺炎，应进行分级处理，根据药品说明书采取中断或永久停用ADC 治疗，同时患者应接受皮质类固醇和支持性治疗来控制肺毒性的症状。此外，放疗是ILD 的风险因素，中重度肾功能损害及老年患者ILD 风险升高，需强化监测并积极干预。 （二） 眼部毒性 在临床应用中，ADC 相关的眼部不良事件（ocular adverse event，OAE）主要包括视力模糊、角膜炎、干眼症及微囊样角膜上皮病变。其作用机制尚未完全阐明，部分研究提示完整的ADC 可通过巨胞饮作用非特异性摄取导致脱靶眼毒性，同时部分靶抗原（如HER2、TROP-2）在角膜上皮细胞的基础表达及其在维持角膜稳态中的作用也可能介导靶点相关毒性。 不同ADC 的眼毒性特征存在差异。在靶向HER2 的ADC 中，A166 和ARX788 发生眼毒性的报道更为常见。在ACE-Breast-02 研究中，ARX788 组74.5% 患者发生OAE，常见表现为干眼症（所有级别55%，3 级9.1%）、视力模糊（所有级别35%，3 级12.3%）、角膜病变（所有级别28.2%，3级5.9%）和结膜炎（所有级别25%，3 级2.3%），发病时间中位数为29.5 天，19.1% 患者经历3 级事件；A166 在Ⅰ期临床RP2D 剂量（4.8mg/kg）下，角膜病变发生率达100%（3 级40.7%），视力模糊发生率达85.2%（3 级25.9%），干眼症发生率达33.3%（3 级11.1%）。靶向TROP-2 的ADC 中，Dato-DXd眼部不良事件发生率更高，在TROPION-Breast01 研究中，OAE 发生率为51%，包括干眼症（所有级别27%，3 级0.8%）和角膜炎（所有级别24%，3 级1.1%）。 针对ADC 眼毒性，管理策略强调基础预防与分级干预：基础预防包括全程使用无防腐剂人工泪液频繁润滑（每日 ≥ 4 次）并避免佩戴隐形眼镜；治疗期间需定期眼科评估（视力、裂隙灯、角膜染色）；分级干预建议1 级事件维持剂量并加强润滑，2 级事件暂停给药并应用支持治疗（如自体血清滴眼液），缓解后考虑剂量调整， ≥ 3 级事件（视力下降或日常生活受限）则永久停药并转诊眼科专科处理。 （三） 皮肤/ 黏膜毒性 由于TROP-2 在皮肤基底层、口腔黏膜高表达，因此靶向TROP-2 的ADC 药物更容易发生皮疹和口腔黏膜炎。OptiTROP-Breast01 研究中，芦康沙妥珠单抗所致口腔黏膜炎的发生率为49.2%（3 级10%），皮疹发生率为32.3%（3 级3.8%）。TROPION-Breast01 研究中，Dato-DXd 所致口腔黏膜炎的发生率为59%（3 级7%），皮疹发生率为19%（3 级0%）。戈沙妥珠单抗较少引起皮肤/ 黏膜相关不良反应。对于口腔黏膜炎建议使用惰性无酒精漱口水含漱，避免可能导致黏膜损伤的粗糙和酸性食物。一旦患者出现口腔黏膜炎的相关症状，则建议使用含皮质类固醇的漱口水，必要时添加局部麻醉药物。根据需要还可考虑给予黏膜保护剂、口腔护理液、抗感染等治疗。 （四） 其他常见毒性的特殊管理 除上述毒性外，还有一些其他常见毒性在管理或者发生率上要特别关注。血小板减少症在T-DM1 治疗中高发，且亚洲人群风险显著高于全球数据：EMILIA 全球研究中 ≥ 3 级发生率为13.9%（总发生率为30.4%），而ELAINA 中国桥接研究显示， ≥ 3 级发生率高达40.4%（总发生率为76.2%），提示临床需依据种族差异调整监测与干预策略。消化道反应方面，以SN-38 为载荷的戈沙妥珠单抗所致腹泻机制区别于TKI 类药物——伊立替康的活性代谢物SN-38 直接损伤肠黏膜，并可能导致胆碱能神经功能兴奋，肠道平滑肌过度收缩。腹泻发生后需先排除感染性病因，并立即按规范使用洛哌丁胺（首剂4mg，后续每次腹泻后2mg，日最大量16mg）对症处理；同时甄别胆碱能症状（如腹泻伴腹部绞痛），必要时后续治疗周期可用阿托品预防。 ADC 在乳腺癌治疗中取得突破性进展，然而耐药问题仍是亟待解决的临床难题。耐药机制复杂，涉及多因素共同作用。 （一） 抗原表达水平异常 ADC 的作用依赖于肿瘤细胞表面抗原的表达，当抗原表达水平降低或缺失，ADC 药物将无法有效结合并发挥其细胞毒性作用。例如，HER2 表达水平的下调是HER2 靶向ADC药物（如T-DM1）耐药的重要机制之一。双抗ADC 可克服抗原异质性，增强肿瘤覆盖范围。此外，位点特异性偶联技术的进展也正在研究中，通过改善药物抗体比、一致性和药代动力学，以提高治疗指数。 （二） 抗原与受体二聚化 抗原与另一种细胞表面受体的二聚化也可能介导耐药性。例如，NRG-1β 配体可引发HER2/HER3 异二聚化，从而抑制T-DM1 的细胞毒性。这种耐药性可以通过添加帕妥珠单抗来阻断HER2/HER3 二聚化，或者联合抑制下游信号转导的TKI 药物来克服。 （三） 内化与溶酶体功能障碍 ADC 需通过受体介导的内吞作用进入细胞，并在溶酶体中释放有效载荷。当内吞途径缺陷（如CAV1 过表达导致溶酶体递送减少）或溶酶体功能受损（如组织蛋白酶活性下降、囊泡运输蛋白异常），ADC 无法有效释放细胞毒性成分，从而引发耐药性。 （四） 有效载荷靶标的突变 ADC 的靶标突变能直接削弱药物作用，例如应用T-DM1 后有效载荷靶标TOP1 发生点突变，从而改变酶的DNA 结合亲和力，并阻止有效载荷与酶-DNA 界面的充分结合，产生耐药性。有效载荷多样化可能是克服此项耐药机制的一种有效方法。 （五） 肿瘤微环境的影响 肿瘤微环境中的因素如缺氧、酸性环境、间质屏障或免疫抑制等也可能影响ADC 的疗效。例如，缺氧环境可能降低ADC 药物的内化效率或增加药物外排；肿瘤相关巨噬细胞通过FcγR 介导ADC 降解，并分泌IL-10 等抑制免疫反应，从而削弱ADC 的免疫协同效应。可通过采取联合治疗策略如与PD-1/PD-L1 抑制剂联用增强抗肿瘤免疫。 ADC 药物的优化方向聚焦于高效低毒与精准靶向的革新突破。包括：通过双抗ADC 设计（如靶向EGFR/HER3、靶向HER2 双表位）增强肿瘤选择性并克服单靶点耐药性；开发抗体前药技术，药物在初始阶段作为“前药”不发挥功能，到达肿瘤细胞后才转化为活性形式，从而实现精准释放，最大限度减少全身毒性；开发杀伤强度更高的载荷（如DNA 烷基化剂PBD）。同时，人工智能与多组学技术驱动精准人群筛选，例如FASCINATE-N 研究结合数字病理与空间组学技术，利用人工智能方法构建了首个可预测A1811 疗效的实用模型，为锁定优势获益人群提供了临床工具，实现个体化用药指导。这些创新正推动ADC 从“广谱治疗”向“精准制导”跃迁，通过多靶点协同、智能释放系统及数据驱动的个体化用药，重塑从晚期到早期的全程治疗格局，最终实现高效低毒、脱靶效应最小化的临床目标。 近年来，ADC 通过靶点创新、联合策略及精准化设计在乳腺癌治疗中已经展现出非常显著的临床价值。虽然仍面临着毒性反应和耐药性的挑战，但是积极的管理策略使药物应用的有效性和安全性不断上升。未来还需进一步探索新型ADC 结构、个体化治疗以及联合治疗策略，以实现从晚期解救到早期预防的全程管理突破。 版权申明  本平台部分文章内容、图片来源自互联网及其他公众平台，仅供读者参考学习，版权归作者所有，如有侵权或冒犯，请尽快联系我们，我们会第一时间更正并处理；

利福昔明于 1987 年在意大利以 Normix 的商品名获得监管部门批准，用于治疗胃肠道疾病，随后欧洲药品管理局(EMA) 也对其进行了更广泛的授权，包括2012 年获批的Xifaxan 550 mg，用于预防肝性脑病复发。在美国，食品药品监督管理局 (FDA)于 2004 年首次批准利福昔明 (Xifaxan) 200 毫克用于治疗由非侵袭性大肠杆菌引起的非侵袭性旅行者腹泻，2010 年批准剂量增至 550 毫克用于治疗肝性脑病 (HE)，并于 2015 年进一步批准用于治疗腹泻型肠易激综合征 (IBS-D)。     自 2020 年代初以来，包括欧洲和亚洲部分地区在内的特定市场已开始销售仿制药，但截至2025 年，美国尚无 FDA 批准的仿制药，尽管已授予一些仿制药临时批准，但由于专利保护，这些仿制药仍需等待 2029 年 10 月到期才能全面上市。截至 2025 年 11 月，FDA 已授予多个仿制药临时批准，包括 2025 年 1 月授予 Amneal Pharmaceuticals 和 2025 年 10 月授予 Biocon Pharma 的批准，但由于专利保护，这些仿制药的全面批准仍待审批。 2025-11-25，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）公布了2027年Wegovy、Trelegy及其他13种药物的联邦医疗保险（Medicare）价格，其中包括Xifaxan。 美国《通胀削减法案》医保药品价格谈判 利福昔明是利福霉素的半合成衍生物，其特征在于在利福霉素核心结构上添加了一个吡啶并咪唑环，这使其在胃肠道中不被吸收。分子量为785.89 g/mol。该化合物为红橙色结晶性粉末。 