Tropifexor

代谢相关脂肪性肝病的 药物治疗进展 一、概述 代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated steatotic liver disease，MASLD）是全球患病率最高的慢性进展性肝脏疾病。该疾病的发生发展与肥胖、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、2型糖尿病、血脂代谢紊乱及代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）等疾病紧密关联。当前综合干预目标包括：控制体质量与腹型肥胖、纠正胰岛素抵抗、改善代谢综合征及2型糖尿病、缓解代谢相关脂肪性肝炎（metabolic associated steatohepatitis，MASH），并实现肝纤维化的逆转。 近年来，本领域的新型药物研发取得了关键性突破：2024年3月甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂Resmetirom获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，成为全球首个适用于 MASH 合并显著纤维化治疗的上市药物，2025年8月胰高糖素样肽-1（GLP-1受体激动剂）代表性药物司美格鲁肽成为第二个经FDA批准的MASH治疗药物,其他大量新药处于验证阶段。本文旨在系统归纳MASLD/MASH药物治疗的最新研究进展，以及药物应用存在的不良反应与发展挑战。 二、MASLD/MASH新药应用现状 现阶段围绕 MASLD及MASH的新药研发主要分为两大研发方向：一类靶向肝脏，可特异性减轻肝细胞脂质蓄积，改善肝内炎症或抗纤维化药理效应；另一类药物针对疾病上游核心诱因，即肥胖与全身代谢功能紊乱，通过调控体质量、改善胰岛素抵抗、纠正全身代谢异常，实现肝脏组织学损伤修复。 1. 甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂 THR-β选择性激动剂通过特异性作用于肝脏中高表达的THR-β受体，发挥类似甲状腺激素的激活代谢效应，促进脂肪酸β氧化、三羧酸循环以及线粒体自噬与脂质动员过程，从而抑制肝内脂质生成，改善MASH患者的肝脂沉积及整体代谢状态，进而减轻肝脏炎症反应与纤维化进展。该类药物的重要优势在于避免对心脏及骨骼肌中THR-α受体的激活，从而降低心律失常及骨质疏松等类似甲状腺激素的不良反应风险。目前多个肝脏选择性THR-β靶向小分子化合物已进入临床试验阶段。其中Resmetirom在合并肝纤维化的MASH患者Ⅲ期临床试验中表现出良好的疗效与较高安全性，是全球首个获美国FDA批准用于MASH合并肝纤维化治疗的药物，在其Ⅲ期临床研究MAESTRO-MASH（NCT03900429，共纳入966例经活检确诊为MASH且纤维化分期为F1至F3的成年患者），其Resmetirom80 mg和100 mg剂量组52周治疗后分别有25.9%和29.9%的患者达到MASH缓解，而安慰剂组仅9.7%。且两种剂量下实现纤维化改善且未出现MASH进展的患者比例分别为24.2%和25.9%，同样明显优于安慰剂组的14.2%。VK2809作为前体类THR-β激动剂，分子结构含磷酸酯基团，进入肝细胞后经CYP3A4酶催化水解生成活性代谢产物携带负电磷酸基团，难以穿透肝外组织细胞膜，具备更高肝脏组织靶向性。其IIb期VOYAGE临床试验数据显示，75%MASH受试者实现肝脏炎症缓解且肝纤维化无进展，药物安全性良好。该类药物常见的药物不良反应仅包括轻度腹泻和恶心。 2. GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）及GIP/GCGR多受体共激动剂 基于胃肠胰激素对代谢调节作用所开发的GLP-1RA及GIP/GCGR多受体共激动剂是当前MASLD治疗的另一新突破。类肠促胰素作用的GLP-1受体激动剂可通过增强胰岛素分泌、降低食欲延缓胃排空并促进体重下降，但会抑制胰高血糖素分泌。