Donanemab-AZBT

一款阿尔茨海默病新药，让患者脑内的淀粉样蛋白斑块显著减少，却没能证明可以延缓认知衰退。 10月30日，美国生物技术公司Acumen Pharmaceuticals公布了sabirnetug（ACU193）的Ⅱ期临床试验结果。这项研究纳入542名早期阿尔茨海默病患者，主要疗效观察持续18个月。两个剂量组均未达到主要终点，包括临床痴呆评定量表CDR-SB在内的关键次要终点，同样没有达到统计学显著性。 但脑部PET检查显示，接受药物治疗的患者在第36周和第76周时，淀粉样蛋白斑块负荷均出现具有统计学意义的下降。 一边是明确的脑部病理指标变化，一边是未能得到证实的认知和功能获益。Acumen最终决定终止这款药物的临床开发，包括正在进行的开放标签延长期研究。 这一结果之所以值得关注，还因为sabirnetug选择了一条颇具针对性的治疗路径。 过去几十年，β淀粉样蛋白（Aβ）一直是阿尔茨海默病新药研发中最重要的靶点之一。 阿尔茨海默病患者的大脑中，Aβ可以发生异常聚集，最终形成淀粉样斑块。这些沉积物是疾病典型的病理特征，也成为许多药物试图清除的对象。 不过，Aβ在形成较大的沉积物之前，还会经历多个聚集阶段。 单个Aβ分子可以聚集成可溶性寡聚体，进一步形成原纤维，并最终形成更大的不溶性沉积物。 不同形态的Aβ具有不同的生物学特征。其中，可溶性Aβ寡聚体被认为具有较强的神经毒性，可能干扰神经元之间的信号传递，损伤突触功能，并参与阿尔茨海默病早期的神经退行性变化。 这推动了一个新的研发思路：如果药物能够优先识别这些可能损伤神经元的可溶性寡聚体，是否有机会获得更好的临床效果？ Sabirnetug正是沿着这一方向开发的。 这款人源化单克隆抗体被设计为优先结合可溶性Aβ寡聚体，而非主要识别已经形成的淀粉样斑块。 2025年发表的Ⅰ期临床研究显示，sabirnetug对Aβ寡聚体的结合亲和力超过对Aβ单体的650倍。研究人员还观察到了药物在中枢神经系统中的靶点结合证据，以及部分受试者脑内淀粉样斑块负荷下降。 这些结果支持了后续临床开发。 Acumen随后开展了ALTITUDE-AD研究，在美国、加拿大、英国及欧洲其他国家招募542名早期阿尔茨海默病患者。 研究采用随机、双盲、安慰剂对照设计，设置35 mg/kg、50 mg/kg两个治疗剂量，评估药物在18个月内能否减缓患者的认知和日常功能恶化。 最终，两种剂量均未在综合认知和功能评价指标iADRS上显示出相对于安慰剂的统计学显著改善。CDR-SB等关键次要终点同样没有得到支持。 药物在早期研究中显示的靶点结合和病理指标变化，没有转化为此次Ⅱ期研究所期待的临床结果。 但另一边，针对Aβ的治疗已经有了成功案例。 2023年，卫材与渤健开发的Lecanemab（仑卡奈单抗）获得美国FDA正式批准。 在涉及1795名早期阿尔茨海默病患者的Ⅲ期Clarity AD研究中，接受Lecanemab治疗的患者，18个月后CDR-SB评分平均增加1.21分，安慰剂组则增加1.66分。 CDR-SB用于评估患者的认知和日常功能损害。评分越高，通常意味着疾病损害越严重。 两组之间0.45分的差异，相当于治疗组在这一指标上的平均衰退幅度相对降低约27%。 患者的疾病仍然在进展，但治疗在一定程度上减缓了恶化速度。 2024年，礼来开发的Donanemab（多奈单抗）也获得FDA批准。 其关键Ⅲ期研究纳入1736名患者。经过76周治疗，Donanemab组在综合认知和功能评价指标iADRS上，相比安慰剂组同样显示出具有统计学意义的临床获益。 两款药物相继获批，为针对Aβ的治疗策略提供了重要的临床证据。 但将这些结果放在一起，一个问题随之出现：同样针对Aβ，为什么Lecanemab和Donanemab能够延缓临床衰退，而sabirnetug没有获得预期结果？ 三款药物之间存在一个重要区别。 Lecanemab主要识别可溶性Aβ原纤维，Donanemab主要针对与淀粉样斑块相关的特定Aβ形式，而sabirnetug则优先识别可溶性Aβ寡聚体。 不同抗体对Aβ形态的识别特征不同，可能影响它们对Aβ聚集、清除及相关病理过程的干预方式。 但不能仅凭这三项研究，就认定某一种Aβ形态一定是更好的治疗靶点。 三款药物的剂量、研究设计、患者特征和临床终点存在差异。不同试验的结果也不能直接用于比较药物之间的疗效高低。 Sabirnetug的失败说明，其采用的治疗方案未能在此次研究条件下证明临床获益，尚不足以否定所有针对可溶性Aβ寡聚体的治疗策略。 此外，Aβ也并不是阿尔茨海默病涉及的唯一病理因素。 随着疾病进展，异常Tau蛋白聚集、突触功能损伤、神经炎症和神经元丢失等变化可能同时发生，并相互影响。 这些过程往往在患者出现明显记忆障碍之前就已经开始。 