利福昔明在水中的溶解度很低，约为0.007 mg/mL，几乎不溶于水，因此被归类为生物药剂学分类系统（BCS）IV类药物。它可溶于甲醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯和二甲基亚砜（DMSO）等有机溶剂，在DMSO中的溶解度约为10 mg/mL，在其他溶剂中的溶解度更高。其pKa值为6.77，表明其具有两性离子特性，这归因于其酸性和碱性官能团，从而影响其pH依赖性溶解度——在pH 4.5至7.4范围内变化不大，但在pH值较高（如10）时溶解度显著增加。 就稳定性而言，利福昔明对光敏感，但在固态下，其在光解条件下表现出稳定性，暴露于紫外光下不会发生显著降解。它在pH 1至7范围内保持稳定，对酸水解和中性条件具有耐受性，但在碱性环境和氧化应激下会发生降解。在标准储存条件下，利福昔明制剂的保质期为3年，除避光防潮外，无其他特殊要求。 作用机制： 利福昔明是一种半合成的利福霉素衍生物，它通过与细菌DNA依赖性RNA聚合酶的β亚基结合发挥抗菌作用，从而抑制细菌RNA转录和随后的蛋白质合成。这种作用使其对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性需氧菌和厌氧菌（包括许多肠道病原菌）具有杀菌活性。 由于全身吸收不好，该抗生素在胃肠道内表现出广谱抗菌活性，其作用主要集中在肠腔内，可有效杀灭大肠杆菌、拟杆菌属和梭菌属等病原体。然而，它对某些微生物的疗效有所降低。 除了直接的抗菌作用外，利福昔明还能减少细菌对肠道上皮的黏附和穿过黏膜屏障的转移，从而发挥其在胃肠道疾病治疗中的疗效。此外，它还能作为孕烷X受体（PXR）的激动剂，调节肠道动力，并通过抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路和减少促炎细胞因子的产生发挥抗炎作用。 对利福昔明的耐药性仍然相对较低，主要由细菌外排泵介导，这些外排泵将药物排出细胞外，但与其他利福霉素类药物相比，临床上出现的耐药性有限。对敏感肠道病原体的最低抑菌浓度 (MIC) 通常在 4 至 64 μg/mL 之间，支持其以标准口服剂量使用。 在非抗菌情况下，例如肠易激综合征 (IBS)，利福昔明表现出与杀灭微生物无关的抗炎特性，包括降低黏膜中白细胞介素-6 (IL-6)、白细胞介素-17 (IL-17) 和肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 等细胞因子的水平。 药代动力学： 利福昔明口服吸收率低，生物利用度低于0.4%，因此其作用主要局限于胃肠道。口服后，药物在粪便中浓度很高，通常超过5000μg/g，例如，感染性腹泻患者每日服用800 mg，连续服用三天后，粪便中药物浓度可达约8000 μg/g。这种有限的吸收最大限度地减少了全身暴露，同时最大限度地发挥了肠道局部抗菌作用。 由于利福昔明的吸收率极低，其在胃肠道外的分布也十分有限，健康个体的血浆浓度通常低于 10 ng/mL。由于该药物几乎不被吸收，主要作用于局部，因此不会显著渗透到组织或全身循环中。在肝性脑病患者中，血浆浓度可能达到 14–52 ng/mL，但总体分布仍然有限。 利福昔明主要在肝脏通过细胞色素P450酶CYP3A4代谢，其代谢途径包括脱乙酰化、脱甲基化和羟基化等；然而，由于该药物主要分布于肠道且全身浓度较低，肝脏代谢作用微乎其微。体外研究表明，利福昔明仅占血浆放射性的约18%，其余部分归因于其代谢产物。 利福昔明主要经粪便排泄，约96%～97%的剂量以原形从粪便中排出，不足1%经肾脏排泄。根据健康受试者和腹泻型肠易激综合征患者的血浆浓度，其消除半衰期约为6小时。肝功能损害患者的全身暴露量显著增加，曲线下面积（AUC）值约为健康个体的10～21倍，具体数值取决于肝功能损害的严重程度（Child-Pugh A～C级），但绝对浓度仍相对较低。 临床用途： 旅行者腹泻 旅行者腹泻（TD）是国际旅行者最常见的疾病，影响着前往拉丁美洲、非洲、中东和亚洲等高风险地区的30%至70%的游客。它表现为急性胃肠道感染，通常定义为24小时内排出三次或三次以上不成形粪便，常伴有腹部绞痛、便急或低烧等症状。非侵袭性大肠杆菌，特别是产肠毒素大肠杆菌（ETEC），是主要的致病菌，在这些地区占病例的30%至50%，因此也是利福昔明治疗的主要靶点。 利福昔明于 2004 年获得 FDA 批准，用于治疗 12 岁及以上成人和儿童患者因非侵袭性大肠杆菌引起的旅行障碍。