来源于小肠K细胞的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）可葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌，同时调节脂质储存，减少异位脂肪堆积，并可增加胰高血糖素分泌水平。尽管其单独用于MASH治疗的效应有限，但与GLP-1联合后可产生协同效应。胰高血糖素（GCG）是胰岛α细胞分泌的激素，传统上被认为升高血糖，但在代谢调控中能促进肝脏脂肪氧化，增强能量消耗，激活棕色脂肪组织产热，改善肝脏脂质沉积。以GLP-1/GCGR、GLP-1/GIP双靶点的肽类嵌合体及多激素单分子融合药物已经成为MASLD治疗新选择。 GLP-1RA司美格鲁肽治疗合并中重度肝纤维化（F2/F3 期）MASH人群的Ⅲ期ESSENCE 3临床试验结果显示，持续72周干预后，司美格鲁肽组62.9%受试者实现MASH缓解且纤维化无进展，较安慰剂组提高应答率28.7%（P＜0.001）；同时36.8%用药受试者肝纤维化分级下降且肝炎无加重，安慰剂组仅22.4%（P＜0.001），因此目前该药物已成为第二个经FDA批准的MASH治疗药物。另有Ⅱ期随机对照研究提示，GLP-1RA口服剂型索马鲁肽可改善MASH炎症状态，但抗纤维化作用有限。GLP-1/GIP 双激动剂替尔泊肽在已有的Ⅱ期随机对照试验证实可能显著逆转 MASH 合并纤维化，更大规模确证性临床试验正在开展。我国原研的GLP-1R/GCGR双重激动剂玛仕度肽，GLORY‑2、DREAMS‑3 等Ⅲ期研究结果表明，该药物可以实现减重、纠正血压、血脂、尿酸胰岛素抵抗等代谢紊乱外，依托GCGR肝脏脂解效应，玛仕度肽对脂肪肝具备更强的逆转作用：24周肝脏脂肪含量平均下降73.3%，83.3%受试者肝脂含量降至5%以下。GLP-1相关药物不良反应以胃肠道症状最为常见，包括恶心、呕吐、腹泻和食欲下降，多发生于治疗初期或剂量增加阶段，通常为轻至中度并可随时间缓解，值得注意的是相关效应可产生胃潴留，在进行胃镜检查需要特别注意；此外，单药使用时低血糖风险较低，但与其他降糖药联用时仍有低血糖风险，极少数患者可能会出现胰腺炎、甲状腺髓样癌等其他副作用。因此临床上通常通过逐步加量以提高耐受性并加强相关监测。 3. 成纤维细胞生长因子21（FGF-21）模拟物 现阶段进入临床研究的FGF-21类似物主要包含Efruxifermin、Pegbelfermin、Pegozafermin三类。Ⅱa期临床研究证实，Efruxifermin可显著降低F1-F3期MASH受试者肝脏脂肪分数，药物安全性与耐受性良好。Pegbelfermin（BMS-986036）为聚乙二醇修饰重组人FGF-21，具备体内半衰期延长的优势。Ⅱa期试验结果提示，持续16周每日10mg或每周20 mg给药方案，相较安慰剂可显著缓解肝细胞脂肪变性，仅少数受试者出现轻度不耐受反应；但针对晚期MASH人群开展的Ⅱb期研究未能达到主要疗效终点，仅耐受性良好。Pegozafermin属于长效糖基聚乙二醇化FGF-21衍生物，半衰期与Pegbelfermin相近，Ⅱb期临床数据初步提示该药物在显著逆转MASH相关肝纤维化上有潜在疗效。 4. 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂 PPARs是一类核受体转录因子，主要参与调控脂质代谢及葡萄糖平衡相关基因的表达，包括PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ三种亚型。其中，PPAR-α主要分布于肝脏，负责脂肪酸的氧化以及酮体生成过程；PPAR-γ则主要存在于脂肪组织中，对脂质和葡萄糖代谢发挥重要调控作用；PPAR-δ主要促进脂肪酸的分解代谢。这三种亚型协同作用，共同维持机体尤其是肝脏的能量稳态。针对PPARs的调控已成为开发MASH新药的关键策略。Saroglitazar为PPARα/γ双重激动剂，真实世界临床研究证实其可降低MASLD患者血清肝酶及肝脏硬度。Lanifibranor为泛PPAR激动剂，Ⅱb期临床试验中1200mg给药组受试者MASH显著消退，然而恶心、腹泻、外周水肿、贫血、体质量上升等不良反应发生率明显升高，目前Ⅲ期临床试验正在开展以进一步验证疗效及耐受性。 5. 