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近日，华润三九申报的4类仿制药克立硼罗软膏获批生产并视同过评。今年以来，公司拿下2款古代经典名方复方制剂，10个品种获批生产并视同过评，总过评品种数已增加至65个。华润三九坚持创新驱动战略，2025年前三季度研发费用约8.4亿元（ 64%），目前公司有37款1类新药在国内处于申请临床及以上阶段，27个新品剑指120亿市场。    拿下12个品种！3款1类新药首次获批临床    10月24日，华润三九发布2025年第三季度报告。2025年前三季度，公司实现收入219.9亿元，归母净利润23.5亿元，扣非归母净利润21.9亿元。    近年来，华润三九坚持创新驱动战略，研发投入由2020年的约5.8亿元增长至2024年的约9.53亿元；2025年前三季度研发费用约8.4亿元，同比增长约64%。公司围绕心脑血管、消化代谢、肿瘤、呼吸、中枢神经、皮肤等治疗领域，持续推进创新药、改良创新药、仿制药、经典名方等的开发或引进，创新成果丰硕。    中成药方面，今年以来，华润三九有益气清肺颗粒、温经汤颗粒2款古代经典名方复方制剂获批上市，其中益气清肺颗粒为国内首家获批。此前，公司已有苓桂术甘颗粒、芍药甘草汤颗粒等古代经典名方复方制剂获批上市。    仿制药方面，10个品种获批生产并视同过评，其中二硫化硒洗剂首家视同过评，注射用头孢唑肟钠、乳果糖口服溶液、洛索洛芬钠凝胶贴膏2024年在中国三大终端六大市场的销售额分别超过42亿元、22亿元、17亿元。    创新药方面，3款1类新药首次在国内获批临床，包括同种异体脂肪间充质基质细胞注射液、P134细胞注射液2款细胞疗法，以及双靶点小分子创新药TSL2109胶囊。    此外，多款新药申报NDA，上市可期，包括中药1.1类新药安神滴丸，古代经典名方复方制剂真武汤颗粒、宣郁通经汤颗粒、桃核承气汤颗粒、大建中膏等，以及2类改良新药示踪用盐酸米托蒽醌注射液、PXT3003口服溶液。    65个品种过评！27个新品紧盯120亿市场    截至11月10日，华润三九已有65个品种通过或视同通过一致性评价，涵盖12个治疗大类，集中在全身用抗感染药物（15个）、心脑血管系统药物（11个）、肌肉-骨骼系统（8个）、神经系统药物（8个）等治疗领域。    65个品种中，有17个品种为首家过评，其中赖诺普利氢氯噻嗪片、苯扎贝特缓释片、蒙脱石颗粒、注射用头孢比罗酯钠、二硫化硒洗剂、米诺膦酸片、咪唑斯汀缓释片等品种独家过评。    除去已获批/主动撤回品种，华润三九还有27个品种以新注册分类申报在审（不含已有批文品种），以皮肤病用药、消化系统及代谢药等为主，剂型上涵盖注射剂、软膏剂、片剂、胶囊剂、口服溶液、贴膏剂等。    从市场规模看，27个品种2024年在中国三大终端六大市场的销售额合计接近120亿元，其中氟比洛芬凝胶贴膏以超32亿元领跑，注射用盐酸万古霉素超20亿元，碳酸司维拉姆片、莫匹罗星软膏均超10亿元。    从市场竞争格局看，左舒必利片、盐酸毛果芸香碱滴眼液、乌帕替尼缓释片、酒石酸匹莫范色林胶囊、醋丙甲泼尼龙乳膏、奥贝胆酸片等品种在国内暂无仿制药获批，其中乌帕替尼缓释片2024年在中国三大终端六大市场的销售额超过5亿元。    中化生三箭齐发，37款1类新药来袭    米内网数据显示，目前华润三九有10款新药报产在审，包括中药1.1类新药安神滴丸，古代经典名方复方制剂真武汤颗粒、宣郁通经汤颗粒、桃核承气汤颗粒、大建中膏、半夏白术天麻颗粒、济川煎颗粒，2类改良型新药示踪用盐酸米托蒽醌注射液、PXT3003口服溶液、盐酸氨溴索(冻干)口崩片。    安神滴丸源于国医大师张伯礼院士临床经验方，由炒酸枣仁、合欢花等四味药材制成，主要用于治疗神经衰弱、失眠多梦、心神不安等症。III期临床试验结果显示，安神滴丸在改善失眠（心肝血虚证）患者的睡眠质量、失眠严重程度、日间功能障碍等方面均明显优于安慰剂组，并且安全性较好，临床未见化学药常见的嗜睡、头晕、记忆力下降等不良反应。    此外，据不完全统计，目前华润三九还有36款1类新药（按新版药品注册管理办法计）在国内处于申请临床及以上阶段，其中15款为中成药，11款为生物药，10款为化学药。    15款中成药涵盖心脑血管、妇科、儿科、消化系统、肌肉骨骼等治疗领域，其中有8款已处于III期临床，上市可期，包括三黄睛视明丸、肠康颗粒、连夏消痞颗粒、安体威颗粒、青术颗粒、脊痛宁片、香橘乳癖宁胶囊、苏苏小儿止咳颗粒。    11款生物药中，PD-L1/VEGFR双抗B1962注射液处于II期临床，用于治疗晚期结直肠癌，目前全球暂无同靶点双抗获批上市；细胞疗法中，人iPSC来源心肌细胞注射液、人脐带间充质干细胞注射液分别处于I II期、I期临床，同种异体脂肪间充质基质细胞注射液、P134细胞注射液等获批临床。    10款化学药中，GLP-1/GIP双受体激动剂BGM0504注射液进展最快，已有2个适应症步入III期临床，为超重或肥胖症、2型糖尿病。目前全球仅1款同靶点药物获批，为礼来的替尔泊肽，该药2024年全球销售额超过115亿美元。    资料来源：米内网数据库、公司公告等    注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至11月10日，如有疏漏，欢迎指正！ 责任编辑：周艳珍

摘要 阿尔茨海默症从对症状治疗进入减缓疾病进展阶段，创新机制药物相较传统药物更具竞争优势，新药研发突破大幅提升市场空间，当年上市药物定价高，市场对创新药品激励充分。 1）检测端：提升诊断率与知晓率。生物标志物检测技术及基因检测技术的成熟，让早筛早检早治成为可能，未来诊断有望实现快速提升，市场空间大幅拓展。 2）药物端：进入延缓疾病进展为治疗目的时代。仑卡奈单抗与多奈单抗III期临床成功，实现多国上市，验证Aβ单抗减缓AD疾病进展优异性。仑卡奈单抗国内上市后放量迅猛，验证临床端与患者端对新机制AD治疗药物需求旺盛。 3）患者端：AD患病人数持续增长，拐点未至，早检早治有望在长期减少医疗系统压力。流行病学数据提示，随着老龄化深化，AD人群或持续大幅增长，远期医疗系统成本压力较大；另一方面，考虑到神经损伤不可逆性，患者端对早筛早治需求有望持续增长，市场亟需新机制药物。 4）研发端：在研药物呈现多靶点布局格局，国产创新药企积极参与，AD治疗药物有望进入突破期。目前中国在研项目研发方向覆盖多个AD发病机制，蛋白靶向药物、Tau蛋白聚集抑制剂、神经炎症靶点药物、胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、神经营养因子靶点药物、神经递质调节类药物、基因治疗、细胞疗法等方向均有立项，多机制探索有望加速优质药品研发成功。 中国药企研发进度紧追头部企业，有望凭借机制创新实现追赶。 1）恒瑞医药、新华制药的管线均已进入临床II期，恩华药业管线直接澳洲推进临床I期，研发早期已布局出海，整体进度紧追礼来、罗氏等头部MNC； 2）恒瑞、新华、恩华分别布局Aβ（双重结合）、RXR、Lp-PLA₂靶点，靶点布局呈现创新化与差异化，有望凭借靶点创新实现对MNC的追赶。 