Tropifexor

40余年里，全球无数知名药企扎堆MASH（原NASH，非酒精性脂肪性肝炎）领域而不得，数十款MASH疗法折戟，一度让领域内的新药研发陷入低谷。2019年2月11日，吉利德宣布其NASH药物ASK1抑制剂selonsertib在第一个Ⅲ期临床（STELLAR-4）错过主要终点。次年，全球最先进的MASH候选药物之一的elafibranor也同样未能走出临床Ⅲ期。2019年6月25日，诺华（Novartis）与合作伙伴Conatus Pharmaceuticals联合宣布，emricasan治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的Ⅱb期研究ENCORE-LF未能达到主要终点。之后，诺华更是在2023年将管线缩减了10%，其中就有ADTP02、FIA586、tropifexor等4款MASH候选药物。2022年，辉瑞开发的danuglipron(PF-06882961)+PF-06865571用于伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（MASH)1期临床试验遭遇停止，不再作为NASH的潜在治疗药物被推进。而在此之前，辉瑞还有PF-06835919、PF-05221304、PF-06427878等多款MASH新药被终止。另一方面，对于行业内谁能率先在MASH领域撞线也倍感期待，毕竟从历史上看，似乎任何一款“首批新药”的诞生，都将意味着一大波“风口”的到来。2024年3月，Madrigal宣布其THR-β抑制剂Resmetirom获美国FDA加速批准上市，成为首款获FDA批准上市的MASH新药。尘埃落地的同时，也让MASH如愿站上了“热搜”，曾经那些寂寂无闻的在研管线们则顺势成为了众多资本市场争相追捧的宠儿。更有人直言，MASH就没有不火的可能，Resmetirom的获批仅仅只是提前了这个进程。三大因素奠定MASH爆火前提所谓MASH，其实是非酒精性脂肪肝炎（NASH）的更新命名，是随着科学水平进步之后，对该疾病与代谢紊乱之间的联系更清晰了解之后的结果。而之所以，MASH能被资本与药企寄予厚望，则主要源于其三大方面的优势。首先，是极为庞大的患者群体。据最新文献资料显示，肥胖与糖尿病与MASH的发展密切相关，前者更是被定义为导致MASH的主要风险因素之一，不仅增加MASH的风险，还会加剧已有MASH的病情，使得治疗更加困难。而在全球肥胖人群数量倍增的当下，MASH的患者群体也是水涨船高，2023年AASLD（美国肝病学会年会）数据显示，MASH全球患病率已从过去预估的3%-5%增长至5.27%左右，部分区域甚至超过了6%。而FDA则估计，仅美国大约就有600万-800万人患有MASH，全球肝脏研究所预计，全球有超过3.5亿人受MASH影响。而就是这么庞大的患者群体之下，其药品市场空间自然也是惊人，据弗若斯特沙利文预计，2025年全球MASH市场规模将达107亿美元，2023年有望突破322亿美元。更关键的是，该领域在Resmetirom上市之前甚至都基本处于空白情况。其次，是迫切的临床需求。从疾病进展上，MASH的最初阶段通常只表现为单纯的脂肪肝，其本身并不会引起较为严重的肝损伤，且基本不会出现明显的身体症状，并且在生活水平提升的当今，极其容易被忽视，但其却为更严重的肝病提供了基础。随着肥胖等因素的持续影响下，脂肪肝则可能发展为MASH，造成肝脏中的炎症和肝细胞损伤，伴随肝功能的轻微下降，之后持续的炎症与损伤则就形成了MASH的重要阶段成果，即肝脏纤维化，并伴严重肝功能下降，进展为肝硬化、肝衰竭与肝癌。而在上述整个疾病发展过程中，缺乏有效的药物治疗方案就是其最大的难题，疾病多数阶段的治疗都依赖于饮食控制、增加体育活动等生活方式的调整，以及疾病进展之后的对症、延缓疾病进展的治疗。