NASH EXploratory Single and COmbination Treatment (NEXSCOT): An Open Label, Multicenter, Platform Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Efficacy of Various Single and Combination Treatments in Patients With Non-alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) Who Manifest a Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH)-Like Biomarker Phenotype

This clinical study was designed to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics and efficacy of various single and combination treatments in adult patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) who manifest a non-alcoholic steatohepatitis (NASH)-like biomarker phenotype.

开始日期2020-06-04

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

NCT04408937

/ Completed临床1期

A Randomized, Investigator and Subject Blinded, Multicenter, Parallel-arm Study to Determine the Safety and Tolerability of Tropifexor.

The purpose of this study is to determine whether dosing tropifexor is safe and tolerable.

开始日期2020-05-29

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

NCT04065841

/ Terminated临床2期

A Randomized, Double-blind, Parallel-group, Multicenter Study to Assess Efficacy, Safety, and Tolerability of Oral Tropifexor (LJN452) & Licogliflozin (LIK066) Combination Therapy and Each Monotherapy, Compared With Placebo for Treatment of Adult Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) and Liver Fibrosis.(ELIVATE)

Randomized, double-blind, parallel-group, multicenter study to assess efficacy, safety, and tolerability of oral tropifexor & licogliflozin combination therapy and each monotherapy, compared with placebo for treatment of adult patients with nonalcoholic steatohepatitis (NASH) and liver fibrosis.

开始日期2019-12-30

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

100 项与 Tropifexor 相关的临床结果

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100 项与 Tropifexor 相关的转化医学

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100 项与 Tropifexor 相关的专利（医药）

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项与 Tropifexor 相关的文献（医药）

2026-10-09·CURRENT MOLECULAR MEDICINE

Emerging Molecular Targets in MASH/NASH: Linking Pathogenic Mechanisms to Therapeutic Strategies for Improved Pharmacological Management

Article

作者: Jan, Sk Ashif ; Singh, Rajesh Kumar ; Chandran, Anu ; Siddhant ; Debnath, Abhijit ; Pathan, Kaif Khan Ashpak

Abstract::

Metabolically Dysfunctional-Associated Steatohepatitis (MASH), affecting approximately 5.27% of the global population, represents a critical unmet medical need with limited therapeutic options. The complex pathophysiology involving multiple interconnected pathways necessitates innovative therapeutic approaches beyond traditional targets. This review comprehensively examines emerging pharmacological targets for MASH treatment, focusing on novel mechanisms that address key pathogenic processes, including lipogenesis, inflammation, endoplasmic reticulum stress, and immune cell recruitment. We conducted a systematic analysis of preclinical and clinical evidence for six promising therapeutic targets: cyclophilins, ATP citrate lyase (ACLY), NLRP3 inflammasome, X-box binding protein 1 (XBP1), farnesoid X receptor (FXR), and chemokine receptors (CCR). Cyclophilin inhibitors (CRV431, NV556) demonstrate anti-fibrotic efficacy in Phase 2A trials by targeting mitochondrial dysfunction and collagen synthesis. ACLY inhibition offers advantages over acetyl-CoA carboxylase targeting by upstream modulation of de novo lipogenesis, with bempedoic acid showing clinical promise. NLRP3 inflammasome inhibitors (MCC950, JT001, GDC-2394) effectively reduce hepatic inflammation through caspase-1/IL-1β pathway modulation. XBP1 targeting addresses ER stress-mediated lipogenesis and inflammation crosstalk. FXR agonists (obeticholic acid, cilofexor, tropifexor) demonstrate robust clinical efficacy in improving steatosis, inflammation, and fibrosis. Chemokine receptor antagonists (cenicriviroc, AZD5069) show potential in reducing inflammatory cell recruitment, though mixed clinical results highlight the complexity of immune modulation. These novel targets represent a paradigm shift in MASH therapeutics, offering mechanistically distinct approaches that could enable personalized treatment strategies. The advanced clinical development of several candidates, particularly FXR agonists and cyclophilin inhibitors, suggests near-term therapeutic breakthroughs. Future combination therapies targeting multiple pathways simultaneously may optimize treatment efficacy for this multifaceted disease.