风险因素：研发进度不及预期、行业政策变动、市场竞争失败等风险。 1、AD检测进入多模态阶段，早检早筛早治或可期 阿尔茨海默病（AD）的检测技术已形成“生物标志物+影像+认知评估”的多模态体系，核心是通过量化病理改变、观察脑结构/功能异常、评估认知损伤，实现早期筛查、诊断与病情监测。 1.1.主流检测方式 1）核心生物标志物检测是确诊关键依据 生物标志物直接反映AD的核心病理机制（淀粉样蛋白沉积、tau蛋白缠结），是目前国际公认的诊断核心指标，分为脑脊液检测和血液检测两类。 ①脑脊液（CSF）检测 检测指标：核心为3项指标组合——β淀粉样蛋白42/40比值（Aβ42/Aβ40）、总tau蛋白（t-tau）、磷酸化tau蛋白（p-tau，如p-tau181、p-tau217）。 原理：AD患者脑内Aβ42异常沉积，导致脑脊液中Aβ42减少、Aβ42/Aβ40比值降低；tau蛋白过度磷酸化形成神经原纤维缠结，使脑脊液中t-tau和p-tau升高。 检测方法分析：诊断准确性高（早期AD检出率达85%以上），可区分AD与其他痴呆类型（如血管性痴呆）。另一方面，检测属于有创操作（需腰椎穿刺），患者接受度低。同时CSF检测成本较高，仅在三级医院或专科中心开展。 ②血液生物标志物检测 检测指标：主流指标包括血液p-tau181、p-tau217、Aβ42/Aβ40比值，以及神经丝轻链蛋白（NfL，反映神经损伤程度）。 原理：脑内病理改变会释放少量标志物进入血液，通过超灵敏检测技术（如单分子免疫分析）量化。 检测方法分析：无创、便捷、成本低，适合大规模早期筛查（如社区人群筛查），部分指标（如p-tau217）对早期AD的敏感性接近脑脊液检测。另一方面，血液中标志物浓度极低，对检测技术要求高。部分指标（如Aβ42/Aβ40）受年龄、基础疾病影响较大，需结合其他检测综合判断。 2024年AD诊断和分期标准将AD的生物标志物分为核心标志物、非特异性标志物和非AD共病标志物三大类。核心标志物分为核心1与核心2标志物。核心1标志物用于AD的诊断，核心2标志物用于AD的分期。血浆p-tau217诊断AD的效能优于其他血液标志物，包括Aβ42/Aβ40，是唯一可用作核心1标志物的血液标志物，即p-tau217阳性可以诊断为生物学AD。血液中核心2标志物包括含有残基243的微管结合域tau蛋白（MTBR-tau243）以及其他p-tau，如p-tau205等。 2）神经影像检查（直观观察脑结构/功能异常） 影像检查可直接观察AD导致的脑萎缩、病理沉积或功能损伤，分为结构影像和功能影像两类。①既往研究表明，AD患者脑结构萎缩始于大脑内侧颞叶，包括内嗅皮层和海马体，继而为其他边缘结构。海马体积测量在AD诊断中备受关注，通常海马体积越小，认知功能损害或AD表现越严重；②常用脑萎缩评定量表包括内侧颞叶萎缩、全脑皮质萎缩-额叶、后部皮质萎缩等。MCI和AD患者认知功能（语言学习、语言和执行功能）下降与颞叶、额叶和顶叶广泛皮层形态学改变有关，尤其是皮层厚度变薄相关性最强。PET是检测脑内葡萄糖代谢和Aβ以及tau蛋白沉积的主要工具。Aβ-PET成像诊断AD具有较高的敏感度和特异度，可以区分AD、MCI与健康受试者，是诊断AD和MCI的金标准。 结构影像学检查（看“脑形态”） 头颅磁共振成像（MRI，首选）： 核心观察：内侧颞叶萎缩（如海马体、内嗅皮层萎缩），这是AD早期最典型的结构改变（海马体负责记忆，AD早期即受损）。 优势：无辐射，可清晰显示脑区细节，能动态监测病情进展（如每年复查观察海马体萎缩速度）。适用疑似AD患者的初步评估，排除其他脑部疾病（如脑肿瘤、脑出血）。 功能性磁共振成像（fMRI）可用于判断脑区功能连接是否异常（如默认网络活性降低，默认网络与记忆、认知相关），以反映脑功能损伤情况。 头颅计算机断层扫描（CT）：核心观察全脑萎缩（尤其是额颞叶）、脑室扩大，但无法清晰显示海马体等微小结构。具有快速、成本低等优势，适合无法配合MRI检查的患者（如体内有金属植入物者）。但是该方法敏感性低，早期AD难以检出，仅用于排除其他器质性脑病。 功能影像学检查（看“脑活性/病理沉积”） 正电子发射断层扫描（PET）： 淀粉样蛋白PET（如¹⁸F-florbetapir示踪剂）：直接检测脑内Aβ淀粉样蛋白沉积（AD的核心病理之一），可在认知症状出现前5-10年发现异常，用于早期筛查和诊断。早期筛查（无症状或轻度记忆下降）优先选用淀粉样蛋白。 tau蛋白PET（如¹⁸F-flortaucipir示踪剂）：检测脑内tau蛋白缠结（AD的特异性病理），与认知损伤程度高度相关，可区分AD与其他痴呆类型。 优势：特异性高，是AD病理确诊的“金标准”之一；另一方面，PET辐射量大、成本极高（单次检查费用超万元），仅在少数大型医院开展。 在国内有限的PET配置条件下，具有Aβ/Tau⁃PET检查能力的医院数量较少，因此该项检查的临床应用目前在国内较为局限。一方面考虑到PET费用昂贵且尚未纳入医保，相应的分子探针仍然稀缺，另一方面鉴于我国正电子显像设备数量有限。根据“2020年全国核医学现状普查结果简报”，全国共有427台，其中PET/MRI23台、PET/CT404台，而其中配置于三级医疗机构的占87.2%。 3）神经心理评估（评估认知功能损伤） 通过量表评估患者的记忆、注意力、执行功能等认知领域，是AD诊断的基础手段，分为筛查量表和全面评估量表。此方法用于判断认知损伤的严重程度（如正常、轻度认知障碍MCI、AD痴呆期），但不能单独确诊AD（需结合生物标志物或影像）。 1）常用的有简易精神状态检查（mini-mental state examination, MMSE）（需支付版权费）、蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment, MoCA）及基础版、Addenbrooke认知功能检查量表第3版的中文版（ACE-III-CV）； 2）阿尔茨海默病评估量表-认知部分（Alzheimer’s disease assessment scale-cog, ADAS-cog）常用于轻中度AD的疗效评估。在此基础上增加数字广度、数字划销、符号数字转换、言语流畅性和迷宫测验等5个反映注意/执行功能的分测验，称为血管性痴呆评估量表（VaDAS-cog），对脑血管病负担敏感性更强，或更适用于MixCI。 4）新兴检测技术 早发型AD与遗传密切相关，目前已确认分别位于14、1、21号染色体上的PSEN1基因、PSEN2基因和淀粉样前体蛋白（APP）基因为AD致病基因。基因检测技术虽然临床中未成为常规操作，但其重视程度得到提升。AD风险基因，如载脂蛋白Eε4（APOEε4）是AD的重要风险因素，可为风险评估和治疗决策提供依据。携带两个APOEε4基因拷贝的个体，罹患淀粉样蛋白相关性脑炎（ARIA）的风险显著增加，美国食品药品监督管理局（FDA）建议在使用抗淀粉样蛋白药物治疗前进行APOEε4基因检测。