获批的治疗方案为每次口服 200 毫克，每日三次，连续服用 3天，可随餐服用或空腹服用，这种短期疗程可最大限度地减少对旅行计划的干扰。 在随机对照试验中，利福昔明显示出很高的疗效，在24至48小时内，60%至85%的非痢疾性腹泻患者的临床症状得到缓解，而安慰剂组的症状持续时间则明显更长。这些研究主要在墨西哥和牙买加等高发地区进行，强调了利福昔明能够将病程缩短1至2天，并降低相关发病率，且不会比安慰剂增加不良反应。 美国传染病学会 (IDSA) 指南推荐利福昔明作为成人无发热、非痢疾性腹泻的一线抗生素选择，尤其是在存在氟喹诺酮类耐药性问题时。美国疾病控制与预防中心 (CDC) 也推荐利福昔明用于治疗中度非侵袭性腹泻，并建议同时进行补液以预防脱水。然而，利福昔明对志贺氏菌或弯曲杆菌等侵袭性病原体无效，此类病例的治疗失败率高达 50%，因此需要使用阿奇霉素等其他抗生素。对于非痢疾性腹泻，可联合使用洛哌丁胺以缓解症状，减少排便次数和腹部绞痛。 腹泻型肠易激综合征 2015年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准利福昔明（Xifaxan）550毫克片剂用于治疗成人腹泻型肠易激综合征（IBS-D），其依据是3期临床试验中证实该药能缓解症状。推荐疗程为每次口服550毫克，每日三次，疗程14天，症状复发时可重复疗程。 在腹泻型肠易激综合征（IBS-D）的背景下，利福昔明通过调节肠道菌群来应对潜在的细菌过度生长和相关炎症，这些因素会导致腹痛、腹胀和粪便性状改变等症状。这种非全身性抗生素靶向胃肠道中的致病菌，吸收量极低，从而减少毒力因子和上皮细胞移位，进而缓解IBS-D。3期临床试验（TARGET 1和TARGET 2）显示，为期2周的疗程可使约40%的患者整体IBS症状得到充分缓解，而安慰剂组的缓解率为32%，且腹痛和粪便性状均有显著改善（P < 0.001）。 一项为期24周的3期再治疗研究（TARGET 3）表明，对于复发性腹泻型肠易激综合征（IBS-D）的有效患者，最多可额外接受两个14天疗程的利福昔明治疗，从而持续缓解症状，其综合终点缓解率达到38-51%（与安慰剂组相比），且未发现细菌耐药性增加或肠道菌群组成发生不良变化。这种方法支持对复发症状进行周期性治疗，同时保持疗效。 利福昔明适用于经适当诊断评估排除感染性病因后，对饮食调整或其他非抗生素疗法反应不佳的中重度腹泻型肠易激综合征（IBS-D）成人患者。诊断符合罗马IV标准，要求在过去3个月内每周至少1天出现复发性腹痛，并伴有以下至少两项：排便相关疼痛、排便频率改变或大便性状改变。IBS-D亚型定义为：超过25%的大便为稀便/水样便，少于25%的大便为硬便/块状便，且无器质性或炎症性疾病的证据。 肝性脑病 利福昔明于 2010 年获得 FDA 批准，用于降低成人肝病患者发生显性肝性脑病(OHE) 的风险。推荐剂量为每次口服 550 mg，每日两次，作为乳果糖疗法的辅助药物，长期服用。 一项3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（NRH-302）的临床证据表明，与安慰剂相比，利福昔明可显著延长首次肝性脑病（OHE）突破发作的时间，持续时间超过6个月，风险比为0.42（95% CI，0.28-0.64；P<0.001），风险降低了58%。该研究纳入了299例既往OHE发作后病情缓解的患者，利福昔明使突破事件的发生率从安慰剂组的63.9%降低至43.9%。 利福昔明通过发挥其在肝性脑病中的作用，作为一种不被吸收的抗生素，靶向肠道菌群，抑制产生尿素酶的细菌，从而减少肠道中氨的产生和吸收。氨水平的降低有助于缓解肝硬化患者高氨血症相关的神经精神症状，其全身吸收极少，从而促进了其在肠道的局部作用。 美国肝病研究协会 (AASLD) 指南建议，对于曾发生过两次或两次以上肝性脑病 (OHE) 的肝硬化患者，应将利福昔明作为乳果糖的附加疗法，用于二级预防，以防止复发。 使用西黑文标准监测患者的反应和肝性脑病的严重程度，该标准将肝性脑病分为0 级（轻微，无明显症状但有轻微认知改变）至 IV 级（昏迷，对刺激无反应）。I-II级表示轻度至中度认知障碍，伴有意识混乱和扑翼样震颤，而 III-IV 级则反映出严重的定向障碍和意识模糊。 艰难梭菌感染 利福昔明常被超适应症用于治疗复发性艰难梭菌感染（CDI），尤其适用于标准抗生素治疗后多次复发的病例。