2026-09-01·ACCOUNTS OF CHEMICAL RESEARCH

Article

作者: Wang, Jun ; Li, Kan ; Tan, Bin

Conspectus:

SARS-CoV-2 papain-like protease (PLpro) is a compelling but historically underdeveloped antiviral target. Unlike the viral main protease (Mpro), which rapidly became the focus of intensive drug-discovery efforts and yielded clinical candidates and approved drugs, PLpro posed a more challenging medicinal chemistry problem: a shallow, flexible substrate-recognition surface and a mobile BL2 loop. Nevertheless, PLpro is a high-profile drug target because it is vital for viral replication by processing viral polyproteins and suppresses host innate immunity through deubiquitinating and deISGylating activities. These dual functions make PLpro more than a viral protease; it is a multifunctional immune-evasion enzyme whose inhibition could both block virus replication and restore antiviral host responses.This Account summarizes our group’s effort to convert PLpro from a challenging target into a tractable antiviral drug-discovery platform. We began by developing and applying orthogonal assays to identify specific PLpro inhibitors and triage false positives. High-throughput screening and drug-repurposing campaigns yielded early hits, including Jun9722, Jun9754, and tropifexor, but also revealed that biochemical inhibition alone was insufficient to predict cellular antiviral activity. This motivated us to develop a FlipGFP cell-based reporter assay as a BSL-2-compatible bridge between enzymology and live-virus studies. In addition, we later developed a fluorescence polarization assay using a fluorescein-labeled PLpro ligand to enable direct, high-throughput quantification of inhibitor binding. Together with FRET enzymatic assays, thermal shift experiments, cellular FlipGFP assays, and antiviral assays, these tools established a rigorous validation framework for PLpro medicinal chemistry.With this platform in place, we pursued structure-based PLpro inhibitor design. Early cocrystal structures showed that potent noncovalent inhibitors engage the BL2 groove and stabilize inhibitor-bound PLpro conformations. A major conceptual advance came from structural analysis of the Jun11313-bound PLpro complex, which revealed that an inhibitor substituent occupied a hydrophobic surface pocket corresponding to the Val70 position of ubiquitin. We designated this newly recognized region the Val70Ub pocket. Exploiting this pocket transformed PLpro inhibitor design by expanding ligand engagement beyond the canonical BL2 groove and enabling substantial gains in enzymatic inhibition and antiviral activity.This design principle led to orally active noncovalent inhibitors, including Jun12682 and the quinoline lead Jun13296, both of which showed potent enzymatic inhibition, cellular antiviral activity, favorable mouse pharmacokinetics, and protection in SARS-CoV-2 mouse infection models. We further extended the Val70Ub-centered recognition strategy to covalent inhibitor design by appending cysteine-reactive warheads (covalent electrophiles) to optimized noncovalent scaffolds, thereby generating compounds that retained BL2 groove and Val70Ub binding while engaging the catalytic Cys111. Finally, resistance studies identified E167, Y268, and Q269 as drug resistance hotspots, highlighting the need to design inhibitors that engage less mutation-sensitive binding sites.Overall, this Account illustrates how integrated assay development, structural biology, medicinal chemistry, pharmacology, virology, and resistance analysis can transform a challenging viral deubiquitinase into a credible antiviral target. The lessons from PLpro should inform future efforts to design broad-spectrum coronavirus PLpro inhibitors and to target other viral protease–deubiquitinase enzymes with shallow, flexible binding surfaces.

2026-08-01·CANCER LETTERS

Bile acid retention impairs tumoral antigen presentation and intrinsic tumor suppression in MASH-HCC

Article

作者: Wang, Jiabei ; Wei, Wei ; Ma, Jinhu ; Sun, Linmao ; Liu, Yufeng ; Zhao, Xueping ; Deng, Shumin ; Duan, Jiawei ; Zhang, Zhongyuan

Metabolic reprogramming enables tumor cells to evade immune surveillance, yet the mechanisms linking specific metabolic alterations to immune evasion remain incompletely understood. We found that in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH)-related hepatocellular carcinoma (HCC) cells, aberrant accumulation of bile acids impairs the NOD-like receptor family CARD domain containing 5-mediated major histocompatibility complex class I antigen presentation pathway, thereby leading to loss of antigenicity in tumor cells. Bile acid retention in tumor cells results primarily from the downregulation of the efflux pump ABCB11, driven by G protein-coupled receptor 120-mediated FXR suppression under lipid-rich conditions. Furthermore, genetic inactivation of NLRC5 abolishes the recovery of MHC-I expression and antitumor immunity upon bile acid reduction. Treatment with Tropifexor, a potent selective FXR agonist, synergizes with immune checkpoint blockade, significantly reducing tumor burden and potentiating the intratumoral adaptive immune response in mice. Thus, we reveal that intracellular bile acid accumulation suppresses both tumor antigenicity and intrinsic antitumor immunity. This insight provides a therapeutic target for improving immunotherapy outcomes in MASH-HCC.