家族性AD常见于65岁以下人群，主要表现为早发性AD的形式。位于21、14、1号染色体上的APP基因、PSEN1基因、PSEN2基因联合突变是常染色体显性家族性AD的重要致病因素，约70%的家族性AD病例存在上述基因突变。其中，APP基因突变约占AD早发病例的14%，PSEN1约占80%，而PSEN2不足5%。 1.2.混合型痴呆更为常见，早检早介入有望实现更多获益 根据《2025年阿尔茨海默病事实与数据》痴呆多为多种病因导致，阿尔茨海默病是主因。1）阿尔茨海默病是痴呆最常见的病因，约占病例的60%至80%。多数患者同时存在其他一种或多种痴呆病因导致的脑部病变； 2）约5%至10%的痴呆患者仅表现为血管性痴呆，但更常见的是混合型痴呆，多数痴呆患者同时存在脑血管疾病和阿尔茨海默病的脑部改变； 3）约60%的FTD患者年龄在45至60岁之间。在一项系统性综述中，FTD占65岁及以上人群研究中痴呆病例的3%左右，占65岁以下人群研究中痴呆病例的10%左右； 4）HS约见于3%至13%的痴呆症患者，该病症常伴随其他类型痴呆症的脑部病变。据估计，仅亨廷顿舞蹈症就占痴呆症病例的0.4%至2%； 5）约5%的痴呆症老年患者仅表现为DLB，但大多数DLB患者同时伴有阿尔茨海默病的脑部病变； 6）根据阿尔茨海默病研究中心研究的AD患者中，超过50%被诊断为混合型痴呆，社区研究显示该比例更高，混合型痴呆在85岁及以上人群中最为常见；7）一项系统性综述发现，3.6%的痴呆病例由帕金森病（PD）引起，24.5%的PD患者会发展为痴呆。 中国专家共识从体液、影像学、神经心理评估等多角度，明确了对混合性认知障碍患者的精准诊断要求。认知功能方面，AChEI（多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀）仍是标准治疗方案，可用于MixCI的治疗，改善患者的认知功能和日常生活能力。 AD是老年期痴呆最常见的类型。约占老年期痴呆的60%～70%，占所有痴呆的50%-70%。 1）根据《2023中国阿尔茨海默病数据与防控策略》，我国目前有AD患者约983万（2019年数据），疾病负担严重，给家庭和社会带来沉重的医疗、照料和经济负担； 2）AD及相关痴呆病是导致我国人群死亡的第五大原因，已成为当前医疗花费最昂贵、最致命和负担最重的疾病之一； 3）血管性痴呆（VaD）是常见的非变性痴呆，占15%-20%。痴呆患者中，AD与VaD常常共存。早期海外有研究验证，在94例符合AD神经病理标准的痴呆患者中，45%伴有明显脑血管病变。 大多数痴呆症患者的大脑病变往往由多种因素共同作用所致。一项尸检研究显示，在447名被诊断为阿尔茨海默病的老年人中，仅3%的患者仅存在阿尔茨海默病的大脑病变，15%的患者存在完全不同的痴呆症类型，而82%的患者同时存在阿尔茨海默病和至少一种其他类型痴呆症的大脑病变。 MCI阶段是AD早期检测、诊断和治疗的重要窗口期。根据《混合性认知障碍诊治中国专家共识（2025年版）》，2020年调查显示，60岁及以上人群的MCI患病率为15.5%。在过去几十年中，AD新药研发屡屡受挫，主要原因在于干预太晚，近年来随着干预窗口前移，Lecanemab和Donanemab等药物在AD临床试验中疗效明显，AD源性MCI和轻度AD痴呆患者成为主要获益群体。靶向Aβ的药物以单克隆抗体类生物药为主，其治疗价值的“黄金窗口”是淀粉样蛋白沉积的早期阶段（临床前或MCI期），此时干预可有效阻断病理进展；而在疾病后期，由于多病理叠加和神经损伤不可逆，药物效果会明显减弱。因此，AD的早筛早诊（如通过淀粉样蛋白PET或血液生物标志物识别高风险人群）是最大化这类药物疗效的关键。 AD≠痴呆症状，是一个从病理悄然发生到临床症状显性的连续过程，早期阶段干预延缓疾病进展更具临床意义。根据《2025年阿尔茨海默病事实与数据》，A期阶段，仅存在淀粉样蛋白沉积，Tau病理尚未启动，属于AD病理的“临床前早期”，B期淀粉样蛋白沉积基础上，Tau开始在内侧颞叶（记忆相关脑区）聚集，病理进入早期进展阶段，C期Tau蛋白缠结向新皮层（大脑皮层的广泛区域）中度扩散，认知损伤开始显现，D期Tau蛋白缠结在新皮层广泛且高度沉积，病理进展至晚期，临床痴呆症状显著。研究表明，AD病理生理改变在出现临床症状的15~20年前就已经开始产生，存在10%~51%的MCI患者疾病进程可逆转为正常认知功能状态。目前临床阶段创新药物主要靶向β淀粉样蛋白（Aβ），促进其清除、阻止聚集或干扰其毒性作用，根据AD疾病进展机制，靶向Aβ药物的疗效与干预时机高度相关，早期（淀粉样蛋白沉积但未出现显著神经损伤阶段）干预意义重大，后期因神经损伤不可逆，治疗效果相对减弱。 从影响认知衰退和痴呆风险因素角度，早期干预可改变风险因素对防控AD及相关痴呆至关重要。绝大多数阿尔茨海默病患者年龄在65岁以上，这种情况被称为晚发型阿尔茨海默病。阿尔茨海默病与其他常见慢性疾病一样，是多种因素共同作用的结果，而非单一原因所致。阿尔茨海默病痴呆症最主要的危险因素包括高龄、遗传因素（尤其是载脂蛋白E（APOE）基因的ε4型）以及家族病史，这些因素均是不可改变的风险因素。另一方面，抽烟、饮食、教育、睡眠、心血管健康情况等可改变因素亦对AD进展有重大影响。 2.老龄化趋势持续加大中、美AD人群医疗压力 概念及病理性特征：AD是指发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统变性病变。临床上表现为记忆障碍、失语、失认、视空间能力下降、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等。AD的病理特征主要表现为脑内含有以淀粉样蛋白（amyloid-beta,A）为主要成分的沉积于细胞外的神经炎性斑和由过度磷酸化Tau蛋白在细胞内聚积形成的神经原纤维缠结。 发病方式：AD按发病方式分为家族性和散发性。1）家族性AD多呈常染色体显性遗传，常见致病基因为APP、PSEN1、PSEN2，发病较早，常于65岁之前出现临床症状；2）散发性AD约占总病例数的99%，多于65岁后出现认知障碍，散发性AD的发病风险约60%～80%来自于遗传因素，其中载脂蛋白Eε4（apolipoproteinEε4，APOEε4）等位基因是散发性AD的重要风险基因。 2.1.美国AD流行病学：拐点未至，医疗需求持续上行 美国市场AD患病人数或因老龄化持续增长，巨大的市场需求亟待满足。一方面，到2030年，婴儿潮一代（1946至1964年间出生的美国人）的所有成员都将年满65岁或以上，这正是阿尔茨海默病痴呆症风险最高的年龄段；另一方面，多项最新研究表明，近几十年来阿尔茨海默病和其他痴呆症的发病率似乎有所下降，主要系20世纪以来痴呆症可改变风险因素的改善，例如高血压的预防和治疗加强以及教育程度提高等。根据Alzheimer’s Association分析，考虑到65岁及以上成年人数量的大幅增加，阿尔茨海默氏症和其他痴呆症患者的绝对人数预计将继续增长。 