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本次以“突破瓶颈 打造健康产业新引擎”为主题，设一场主论坛和八场主题论坛，从前沿创新突破、临床应用拓展、工艺技术优化、商业化开发等多个全新视角推动CGT技术开发与应用，成就健康产业未来。 差不多十年前，著名风投公司ARCH Venture Partners联合创始人Robert Nelsen，萌生了想要创办一家药企，以应对世界上最为严重的病原体。 “这是一个疯狂的想法。”曾在渤健和Vertex从事艾滋病毒和丙肝药物开发工作的Vicki Sato，在接到Nelsen的电话时评价道。虽然传染病一直存在，但在彼时，越来越多的药企正撤出传染病领域。 然而，对于以疯狂的想法发家致富的Nelsen，这没有什么值得大惊小怪的。毕竟，有时科学听起来也很疯狂：通过改造细胞来治疗癌症，找到延缓衰老的药物。 凭借“用免疫系统解决病原体”的独特想法，Nelsen收获了肯定，2016年成功组建Vir Biotechnology。戏剧性的是，信誓旦旦，言犹在耳，这家Biotech却在前不久宣布停止肝炎之外的传染病项目研究，引入抗癌产品。 Vir并不孤单，曾经因抗病毒药物而声名鹊起的吉利德和Vertex，也已将不少精力转向癌症、神经学、罕见疾病和自身免疫。 传染病药企发展的宿命注定如此吗？相较于行业，这更是准备重组的Vir需要回答的问题。 1 创造没有传染病的世界 多年来，生物技术公司一直想要攻克传染病。但由于技术、投入产出不成比例等原因，这个领域的进展缓慢。 Nelsen获得信赖的想法是，与其试图为每种病原体想出解药，不如像研究癌症的科学家那样，利用免疫系统做这项工作。 成立之初，Vir的目标是“创造一个没有传染病的世界”，并请来渤健前首席执行官George Scangos，担任Vir CEO。在一年的时间里，Vir收购了Humabs，获得5亿美元融资，并和斯坦福大学、哈佛大学等知名科研机构达成合作。 Vir开局顺利，但当时的大环境对传染病领域并不友好。 2014年，诺华几乎用整个传染病部门交换了GSK的相关癌症项目；Achaogen在2018年成功在美国推出自研的新型抗生素普拉佐米星（Zemdri），却因销售惨淡而在次年宣布破产。 因而，在2019年10月IPO时，Vir股价以低于发行价18％的16.50美元开盘，并以14.02美元收盘（下跌29.9%）的表现，就并没有太让人感到意外。 这种困扰并未持续多久。因为很快，COVID-19就来了。 在此前，Vir就从埃博拉幸存者体内分离出了高效的中和抗体MAb114，疗效媲美再生元的REGN-EB3（三种抗体鸡尾酒），且明显优于美国另一家公司Mapp研发的ZMapp。2020年下旬，REGN-EB3、MAb114先后获得FDA批准。 COVID-19期间，在传染病领域已经有了一些积淀的Vir，从SARS康复患者体内分离出可以交叉识别COVID-19病毒的中和抗体，在此基础上开发了VIR-7831和VIR-7832两款中和抗体。 Vir抓住了风口，而MNC选择抓住了Vir。2020年4月，GSK宣布对Vir进行2.5亿美元的股权投资，共同开发上述两款产品。 2021年1月，Vir与礼来、GSK达成合作，在低风险的轻中度COVID-19患者中评估两种中和抗体疗法的组合。彼时，礼来已扩展其正在进行的BLAZE-4试验，以评估bamlanivimab与VIR-7831构成的组合疗法的效果。 这次联盟，让Vir的股价飙升，一度达到141美元。 VIR-7831没有辜负期待。2021年5月，它获得FDA的紧急使用授权（EUA），通用名为sotrovimab，商品名为Xevudy，成为礼来、再生元之后第3款获得EUA的中和抗体，半年时间里取得了超10亿美元的销售额。 即使面对“神兵”mRNA疫苗，中和抗体也有一战之力。数据显示，2021年COVID-19中和抗体试产规模达到110亿美元。 在2022年，由于sotrovimab的贡献，Vir的营收超过16亿美元，在COVID-19期间的营收增长率一度达到1334%。Sotrovimab在40多个国家获得上市批准、临时授权或紧急使用授权，Vir市值水涨船高，一度接近200亿美元。 2 Biotech，起落落落 随着COVID-19消退，相关红利也逐渐消失。据GSK年报，在2022年，sotrovimab销售额为23亿英镑，增长100%。到了2023年，销量下滑幅度直逼去年涨幅，达到98%，仅有4400万英镑。 而在此前，由于病毒不断变异，sotrovimab的效力已经逐渐减弱。