项与 Tropifexor 相关的新闻（医药）

2026-10-18

·创新药物发现

中国科学院上海药物研究所徐华强教授、李佳教授团队Nature丨半衰期越短，疗效越好？这款“脉冲式”FXR激动剂颠覆了传统认知

导读在药物研发中，延长半衰期、维持血药浓度稳定长期被视为“黄金法则”。然而，对于受生理节律调控的靶点，持续激活反而可能适得其反。法尼醇X受体（FXR）便是典型——天然胆汁酸半衰期仅10至60分钟，浓度随进食-空腹周期波动，而过去所有合成FXR激动剂却都被设计为长半衰期。这种药代动力学与生理节律的错配，或许正是奥贝胆酸等FXR药物屡屡折戟的深层原因。一项最新研究提出“第一性原理”药物设计策略，开发出全球首个脉冲式FXR激动剂linaflexor，通过刻意快速清除和每日一次给药模拟胆汁酸自然波动，在MASH、肝纤维化、PBC和PSC等多种模型中展现出稳健疗效，I期临床中实现了瞬时FXR通路激活且未观察到治疗相关不良事件。该研究不仅提供了一个极具潜力的候选药物，更以直接实验证据挑战了“持续激活优于脉冲激活”的传统信条。图1 Linafexor 是一种高效、非胆汁酸类的 FXR 激动剂 1 被忽视的“时间维度”：为什么持续激活FXR反而可能有害长期以来，药物设计追求延长半衰期、维持平稳血药浓度，以拉长给药间隔、提升患者依从性。这一策略在多数情况下行之有效，但当靶点本身受生理节律调控时，情况就变得复杂。胆汁酸是FXR的天然配体，其浓度随进食-空腹周期自然波动，半衰期仅10至60分钟，餐后出现峰值，空腹时迅速清除。然而，过去所有合成的FXR激动剂——无论是tropifexor还是奥贝胆酸（OCA）——都被设计为长半衰期，导致受体被持续激活，与天然胆汁酸的脉冲式节律背道而驰。更关键的是，研究团队指出，MASH等代谢性肝病患者的FXR信号通路处于一种“胆汁酸抵抗”状态：尽管胆汁酸水平长期升高，肝脏FXR表达却反而下降，下游基因响应迟钝。长半衰期FXR激动剂持续占据受体，不仅无法恢复正常的节律性信号，反而可能加剧受体的代偿性下调，进一步恶化这一病理状态。图2 linaflexor、tropifexor、OCA在FXR结合亲和力及转录激活活性上的剂量-效应曲线对比 2 从结构出发：一个内酯环如何成就“快速清除” Step 1 结构设计——刻意制造代谢不稳定性研究团队用一个1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮片段替换了传统FXR配体中的羧酸基团，更关键的是，在分子中引入了一个内酯环结构。这一设计并非为了增强活性，而是刻意制造代谢不稳定性，使化合物在体内被快速清除。 Step 2 活性验证——强效结合与转录激活生化结合实验显示，linaflexor对FXR的EC₅₀为3.78 nM，优于tropifexor（9.62 nM）和OCA（629 nM）；在细胞水平转录激活实验中，其EC₅₀为0.35 nM，与tropifexor相当，约为OCA的800倍。 Step 3 结构解析——活性构象与共激活因子结合晶体结构解析进一步揭示，linaflexor诱导FXR采取典型的活性构象，并与共激活因子SRC2的LXXLL基序稳定结合，其结合模式与tropifexor高度相似（r.m.s.d.仅0.59 Å）。这意味着，linaflexor在保持强效活性的同时，实现了与天然胆汁酸更为接近的短半衰期。图3 Linaflexor的快速代谢与药代动力学特征 3 脉冲式给药的直接证据：同样的分子，不同的命运为了直接验证“激活持续时间”而非“分子本身”决定疗效与毒性，研究团队进行了一组极具说服力的对比实验。在ANIT诱导的胆汁淤积模型中，linaflexor每日一次给药即可产生稳健疗效，且给药时间点（上午9点、下午1点、下午5点）不影响效果，说明关键在于“每日脉冲”而非精确的昼夜节律。然而，当通过渗透泵持续输注linaflexor时，所有动物均出现严重全身毒性，被迫提前终止实验，表现为行为状态恶化、胃显著扩张。相反，将给药频率降至隔日一次并加倍剂量，疗效则明显下降。这组实验以同一化合物、同一 intrinsic 活性，仅改变递送模式，便产生从“有效”到“剧毒”的天壤之别，明确无误地证明：FXR激活的持续时间本身，就是决定治疗窗口的关键变量。