美国流行病学相关数据： 1）患病率情况：2025年美国约有720万65岁及以上人群患有阿尔茨海默病痴呆症，其中74%的患者年龄在75岁及以上。在美国总人口中，65岁及以上人群中约每9人就有1人（11%）患有阿尔茨海默病痴呆症。根据Health and Retirement Study (HRS)最新发布的协调认知评估协议（HCAP）估计，2016年美国65岁及以上人群中，痴呆症患者占比达10%； 2）诊断率情况：美国AD市场诊断率偏低。有研究表明，黑人和西班牙裔老年群体的漏诊率更高，其中在痴呆症早期症状轻微阶段尤为突出。近期一项研究估计，仅有8%的美国老年轻度认知障碍患者获得确诊； 3）性别差异显著：阿尔茨海默病及其他痴呆症的患病率与风险存在显著性别差异，美国阿尔茨海默病患者中女性占比高达近三分之二。 患有阿尔茨海默病痴呆症的人群比例随年龄增长而上升。 1）根据2025年美国阿尔茨海默病事实及数据，每10万人中约有110名30-64岁人群（总计约20万人）患有年轻发病痴呆症； 2）年龄增长发病率快速提升：阿尔茨海默病痴呆症患病率从65-74岁人群的5.1%增至85岁及以上人群的33.4%。 基于生物标志物和轻度认知症状，美国人口中发生阿尔茨海默病相关轻度认知障碍（MCI）的人群数或超500万人。1）一项系统综述分析了30多项全因轻度认知障碍（MCI）研究，结果显示65岁及以上人群中约17%存在MCI。2）最新HRS HCAP研究估计65岁以上人群MCI患病率为22%。3）另有研究通过PET扫描评估阿尔茨海默病生物标志物，发现约半数MCI患者存在阿尔茨海默病相关脑部改变。根据Alzheimer’s Association报告，预计到2025年，美国65岁及以上人口中约8%至11%（500万-700万）老年人可能受阿尔茨海默症影响。 阿尔茨海默病死亡率逐年提升，在各年龄段均呈现出这种趋势。根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的数据，2022年共有12万人死于阿尔茨海默病。阿尔茨海默病的年死亡率随着年龄增长急剧攀升，尤其在65岁之后更为显著，AD死亡率的上升对85岁及以上人群的影响尤为突出。 根据Alzheimer’s Association，2022年阿尔茨海默病正式跻身全美各年龄段第七大死因。在新冠成为第三大死因之前，该病曾位列第六，2023年的初步数据显示，阿尔茨海默病或将再度成为第六大死因。重度痴呆症常引发行动不便、吞咽障碍和营养不良等并发症，这些症状会显著增加急性病症导致死亡的风险。其中肺炎（肺部感染）是阿尔茨海默病或其他痴呆症患者最常见的直接死因。 1）一项新冠疫情前的尸检研究显示，超过半数阿尔茨海默病痴呆症患者的直接死因是呼吸系统疾病，约四分之一患者死于循环系统疾病； 2）根据美国2019年医疗保险索赔数据，约三分之一的医疗保险受益人在某一年死亡，他们被诊断患有阿尔茨海默氏症或其他痴呆症。 患有阿尔茨海默病或其他痴呆症且伴有严重合并症（如充血性心力衰竭）的医疗保险受益人，其住院概率显著高于仅存在相同合并症但无痴呆症状的患者。 2.2.中国AD流行病学：发病率/患病率缓慢提升，医疗系统远期承压 国际阿尔茨海默病协会2021年报道，全球痴呆患者超过5500万人，预测到2030年将达到7800万人。根据《中国阿尔茨海默病报告2024》，2021年我国现存AD及其他痴呆患病人数近1700万，占全球总数近30%，疾病负担远超全球平均水平。其中，女性患病率明显高于男性，约为男性的1.8倍。根据《基于社区的阿尔茨海默病三级综合防治中国专家共识(2025版)》，我国加速老龄化背景下，AD患者数量居世界第一且增速最快，AD已成为我国第五大死因。另一方面，中国人群患病率各年龄段均高于全球平均水平，随着中国老龄化程度持续加深，老年人口患病率大幅提升，每年新发病人群或持续提升，中国AD防控形式较为严峻。 我国AD发病率呈现缓慢提升趋势。1990至2021年，我国AD及其他痴呆的粗发病率由59.8/10万增长到204.8/10万，增长242.5%。年龄标化后，标化发病率总体呈现波动式缓慢上升的趋势，其中女性的标化发病率由135.4/10万增长到171.8/10万，增长26.9%；男性的标化发病率由100.2/10万增长到126.5/10万，增长26.2%。女性AD及其他痴呆的发病率和标化发病率始终高于男性。按14亿人口计，中国每年新发AD患者数约287万人。我国AD患病率呈现缓慢提升趋势，与发病率趋势保持一致。1990至2021年，我国AD及其他痴呆的总患病率由342.1/10万增长到1194.2/10万，增长249.1%。年龄标化后，标化患病率总体呈现波动式缓慢上升的趋势。其中女性的标化患病率由785.2/10万增长到1025.1/10万，增长30.6%；男性的标化患病率由574.5/10万增长到731.2/10万，增长27.3%。女性AD及其他痴呆的患病率和标化患病率始终高于男性。 粗死亡率飙升或是人口老龄化的结果（AD是老年期高发疾病），年龄标化死亡率相对稳定，疾病本身的致死风险未显著上升。1990至2021年，我国AD及其他痴呆的总的粗死亡率由10.2/10万增长至34.6/10万，增长239.2%。年龄标化后，我国AD及其他痴呆的标化死亡率总体呈现平稳趋势，总标化死亡率在29.5/10万~31.5/10万小范围内波动。分性别看，女性AD及其他痴呆的粗死亡率和标化死亡率始终高于男性。 我国是AD及相关痴呆总成本最高的中低收入国家之一，中国阿尔茨海默病人群医疗成本居高现象或将在老龄化趋势下进一步加剧。 1）在高收入国家中，痴呆相关费用在GDP中的占比达1.4%（2015年）。在英国，痴呆相关的经济负担在2008年就已超出癌症、冠心病和脑卒中的总和； 2）根据一项系统综述报告，2019年全球122个中低收入国家中痴呆相关费用平均占国内生产总值（GDP）的0.45%，其中间接成本占比58%，直接成本占42%。中国AD及相关痴呆总成本在2019年达到1950亿美元（约合人民币1.35万亿元），占当年GDP（98.65万亿元）比例为1.37%，已十分接近高收入国家水平； 3）北京大学全球健康发展研究院的数据显示，2017—2019年期间，全国平均痴呆入院人数为111/10万人年（95%CI：72/10万人年~149/10万人年），每次住院平均费用为14755元。根据一项全国多中心研究对3098例AD患者调查发现，2015年我国AD患者年均费用为19144.36美元（约合人民币122523元），约为当年人均GDP的2.4倍； 4）我国已出台一系列举措来减轻家庭和个人AD的经济负担。从2019年至今，我国已有多个省市陆续将AD纳入门诊慢性特殊疾病目录，患者可享受门诊慢性特殊疾病医保待遇，即在门诊也可以按照住院报销比例进行报销。2021年，治疗AD新药甘露特钠胶囊首次被纳入医保目录，且价格降幅超60%。 3.AD发病机制主流假说 3.1.