因此，临床上对于MASH由症状治疗转向病因治疗的需求尤其迫切，也奠定了创新药强大的想象空间。最后，是强烈的支付意愿。虽然，患者群体与临床需求确实是决定一个领域市场天花板的基础，但在众多疾病中有着与MASH相同的患者群体与临床需求情况绝不是少数，导致MASH爆火的主要原因或许也并不仅仅是上述两者。MASH能脱颖而出还有一个重要因素，即其背后强大的“支付意愿”，要知道无论细胞疗法、基因疗法还是其他，领域内药物成功商业化的最核心步骤一定在于“购买”，只有当大多数患者在“买与不买”之间选择前者时，药品才有成功的希望。而通常情况下，决定患者对药品的支付意愿主要有三大因素：疾病后果、现有治疗情况、药品疗效。且不提现有治疗情况与药品疗效，其主要与药品本身有关，更具宏观的疾病后果则更具预判性，理论上疾病后果可分为生死问题与生活质量两类，前者相对能接受较高的治疗费用，支付意愿更强，而后者则需根据患者支付能力因人而异。这就是为何肿瘤新药一直以来都是新药研发领域的重点方向，而自身免疫性疾病却被大多数人称为“穷病”的原因。当然，万事并非绝对，肥胖就并不适用上述规律，其疾病后果虽不会关乎生死，但其致病因素却决定了该群体的支付能力更强（肥胖患者的经济水平普遍较高，可以将肥胖想象成富贵病），其支付意愿反而更强。而对于MASH而言，原则上其既满足了生死攸关，也满足了肥胖的患病基础条件，其支付能力想不高都难。大戏将近Resmetirom绝非MASH的唯一不同于传统的治疗方式，MASH对新药的核心治疗需求不仅有脂肪的代谢、更需要减少炎症反应甚至逆转纤维化，从而显著改善患者肝功能，而Resmetirom的上市，想必也绝非MASH新药的终点。据药智数据显示，截至目前全球有超过300种新药将适应症放在了MASH之上，其中不乏众多在逆转肝脏纤维化方面效果明显的新药。并且随着更多关于GLP-1在减少肝脏脂肪积累、降低炎症水平以及改善肝纤维化的潜力被证实，MASH市场竞争想必还将更加激烈。从药理学机制上，目前MASH管线中大致上可以分为以下几大类别：FXR （法尼醇 X 受体）激动剂FGF21 （成纤维细胞生长因子21）受体激动剂FGF19 类似物PPAR（过氧化物酶体增殖物活化受体）调节剂甲状腺激素β受体激动剂GLP-1受体激动剂表1 部分MASH领域在研管线药学机制产品名称分类靶点研发企业适应症最高阶段更新时间FGF21受体激动剂efruxifermin多肽FGF21安进公司Akero Therapeutics临床Ⅲ期12/6/23BIO89-100（Pegozafermin）生物药FGF21;FGFR89bio Inc临床Ⅱ期3/13/24AP-025生物药FGF21安源医药科技（上海）有限公司临床Ⅱ期10/9/23HEC-88473生物药FGF21;GLP-1R东莞市东阳光生物药研发有限公司临床Ⅱ期11/20/23FGF19类似物aldafermin生物药CYP7A1;FGF19NGM Biopharmaceuticals Inc临床Ⅱ期11/10/21PPAR（过氧化物酶体增殖物活化受体）调节剂lanifibranor化学药PPAR-alpha;PPAR-delta;PPAR-gammaInventiva临床Ⅲ期11/7/23pemafibrate化学药PPAR-alphaKowa Co Ltd临床Ⅲ期11/2/23elafibranor化学药PPAR-alpha;PPAR-deltaGenfit SA临床Ⅲ期（停止）12/7/23甲状腺激素β受体激动剂resmetirom化学药THRBMadrigal Pharmaceuticals