图4 Linaflexor在ANIT诱导PBC模型中的疗效优于对照药物 4 转录组学揭示的真相：脉冲激活保护受体，持续激活导致脱敏急性给药：脉冲式基因调控 vs 持续性基因扰动在急性给药实验中，linaflexor引起的基因表达变化远少于tropifexor：药效峰值时仅影响303个基因（tropifexor为1,916个），24小时后影响210个（tropifexor为845个）。更关键的是时间模式：linaflexor的基因上调在2至4小时达峰，24小时内基本恢复基线，呈现脉冲特征；而tropifexor在整个24小时内持续上调大量基因。图5 linaflexor与tropifexor在急性给药后不同时间点的基因表达模式对比慢性给药：脉冲激活保留受体敏感性，持续激活导致脱敏在为期四周的慢性给药实验中，tropifexor导致FXR表达下降约70%，并完全抑制CYP7A1和CYP8B1，同时维持SHP、MAFG和BSEP高表达——这是配体诱导受体脱敏的典型标志。相比之下，linaflexor在每次给药后2至10小时内调节FXR及其下游靶点，随后恢复基线，保留了受体的敏感性和信号的周期性。图6 慢性给药后FXR及其下游靶点的时间进程表达 5 I期临床：人体验证脉冲激活的可行性与安全性 Linaflexor的I期临床试验在美国开展，采用双盲、安慰剂对照设计，包含6个单次递增剂量队列（0.2–8.0 mg）和4个多次递增剂量队列（0.4–4.0 mg）。药效学评估显示，每日一次给药后，FGF19水平迅速升高，在4至8小时达到峰值，24小时内回落至基线附近；胆汁酸合成中间体C4则呈剂量依赖性下降，同样在24小时内恢复。这种“升高-回落”的瞬时模式，正是脉冲式FXR激活在人体中的直接证据。最关键的是安全性：在所有单次和多次给药队列中，linaflexor均未出现治疗相关不良事件。这与长半衰期FXR激动剂（如tropifexor）形成鲜明对比——后者在临床试验中常伴随持续的生物标志物扰动和剂量限制性毒性。I期数据表明，只要将激活时间控制在合理范围内，强效FXR engagement 同样可以安全实现。图7 Linaflexor在I期临床中的药效学验证图8 单次和多次给药队列中治疗相关不良事件的发生率总结与展望这项研究以“第一性原理”为出发点，重新审视了药物设计中一个被长期忽视的维度——时间。它提出的核心命题是：对于受生理节律调控的靶点，药代动力学与生理信号周期的对齐，可能比单纯的亲和力或选择性更为关键。Linaflexor作为首个脉冲式FXR激动剂，通过刻意设计的快速清除特性，在多种胆汁酸相关肝病模型中实现了稳健疗效，同时避免了持续激活带来的受体脱敏和毒性。I期临床数据进一步在人体中验证了脉冲激活的可行性与安全性。当然，从I期到最终获批仍有漫长路程，研究团队已完成的II期MASH和PBC研究将为这一策略提供更关键的疗效证据。更宏观地看，这项工作所提出的“胆汁酸抵抗”概念，以及“脉冲激活优于持续激活”的设计逻辑，可能不仅适用于FXR，也为其他受节律调控的核受体和代谢调节因子的药物开发提供了可借鉴的范式。在药物研发成功率持续走低的今天，这种回归生理学基本原理的思考方式，或许正是打破僵局所需要的。扫描二维码获取更多优质好文本文内容来自Nature第655卷第8123期发表的Article文章“A first-in-class pulsatile FXR agonist for bile-acid-related liver diseases”。 DOI：10.1038/s41586-026-10633-1 推荐阅读北京大学第一医院庞晓丛研究员团队TIDD丨⁹⁹mTc-3PRGD2获批：中国首款自主创新核药打破SPECT肿瘤成像三十年困局华东师范大学李洪林教授/华东理工大学朱丽丽教授团队TIDD丨告别“血栓”阴影：一款高选择性JAK3抑制剂如何为炎症性肠病治疗带来新选择国家应急防控药物工程技术研究中心郑志兵、肖军海研究员/贵州大学黎育权教授团队TIDD丨生成式AI重塑PROTAC范式：从经验筛选到理性设计北京大学陈语谦教授/中山大学由林麟教授团队TIDD丨数据不出门，模型共进化：FedMol如何破解药物发现的“数据孤岛”困局西南交通大学谭睿教授团队TIDD丨中药单体脑内递送：纳米载体的机制分层与转化边界北京大学张文彬教授/北京大学人民医院何菁、栗占国教授团队TIL丨拓扑工程重塑细胞因子治疗：长效IL-2实现“每周一次”自身免疫病干预期刊简介