胆碱能假说 乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）是人类发现的第一种神经递质，它介导的神经传递是神经系统功能的基础。ACh介导的神经传递的突然阻断是致命的，它的逐渐丢失与认知、自主神经和神经肌肉功能的逐渐恶化有关，引发例如阿尔兹海默病、多系统萎缩等疾病。1）乙酰胆碱酯酶（acetylcholin esterase，AChE）是催化乙酰胆碱水解生成胆碱和乙酸根离子的高效水解酶。AChE水解并灭活ACh，从而调节突触处ACh的浓度，进而终止ACh介导的神经传递。2）信号传递过程：在突触前神经元中，胆碱乙酰转移酶（choline-acetyl transferase，ChAT）催化胆碱和乙酰辅酶A合成ACh。ACh通过囊泡乙酰胆碱转运蛋白（vesicularACh transporter，vAChT）包装在突触小泡中。动作电位触发ACh释放到突触间隙，其中ACh可以与位于突触前和突触后膜上的毒蕈碱受体结合：突触前膜上的毒蕈碱M2受体通过负反馈反应调节ACh的释放；突触后膜上的M1受体进一步激活下游信号转导通路。ACh在突触间隙被AChE水解（AChE-S和AChE-R分别为AChE的附着和游离亚型），高亲和力胆碱摄取机制再将胆碱返回到突触前神经元。 胆碱能假说认为：与AD相关的认知障碍的病理生理学归因于胆碱能神经元的破坏或丢失，引起乙酰胆碱水平降低，从而导致认知功能障碍等一系列病理特征。抑制AChE会导致ACh的累积，进而增加毒蕈碱等的刺激，最终缓解AD导致的的记忆缺陷。 3.2.谷氨酸能兴奋毒性假说 谷氨酸能兴奋毒性假说：谷氨酸是中枢神经系统中谷氨酸能神经传递的主要兴奋性神经递质。它们的受体包括嗜离子性谷氨酸受体，包括NMDA受体、AMPA受体和海因酸盐受体，以及代谢性谷氨酸(mGlu)受体。谷氨酸主要与NMDA受体相互作用，控制钠和钙向神经元的流入。生理条件下，镁离子关闭NMDA受体的阳离子通道，阻断离子进入神经元。然而，在AD中，NMDA受体受到过度刺激，导致镁的移位，并允许钠和钙离子过量进入。钠离子进入神经元导致其暂时肿胀，而钙离子水平的增加启动了各种Ca2+依赖过程。这些过程包括ROS的产生、线粒体功能的破坏和坏死/凋亡途径的激活，最终导致神经元永久性兴奋性毒性损伤。 相关药物：N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂：如美金刚。中重度AD患者的认知功能损伤较为严重，该类药物可阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体，降低谷氨酸的毒性作用，从而减轻神经细胞损伤，有助于改善中重度患者的认知功能，包括记忆、思维、语言等方面的能力。1）长时程增强（LTP）表现为突触传递强度持续性增加，是突触可塑性的重要表现形式。同时伴有突触形态和数量的长时程改变，是学习、记忆形成的关键；2）在AD患者脑内，静息状态下突触间隙谷氨酸水平升高，导致钙离子通过NMDA受体持续内流，一方面，会使背景噪音增大，降低信噪比，影响记忆生成；另一方面，长时间的钙超载还会导致脑细胞的逐渐凋亡。临床前研究显示，由于具有特殊的电压依赖性，美金刚作用于NMDA受体，对谷氨酸基线水平升高引起的信号诱导进行非竞争性阻滞，阻断静息状态下的钙离子内流，可恢复信噪比，重建LTP，继而有效改善AD患者的认知功能，并防止钙超载引起的脑细胞凋亡；3）β-淀粉样蛋白（Aβ）脑内沉积是AD发病的中心环节，减少Aβ沉积或清除已形成的淀粉样蛋白斑块可以预防和治疗AD。研究证实，美金刚能够使Aβ水平下降，消除Aβ引起的LTP改变。早期应用美金刚可预防谷氨酸信号传导系统的不可逆损害。 3.3.Aβ淀粉样蛋白假说 Aβ定义：Aβ是AD患者脑中除Tau蛋白外另一特征性病变老年斑（senileplaques，SP）的主要成分，由其前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）经β-和γ-分泌酶剪切产生，是由39～43个氨基酸残基组成的多肽。 Aβ毒性学说：Aβ毒性是AD发病机制研究中最早受到广泛关注的学说，也是AD药物研发的关注点。假说依据： 1）AD病人脑中存在的淀粉样斑块的主要成分是Aβ； 2）在体外培养和体内实验中，合成的Aβ多肽对海马和皮质的神经元都有毒性； 3）APP基因位于人类21号染色体长臂，在中年21三体（唐氏综合征）患者可见典型的AD样神经病理学改变和临床表征；但在一种罕见的唐氏综合征患者（21号染色体APP基因为二倍体而非三倍体）中，既不出现痴呆，且高龄死亡时脑内仍未发现AD样神经病理学改变； 4）家族性早老性痴呆患者携带APP基因突变或编码γ-分泌酶催化亚基早老素的基因突变，可通过改变APP底物特性和剪切特征，增加Aβ水平或提高Aβ42/Aβ40比值，导致痴呆早发且病程加速； 5）载脂蛋白ApoE的ε4等位基因是AD的遗传危险因子之一，ε4纯合子能增加人脑的Aβ负荷；含人类突变APP基因的转基因小鼠表现为胞外Aβ量随时间延长而增高，并发生类似于AD的神经病理和行为改变。 Aβ的降解与清除机制：在生理条件下，产生的Aβ会被及时降解清除，具体清除途径包括： ①被胰岛素降解酶（insulin-degradingenzyme，IDE）、中性内肽酶（neprilysin）等酶类降解； ②被小胶质细胞吞噬清除； ③与脂蛋白结合，经由脂蛋白受体相关蛋白（lipoproteinreceptor-relatedproteins，LRPreceptors）、极低密度脂蛋白受体（VLDL-R）等转运体从脑组织转运到外周。此外，深睡眠时脑类淋巴清除系统活性增高，可促进Aβ外排。在AD发生过程中，Aβ的降解清除障碍会促进脑内Aβ聚集和淀粉样变；睡眠障碍也会导致脑内Aβ清除减少，进而促进神经退变。 Aβ过量产生和聚集的机制：正常情况下，Aβ的产生和降解清除保持平衡，以下因素可导致Aβ水平升高： ①APP基因突变：家族性AD患者中，APP基因、γ-分泌酶催化亚基早老素基因的多个位点突变，以及载脂蛋白APOEε4纯合基因表型，均可导致Aβ过量产生与聚集； ②Aβ清除减弱：AD患者老年斑中存在α1ACT、nexin-I等数种蛋白酶抑制剂，使Aβ不能被蛋白酶及时清除，进而形成不可逆沉淀； ③异常翻译后修饰：氧化、糖化、异构化和异常磷酸化等修饰方式，均可影响Aβ的生成、降解和沉积特性；④理化因素：铝、铁、锌、37℃老化以及酸性pH（pH4-7）处理均可促进Aβ纤丝聚合；神经元活性升高也会促进Aβ的产生和释放，例如颞叶癫痫患者可早在30岁就出现脑内Aβ沉积，而AD患者脑中斑块沉积最多的额叶、顶叶和后扣带回皮质，均是神经元基础代谢活性最高的脑区。 Aβ的神经毒性作用： ①导致过氧化损伤（如损伤生物膜、线粒体、抑制星形胶质细胞、失活某些关键酶等）， ②引起炎症反应，颅脑损伤、感染等是AD发病潜在的危险因素与疾病关联度优于淀粉样斑块; ③损伤突触功能，突触损伤是神经元变性死亡的早期事件，AD患者脑内突触损伤早于Aβ沉积或淀粉样斑块的形成。 