Inc;罗氏制药临床Ⅲ期3/14/24TERN-501化学药THRB上海拓臻生物科技有限公司临床Ⅱ期-ASC41化学药THRB歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司临床Ⅱ期7/7/22HSK-31679化学药THRB海思科医药集团股份有限公司临床Ⅱ期12/5/23FXR（法尼醇 X 受体）激动剂obeticholic acid化学药NR1H4Intercept Pharmaceuticals Inc临床Ⅲ期（拒绝上市）2023.6.2211/2/23CS-0159化学药NR1H4Van Andel Institute;中国科学院上海药物研究所;凯思凯迪（上海）医药科技有限公司临床Ⅱ期9/21/23TERN-101化学药NR1H4上海拓臻生物科技有限公司;礼来制药临床Ⅱ期6/8/22HEC96719化学药NR1H4广东东阳光药业股份有限公司临床Ⅱ期5/25/22数据来源：药智数据其中，在各药学机制之下，有不少品种临床研究进度较靠前，被誉为MASH强有力的候选药物，更根据这些MASH候选药物的II 期试验公布数据中的“纤维化改善”主要临床终点与Resmetirom进行对比，可以发现不少有趣的地方。图片来源：蓝精灵壹号GLP-1难以颠覆MASH市场？从上图中可以发现，对于MASH患者最期望的“纤维化改善”终点指标上看，被寄予厚望的诺和诺德司美格鲁肽似乎并不及大多数MASH潜力疗法，是所有项目中纤维化改善程度最低疗法（非头对头数据，不同的入组标准和不同设计之间存在明显差异，仅作为参考）。这一点上，与之前多数人期待GLP-1能颠覆MASH药物的预期有所不及，或许GLP-1在MASH的治疗效果仍主要体现在其调节血糖水平、体重管理和代谢改善之后的综合作用，更多表现为减少肝脏脂肪积累、降低炎症水平，当然这也需要后续真正意义上头对头试验数据来进一步说明。不过，不可否认的是，GLP-1的爆火以及后续多款产品的上市，很大程度或将降低整体MASH的市场天花板，毕竟突出的减肥效果，一定程度还会导致肥胖患者的数量规模下降，继而直接影响MASH的治疗顺位，拉低预期。Resmetirom并非最佳？而从上图中，除了GLP-1与多数MASH潜在疗法在“纤维化改善”终点指标上对比外，随着Resmetirom以后，其与众多MASH潜在疗法在这项临床终点上的对比，或许更受人关注。数据上看，很明显Resmetirom的纤维化改善效果并非最佳，至少efruxifermin、pemafibrate、lanifibranor、Pegozafermin与ION-224的数据比之均有不同程度的超越，尤其是efruxifermin。Efruxifermin是基于人体免疫球蛋白G1的Fc片段与成纤维细胞生长因子21（FGF21）融合多肽的长效FGF21类似物，能够模拟内源性FGF21在其与β-Klotho和3种FGF受体（FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c）之一的共受体复合物上的平衡效价。其最初由安进研发，后于2018年被Akero引进，是目前MASH潜在疗法中最受关注的管线之一，其最新的临床数据显示，主要终点方面（纤维化改善），有效性上 50mg剂量组有76%的患者在肝纤维化不恶化的情况下获得了MASH缓解（即：MASH缓解且肝纤维化未进展比例最高达76%）；次要终点方面，Efruxifermin在肝损伤标志物、软组织纤维化与纤维发生的血清生物标志物水平明显下降。静待花开国内MASH的有生力量当然，面对MASH领域市场确定性强、临床需求明确、支付意愿明确的优势，国内药企绝不可能放任其从手中流走，据悉，国内市场已经有超过80家药企在MASH领域上有所布局，并且这个数字还有望在今后几年继续增长。现阶段，国内MASH疗法主要分布在临床前中期，除部分GLP-1疗法外，暂无任何新药进入临床III期间以及之后，其中临床II期疗法有16种、临床I期疗法21种，临床前与临床申请阶段疗法则多达67种。