临床研究临床终止

2026-09-29

·Targetome

Targetome 综述 | 中国药科大学熊晶教授总结MAFLD/MASH脂毒性的细胞机制与可成药节点

同样被诊断为脂肪肝，为什么有人多年停留在单纯脂肪变，有人却进展为脂肪性肝炎、纤维化甚至肝癌？传统的回答围绕"肝脏里堆了多少脂肪"展开，而近年的证据提示：更能决定疾病走向的，或许是脂质"是什么、在哪里、往哪里去"。近日，中国药科大学药学院熊晶教授团队在Targetome发表综述，Lipotoxicity in MAFLD/MASH: cellular mechanisms and targetablenodes, DOI: 10.48130/targetome-0026-0047. 将MAFLD/MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝病/脂肪性肝炎）重新定义为脂质信号的时空组织紊乱，系统梳理了毒性脂质与适应性脂质的区分、亚细胞定位与细胞器互作、细胞间及器官间的脂质传递，并对应到正在临床推进的靶向药物。决定肝细胞命运的，往往不是脂肪总量而是脂质"身份" 综述首先区分了两类脂质。饱和脂肪酸（如棕榈酸C16:0、硬脂酸C18:0）通过ER应激（CHOP、JNK）、线粒体功能障碍、ROS积累与caspase依赖的凋亡造成肝细胞损伤；而单不饱和脂肪酸（如油酸C18:1）则促进饱和脂肪酸酯化进入甘油三酯并储存于脂滴，降低胞质中游离脂肪酸的毒性负荷，具有保护作用。因此，由硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）部分决定的SFA:MUFA比值，成为肝细胞对脂毒性敏感度的关键变量。此外，神经酰胺（结合VDAC2触发线粒体凋亡并放大TGF-β/Smad纤维化信号）、二酰甘油（经PKCε抑制胰岛素受体）和游离胆固醇（诱发ER与线粒体应激）也都属于驱动疾病进展的活性脂质，而甘油三酯本身相对惰性。表1 MAFLD/MASH中毒性脂质与适应性脂质的功能比较脂质如何把代谢压力"翻译"成应激信号毒性脂质会启动一系列保守的胞内信号模块。饱和脂肪酸激活Rac1-MLK3-JNK通路，诱导PUMA与BIM表达，进而激活Bax/Bak、引发线粒体外膜通透化与caspase-3/7活化，形成"脂凋亡"；脂毒性还通过IKK2等途径激活肝细胞内的NF-κB信号，招募炎性髓系细胞；脂质来源的危险信号与NF-κB共同启动NLRP3炎症小体，成熟IL-1β与IL-18进一步损伤肝细胞并激活星状细胞；死亡受体5（DR5）在CHOP依赖的方式下聚集于脂筏并形成DISC复合物，经caspase-8/RIPK1连接外源性凋亡乃至坏死性凋亡。同时，DAG、神经酰胺、溶血磷脂与氧固醇作为第二信使，分别作用于PKC、线粒体、GPCR以及FXR/LXR等核受体，把代谢状态直接接入转录调控网络。图2 肝细胞内脂毒性信号网络细胞器之间的"接口"才是脂毒性的调度中枢把上述信号落到具体位置，就进入细胞器互作的层面。内质网是脂质合成与膜脂平衡的感应器，饱和脂肪酸与游离胆固醇可激活PERK-eIF2α-ATF4、IRE1-XBP1与ATF6三条未折叠蛋白反应通路，持续应激时则由适应性转向促凋亡程序。内质网-线粒体接触位点（MAMs）负责双向转运脂质与钙离子，值得注意的是耦联过强与结构失稳都会致病：前者导致线粒体钙超载、ROS升高，后者破坏脂质转运与β氧化并促使毒性中间体堆积，Mfn2、Mic19-EMC2-SLC25A46与PACS-2等分子参与其调控。脂滴在早期通过把脂肪酸"封存"为中性甘油三酯而具保护性，但当储存能力被突破或脂解与脂噬失调时，脂滴本身会转变为毒性脂质的来源；溶酶体与脂噬（受AMPK、mTORC1与TFEB调控）负责脂质质量控制，其通量受损是进展性MASH的共同特征；过氧化物酶体则通过超长链与支链脂肪酸的β氧化补充线粒体功能，但也会产生过氧化氢，抗氧化防线被突破时反而加剧氧化损伤。图1 肝细胞中脂毒性的时空信号网络肝细胞把损伤"打包"传给邻居亚细胞层面的应激如何扩散为肝脏微环境的炎症与纤维化？综述强调细胞外囊泡（EV）是关键的传递载体。脂毒性刺激促使肝细胞释放富含神经酰胺与鞘氨醇-1-磷酸等生物活性脂质的EV，其生成受STARD11等脂质转运蛋白调控；这些囊泡经TLR4等受体激活Kupffer细胞与浸润单核细胞来源巨噬细胞，经NF-κB与NLRP3通路释放IL-1β、IL-6与TNF-α，并进一步诱导肝星状细胞活化（α-SMA、collagen-1α1、TIMP2、TGF-β与CTGF表达上调）。研究还发现，抑制肝细胞DR5或ROCK1可减少EV释放并减轻炎症与纤维化，为干预提供了直接的分子落点。当然，并非所有EV都致病：间充质干细胞来源的EV可经miR-223-3p抑制纤维化，提示EV的"货物"具有可重编程的治疗潜力。图3 脂质驱动的细胞间互作促进肝脏炎症与纤维化脂肪组织与肠道也在向肝脏"发信号" 肝脏并不是孤立的。在脂肪-肝轴中，胰岛素对脂解抑制的失效使循环游离脂肪酸升高，加重肝脏脂质摄取与脂毒性应激；脂肪细胞自身还存在内在"刹车"，如ATF3与嘌呤能受体P2Y13缺失会解除脂解抑制并加速MASH进展。脂肪来源EV、特定神经酰胺（如C24:0）以及ADM2、PCPE-1、Ism1等新型脂肪因子，都可远距离重塑肝脏的脂质代谢与纤维化倾向。