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i） 现有临床证据表明，SGLT-2抑制剂可降低心血管不良事件发生风险、保护肾功能，减少肝细胞脂肪沉积。一项纳入16项临床试验的荟萃分析证实，SGLT-2i能够显著改善肝功能酶学指标、血脂紊乱并降低BMI水平，但是在不合并糖尿病的MASLD患者中缺乏证据。 6. 法尼醇X受体（FXR）激动剂 奥贝胆酸为口服选择性FXR激动剂，可负反馈抑制胆汁酸合成、调控胆汁排泄通路，同时参与糖脂代谢调控，曾被视作首款有望获批MASH适应症的候选药物；但由于肝脏组织学获益证据不足，且存在诱导低密度脂蛋白胆固醇升高的风险，未能获得FDA加速上市批准。除奥贝胆酸外，改良版的非甾体类FXR激动剂Cilofexor、Tropifexor在Ⅱ期临床中初步体现肝脏保护效应，但剂量依赖性皮肤瘙痒为两种药物最常见不良反应。 7. 其他 线粒体功能损伤及紊乱是MASLD发病机制中的关键环节，多种药物通过修复线粒体稳态发挥MASH干预作用：维生素E通过清除肝细胞内活性氧，减轻氧化应激介导的肝损伤；水飞蓟素及其活性组分具备抗炎、抗氧化双重药理活性。现阶段线粒体靶向药物与其他MASLD治疗方案的联合应用价值仍有待临床试验佐证。基因靶向疗法为遗传性线粒体功能异常相关MASLD提供全新干预思路，基于小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）的核酸药物可特异性调控PNPLA3、HSD17B13等易感致病基因表达。靶向HSD17B13的核酸制剂GSK4532990（ARO-HSD）概念验证试验显示，短期给药可下调肝脏HSD17B13基因转录与蛋白表达，同步降低血清ALT水平，目前包括中国中心在内的全球多中心Ⅱ期临床试验正在进行。 总结 尽管多款已上市及处于各临床阶段的靶向药物为MASLD治疗带来突破性前景，但临床应用仍需注意以下问题： 一方面MASLD发病由遗传易感因素与环境诱因共同介导，不同遗传背景、合并代谢并发症的患者对药物应答存在显著异质性，目前缺乏标准化、可重复的临床分层分型体系，临床试验入组受试者无法实现精准分层，这可能是多数Ⅲ期新药未能达到预设终点的原因。 另一方面MASLD相关肝硬化病变逆转难度较高，针对肝硬化人群开展的Ⅱ期研究多采用肝静脉压力梯度、磁共振弹性成像、纤维化血清评分等替代终点，但尚未形成统一判定标准。基于现有终点设计的新药研发均未取得理想结果，提示肝硬化阶段MASLD药物开发难度更高，该人群的治疗目标与干预策略仍需重新界定。再者，药物治疗的停药时机以及停药后反弹仍是制约MASLD疗效的瓶颈。尽管目前药物总体安全性可，但是相关不良反应仍需要重视。 参考文献 Cobbold JF, Miller H, Hallsworth K, et al. The use of pharmacotherapies in non-cirrhotic metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: a UK expert consensus. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2026 Jul;11(7):616-626. Rinella ME, Sookoian S. Therapeutic targets for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: a personalized approach to disease management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2026 Jun;23(6):460-474. 撰稿：叶俊钊 邵琮翔 初审：林斯楠 复审：肖英莲 终审：陈崴 曾志荣