其中，国内研发进度相对靠前的MASH疗法中，安源医药的AP-025、君圣泰生物的HTD1801、东阳光的HEC-88473、海思科的HSK-31679等创新疗法MASH的适应症临床近一年有所更新，也是国内较受关注的品种之一。表2 部分MASH国内在研管线产品名称分类靶点研发企业适应症最高阶段适应症更新时间AP-025生物药FGF21安源医药科技（上海）有限公司全球：临床Ⅱ期8/11/23中国：临床Ⅱ期HTD1801化学药Bile acid深圳君圣泰生物技术有限公司全球：临床Ⅱ期12/21/23中国：临床Ⅱ期HEC-88473生物药>未分类FGF21;GLP-1R东莞市东阳光生物药研发有限公司全球：临床Ⅱ期8/17/23中国：临床Ⅱ期HSK-31679化学药THRB海思科医药集团股份有限公司全球：临床Ⅱ期11/9/23中国：临床Ⅱ期VSA-006生物药>核酸类>小干扰RNA（siRNA）HSD17B13维亚臻生物技术（上海）有限公司全球：临床Ⅱ期12/22/23中国：临床Ⅱ期ASC41化学药THRB歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司全球：临床Ⅱ期6/21/22中国：临床Ⅱ期CS-0159化学药NR1H4Van Andel Institute;中国科学院上海药物研究所;凯思凯迪（上海）医药科技有限公司全球：临床Ⅱ期12/30/22中国：临床申请ZSP1601化学药PDE上海药明康德新药开发有限公司;广东众生药业股份有限公司全球：临床Ⅱ期12/30/22中国：临床Ⅱ期RAY-1225生物药>多肽GIP;GLP-1广东众生睿创生物科技有限公司全球：临床Ⅱ期8/12/22西格列他钠 Chiglitazar Sodium化学药PPAR-alpha;PPAR-delta;PPAR-gamma成都微芯药业有限公司全球：临床Ⅱ期12/7/21中国：临床Ⅱ期HPG1860化学药NR1H4雅创医药技术（上海）有限公司全球：临床Ⅱ期11/18/21中国：临床Ⅰ期HEC96719化学药NR1H4广东东阳光药业股份有限公司全球：临床Ⅱ期7/27/21中国：临床Ⅱ期TERN-101化学药NR1H4上海拓臻生物科技有限公司;礼来制药全球：临床Ⅱ期3/13/20TERN-501化学药THRB上海拓臻生物科技有限公司全球：临床Ⅱ期-图片来源：药智数据小结很明显，随着MASH的全球患病率突破5%，全球患病人数激增至3.5亿人，临床上对新机制MASH药物的需求还在继续加大，最终导致MASH的市场想象空间也在水涨船高。而困扰了全球制药企业的MASH难题，随着Resmetirom的上市也迎来了新的出路，犹如一针强心剂。紧随之后，全球领域还有如efruxifermin、pemafibrate、lanifibranor等众多创新疗法破茧在即，国内众多biotech抓紧追赶。大胆预测，或许未来十年都将是MASH集中爆发的时间段，领域也将迎来真正意义上的快速发展期，而国内药企或许也将借此良机，与全球制药企业站在统一舞台，值得期待。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 弎责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