2021年3月，Vir宣布sotrovimab一项针对住院患者的III期临床ACTIV-3停止入组，原因是独立数据和安全监察委员会经分析认为对获益可能较小。 2022年4月，卫生保健提供者情况说明书中包含的数据显示，sotrovimab的授权剂量不太可能对BA.2亚型有效，sotrovimab在美国任何州或地区授权均被撤销。 时来天地皆同力，运去英雄不自由。随后，REGEN-COV（再生元）、Evusheld（阿斯利康）等COVID-19中和抗体也相继撤出美国市场。2023年2月，GSK宣布不再与Vir就COVID-19相关项目进行继续合作。 COVID-19像是Vir发展的一个分界线，一边是泛着金光的光明未来，一边是迷雾笼罩的原始丛林。 在剔除COVID-19项目后，当时Vir管线中走在前面的只有两个处在临床II期的肝炎项目，分别是单抗VIR-3434（Tobevibart）和siRNA药物VIR-2218（Elebsiran），均引进自Alynlam。 Tobevibart旨在抑制乙肝病毒和丁肝病毒进入肝细胞，中和乙肝病毒和丁肝病毒病毒体，并降低血液中的病毒体和亚病毒颗粒水平；Elebsiran可降解乙肝病毒RNA转录本并限制乙肝表面抗原的产生，可能对乙肝病毒和丁肝病毒具有直接的抗病毒活性。 数据显示，2022年约有130万⼈死于病毒性肝炎，与结核病并列成为当年传染病中第二大死亡原因，仅次于COVID-19。 但需要指出的是，乙肝市场并不是一个容易吃上的“饼”。 就目前来说，乙肝病毒形成的cccDNA（共价闭合环状DNA）难以被清除，导致乙肝很难被彻底治愈，即使现在追求的功能性治愈也存在诸多问题，停药后容易复阳，中途放弃探索的药企也不在少数。比如，同样获得快速通道资格的在研乙肝新药ABI-H0731、ABI-H2158（Assembly Biosciences）均已折戟沙场。 本身的技术难度之外，如何追赶并超越“前辈”，甚至抢占已上市产品的市场份额，也是颇不容易。 GSK、吉利德等巨头都有处在中后期的肝炎在研药物。GSK用于慢性乙肝治疗的Bepirovirsen在今年2月获得FDA“快速通道”资格；3月，吉利德Vemlidy扩充适应症，获得FDA批准治疗六岁及以上乙肝患者。 尴尬的是，Vir能否在肝炎领域杀出一片天尚有待观察，该公司关注的另一重点领域流感也出了岔子。 2023年7月，Vir用于预防症状性甲型流感的VIR-2482在II期研究中未达到主要或次要疗效终点，股价大跌近45%。到年底，Vir宣布进行重组，裁员12%，并关闭位于密苏里州圣路易斯和俄勒冈州波特兰的研发设施。 3 选择更具性价比的路 8月1日，Vir宣布了一项战略性改革，透露将不再继续COVID-19和流感方面的工作，叫停基于T细胞的病毒载体平台，并把病毒学业务限制在其乙型和丁型肝炎项目中，专注于“近期的高价值机会”。 具体来看，管线中的下一代COVID单克隆抗体VIR-7229、针对流感A和B的神经氨酸酶靶向单克隆抗体VIR-2981、临床前治疗性癌症疫苗VIR-1949，以及进入I期试验的HIV疫苗VIR-1388，都将不复存在。 同时，Vir还披露了一项与赛诺菲达成的许可协议，获得后者三个临床阶段的条件激活CD3双抗，以及可切割蛋白酶掩蔽平台的独家使用权。 3款产品分别为： • SAR446309，一种双掩蔽HER2xCD3分子，目前正在I期开发中，用于治疗转移性、治疗抵抗性HER2阳性肿瘤，如乳腺癌和结直肠癌。 • SAR446329，一种双掩蔽PSMAxCD3候选物，处于I期临床试验阶段，针对患有转移性、去势抵抗性前列腺癌的患者。 • SAR446368，针对EGFR的双重掩蔽CD3 TCE，其IND已获得批准。预计1期临床试验将在2025年第一季度或更早启动，用于各种EGFR阳性癌症。 不难看出，Vir新的重点锚定了癌症。 Vir的选择也许对标了赛诺菲、礼来、辉瑞等起初也是“传染病”起家的巨头，在某款产品中获得巨额利润后转向更大的疾病领域。需要指出的是，这些巨头已经拥有了巨大的资本积累。 与Vir基本退出传染病领域形成对比的是，今年6月，吉利德预防HIV的III期试验取得积极结果，一年两针，100%有效。 欢呼声掩盖了失意者的落寞，但现实困境确实横亘在前。 囿于传染病的患者群体、地区、患病率、付费能力等现实因素，产品市场并不稳定，在大多数拥有支付能力的国家，癌症、自身免疫性疾病、神经退化才是“主要矛盾”。此外，药企公共沟通的不足可能也进一步加深传染病药物研发的困境。 根据Endpoints数据，从2010年到2020年，风险资本向癌症投入的现金是传染病的5倍多。 回望Vir的来时路，很遗憾一个为传染病而生的公司还是走向了更“稳妥”的选择。 丁肝成了“最后的倔强”。