在肠-肝轴中，菌群失调与肠屏障受损促使脂多糖经门静脉进入肝脏并激活TLR4，胆汁酸则通过FXR、TGR5等受体调节代谢与炎症；短链脂肪酸、乳源EV以及ACT001等小分子均可经菌群-胆汁酸-FXR模块改善肝脂肪变与炎症。从抑制合成到修复细胞器，药物靶标正在换挡治疗层面，综述把干预策略按作用节点归入同一框架。限制毒性脂质生成方面，ACC抑制剂（firsocostat、clesacostat）与FASN抑制剂（denifanstat）可降低肝脏脂肪与损伤标志物，但前者可能伴随循环甘油三酯升高，后者的III期注册试验已于2025年撤回；靶向肝细胞的DGAT2反义寡核苷酸ION224则在II期达到主要终点。提升细胞器处理能力方面，甲状腺激素受体β激动剂resmetirom于2024年获批，成为首个MASH治疗药物，验证了增强脂肪酸氧化与胆固醇代谢这一方向的可行性；PPAR激动剂（吡格列酮、lanifibranor）则通过改善代谢灵活性与免疫调节发挥作用。调控下游炎症与纤维化方面，FXR激动剂（奥贝胆酸、tropifexor等）与趋化因子受体抑制剂各有其疗效与耐受性边界。最新的关注点转向脂质转运机制本身，包括MAM稳定性调节（Mfn2、光生物调节）、胆固醇转运蛋白NPC1/NPC1L1，以及可"老药新用"的ROCK1抑制剂法舒地尔。图4 MAFLD/MASH中脂质信号与转运节点的治疗靶向表2 脂质转运与细胞器互作领域的临床前/新兴治疗靶标表3 MAFLD/MASH治疗药物的临床进展为什么如此多的后期试验折戟综述没有回避转化困境。ASK1抑制剂selonsertib在两项III期试验中未能改善纤维化，pan-caspase抑制剂emricasan在IIb期未见组织学获益，CCR2/CCR5双重拮抗剂cenicriviroc在AURORA III期试验中亦未显示显著效果，而首个在III期显示组织学改善的FXR激动剂奥贝胆酸因抗纤维化疗效有限及瘙痒、血脂异常等问题未获批准。作者认为，这些失败反映了脂质与炎症信号网络的冗余与适应性：抑制单一应激通路难以逆转已形成的纤维化。此外，组织学终点存在观察者间变异、安慰剂反应率偏高、II期与III期人群差异，以及无创生物标志物对"纤维化性MASH"的诊断准确度有限（AUROC多在0.7至0.8之间），都增加了试验失败的风险。结论与思考综述给出的核心判断是：MAFLD/MASH的脂质效应取决于分子身份、亚细胞定位与在细胞器网络中的转运路径。当这一空间组织被破坏，应激激酶、死亡受体与炎症级联被激活，肝细胞来源的EV与脂质介质进一步放大微环境损伤，并受到全身脂质流与肠道信号的调节。为此，作者提出三个优先方向：实时空间脂质成像（MALDI-MSI、DESI-MSI、NanoSIMS等空间脂质组学，TurboID/APEX邻近标记脂质组学，Laurdan GP、BODIPY、Flipper-TR等活细胞成像，以及DAG、PIP2、神经酰胺生物传感器与SRS/CARS拉曼成像）；合理的联合治疗；以及基于分层生物标志物的患者筛选（如PNPLA3、TM6SF2、MBOAT7等基因变异与脂质组学特征，结合影像学评估）。需要保留的边界同样清楚：多数机制证据来自简化的实验体系与动物模型，人肝组织中脂质转运改变的直接证据仍然有限；MAMs的"最佳耦联程度"尚无定论，过度调节可能从一种病理走向另一种病理；脂质通路药物的系统性副作用（高甘油三酯、瘙痒、LDL升高、体重与体液改变）要求审慎的患者选择与监测；而纤维化消退本身缓慢且难以预测。把这些空间与时间维度真正纳入临床试验设计，或许是这一框架落地临床前必须完成的一步。基金资助本综述获得国家自然科学基金、江苏省自然科学基金以及中国药科大学高层次人才科研启动基金资助。通讯作者介绍熊晶教授：中国药科大学药学院药理系教授、博士生导师，药理系主任、书记，江苏省"333"高层次人才，中国药科大学引进高层次人才。任中国药理学会内分泌与代谢药理专业委员会副主任委员、中国生物化学与分子生物学会代谢专委会青年委员、江苏省药理学会青年委员，并担任Targetome青年编委、《中国天然药物》青年编委、《药学进展》青年编委；国家自然科学基金委医学部项目评审专家，教育部"101计划"药学专业核心课程编委、秘书长。美国梅奥医学中心联合培养博士，美国密歇根大学生命科学研究所博士后、访问学者（师从林建谍教授）。长期从事代谢重塑的分子机制与原创新靶标药物研发，围绕"代谢重塑驱动MASH向肝细胞癌恶性进展"筛选出SLC13A2、TrkB-T1、FAM83A等多个潜在治疗靶标，在Science Advances、The EMBO Journal、Hepatology、Nature Communications等期刊发表论文30余篇，累计影响因子逾140分，总被引次数超1000次，连续三年（2022至2024年）获Acta Pharmaceutica Sinica B高引论文奖。官网原文链接： https://www.maxapress.com/article/doi/10.48130/targetome-0026-0047 PDF原文链接： targetome-0026-0047.pdf 期刊官网： https://www.maxapress.com/targetome 投稿链接： https://mc03.manuscriptcentral.com/targetome 投稿咨询： targetome@163.com