单克隆抗体的出现使AD治疗从对症治疗向对因治疗转变成为可能。以仑卡奈单抗为例，其靶向Aβ，能够与可溶性淀粉样蛋白前体结合，从而促进其清除并减少淀粉样斑块形成，可用于治疗早期AD，尤其是淀粉样蛋白阳性标志患者。 1）通过Fcy受体介导小胶质细胞吞噬作用，主要清除Aβ寡聚体和原纤维，还可识别并包裹寡聚体和原纤维，阻断纤维和原纤维形成路径，从而减轻淀粉样蛋白负担； 2）在Clart-AD临床试验中，接受仑卡奈单抗治疗的患者在多种生物标志物上表现出积极变化，如脑脊液和血浆Aβ42/40比值增加、p-Tau181数值降低、血浆GFAP数值降低、脑脊液神经颗粒素数值降低、脑脊液t-Tau数值降低等，表明其对脑内Aβ纤维沉积、神经炎症、突触功能障碍和神经退行性变等方面具有积极影响。 仑卡奈单抗（Leqembi®）和多奈单抗（KisunlaTM）通过改变阿尔茨海默病的病理机制，延缓病情发展，精准清除大脑中的β-淀粉样蛋白。 1）适应症：仑卡奈单抗和多奈单抗已获批准用于治疗轻度认知障碍（MCI）或阿尔茨海默病导致的轻度痴呆（3、4期），且需确认患者脑内β-淀粉样蛋白水平升高。目前尚未在中重度阿尔茨海默病痴呆（5、6期）或无临床症状患者（0-2期）中进行过临床试验，该药物的安全性和有效性目前仅在轻度认知障碍或阿尔茨海默病相关轻度痴呆患者群体中得到验证； 2）输注方式：这两种药物均采用静脉输注方式给药，其中仑卡奈单抗每两周注射一次，多奈单抗每四周注射一次； 3）AEs：药物可能导致淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）、输注相关反应、过敏反应、头痛和跌倒等现象。ARIA是常见副作用，通常不会引起明显症状，表现为脑部局部暂时性肿胀，多数情况下会随时间自行消退。 3.4.Tau蛋白假说 在病理条件下，磷酸酶和激酶活性失衡导致Tau蛋白过度磷酸化。这一过程导致Tau蛋白从微管中分离，随后是构象改变和错误定位，Tau蛋白低聚物的积累，成对螺旋细丝结构(Paired helical filaments, PHFs)，以及细胞和树突内的神经纤维缠结 (NFTs)，这些变化最终损害神经元功能并导致细胞死亡。 “Tau蛋白异常假说”与“胆碱能”、“Aβ类淀粉样蛋白级联”均被视为AD的主流假说，目前国内外临床均有布局。 1）Tau蛋白是神经细胞中的主要微管结合蛋白（>80%），其正常功能是促进微管组装，维持微管的稳定性。正常时每摩尔Tau蛋白中的磷酸含量为2-3摩尔，AD患者脑中的Tau蛋白被异常过度磷酸化，每摩尔Tau中磷酸含量升至5-9摩尔甚至更高。 2）Tau蛋白的磷酸化受蛋白激酶和磷酸酯酶的双重调节，蛋白激酶使Tau蛋白质磷酸化，磷酸酯酶使其去磷酸化。因此蛋白激酶和磷酸酯酶系统调节失衡是导致Tau蛋白异常过度磷酸化的直接原因。 3）在AD患者脑中，过度磷酸化的Tau蛋白还发生了糖基化、糖化、泛素化、乙酰化、硝基化、苏木化、截断等修饰，这些修饰的相互作用可能是导致Tau蛋白的聚焦的原因。 针对Tau蛋白异常假说，目前临床进展最快的是TauRx Pharmaceuticals公司研发的TRx0237（甲磺酸氢甲硫堇），该款药品已经进入临床III期，是全球首个进入晚期临床的口服Tau聚集抑制剂。 2024年3月8日，研发公司在2024年阿尔茨海默病与帕金森病会议上，公布HMTM在3期临床试验LUCIDITY中24个月的研究数据。 1）早期AD患者接受16mg/日治疗18个月时，认知功能评分（ADAS-Cog13）显著高于基线，24个月时虽回落至基线，但较对照组仍减少75%的功能衰退； 2）开放标签阶段中，对照组患者转换为HMTM治疗后，认知评分仍显著低于基线（p=0.0308），提示早期干预的关键作用； 3）安全性方面，HMTM未增加淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）风险，主要不良反应为短暂眩晕（7-11天）。HMTM的24个月研究数据，展示其长期治疗的临床获益和安全性，支持其作为首款口服抗tau药物的潜力。 2023年12月，LUCIDITY研究的生物标志物子分析结果发表于《Alzheimer's & Dementia》期刊，论文标题为《Significant dose-dependent reduction in neurofilament light chain concentration in plasma with oral tau aggregation inhibitor hydromethylthionine mesylate》。 1）主要终点：12个月时，16mg/日剂量的HMTM使血液NfL水平变化较对照组降低93%（p=0.0278），且与认知功能评分（ADAS-Cog11）和全脑体积变化显著相关； 2）亚组分析： ①早期AD患者（MCI阶段）亚组分析中，8mg/日剂量也显示NfL水平显著降低（p=0.0242）。 ②AD亚组（轻中度痴呆阶段）：虽观察到“剂量越高，NfL降低趋势越明显”（剂量依赖性），但未达到统计学显著性（可能与样本量较小、疾病进展较晚有关）。通过神经丝轻链（NfL）生物标志物结果分析，验证HMTM对tau病理的直接作用，NfL作为神经退行性标志物的有效性进一步得到支持。 4.AD治疗药物竞争格局：新机制研发多点开花 4.1.胆碱酯酶抑制剂市场规模稳定，外资品牌主导 胆碱酯酶抑制剂：如多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏等，具有良好的血脑屏障渗透性，并且对AChE和BChE都有抑制效果。适用于轻度至中度AD患者，此类患者大脑中的乙酰胆碱水平降低导致认知功能受损。这些药物可抑制胆碱酯酶活性，提高乙酰胆碱水平，从而改善认知功能。 三大产品均有被纳入或省级（联盟）或国家集采目录，用药成本已有明显下降。 1）加兰他敏：2024年十六省联盟集采（江西、吉林、黑龙江、安徽、河南、湖北、广西、贵州、云南、西藏、陕西、青海、宁夏、新疆及新疆生产建设兵团）将氢溴酸加兰他敏注射液纳入集采，2025年3月起在安徽省等省份落地实施，采购周期原则上为2年。以湖北民康制药为例，其1ml:2.5mg规格中标价79.3元/支，较集采前降幅约40%； 2）卡巴拉汀：卡巴拉汀胶囊（1.5mg/3mg/4.5mg/6mg）在2024年江苏省省级集采中被纳入。诺华原研药艾思能中标价为89.6元/盒（6mg×28粒），较原价158.4元下降43.4%，国产仿制药（如北京四环制药）中标价为76.3元/盒，降幅达51.8%。国产厂家京新药业2024年以1906万销售额，19%市占率位居第二； 3）多奈哌齐：多奈哌齐片（5mg/10mg）在2020年第三批国家集采中被纳入。以5mg×14片规格为例，中标价从集采前的1.35元/片降至0.44元/片，降幅达67.4%。集采后卫材原厂药仍占据60%以上份额。 