6月初，Vir更新了在研项目的利好进展。 II期试验SOLSTICE的初步数据显示，tobevibart单药或与elebsiran联用治疗丁型肝炎病毒感染中耐受性良好，受试者在第12周和第24周实现了高病毒学应答率，且病毒学应答持久至48周，患者丙氨酸转氨酶（ALT）水平正常化的比率高。 完整的24周治疗数据有望在2024年第四季度报告。FDA已授予tobevibart和elebsiran组合药物快速通道资格，用于治疗慢性丁型肝炎病毒感染。 接受tobevibart与elebsiran联合疗法的HDV患者快速达到病毒学抑制和ALT水平正常化，图源：药明康德 2024年第二季度，Vir的收入为310万美元，低于去年同期的380万美元。截至2024年6月30日，Vir拥有14.3亿美元的现金、现金等价物和投资。 在战略重组的工作中，Vir将裁员25%，在其运营中取消大约140个职位。年底时，员工人数将降至约435人，比去年的峰值减少了约200人。而作为与赛诺菲协议的一部分，Vir将从后者引进一些“具有丰富的T细胞接合剂科学和开发专业知识的关键员工”。 这些调整预计将节省5000万美元，直至2025年底，Vir计划将这些资金重新投资于从赛诺菲获得的候选药物。 未来，这家Biotech计划利用PRO-XTEN技术在多个领域进行创新开发，加强在癌症治疗领域的产品线，也将拓展至抗感染领域。 不可否认，传染病仍是一个巨大的潜在市场。GlobalData预计，传染病市场将以每年5.7%的速度增长，2029年达到年销售额1500亿美元。问题是，这条赛道上，对于“脱胎换骨”的Vir能跑到什么位置，或许就不是那么乐观了。 参考文献： 1、Vir Lays Off 25% of Staff, Abandons Most Virus Work and Pivots to Cancer in Sanofi Deal；biospace 2、Can investing in infectious disease pay off? Vir Biotechnology’s tightrope walk shows it’s a struggle；statnews 3、Vir Biotechnology官网 4、100%肝炎患者病毒持久抑制近1年！创新疗法亮眼结果公布；药明康德 5、After Big Pharma abandoned infectious diseases, 5 biotech contrarians decided to go all in. Then Covid-19 changed everything；endpoints 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

//   除了赛生生物和百利天恒，德福资本似乎并没有押注太多创新药研发公司，而是布局更全面的产业链。 一周前，赛生药业宣布完成私有化，正式从港交所主板退市。作为其背后最大的控股股东，也是本次私有化的重要推手，素来低调的德福资本被推向了台前。 2010年，原诺华中国区总裁李振福离开了他熟悉的跨国药企，创立德福资本，专注于中国医疗健康行业投资。相比于红杉、高瓴、礼来亚洲等一众明星投资机构，德福资本在2018~2022年中国创新药行业最受资本追捧的这五年里，并没有表现得特别活跃。研发客过去几年的生物医药投融资交易中，似乎也没有找到太多德福资本的身影。 当然，创始人李振福有自己的谋略。 现金流和净利润良好，挡不住估值缩水 时间回到2012年。依靠跨国药企多年管理经验所形成的敏锐嗅觉，德福资本投资了一家从事药品收购和开发业务的美国公司——SciClone US，并在纳斯达克上市。 5年后，SciClone 以6.05亿美元（约46.9亿港元）接受中国财团的私有化收购要约，并在2021年以赛生药业的身份登陆港交所。德福资本是公司的最大股东。 从时间节点来看，2017年SciClone私有化，恰好与中国生物医药行业的崛起高度吻合。2021年赛生在香港上市，似乎也赶上了资本最后的狂欢。然而，上市三年，德福资本觉得，港股投资人并没有给赛生一个公平的对待。 2021年赛生在港交所上市发行价18.8港元，市值约为127亿港元。2024年3月退市前每股价格为16.8港元，市值不足100亿港元。意味着上市3年时间，赛生并没有获得流动性溢价。 在退市的公告中，德福资本明确表示，赛生的良好基本面未能充分反映在股票估值上，股票交易的活跃性和流动性也受到限制。 与一些未盈利生物医药公司不同，从美国私有化之后，赛生的财务数据表现良好。当年的IPO招股书显示，2017年公司的净利润为1.96亿人民币，到了2020年9月，公司的净利润已达6.9亿，净利率从1.6%增长至43.5%。 