当患者进入轻度认知障碍或早期痴呆阶段时，部分神经系统损伤可能已经形成。即使一种药物能够降低某种病理蛋白的负荷，也未必足以恢复已经受损的神经功能。 这使阿尔茨海默病治疗面临一个复杂的问题：药物对疾病相关病理指标产生作用，究竟需要满足哪些条件，才能进一步转化为患者能够感受到的临床获益？ 脑部PET检查可以观察淀粉样蛋白沉积的变化，却无法直接判断一名患者是否能够更好地记忆、交流，或者独立完成日常生活。 研究人员因此还需要通过认知和功能评价指标，检验治疗是否真正改变疾病进展。 在sabirnetug的研究中，药物使淀粉样斑块的PET指标下降，却没有在18个月内证明能够减缓患者的认知和功能衰退。 至于具体原因，目前尚不明确。 药物对不同Aβ形态的作用、进入中枢神经系统的程度、靶点作用强度、患者所处的疾病阶段，以及其他病理过程的影响，都可能与最终疗效有关。 这些因素仍需要更多研究数据才能判断。 Acumen表示，未来几周还将分析更多来自ALTITUDE-AD研究的数据，包括体液生物标志物及其他影像学结果。不过，公司预计这些数据不会改变此次临床疗效失败的总体结论。 而已经获批的Lecanemab和Donanemab，也让人们看到阿尔茨海默病治疗取得进展的同时，仍然面临怎样的局限。 以Lecanemab为例，18个月内认知和功能衰退幅度相对降低约27%，并不意味着患者的认知能力提高了27%，更不意味着疾病进展被完全阻止。 它所证明的是，与安慰剂组相比，接受治疗的患者在研究观察期内平均恶化程度较小。 对于已经发生的记忆障碍和日常功能损伤，这类治疗目前还不能保证实现恢复。 与此同时，抗Aβ抗体治疗还可能引起淀粉样蛋白相关影像学异常，包括脑水肿和脑出血等风险，需要在治疗过程中进行相应监测。 因此，药物能否延缓疾病、患者能够获得多大程度的实际益处，以及治疗风险和负担是否可以接受，都是临床应用需要考虑的问题。 从Lecanemab和Donanemab相继获得批准，到sabirnetug未能达到临床终点，针对Aβ的药物研究已经呈现出不同的结果。 这些差异正在为理解阿尔茨海默病治疗提供更多证据，也说明单一病理指标的改善，并不能替代对患者临床获益的直接验证。 对于Acumen而言，sabirnetug的失败意味着一个重要研发项目的终止。对于参与试验的542名患者而言，18个月的研究没有证明这款药物能够带来预期中的认知和功能获益。 而对阿尔茨海默病治疗来说，最重要的问题始终没有改变：一种药物究竟能否让患者更长时间地保留记忆、认知和独立生活的能力。 本文仅作生物医药行业信息分享与讨论，不构成医疗或投资建议。未经允许，不得转载。 欢迎 “点赞” “在看” ，让更多人看到 关于冰洲石生物 冰洲石生物（Accutar Biotechnology, Inc.）是一家处于临床开发阶段的生物技术公司，致力于运用前沿计算与实验技术，推动突破性药物的发现与开发。公司自主研发的人工智能平台融合机器学习与结构生物学技术，用于设计和优化新型治疗药物，包括选择性蛋白降解剂、小分子药物以及小分子抗体偶联药物（ADC）。目前，公司已有多个研发项目进入临床开发阶段，展现了其技术平台加速药物发现成果向潜在治疗方案转化的能力。 更多信息，请访问：www.accutarbio.com

生物医药行业动态 · 2026-11-02 今日摘要BMS 的 Cobenfy 三季度只卖了 5,700 万美元，连续第二个季度低于预期 ——同比 +33%、环比 +30% 看上去在增长，但比市场预期低约 1,100 万美元，处方量环比仅 +3%~4%，管理层把原因归到"二季度渠道备货、三季度去库存"和"患者停留在低剂量"；毒蕈碱 M1/M4 这条新机制第一次被商业化真实检验，瓶颈落在滴定耐受性而不是疗效叙事上，再鼎的大中华区 KarXT 面对的是同一个瓶颈。（影响：高）礼来 Q3 营收 243.97 亿美元（+39%），全年营收指引从 850–870 亿上调到 910–920 亿，但 Non-GAAP EPS 指引反而下调到 35.00–36.00 美元 ——销量 +53%、实际价格 -15% 的组合说明 GLP-1 已经进入"以量换价"的常态；上调的是收入，被 42 亿美元收购在研费用吃掉的是利润，口服 GLP-1（Foundayo 单季 1.84 亿美元，低于预期 2.29 亿）还没有接棒。（影响：高）罗氏把 trontinemab 推进到"临床前 AD"的 III 期：1,600 例、主要终点是 CDR-GS 由 0 转正的时间，首例入组定在 11-30 ——这是抗淀粉样蛋白路线第一次从"治疗症状期"改为"一级预防"，真正的变量不在 Aβ 机制而在 Brainshuttle 把脑内暴露做上去、同时把 ARIA 压下来的能力；对名单内仑卡奈单抗、多奈单抗的"早期 AD"市场是时间窗挤压，对 Denali 的 ETV 平台是正面对位。