根据米内网数据，2024年多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏三款产品共计销售额约18.0亿元，2024年呈现小幅下降趋势（-2.5%）。 1）2024年加兰他敏市场规模12.17亿元，卡巴拉汀市场规模约1.08亿元，多奈哌齐市场规模约4.73亿元； 2）2021-2024年间，仅加兰他敏产品持续放量，但2024年销售额增速同比负增长（-4.0%），其余两款产品近两年销售额小幅下降； 3）厂家端：加兰他敏已基本实现国产替代，一方面，十六省联盟集采中，原研加兰他敏未中标，另一方面，药品核心专利于2022年到期为国产品牌放量提高市占率提供了机遇。卡巴拉汀及多奈哌齐仍被进口品牌占据主要市场份额。 美金刚销售额整体保持稳定，外资占据主要市场份额。1）2024年美金刚销售额约4.0亿元（+10.7%），较2021年小幅下降6.0%，整体市场规模保持稳定；2）外资药企灵北2024年占据73%市场份额，处于主导地位。 4.2.Aβ靶向药物认可度持续提升，上市产品加速放量 仑卡奈单抗与多奈单抗分别于2024/01/05、2024/12/17获NMPA批准上市，仑卡奈单抗已进入快速放量阶段。1）仑卡奈单抗2025H1已经实现销售额1.3亿元，较去年全年增长152.1%，进入快速放量阶段；2）多奈单抗上市较晚，目前销售量仍处于低位水平。 目前竞争格局相对缓和，考虑到Aβ属于难成药靶点，国产品牌仍有追赶机会。 1）全球范围内目前在研Aβ靶点药物共计54项，其中临床I期阶段26款产品，临床II期阶段（含I/II期）共计18款产品，进入临床III期阶段产品10款产品； 2）进入临床III期的10款产品中，3款临床试验披露结果不佳，另有2款产品临床试验终止，Aβ靶点成药难度较大； 3）2024年至今，礼来的多奈单抗已被中国、美国、日本、英国、澳大利亚、EMA药监机构批准上市，仑卡奈上市时间更高，目前获批国家更多。另一方面，礼来已经而已Aβ清除率更高且采用皮下注射的升级产品Remternetug，有望巩固产品竞争力，罗氏布局Aβ双抗管线目前已推进至III期临床；4）国内方面，目前仅仑卡奈与多奈产品获批上市，在研项目中，恒瑞医药与山东新华制药两家产品均推进入II期临床阶段，相对领先。 仑卡奈单抗最新48个月随访数据显示，Lecanemab干预对AD人群具有长期获益，较36个月数据疗效持续增强，延缓疾病进展效果显著。 1）与阿尔茨海默病自然病程队列（ADNI）相比，仑卡奈单抗治疗组在48个月时的CDR-SB评分衰退减缓了1.75分，较36个月时的1.01分进一步扩大，患者认知衰退速度较未治疗人群降低约56%，且随着治疗时间延长，疗效呈线性递增趋势； 2）与另一对照队列BioFINDER相比，48个月时CDR-SB差异达2.17分，显著优于36个月的1.40分。 Lecanemab在48个月内显著延缓疾病进展至下一阶段。 1）进展至下一疾病阶段的患者比例：①ADNI组为70.1%，②Lecanemab组53.3%，Lecanemab使疾病进展至下一阶段的相对风险降低34%（vs ADNI）； 2）进展为痴呆阶段的患者比例：①ADNI组为37.4%，②Lecanemab组为18.6%，Lecanemab使疾病进展至痴呆阶段的相对风险降低56%（vs ADNI）。 Lecanemab延长早期疾病持续时间，治疗效果随时间推移而增强，亚组分析显示早期干预获益最大化。 1）48个月时，56%的患者CDR-SB评分较基线改善，69%病情稳定或改善，显著高于整体人群。这部分患者通常处于AD极早期（如MCI阶段），提示早期阻断Aβ病理可实现认知功能逆转； 2）安全性稳定，长期用药风险可控：ARIA发生率显著下降。淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）在治疗早期（6个月内）发生率较高（ARIA-E约12.6%），但6个月后与安慰剂组水平接近，且48个月内未出现新的安全信号。 4.3.中国AD适应症在研药物呈现多靶点布局格局，外资在研进度领先 2021年至今，中国AD适应症共登记27款药品推进临床，整体竞争格局较温和，外资企业进展明显领先。 1）已经进入临床III期的药品共计5款，均为外资在研管线，其中一款为AD激越适应症； 2）已经进入临床II期的药品共计6款，内资企业中恒瑞医药进度相对领先，其余企业多在I期临床阶段；3）AD相关靶点成药难度大，27个产品共涉及12个靶点，考虑到非传统治疗机制中，仅靶向Aβ的多奈单抗与仑卡奈单抗获批，其余靶点仍有望成药，AD适应症仍有可为。 表7：中国AD适应症的在研临床管线汇总情况（截止2025/11/10） 数据来源：Insight数据库、东北证券 备注：1）仅录入2021/01/01-2025/11/10期间登记的临床试验；2）剔除已终止试验项；3）同一产品取国内最高进展的临床项目；4）仅录入新药。 其他治疗药物： 基于脑-肠轴抑制神经炎症机制相关药物。如甘露特纳，通过调节肠道微生物群组成，降低神经炎症水平，旨在减缓AD进展，较适用于轻度至中度AD。 根据民政部官网，2024年末，我国60岁及以上人口达到3.1亿人，占全国人口的22.0%，其中65岁及以上人口2.2亿人，占全国人口的15.6%，预计到2035年左右，我国60岁及以上老年人口将突破4亿，占比超过30%，进入重度老龄化阶段。假设1：2025-2035年，60岁及以上老人人口增速从3%递减至2.2%，具体如图。 国家统计局《2020中国人口和就业统计年鉴》及《2019年全国人口变动抽样调查公报》，2019年中国60-64、65-69、70-74、75-79、80-84、85岁以上人口分别是8235、6827、4643、3034、1621、1028万人，结合图10数据倒算，2019年中国60岁及以上人口患病率约4.6%。参考Alzheimer’s Association报告，预计到2025年，美国65岁及以上人口中约8%至11%（500万-700万）老年人可能受阿尔茨海默症影响。假设2：2024年60岁及以上患病率为5.5%，2035年患病率达到美国当前水平，具体增速假设如图。 根据《2025年阿尔茨海默病事实与数据》痴呆多为多种病因导致，阿尔茨海默病是主因，约占病例的60%至80%。假设3：AD及其他痴呆人群中AD占比70%并保持稳定。 5.相关上市公司 5.1.恒瑞医药：国产Aβ单抗，II期临床稳步推进 SHR-1707是人源化IgG1型抗Aβ单克隆抗体，区别于已上市的Aβ单抗（如多奈单抗靶向Aβ斑块、仑卡奈单抗靶向Aβ原纤维），其机制具有双重性： 1）直接结合Aβ的可溶性单体和不可溶性纤维，既阻断Aβ单体聚合形成毒性斑块，又促进小胶质细胞对已形成纤维的吞噬清除； 2）临床前数据（5xFAD转基因AD小鼠模型）显示，可显著减少脑内Aβ沉积，且无明显安全信号，为人体试验奠定基础。 