回首往昔，2023年算是NASH（后更名为MASH）治疗领域黎明前夕的最后一抹暗夜。这一年，Intercept做出了最终决定，宣告终止奥贝胆酸用于NASH领域的开发。历经十数载的坎坷探索，奥贝胆酸在NASH战场上几经挫折、屡败屡战的研发历程至此画上了句号。令人唏嘘的结果背后，映射的是业界对MASH治疗挑战的困顿挣扎。而奥贝胆酸的无奈退出，不过是整个MASH新药研发领域的一个缩影。2024年的今天，Madrigal的Resmetirom如破晓之光，脱颖而出。多数人都在高歌Resmetirom独占鳌头，抢占了价值百亿美元的庞大市场的同时，也在期望未来MASH治疗领域的繁荣。    但毋庸置疑的是，创新药“实力”固然重要，但“运气”也必不能少。正是有了过去无数创新药的前赴后继，才能为后来者奠定“成功基础”。下文，笔者将盘点9款曾经折戟MASH的药物，他们有的戛然而止、有的因换适应症而重焕生机，有的在被收购后被暂时搁置……吉利德：selonsertibselonsertib是一种ASK1抑制剂。ASK1是一种抗纤维化类靶点，可以激活JNK、P38等关键调节蛋白诱发炎症和纤维化。2019年2月，selonsertib用于NASH引起的代偿性肝硬化（F4）患者治疗的III期临床stellar-4研究未达主要终点；两个月后，该药另一项III期临床stellar-3研究（用于NASH引起的桥接性纤维化患者）相继失败。同年12月，吉利德又陆续披露了一项selonsertib联用疗法的II期临床ATLAS研究。在比较ACC抑制剂firsocostat（20mg），FXR激动剂cilofexor （30mg），selonsertib（18mg）以及三者之间两两组合与安慰剂相比对改善纤维化的影响。结果显示，对病人纤维化都没有改善效果。吉利德：SimtuzumabSimtuzumab是一种靶向LOXL2的人源化IgG4单克隆抗体，LOXL2是一种催化胶原蛋白和弹性蛋白共价键形成的赖氨酰氧化酶，在纤维化中具有重要的功能。而疗效不足在抗纤维化药物中比较多见，simtuzumab便在多个II期临床中没有显示积极的疗效。在一项IIb期临床试验中，PSC患者经96周simtuzumab治疗后临床疗效仍不佳，simtuzumab对胶原蛋白含量，纤维化期和门静脉压均无治疗作用。诺华/Conatus：emricasan有一种理论认为，NASH是受伤的肝细胞启动了凋亡程序但未能完成，持续刺激伤口愈合和纤维化的结果。emricasan便是一种含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶抑制剂，可有效降低肝细胞炎症和减少凋亡。2019年6月，Conatus和诺华联合开发的pan-caspase抑制剂emricasan在一个以“改善一级纤维化，NASH不恶化”为终点的IIb临床研究中，低高剂量组的疗效（11.2%/12.3%）比安慰剂组（19%）表现更差。最终，诺华宣布退出合作，emricasan的开发也以失败告终。Ipsen/Genfit：elafibranorelafibranor是一款PPARα/δ激动剂，PPAR与FXR属于同一核受体家族，是胆汁酸形成的转录修饰剂并可调节肝脏炎症和纤维化。2020年5月，elafibranor的III期临床RESOLVE-IT研究宣告失败，结果显示elafibranor治疗72周后，未能达主要终点。elafibranor组138名患者（19.2%）和安慰剂组52名患者（14.7%）达到了NASH缓解且纤维化无恶化的替代终点（P=0.066），关键次要治疗终点（纤维化改善≥1期）也无显著差异。值得一提的是，elafibranor在NASH领域失利后，转战原发性胆汁性胆管炎（PBC）的二线疗法，并于2023年底获FDA受理。Intercept：奥贝胆酸奥贝胆酸是一种口服FXR激动剂，该药于2016年5月被FDA批准用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）之后，迅速进入NASH的III期临床，并一度被业界寄予厚望。但由于奥贝胆酸“易引发严重瘙痒症状”这一副作用，极大限制了临床应用。且高剂量奥贝胆酸，还可能导致晚期肝病患者出现肝功能恶化。