（影响：高）一、政策与监管 本节速览CDE ·《新生抗原药品关键问题的技术考虑（征求意见稿）》  — 国内首个专门针对个体化新生抗原药品的技术文件，10-30 发布、征求意见 1 个月，把抗原筛选、免疫原性、批次一致性与伴随诊断的审评口径固定下来美国 FDA / HHS · 三款雌二醇透皮贴片标签更新  — 10-30 移除心血管疾病、乳腺癌与"可能痴呆"三项黑框，为 2026-02 之后第二批；以行政令驱动的"按产品证据分类别警示"再落一例 ← 左右滑动查看 → 二、IND 申报与获批 本节速览信达生物 · IBI3038（IGF-1R×IL-6 双抗）  — CDE 默示许可，拟用于甲状腺眼病；用"抗纤维化"叠加已上市的 IGF-1R 单抗，是国内 TED 赛道从单靶点转向组合机制的标志康宁杰瑞 · JSKN021（简报）  — FDA 批准 I 期 IND（JSKN021-101），中国 I 期已于 6 月完成首例给药、爬坡中观察到初步疗效；HER2 双表位 ADC 的海外开发正式启动 ← 左右滑动查看 → 三、临床与研发 本节速览罗氏 · trontinemab（Brainshuttle 抗 Aβ）  — III 期在"认知正常但 Aβ 病理阳性"人群启动，1,600 例、主要终点 CDR-GS 转正时间、首例 11-30；抗淀粉样蛋白从治疗期改为一级预防，变量在跨血脑屏障递送Iovance · lifileucel（TIL，简报）  — 二线非鳞 NSCLC II 期 69 例 ORR 24.6%（17/69），与去年 39 例的 25.6% 期中读数基本持平；注册路径改为 KRAS 野生型富集的前瞻队列 POSITILITY（11 月起入组），股价当日 -35.4% ← 左右滑动查看 → 四、审批与上市 本节速览Agios · mitapivat（SCD）  — FDA 把 PDUFA 目标日从 2026-11-01 推到 2027-02-01，因 REMS 信息补充被认定为重大修订、审评延长 3 个月；股价 -17.55%NRx · 无防腐剂氯胺酮（ANDA）  — 10-30 获批，早于 11-10 的 GDUFA 目标日；去掉苯扎氯铵并回迁美国灌装，为 NRX-100 的抑郁适应症铺路Immunome · varegacestat（简报）  — EMA 验证 desmoid 瘤 MAA 并启动集中审评；III 期 RINGSIDE 的 PFS HR=0.16、ORR 56% vs 9%，FDA 的 PDUFA 为 2027-04-28 ← 左右滑动查看 → 五、资本与交易 本节速览赛诺菲 – 再生元  — 扩大合作，新增 4 款再生元自研的长效免疫抗体；赛诺菲付 10 亿美元首付（2026Q4 计入合作收入），后续里程碑最高 70 亿美元Aspen Neuroscience  — 10-30 纳斯达克 IPO 定价 15.00 美元、募资 1.406 亿美元；自体 iPSC 多巴胺能神经元前体（ANPD001）治疗帕金森病，PD 细胞治疗首次拿到公开市场定价礼来 – AtaiBeckley  — 2026Q3 完成收购，标的核心为鼻喷 mebufotenin（BPL-003，5-MeO-DMT）用于难治性抑郁；对价未披露Setara（简报）  — 获 9,000 万美元，承接 Jazz 的 Actio 交易分拆出的罕见病管线；金额未达 1 亿美元门槛 ← 左右滑动查看 → 六、市场与商业化 本节速览礼来 · 替尔泊肽（Mounjaro / Zepbound）  — Q3 营收 243.97 亿美元（+39%），全年营收指引上调至 910–920 亿美元，但 EPS 指引因 42 亿美元收购在研费用下调至 35.00–36.00 美元；销量 +53%、价格 -15%BMS · Cobenfy（xanomeline-trospium）  — Q3 收入 5,700 万美元（同比 +33%、环比 +30%），低于预期约 1,100 万美元，连续第二季不及预期；处方量环比仅 +3%~4%，患者停留在低剂量 ← 左右滑动查看 → 七、情报与预警 本节速览Gilead / Kite · KITE-753（抗 CD19/CD20 双靶 CAR-T）  — PALISADES-1（II 期二线 DLBCL）与 PALISADES-2（III 期三线及以上）被实施部分临床暂停，原因是 II 期出现 3–4 级 ICANS，无死亡；"3 天快速制备"与神经毒性窗口的权衡成为双靶 CAR-T 的共性门槛 ← 左右滑动查看 → 免责声明：内容基于公开信息整理，不保证完整性与准确性。