SHR-1707在2023年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上，通过壁报形式公布了在中国和澳大利亚健康受试者中开展的两项I期研究（登记号：NCT04973189、NCT04745104）的完整阶段性数据，核心结论聚焦安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效学（PD），两项研究（中国CHN、澳大利亚AUS）均为随机、双盲、安慰剂对照、单次剂量递增（SAD）I期试验，设计细节高度匹配且互补。 整体安全性：两项研究中，SHR-1707组与安慰剂组的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率相近，且均为轻度（无重度TRAEs，无导致停药/死亡的AE）。 1）中国研究Part1：SHR-1707组TRAEs发生率70.0%，安慰剂组90.0%，最常见为“短暂实验室异常”（如尿蛋白阳性、ALT升高，均无需治疗可恢复）； 2）中国研究Part2（老年人）：SHR-1707组TRAEs发生率62.5%，安慰剂组50.0%，仅尿白细胞阳性≥2例； 3）澳大利亚研究：SHR-1707组TRAEs发生率37.5%，安慰剂组50.0%，最常见为味觉障碍（8.3%）、疲劳（8.3%），仅1例20mg/kg组出现中度运动迟缓（与药物关联性低）。 药效学（PD）：剂量依赖性调控Aβ42，验证靶点结合。Aβ42是脑内老年斑的主要成分，SHR-1707通过“外周池机制”结合血浆Aβ42，促使脑内Aβ42向外周转运，因此血浆Aβ42浓度变化可反映药物与靶点的结合活性。 1）给药后数小时内，血浆Aβ42浓度剂量依赖性升高（如中国Part1，60mg/kg组最大升高173.2pg/mL，2mg/kg组仅升高9.8pg/mL）； 2）达峰时间：2mg/kg组约8小时，≥6mg/kg组约24小时，随后随药物浓度下降而回落； 3）老年人（20mg/kg）的Aβ42变化趋势与年轻人完全一致（最大升高64.4pg/mLvs65.6pg/mL），验证PD活性不受年龄影响。 恒瑞SHR-1707的两项I期研究（中国+澳大利亚）圆满达成“首次人体验证”目标：2-60mg/kg单次静脉输注在健康人（无论年龄/种族）中安全耐受，PK符合IgG1单抗特征，PD活性验证靶点结合，免疫原性低。目前II期临床试验稳步推进中，临床进度国内领先。 图28：单次静脉注射SHR-1707后的血浆Aβ42浓度-时间曲线 数据来源：Alzheimer's Research & Therapy、东北证券 5.2.新华制药：口服AD新药存在多靶点协同机制，潜力巨大 OAB-14是基于2012年《Science》杂志报道Aβ淀粉样蛋白清除化合物Bexarotene这种作用机制改造得到一类结构全新的化合物中的一个，OAB-14能明显减少脑内Aβ淀粉样蛋白沉积和降低Tau蛋白过度磷酸化，明显改善APP/PS1双转基因AD模型小鼠学习记忆障碍。 Bexarotene是一种选择性维甲酸X受体（RXR）激动剂，属于维甲酸类药物，具有抗肿瘤和潜在的神经退行性疾病治疗价值。Bexarotene通过特异性结合并激活RXR的α、β、γ亚型发挥作用，存在潜在AD治疗机制。通过激活RXR/LXR-ABCA1通路，促进载脂蛋白E（APOE）脂化，加速脑内β淀粉样蛋白（Aβ）的清除；同时抑制小胶质细胞促炎极化，减轻神经炎症。 根据《BBA-MolecularBasisofDisease》，OAB-14的设计遵循“多靶点协同”原则，结合两类药物的优势结构：1）保留Bexarotene的核心骨架：保留RXR激动相关结构域，维持对Aβ清除通路的调控能力；2）引入他克林（Tacrine）的亲脂片段：他克林是经典胆碱酯酶抑制剂，但因肝毒性受限；OAB-14引入其“八甲基八氢蒽”结构，提升脂溶性（LogP值升高），增强血脑屏障穿透效率（动物实验中脑/血浓度比是Bexarotene的1.8倍）；去除Bexarotene的毒性基团：通过结构修饰（如硝基还原、酰胺化），减少肝代谢毒性位点，后续安全性实验证实其无肝损伤。 OAB-14作为Bexarotene的优化衍生物，通过“增强Aβ清除、抑制Tau病理、修复神经损伤、降低毒性”的四重作用，在APP/PS1小鼠中展现出优异的AD治疗潜力。其“结构融合”设计策略和“多靶点协同”机制，为AD小分子药物研发提供了新范式。若后续临床研究证实其人体有效性，OAB-14有望成为首个“口服、安全、多机制”的AD疾病修饰药物，填补散发性AD治疗的空白。 目前管线已经进入临床II期阶段，考虑到AD市场空间巨大，当前治疗药物短缺，随着临床研究推进，管线有望较大幅度提升公司估值。 5.3.恩华药业：精麻龙头，全新靶点进一步丰富产品管线 NH280105是江苏恩华药业全资子公司上海枢境生物自主研发的口服高选择性脂蛋白相关磷脂酶A₂（Lp-PLA₂）抑制剂，是全球首款针对阿尔茨海默病（AD）进入海外I期临床试验的Lp-PLA₂靶点创新药，核心聚焦AD的神经炎症病理机制，目前处于临床早期研发阶段。核心作用机制：靶向神经炎症，干预AD多病理环节。根据公司公告内容，Lp-PLA₂是AD病理进程中的关键炎症调控靶点，其异常激活会加剧神经损伤，NH280105通过精准抑制该靶点，形成“抗炎→修复屏障→减少病理沉积→改善认知”的完整作用链。 恩华药业是国内唯一专注中枢神经系统药物研发的上市企业，若NH280105研发成功并上市，将进一步丰富恩华药业的中枢神经产品线（现有产品覆盖精神分裂症、抑郁症、失眠等），形成“精神疾病+神经退行性疾病”的完整布局，提升公司在中枢领域的市场竞争力。 投资逻辑： 1）基本面稳健，①依托咪酯广东联盟集采落地，存量风险基本出清，②管制麻醉药物羟瑞舒阿和TRV130等产品快速放量，③神经领域新产品氘丁苯那嗪等快速放量； 2）NH600001是公司首个1类创新药，已经NDA，预计26年下半年获批上市； 3）创新药管线估值有望重构。重点管线：如精分NH300231（临床I期），精分NH140068（临床I期），帕金森NH130（临床II期，下一代匹莫范色林）市场潜力巨大。 6.风险提示 1、研发进度不及预期风险 考虑到AD相关靶点成药难度大，研发进度推进可能会不及预期，甚至失败。 2、行业政策变动风险 目前仑卡奈单抗等上市创新药定价较高，若同靶点上市产品较多，可能存在政策变动带来的降价风险。 3、市场竞争失败风险 目前以AD适应症上市创新药主要由外资药品主导，若国产品牌上市较晚或临床试验数据不佳，存在市场竞争失败风险。 资料来源：东北证券 请务必阅读正文后的声明及说明 报告发布时间：2025-11-14 发布报告机构：东北证券股份有限公司 相关报告： 《创新药出海行业深度：国产新药国际市场认可度提高，出海正当时》--20250522 《AI+新药研发系列报告（一）：人工智能赋能新药研发，降本增效潜力巨大》--20250213 报告作者： 证券分析师：叶菁 执业证书编号：S0550524040003 yejing@nesc.cn 证券分析师：方心宇 执业证书编号：S0550524080004 fangxy@nesc.cn 研究团队简介