2026-09-16

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节律性给药或可提升慢性肝病治疗的安全性和疗效

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）是进行性慢性肝病，均与胆汁酸代谢异常有关。虽然这些病的成因不一样，但都会导致相似的结果：胆汁酸在肝脏里异常堆积，进而造成肝损伤。订阅我们的资讯邮件，获取最新科技新闻动态。法尼醇X受体（FXR）是细胞内的一种蛋白质，作为转录因子发挥作用，主要负责感知体内的胆汁酸水平。使用FXR激动剂——也就是能激活FXR的分子——来减少胆汁酸堆积，是治疗这些疾病的一种策略。在寻找有效疗法的过程中，药物研发人员长期以来一直倾向于采用长半衰期、持续起效的药物设计策略。例如，在过去二十年中，20多种进入临床试验的FXR激动剂，几乎全都是长效的。然而，人体的许多生理过程本质上是节律性和脉冲式的，这意味着长效药物可能和人体的自然节律对不上——这样一来，受体的反应能力可能会慢慢变差。为脉冲而设计的药物如今，由中国科学院上海药物研究所的徐华强和李佳领导的研究人员提出了一个他们叫做“药物设计第一原则”的理念——让药物的释放方式模仿人体自身的生理节律——来研发一种新型FXR激动剂。通过脉冲式激活来模拟内源性胆汁酸在生理上的动态波动，他们设计并合成了一种非胆汁酸类FXR激动剂——一种新型候选药物Linafexor（CS0159）。该研究于6月10日发表在《自然》上。研究人员将Linafexor设计为一种“快进快出”的分子，以脉冲方式作用于其靶点——就像按一下开关再松开一样。一旦进入体内，它会被迅速代谢和清除，从而实现脉冲式的FXR激活，与胆汁酸的自然波动保持同步。每次给药后，受体被短暂而强烈地激活，随后回落，让受体得以恢复，避免了研究人员所称的“慢性疲劳”，他们认为这可能是受体反应性逐渐丧失的原因。强效结合，快速清除Linafexor的半最大有效浓度（EC50）为0.35 nM，表明其效力非常高，与长效的tropifexor不相上下，效力约为奥贝胆酸的800倍。研究人员解析了该药物与FXR结合的晶体结构，揭示其能够很好地契合配体结合口袋。与经过临床测试的tropifexor相比，两者在口袋中的结合构象几乎完全相同，这证实了Linafexor在分子水平上的高效结合。与半衰期为14-24小时的长效FXR激动剂不同，Linafexor的设计初衷是能被快速清除。在临床前动物模型中，其半衰期不到一小时。分布研究表明，给药后，Linafexor会富集在最需要它的地方——肝脏、小肠和胃。它在24小时内从所有组织中清除，实现了与胆汁酸节律同步的预期脉冲式暴露效果。持续给药引发毒性在MASH、肝纤维化、PBC和PSC动物模型中，Linafexor显著改善了肝损伤、炎症和纤维化的各项指标。值得注意的是，当研究人员把同一个Linafexor分子从脉冲式给药切换为持续给药时，动物出现了严重的全身毒性；相比之下，每日一次的脉冲式给药是安全有效的。这一发现表明，受体激活的持续时间——而非单纯的分子结构——可能才是决定药物安全性和有效性的关键因素。基于这一发现，研究人员提出了“胆汁酸抵抗”的概念，类似于胰岛素抵抗，即长期、过度的信号传导会使受体脱敏，并破坏信号通路。早期人体数据印证了设计思路在美国完成的1期试验中，人体数据和研究人员的设计预期高度一致。口服给药后，Linafexor能迅速被吸收和清除，半衰期同样不到一小时。这款药物精准地“点亮”了它的靶点：FGF19，也就是FXR激活的标志物，显著升高，而C4，也就是胆汁酸合成的标志物，则明显下降。两者都在24小时内回到了基线水平，在人体中重现了动物模型里看到的脉冲式激活模式。安全性一直是FXR类药物的阿喀琉斯之踵。但在这项1期研究中，所有单次和多次递增剂量组里，Linafexor组都没有出现药物相关的不良事件，这和某些FXR激动剂形成了对比。Linafexor已完成2期临床试验，目前已进入3期试验，初步数据显示它在PBC和MASH中都有疗效，安全性也不错。节律性给药的更广泛理由这项研究提出了一个新的药物发现原则：药物设计应该考虑人体自然的信号节律，从而降低持续给药带来的毒性风险。这个原则可能特别适用于激素信号传导、免疫调节和昼夜代谢等生理过程，这些过程都依赖于节律性而非持续性的信号传导。