2018年，奥贝胆酸被FDA授予“黑框警告”；2020年，奥贝胆酸用于治疗NASH引起的肝纤维化上市被拒；2023年，奥贝胆酸又因“代替终点”、“药物性肝损伤”等原因再次被FDA拒之门外。2023年9月，Intercept已同意以约8亿美元价格被Alfasigma收购。NGM Bio：aldaferminaldafermin是一款FGF19类似物，可通过靶向NASH的多种致病途径显著降低肝脏脂肪含量并改善肝功能。2021年5月，aldafermin治疗NASH伴2期或3期肝纤维化（F2/F3）的IIb期临床ALPINE 2/3宣告失败。24周时，患者肝纤维化程度改善≥1期并且NASH没有恶化的主要终点。不过在2023年5月，aldafermin的另一项IIb期临床ALPINE 4研究宣布达到主要终点，即ELF评分（可重复的定量无创肝预后监测）实现统计学意义下降。但关键次要终点（达到肝纤维化程度改善≥1级）并未达到。目前，aldafermin原研公司NGM Bio仅以1.35亿美元的价格被风投公司 The Column Group收购。CymaBay：seladelparseladelpar是一款在研的“first-in-class”口服PPARδ激动剂。2019 年 6 月，seladelpar 治疗NASH的IIb期临床试验未达主要终点，即治疗组患者肝脏脂肪含量（LFC）的减少程度劣于安慰剂组。此外，该试验由于潜在的肝损伤风险而停止试验。虽然Seladelpar在NASH领域遇挫，但参考奥贝胆酸的获批路径，该药却在PBC适应症有所建树。2024年2月12日，CymaBay宣布seladelpar用以二线治疗PBC。同日，CymaBay与吉利德达成合作，后者将以总价值43亿美元收购前者。Enanta：EDP-305EDP-305是一种FXR激动剂，在体外抑制造血干细胞的活化，减少MCD诱导的脂肪性肝炎和肝纤维化。2019年9月，EDP-305的临床IIa（ARGON-1）研究的有效性虽然过了统计学意义的阈值，但奥贝胆酸与耐受性相似：瘙痒。ARGON-1研究中，高剂量组（2.5mg）大约有51%的受试者存在瘙痒，且在高剂量组的所有停药，均是由于中度瘙痒。最终，Enanta决定终止评估 EDP-305 作为单一疗法的ARGON-2 研究和谋求对外授权，不再内部开发。Tobira：cenicriviroccenicriviroc（cvc）是一种新型的、口服的、强效的小分子激动剂，其作用是阻断趋化因子2和5受体（CCR2/CCR5）。cvc最初由Tobira/Takeda原研，其CENTAUR IIb期因未观察到显著的纤维化改善宣告宣告失败。后来，cvc被艾尔建收购继续开展III期试验，目前试验已终止，且结果尚未披露。此外，在另一项在IIb期试验中，cvc与诺华FXR激动剂tropifexor联用方案与tropifexor单药治疗未发现治疗益处。结语自1980年NASH首次命名并提出，关于该领域的新药研发便从未止步。因为长达40年研发无果，众多MNC/Biotech纷纷入场却统统铩羽而归。因此，NASH/MASH便被冠以“研发黑洞”之名，与阿尔兹海默症、RSV等疾病一并成为众多药企眼中“最难啃”的骨头。    即便如此，业界仍愿意孜孜不倦投入研发。投资者愿意砸钱，去买个“千万分之一”的成功概率，开发者更是愿意大胆尝试，探索未知。在时光流转之中，MASH、阿尔茨海默病以及RSV等顽疾的治疗领域终于迎来了重要转折点，陆续取得了研发成果。考虑到一款药物从研发到上市平均所需耗时10年之久，每一款成功获批的新药背后，往往是无数同行竞品在研发竞赛中的沉浮与迭代。正所谓：一将功成万骨枯，一药获批“万”药无。封面图来源：123rf版权声明/免责声明本文为汇编文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn点击这里，观看精彩直播！