常用的治疗方案是：先服用利福昔明400 mg，每日三次，持续14天；之后再服用200 mg，每日三次，持续14天，通常在万古霉素疗程之后进行。这种脉冲式治疗旨在延长残留艰难梭菌孢子的清除时间，并降低初始治疗失败患者的复发风险。小型试验显示出令人鼓舞的疗效；例如，在一项针对8例多次复发性CDI患者的研究中，患者在接受万古霉素治疗后，使用利福昔明400 mg，每日三次，持续两周，其中7例患者治愈且未立即复发。 利福昔明用于治疗复发性艰难梭菌感染的理论依据在于其不被吸收的特性，这使得其在粪便中浓度较高，能够直接靶向肠道内的艰难梭菌，同时最大限度地减少全身暴露和对肠道菌群的干扰。与全身性抗生素相比，这种特性降低了促进耐万古霉素肠球菌或其他耐药菌株产生的风险，因为利福昔明主要在胃肠道内发挥选择压力。此外，利福昔明已被纳入粪便微生物移植（FMT）方案中，用于治疗多次复发性艰难梭菌感染，它可以通过抑制残留病原体来帮助稳定移植后的肠道菌群。 临床研究证据支持利福昔明在降低复发率方面的作用。一项随机安慰剂对照研究——RAPID试验发现，在标准艰难梭菌感染（CDI）治疗后使用利福昔明似乎能使体弱老年患者的复发率降低一半，但由于招募困难，统计效力有限。在部分多次复发的患者中，利福昔明追加治疗方案已显示出预防复发的疗效，一项初步研究报告称，与安慰剂相比，利福昔明可降低复发性腹泻的发生率。然而，利福昔明与非达霉素的直接比较研究有限，在头对头试验中，利福昔明通常被视为一种替代药物，而非优于非达霉素。 根据美国传染病学会 (IDSA) 指南，利福昔明可作为多次艰难梭菌感染 (CDI) 复发患者的挽救治疗选择，通常作为万古霉素减量或脉冲式万古霉素治疗方案的后续用药，但不推荐作为一线或初始治疗方案。由于证据更为充分，非达霉素或万古霉素仍然是首选的一线治疗药物。 艰难梭菌对利福昔明的耐药性令人担忧；虽然此前由于该药全身吸收差且作用于肠道局部，限制了广泛的选择压力，因此其耐药性发展被认为较低，但2024年的一项研究表明，在接受利福昔明预防肝性脑病的患者中，可能存在对万古霉素（一种最后的抗生素）的交叉耐药性，这凸显了在复发病例中持续进行药敏监测的必要性。 其他人类用途 利福昔明已被研究用于治疗小肠细菌过度生长（SIBO），这是一种以小肠内细菌过度繁殖为特征的疾病，会导致腹胀和腹痛等症状。临床研究表明，每日三次，每次 550 mg，持续 14 天的治疗方案，基于乳果糖呼气试验，细菌清除率约为 60-70%，并伴有胃肠道症状的改善。荟萃分析也支持这一治疗方案，这些分析表明利福昔明能够有效降低细菌负荷，且全身吸收不明显。 对于憩室病，利福昔明常被超适应症用于预防单纯性憩室炎的复发，尤其适用于有症状的病例。意大利的多中心试验评估了利福昔明的周期性治疗方案，即每月连续7-10天每日服用400毫克，并配合高纤维饮食，结果显示，与单独补充纤维相比，复发风险降低了约60%。这些研究强调了利福昔明在调节肠道菌群、缓解憩室病患者症状和降低并发症发生率方面的作用。 新兴应用包括溃疡性结肠炎的维持治疗，每日服用 800-1200 毫克缓释肠溶制剂可使轻度至中度患者达到临床缓解，并在开放标签扩展研究中观察到持续疗效。在与炎症性肠病相关的回肠贮袋炎中，低剂量利福昔明（每日 200 毫克）在初步研究中可使依赖抗生素的患者维持缓解长达 3 个月，并降低复发率。2020年代初期的初步数据显示，利福昔明可能有助于解决与 COVID-19 相关的肠道菌群失调，建议每日服用 600-800 毫克以恢复肠道菌群平衡并减轻感染后持续存在的胃肠道症状。 这些用途的大部分证据来自 II-III 级研究，包括随机对照试验和观察性数据，但由于缺乏大规模、长期的结果，利福昔明仍属于超适应症用药，尚未获得 FDA 批准用于治疗小肠细菌过度生长、憩室病或这些研究性适应症。 正在进行的试验正在探索利福昔明在克罗恩病中的作用，以诱导活动期病例缓解，以及作为肝硬化的抗生素预防，以预防自发性细菌性腹膜炎。其中，II 期研究正在评估每日550-1100 毫克的剂量对稳定肠道菌群和减少并发症的作用。 已知对利福昔明、任何利福霉素类抗菌药物或制剂中任何成分过敏的患者禁用利福昔明，因为曾有报道称其会引起剥脱性皮炎、血管神经性水肿和过敏反应等严重反应。 对于严重肝功能损害（ Child-Pugh C级）患者，由于代谢和清除率降低，可能导致全身暴露量增加，因此建议谨慎用药；通常无需调整剂量，但建议密切监测潜在的药物蓄积。动物研究表明，利福昔明可能对胎儿造成伤害；妊娠期间仅当潜在获益大于对胎儿的潜在风险时方可使用，因为动物研究表明，剂量超过人体暴露量时会对胎儿发育产生不良影响。