上市三年以来，赛生的收入也一直在增长。财务数据显示，2023年上半年，赛生实现收入16.9亿，同比增长 8.7%。净利润6.3亿，同比增长18.4%。经营现金流量达到5.79亿，同比增长10.6%。 其实，在港股受挫的远不止赛生。创新药公司正在被投资人集体雪藏。 据研发客统计，自港股18A开闸以来，Biotech公司的股价较发行价平均跌去了72%（见下表）。 上下滑动查看 截至目前，2023年12月1日推出的恒生创新药指数，已下跌33.15%；中华香港生物科技指数从2021年6月的历史最高位，跌去了78.1%。即便是优等生复宏汉霖，在2023年实现了5.46亿人民币的盈利，仍然无法获得合理的估值。心灰意冷的复宏汉霖，在今年6月宣布私有化，告别港股。 对于港股生物医药公司的私有化现象，某专注于生物医药二级市场的投资总经理认为，这是一件好事，有助于价值发现。但是由于近期中国资本市场变化太大，导致一些大型美元基金撤出中国，减少了这类交易频次。 对于二级市场投资人是否已对中国生物医药公司失去兴趣，该投资总经理认为并不能完全这样理解，只能说横向比较其他资产，投资生物医药公司的性价比太低。一方面整个行业正在受到内部和外部环境的双重压力，这是大多数中国产业没有遭受过的待遇。另一方面，估值和竞争格局等一系列要素，与互联网企业和央企等比较，也缺乏确定性。 七年前的老药，还能维持多久 投资人对赛生的保守或许也有迹可循。七年前，SciClone的胸腺肽α1药物（日达仙），顺理成章地成为了赛生药业的核心产品，也是公司利润的重要贡献者。目前为止，日达仙所得收入占公司整体收入80%以上。该产品已被纳入超过25份治疗指南共识。  然而，除了日达仙之外，赛生似乎很难在短时间找到下一个为公司带来盈利高速增长的产品。日达仙的专利已经到期，国内的竞争将会越来越激烈。 目前，公司建立了9个在研候选药物组成的产品组合，其中5个在海外处于3期或后期阶段，并将在中国采取快速上市策略，4个在海外或中国处于临床前至2期临床试验的早期阶段（信息源自赛生药业招股说明书，见下图）。 另一家被投企业，选择香港IPO 巧合的是，就在赛生药业完成退市后不久，德福资本参与投资的百利天恒，在7月10日正式向港交所递交IPO申请。 去年末，在完成了与BMS的大额授权交易之后，百利天恒成为资本最看好的本土创新药公司之一。也是仿制药转型创新药公司的典范。2023年1月，百利天恒在科创板上市。截至目前，股价涨幅高达492.7%，市值接近700亿。 不过，研发客留意到，上市前的股东奥博资本和德福资本不约而同地选择减持。2024年1~3月，奥博资本减持了552万股，占上市前持有股份的16.21%。而德福资本减持了401万股，占上市前持有股份的26.56%。 减持后，德福资本仍然是百利天恒的第二大流通股东，持有总股本的2.8%。奥本资本作为第一大流通股东，持有总股本的7.1%。 投资版图浮出水面 除了赛生生物和百利天恒，德福资本似乎并没有押注太多创新药研发公司，而是布局更全面的产业链。曾投资了康龙化成、药明康德、复星医药、甘李药业、和黄中药、白云山、华银健康等，以及多家医药研发上游企业。 2023年4月，德福资本领投了生工生物，融资规模20亿。生工生物成立于1995年，为高校科研院所提供DNA、RNA、蛋白、细胞等研究方向的产品和服务；同时为生物医药诊断企业的研发和生产提供工具类产品、服务和上游原料。被评为福布斯2023全球独角兽。 2022年，德福领投了无锡耐斯生命，该公司为生命科学实验室耗材的研发、生产和销售，主要提供细胞学类耗材、微生物检测类耗材、分子生物学类耗材等实验室耗材，同时提供体外诊断和医疗器械相关产品。 过去几年，德福资本与广州产投集团达成战略合作，在基金及产业项目投资方面共同支持广州生物医药、现代中药、化学创新药、高端医疗器械、高端康养等细分领域企业发展。此外，2021年济南市生物医药产业链母基金与德福资本共同设立济南德福股权基金，目标规模20亿元。2023年，百亿烟台生物医药健康产业发展母基金投资了德福资本。 2024年，创始人李振福担任中国医疗健康产业投资50人论坛轮值主席。在今年的论坛上，李振幅表示，投资人需要反思，对资本市场周期性的认知不足和缺乏敬畏，对追逐风口、重复创新和短期回报的贪婪。在他看来，投资人最大的存在价值就是令资金配置最优化，把每一元钱都配置在回报最高的资产上，将无效或低效的投资降到最低。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2158期 访问研发客网站可浏览更多文章 www.PharmaDJ.com