100 项与 Tropifexor 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11548	Tropifexor	-	DB16343

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肝纤维化	临床2期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-09-11
肝纤维化	临床2期	阿根廷	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-09-11
肝纤维化	临床2期	比利时	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-09-11
肝纤维化	临床2期	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-09-11
肝纤维化	临床2期	捷克	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-09-11
肝纤维化	临床2期	埃及	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-09-11
肝纤维化	临床2期	法国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-09-11
肝纤维化	临床2期	德国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-09-11
肝纤维化	临床2期	印度	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-09-11
肝纤维化	临床2期	以色列	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-09-11

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02855164 (Pubmed \| Nat Med)	临床2期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	350	Tropifexor (10-90 μg)	願窪構淵築衊夢衊衊夢(壓積築憲廠襯鬱衊鏇構) = 網顧餘築齋襯齋齋繭夢築簾餘糧顧鏇觸艱觸衊 (蓋襯夢鹽糧製繭繭憲淵 ) 更多	-	2023-02-16
				Placebo	願窪構淵築衊夢衊衊夢(壓積築憲廠襯鬱衊鏇構) = 顧餘選艱簾醖衊窪壓鹹築簾餘糧顧鏇觸艱觸衊 (蓋襯夢鹽糧製繭繭憲淵 ) 更多
NCT02516605 (Pubmed) 人工标引	临床2期	原发性胆汁性胆管炎	61	tropifexor	糧鑰鏇鏇膚餘餘繭鹽構(繭衊積淵遞製願衊壓廠) = 範遞窪觸鬱醖鹹築衊蓋淵積繭簾膚壓積網艱築 (窪鹹糧遞網齋餘繭衊遞 ) 更多	积极	2022-07-21
				Placebo	糧鑰鏇鏇膚餘餘繭鹽構(積襯簾糧衊鑰壓網鏇醖) = 範網廠窪範範齋廠膚製鏇壓艱觸繭繭廠簾獵選 (範衊願餘願鏇鹹鹹鹽夢 )
NCT02713243 (Pubmed \| Aliment Pharmacol Ther) 人工标引	临床2期	腹泻	20	tropifexor	構襯鏇齋觸醖觸廠淵壓(膚選衊網窪築鹽憲壓膚) = 壓選繭觸餘鏇獵憲艱淵憲範製簾衊齋選廠襯蓋 (齋鏇簾糧醖蓋衊顧鏇淵 )	积极	2020-09-01
				Placebo	構襯鏇齋觸醖觸廠淵壓(膚選衊網窪築鹽憲壓膚) = 壓夢齋積蓋鹽窪淵鹹襯憲範製簾衊齋選廠襯蓋 (齋鏇簾糧醖蓋衊顧鏇淵 )
NCT02713243 (CTgov)	临床2期	原发性胆汁酸吸收不良	20	LJN452 (LJN452 ALL Patients)	選網鏇簾鬱襯艱襯願網 = 築顧膚衊糧鏇衊範積觸獵製夢夢簾廠願鏇壓築 (膚壓選鏇窪遞餘膚艱憲, 繭鏇鑰築憲繭襯製窪範 ~ 遞築製鑰簾蓋衊膚獵窪) 更多	-	2019-05-01
				Placebo (Placebo ALL Patients)	選網鏇簾鬱襯艱襯願網 = 顧鹽廠夢鬱製鑰膚醖簾獵製夢夢簾廠願鏇壓築 (膚壓選鏇窪遞餘膚艱憲, 衊築膚壓顧鹹夢壓觸鹽 ~ 觸醖築膚鹽簾範鹹齋壓) 更多
NASH_TAG2019	临床2期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	42	Cenicriviroc 150 mg	範繭鹽繭壓襯艱築網願(醖積鑰淵簾醖蓋鬱獵簾) = 鹽壓製顧窪願壓簾糧夢衊繭鑰願範鏇顧顧襯鑰 (襯願餘鹽選窪範鑰觸艱 )	-	2019-01-03