哺乳期妇女尚不清楚利福昔明是否会分泌到人乳中；由于口服吸收不良，预计乳汁中药物浓度不会很高，但应考虑到治疗对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停药。 对于腹泻的适应症，例如旅行者腹泻或伴有腹泻的肠易激综合征，若出现发热、便血或疑似除非侵袭性大肠杆菌以外的其他病原体感染，则不建议使用利福昔明；在开始治疗前，应进行适当的诊断检查，包括粪便检查，以排除感染性或炎症性疾病。长期用于治疗肝性脑病时，可能需要定期进行肝功能检查以监测任何变化，尤其是在合并基础肝病的患者中。利福昔明在12岁以下儿童旅行者腹泻或18岁以下肝性脑病患者中的安全性和有效性尚未确定，现有数据有限。 利福昔明没有黑框警告，但不应用于治疗全身性细菌感染，因为其吸收率低，可达到的全身浓度有限。 已获批适应症： 国内上市原研药品：200mg -对利福昔明敏感的病原菌引起的肠道感染（包括急性和慢性肠道感染、腹泻综合征、夏季腹泻、旅行者腹泻和小肠结肠炎等）； -预防胃肠道手术期时术前术后的感染性并发症； -用于高氨血症（肝性脑病）的辅助治疗。 美国上市原研药品：XIFAXAN 200mg,550mg 为减少耐药菌的产生并维持利福昔明及其他抗菌药物的疗效，利福昔明用于治疗感染时，应仅用于治疗或预防已证实或高度怀疑由敏感菌引起的感染。如有细菌培养和药敏试验结果，应将其作为选择或调整抗菌治疗方案的依据。如无此类数据，可参考当地的流行病学和药敏模式进行经验性治疗。 旅行者腹泻 XIFAXAN适用于治疗由非侵袭性大肠杆菌引起的成人和12岁及以上儿童患者的旅行者腹泻（TD）。 使用限制 XIFAXAN 不应用于伴有发热或便血的腹泻患者，或由大肠杆菌以外的病原体引起的腹泻患者[参见警告和注意事项、临床药理学、临床研究]。 肝性脑病 XIFAXAN适用于降低成人显性肝性脑病（HE）复发的风险。 在 XIFAXAN 治疗肝性脑病的安慰剂对照试验中，91% 的患者同时服用乳果糖。无法评估未同时服用乳果糖的患者的治疗效果差异。 XIFAXAN 尚未在 MELD（终末期肝病模型）评分>25 的患者中进行研究，安慰剂对照试验中只有 8.6% 的患者 MELD 评分超过 19。肝功能障碍更严重的患者全身暴露量增加 [参见警告和注意事项、特殊人群用药、临床药理学]。 腹泻型肠易激综合征 XIFAXAN适用于治疗成人腹泻型肠易激综合征（IBS-D）。 俄罗斯上市原研药品：200mg,400mg,550mg（各规格辅料成分一致） 200mg,400mg规格适应症：涵盖国内上市原研药品所有已获批适应症 成人及12岁以上儿童： 治疗由对利福昔明敏感的细菌引起的胃肠道感染： 急性胃肠道感染； 旅行者腹泻； 肠道细菌过度生长综合征； 肝性脑病； 症状性单纯性憩室病； 慢性炎症性肠病； 预防结直肠手术期间的感染并发症。 550mg规格适应症：仅用于肝性脑病 18 岁及以上成人： 用于降低临床表现明显的肝性脑病急性发作的发生率。 用法用量： 国内上市原研药品：200mg 肠道感染-推荐剂量： 成人和 12 岁以上儿童：口服每次 1 片，每天 4 次，每 6 小时 1 次； 手术前后预防感染-推荐剂量：  成人和 12 岁以上儿童：口服每次 2 片，每天2次，每 12 小时 1 次； 高氨血症（肝性脑病）的辅助治疗-推荐剂量： 成人和 12 岁以上儿童：口服每次 2 片，每天3 次，每 8 小时 1 次； 本品可随食物或不随食物服用。可根据医嘱调节剂量和服用次数。除非是遵照医嘱的情况下，每一疗程不应超过 7 天。 肝功能损害 对肝功能不全患者不需要进行剂量调整（见【注意事项】和【药代动力学】）。 肾功能损害 虽然预期不进行剂量变化，但应慎用于肾功能损害患者（见【药代动力学】）。 俄罗斯上市原研药品：200mg,400mg,550mg（各规格辅料成分一致）： 200mg,400mg规格： 2片200mg片等同于1片400mg片 剂量 本品可口服，用水送服，不受进餐影响。 治疗腹泻，成人及12岁以上儿童每6小时服用1片200毫克片剂，或每12小时服用1片400毫克片剂。旅行者腹泻的疗程不应超过3天。 治疗肝性脑病，成人及12岁以上儿童每8小时服用400毫克。 预防结直肠手术后并发症，成人及12岁以上儿童每12小时服用400毫克。预防性用药应在术前3天开始。 治疗细菌过度生长综合征，成人及12岁以上儿童每8-12小时服用400毫克。 