点击上方👆蓝字 关注我们 依据国内权威诊疗指南 详解原发性胆汁性胆管炎的诊断 用药及全生命周期管理方案 很多病友拿到原发性胆汁性胆管炎的诊断结果，内心都会充满不安，既不清楚这个病的发病逻辑，也看不懂化验单上的各项自身抗体，在用药上常常只知道服用UDCA，对于应答不佳、重叠综合征、二线药物选择等问题一头雾水。结合中华医学会肝病学分会2021版PBC诊疗指南以及国内顶尖专家的临床研究成果，本篇专为病友整理一套完整系统化知识，把流行病学、抗体解读、重叠判定、阶梯用药、预后评分全部梳理清楚，剔除网络上碎片化的错误信息，给大家一套可以长期用来对照复查、指导治疗的管理标准。 一、认识PBC： 发病特点与流行病学数据 1.1 疾病本质 原发性胆汁性胆管炎，旧称原发性胆汁性肝硬化，是一种以肝内小胆管慢性淋巴浆细胞损伤为核心的自身免疫性肝病。免疫系统错误攻击胆管上皮，造成胆汁淤积，长年累月持续损伤肝脏，逐步进展为肝纤维化、肝硬化。 1.2 国内流行病学数据 我国PBC年均发病率约3/10万，患病率21.05/10万，属于罕见病范畴，近些年体检普及，检出率逐年升高。 发病男女比例约1:9～1:10，中老年女性为高发人群。 这里需要重点留意：男性病友往往确诊时病程偏晚，基线ALP更高，UDCA单药应答普遍较差，不良预后风险显著高于女性。 年轻患者大多以乏力、顽固性瘙痒为主要症状，中老年患者多数没有明显体感，仅仅体检发现肝酶异常。长期未规范干预的人群，远期肝脏病变进展风险会明显升高。 1.3 发病两大核心因素 （1）遗传易感性 具有家族聚集特征，家族患病者占全部患者的1.3%～9.0%。如果一级亲属确诊PBC，直系亲属的患病风险会提升6.8～10.7倍。HLA基因、多种免疫相关SNP位点、X染色体基因共同决定发病易感体质，也是目前靶向新药研发的主要方向。 （2）免疫耐受缺失 机体对丙酮酸脱氢酶E2亚单位失去免疫耐受，源源不断产生特异性自身抗体，持续破坏胆管上皮细胞，形成慢性持续性胆管炎症，也是PBC发病最核心的机制。 二、诊断核心： 各项自身抗体的临床价值 自身抗体是筛查、分型、判断远期风险的关键指标，也是我们每次复查必须看懂的内容。 2.1 抗线粒体抗体AMA 90%以上的PBC患者AMA阳性，诊断特异性很高。 但要清楚两点：普通健康人群也会有极低概率出现低滴度AMA阳性，同时丙肝、酒精性肝病、AIH、结缔组织病同样可以伴随AMA升高。 单纯AMA阳性、肝功能完全正常的人群，建议完善肝脏超声+肝脏弹性检测，排除隐匿胆汁淤积，必要时肝穿刺明确有无破坏性胆管炎。 切记：AMA滴度高低，不能直接等同于病情轻重和预后好坏。 2.2 ANA及PBC特异性核抗体 普通PBC患者ANA阳性率在50%～56%，而AMA阴性的PBC病友，ANA阳性率高达85%。 两种最重要的特异性抗体： 抗sp100抗体：欧美人群中滴度越高，胆管炎症越重，规范UDCA治疗后滴度可逐步下降。 抗gp210抗体（高危独立预警指标）：高滴度提示胆汁淤积更严重，胆红素、肝脏硬度更容易升高，是远期肝移植、不良结局的独立危险因素，这类病友必须缩短复查周期，强化治疗方案。 抗Kelch、己糖激酶1抗体属于新型辅助抗体，仅用于科研分型，不作为常规复查项目。 三、PBC-AIH重叠综合征： 国内本土化诊断标准 5%～15%的PBC患者会合并自身免疫性肝炎，也就是重叠综合征，整体预后显著差于单纯PBC和单纯AIH，也是临床上最容易漏诊的类型。 3.1 巴黎国际标准 各满足两条诊断条件，且肝活检存在界面性肝炎方可确诊： PBC标准：ALP≥2倍上限或GGT≥5倍上限；AMA-M2阳性；汇管区胆管损伤。 AIH标准：ALT/AST≥5倍上限；IgG升高或平滑肌抗体阳性；中重度界面炎。 3.2 适合中国人的修正临界值 直接照搬欧美IgG≥2倍上限的标准，在我国灵敏度仅有10%，极易漏诊。国内大量临床研究证实：IgG≥1.3倍正常值上限，是适合国人的诊断截断值，灵敏度60%、特异度97%，已经正式写入2021国内指南。 3.3 重叠综合征治疗方案 基础方案为UDCA联合糖皮质激素；激素不耐受替换硫唑嘌呤；炎症偏重的二线用药优先选择吗替麦考酚酯、他克莫司、环孢素等免疫抑制剂。 四、阶梯化用药方案： UDCA应答不足的全部备选方案 4.1 一线基础用药：UDCA 所有PBC终身基础用药，标准剂量13～15mg/kg/天。作用为保护胆管上皮、促进胆汁流动、抑制肝细胞凋亡，副作用极少。 现实临床数据：30%～40%的病友单用UDCA无法达到理想生化应答，肝纤维化、肝硬化、肝癌风险明显上升，一定要尽早加上二线药物。 