对于有症状的单纯性憩室病，成人和12岁以上儿童的处方剂量为每8-12小时服用200-400毫克。 对于慢性炎症性肠病，成人和12岁以上儿童的处方剂量为每8-12小时服用200-400毫克。 所有适应症的疗程均不应超过7天，具体疗程取决于患者的病情。如有必要，重复疗程的间隔时间不应少于20-40天。总疗程取决于患者的临床状况。 剂量和给药频率可根据医生的建议进行调整。 特殊患者群体 老年患者 老年患者无需调整剂量，因为利福昔明的安全性和有效性数据未显示老年患者与年轻患者之间存在任何差异。肾功能受损患者 无需调整剂量；但是，该药物应谨慎用于此类患者（参见“药代动力学”部分）。 肝功能受损患者 肝功能受损患者无需调整剂量；但对于重度肝功能受损患者，应谨慎使用本药（参见“药代动力学”部分）。 12 岁以下儿童 在 12 岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确定。 550mg规格： 给药方案 本品可口服，用水送服，不受进食影响。 推荐剂量为每次 550 mg，每日两次，用于长期治疗以降低临床显著性肺栓塞（PE）急性发作的发生率（参见“药理作用”、“药代动力学”和“特殊说明”部分）。 临床疗效是在一项为期 6 个月的对照研究中确定的。在该研究中，91% 的患者同时接受了乳果糖治疗（参见“药理作用”部分）。 若使用超过 6 个月，应考虑个体获益风险比，包括肝功能障碍进展的可能性（参见“药理作用”、“药代动力学”和“特殊说明”部分）。 特殊患者群体 老年患者 老年患者无需调整剂量，因为安全性和有效性研究表明，老年患者与年轻患者之间无差异。 肝功能不全患者 肝功能不全患者无需调整剂量（参见“特殊说明”）。 肾功能不全患者 肾功能不全患者无需调整剂量。但建议肾功能不全患者谨慎使用（参见“药代动力学”）。 儿童 在18岁以下儿童和青少年中的安全性和有效性尚未确定。 美国上市原研药品：XIFAXAN 200mg,550mg 旅行者腹泻的剂量 XIFAXAN 的推荐剂量为每次口服 200 毫克，每日三次，连续服用 3天。 肝性脑病的剂量 XIFAXAN 的推荐剂量为每次口服 550 毫克，每日两次。 治疗腹泻型肠易激综合征的剂量 利福昔明（XIFAXAN）的推荐剂量为每次口服550毫克，每日三次，疗程14天。如果患者症状复发，可使用相同的剂量方案进行最多两次的再治疗。 给药 XIFAXAN 可与食物同服或空腹服用 [参见临床药理学（ 12.3）]。 国内上市申报情况： 利福昔明片，原研+10家国产（无过评厂家）上市 利福昔明胶囊，4家上市 利福昔明干混悬剂，4家上市 无新报产厂家，无提交一致性评价补充申请厂家；浙江远力健登记了BE试验 FDA仿制药开发指南本品个论： 推荐研究：两种方案：（1）四项药代动力学生物等效性研究和体外生物等效性研究（溶出度比较）；或（2）四项药代动力学生物等效性研究、体外生物等效性研究（溶出度比较）和两项临床终点生物等效性研究。 如果试验产品配方在非活性成分方面与参比制剂 (RLD) 在定性 (Q1) 和定量 (Q2) 上相同，则可通过进行体内生物等效性研究（以药代动力学终点为指标）和体外生物等效性研究（比较溶出度）来确定生物等效性。 市场信息： 利福昔明口服剂型全球销量情况（单位：片（其他剂型折算成等剂量片剂），IMS数据库） 利福昔明口服剂型在国内的年销量还远远低于在意大利，印度，西班牙即美国等国家的年销量。2024年在意大利，印度，西班牙及美国等国家的年销量（单位:片，其他剂型折算成等剂量片剂）分别为：1.91亿片，2.11亿片，0.74亿片，0.52亿片。利福昔明片在国内还有很大的市场增长空间。 利福昔明口服剂型国内院内销量情况 利福昔明口服剂型国内院内销售额情况 制剂信息： 原料药：利福昔明，4-脱氧-4’-甲基吡啶[1’2’-1,2]-咪唑并[5,4-环]利福霉素SV，α晶型 国内上市原研药品： 本品为圆形双凸粉色薄膜衣片，直径10毫米。 英国上市原研药品：XIFAXANTA 200 mg 薄膜衣片。 粉红色圆形双凸薄膜包衣片剂，一面印有“AW”字样。 片芯：羧甲淀粉钠（A型）、甘油二硬脂酸酯、胶体无水二氧化硅、滑石、微晶纤维素 包衣：羟丙甲纤维素、二氧化钛（E171）、依地酸二钠、丙二醇、红色氧化铁（E172） 根据原研专利CN201180012550.X得知，本品采用干法制粒 将羟乙酸淀粉钠（羧甲基淀粉钠）、二硬脂酸甘油酯、滑石粉和微晶纤维素分别以表6中报道的量称重，并过0.8mm的筛。然后将它们置于V-型粉末混合机中，并将该混合物搅拌至少30分钟。 将该粉末混合物与相应的量利福昔明加入连续压紧-制粒机器的加料斗中，其产生具有需要的标准的颗粒。 然后将颗粒中加入二硬脂酸甘油酯、滑石粉、微晶纤维素、无水胶体二氧化硅，所有这些原料都预先过0.5mm的筛。将无水胶体二氧化硅和微晶纤维素在过筛前预先混合。然后将该混合物放回混合机中，并混合7分钟。通过装备有直径10mm的凹冲的旋转压片机Kilian或同类机器压制颗粒以得到片剂。在适合的场所在小气候控制下进行包衣操作。 将片剂在41°C-43°C的温度通过温空气加热，并将薄膜衣材料喷于片剂上。在包衣期的末尾，将片剂在41°C-43°C的温度通过温空气干燥30分钟。 通过进行依据欧洲药典6.3版20901号第3943-3945页的测试得知，根据上述制备方法得到的片剂的崩解时限为5分钟。 专利信息：关键专利已失效 技术类型 申请号 申请日期 标题 申请人 法律状态 组合物，制剂 CN201180012550.X 2011.03.04 利福昔明粉末、制备其的方法和用于获得长效作用的含所述利福昔明的控释组合物 意大利阿尔法韦士曼制药公司 终止 组合物（与原研处方不同） CN201280037507.3 2012.07.26 包含利福昔明的药物组合物、其制备方法及其在治疗阴道感染中的应用 意大利阿尔法韦士曼制药公司 有权 速释型组合物（处方与已上市药品不同） CN201780060659.8 2017.09.29 利福昔明的固态分散形式 萨利克斯药品公司 有权 组合物（胃稳定的利福昔明颗粒） CN200680007595.7 2006.03.06 包含利福昔明的胃稳定药物制剂 意大利阿尔法韦士曼制药公司 有权 治疗肝性脑病的方法 CN200980149079.1 2009.10.02 治疗肝性脑病的方法 萨利克斯药品有限公司 驳回失效 晶型μ制备方法 CN201280017937.9 2012.02.10 利福昔明的形式及其用途 萨利克斯药品有限公司 有权 利福昔明的多晶型物ζ、多晶型物η、多晶型物ι、多晶型物ι-dry、多晶型物ι-dry’或多晶型物B。 CN201180019383.1 2011.02.16 利福昔明的晶型及其用途 萨利克斯药品有限公司 驳回 多晶型物ζ CN201510545661.7 2011.02.16 利福昔明的晶型及其用途 萨利克斯药品有限公司 逾期视撤 多晶型物ζ CN200980115558.1 2009.02.25 利福昔明的多种形式及其用途 萨利克斯药品有限公司 终止 纯化方法 CN202210845686.9 2022.07.19 一种利福昔明的纯化方法及其在利福昔明片剂中的应用 重庆圣华曦药业股份有限公司 中通出案待答复 γ晶型制备方法 CN201710010821.7 2017.01.06 γ晶型利福昔明的制备方法和用途 成都樵枫科技发展有限公司 有权 多晶型η CN201410468373.1 2009.02.25 利福昔明的多种形式及其用途 萨利克斯药品有限公司 驳回 β多晶型物制备方法 CN200780033005.2 2007.07.31 使用多元醇来获得利福昔明的稳定的多晶型形式 意大利阿尔法韦士曼制药公司 未缴纳年费终止失效 δ多晶型 CN200510085122.6 2005.07.20 利福昔明的新多晶型形式,它们的制备方法及其在药物制剂中的用途 阿尔法瓦塞尔曼有限公司 到期 γ无定形 CN200810086932.7 2004.11.04 利福昔明的多晶型形式,它们的制备方法及其在药物制剂中的用途 意大利阿尔法韦士曼制药公司 到期 多晶型物β CN200810086930.8 2004.11.04 利福昔明的多晶型形式,它们的制备方法及其在药物制剂中的用途 意大利阿尔法韦士曼制药公司 到期 α多晶型 CN200480003022.8 2004.11.04 利福昔明的多晶型形式,它们的制备方法及其在药物制剂中的用途 阿尔法瓦塞尔曼有限公司 到期 ζ晶型制备方法 CN201310459216.X 2013.09.30 一种新晶型利福昔明ζ及其制备方法 浙江思贤制药有限公司 有权 缓释组合物 CN200810215513.9 2008.09.04 一种利福昔明缓释制剂组合物及其制备方法 山东淄博新达制药有限公司 逾期视撤失效 肠溶缓释制剂组合物 CN200810215515.8 2008.09.04 一种利福昔明肠溶缓释制剂组合物及其制备方法 山东淄博新达制药有限公司 驳回失效