4.2 FXR激动剂 奥贝胆酸（OCA） 适合代偿期UDCA应答不佳人群，常规剂量5～10mg每日。可有效降低GGT以及ALP,，使半数患者胆红素恢复正常。 重要禁忌：肝硬化失代偿期严禁使用奥贝胆酸，会大幅增加肝衰竭风险，最常见副作用为剂量依赖性皮肤瘙痒。 新型非甾体FXR激动剂 tropifexor、cilofexor目前处于三期临床试验，优势是瘙痒副作用极低，抗炎抗纤维化效果突出，未来会成为新一代主力二线药物。 4.3 PPAR激动剂 （贝特类，国内实用性最高） 非诺贝特适合合并血脂异常的病友； 苯扎贝特循证证据最充分，BEZURSO两年对照试验结果：30%患者所有肝功指标完全恢复正常，67%ALP回归正常范围，同时抗纤维化、改善顽固性瘙痒。 用药期间定期监测肌酸激酶、血肌酐，警惕一过性肌酐升高和肌肉酸痛。 4.4 其他备选药物 布地奈德肝脏首过代谢率高，全身激素副作用更小，但现有证据无法稳定改善生化和组织学，进展期肝硬化慎用，需警惕门静脉血栓。 利妥昔单抗（抗CD20单抗）可以清除B淋巴细胞，六成患者瘙痒明显缓解，仅用于难治性病例，不作为常规方案。 五、预后判断： 应答标准与长期随访逻辑 能不能精准评估UDCA应答，是拉开病友远期生存差距的关键点。 5.1 UDCA应答判定标准 巴黎Ⅱ标准（适合早中期）：用药满1年，ALP＜1.5倍上限，胆红素完全正常，寿命和健康人无差别。 全球最新严苛标准：治疗1年后胆红素＜0.6倍上限+ALP正常，不良结局风险最低，不达标的病友必须及时升级方案。建议服药6个月、12个月两次复查生化，提前预判预后。 5.2 预后评分系统 GLOBE评分、UK-PBC评分对我国人群预测准确度AUC＞0.9，尤其适合抗gp210阳性的高危病友。搭配肝脏弹性扫描，就可以精准给病情分层管理。 5.3 传统高危指标 胆红素、ALP是经典预后标志物；两大最高危因素：UDCA生化不应答、已经出现肝硬化，会显著升高腹水、上消化道出血、肝衰竭风险。梅奥评分多用于终末期评估肝移植时机。 六、总结 1. PBC是完全可以长期稳定控制的自身免疫肝病，不必因为旧名称产生恐慌，国内发病率逐年上升，男性病友整体预后要更加重视。 2. AMA只是筛查指标，不能单独用来确诊，AMA阴性务必完善sp100、gp210抗体，高滴度gp210属于高危信号，加强随访频率。 3. PBC-AIH重叠极易漏诊，国内指南采用IgG≥1.3倍上限作为本土标准，治疗需要UDCA联合免疫抑制剂。 4. UDCA终身服用，近四成人群单药效果不足，代偿期可选用奥贝胆酸、苯扎贝特，失代偿禁止使用奥贝胆酸。 5. 每6～12个月评估一次生化应答，结合预后评分、肝弹、腹部超声分层管理，早期合理干预，绝大多数人可以拥有接近普通人的寿命。 6. 各类新型靶向药物持续临床试验，未来个体化治疗方案会越来越丰富。 文才寄语 各位PBC病友，我们不必被“自身免疫病”“终身服药”的标签困住。医学发展早已打破过去“确诊即走向肝硬化”的旧认知：规范服用UDCA、按时复查、及时调整二线药物、做好长期随访管理，绝大多数人能维持正常生活、工作与寿命。 乏力、瘙痒、指标波动都是疾病可控的信号，不必独自焦虑；有家族病史、gp210抗体阳性、男性病友仅需提高复查频率，并非等同于差预后。 保持规律作息、严格戒酒、不乱服偏方保健品，与肝病专科医生建立长期稳定的诊疗关系，主动学习疾病知识，做自己肝脏健康的第一管理人。漫漫控病之路，科学、耐心与平稳心态，是我们对抗胆管慢性损伤最好的“良药”。 漫漫慢病长路，认知是最好的良药，平稳的心态、稳定的随访、科学的方案，足以护佑我们岁岁安康，从容生活。 END 参考文献 [1] 连敏,马雄.原发性胆汁性胆管炎的诊治进展与难点[J].中华消化杂志,2023,43(4):253-256. [2] 中华医学会肝病学分会.原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南（2021）[J].中华内科杂志,2021,60(8). [3] 2022年中国罕见病流行病学专项报告. [4] BEZURSO临床试验研究、POISE奥贝胆酸三期临床研究原始数据 免责声明 本公众号科普内容仅作健康知识交流，不构成诊疗、用药指导。 切勿自行判病、用药调药，身体不适请前往正规医院遵医嘱诊治。