A Phase 2, Multicenter, Single-Arm Study of Belvarafenib (HM95573) in Combination With Cobimetinib in Patients With Locally Advanced or Metastatic NRAS-Mutant Melanoma

This is a Phase 2 open-label, multicenter, single-arm study evaluating the combination of Belvarafenib and Cobimetinib in patients with locally advanced or metastatic melanoma with NRAS mutations. The study plans to assess ORR, DCR, DOR, TTP, PFS, OS and safety of the participating subjects.
Treatment cycles for all subjects will be 28 days in duration and Belvarafenib and Cobimetinib will be administered orally in combination.

开始日期2026-02-12

申办/合作机构

Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd.

ISRCTN47564876

/ Completed临床1期

A phase I, single-dose, randomized, crossover, relative bioavailability and food-effect study and phase I, single-dose, fixed-sequence, crossover, pH-effect study of belvarafenib (GDC-5573) in healthy subjects

开始日期2022-09-20

申办/合作机构-

NCT04835805

/ Active, not recruiting临床1期

A Phase Ib, Open-Label, Multicenter Study to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics, and Activity of Belvarafenib as a Single Agent and in Combination With Either Cobimetinib or Cobimetinib Plus Nivolumab in Patients With NRAS-Mutant Advanced Melanoma Who Have Received Anti-PD-1/PD-L1 Therapy

This study will evaluate the safety, pharmacokinetics, and activity of belvarafenib as a single agent and in combination with either cobimetinib or cobimetinib plus nivolumab in patients with NRAS-mutant advanced melanoma who have received anti-PD-1/PD-L1 therapy.

开始日期2021-05-13

申办/合作机构

Genentech, Inc.

100 项与 Belvarafenib 相关的临床结果

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100 项与 Belvarafenib 相关的转化医学

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100 项与 Belvarafenib 相关的专利（医药）

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项与 Belvarafenib 相关的文献（医药）

2025-08-01·Nature Chemical Biology

Plasma membrane-associated ARAF condensates fuel RAS-related cancer drug resistance

Article

作者: Su, Wenjing ; Ji, Zhiheng ; Fang, Yue ; Li, Mingyi ; Fan, Zuyan ; Lu, Huasong ; Li, Wen ; Sun, Jun ; Ding, Junjun ; Luo, Mengxin ; Jiang, Zhaodi ; Zhou, Jing ; Xie, Wei ; Shi, Xiaoxian ; Tan, Caiwei ; Ding, Zhifan ; Ma, Weirui

RAF protein kinases are major RAS effectors that function by phosphorylating MEK. Although all three RAF isoforms share a conserved RAS binding domain and bind to GTP-loaded RAS, only ARAF uniquely enhances RAS activity. Here we uncovered the molecular basis of ARAF in regulating RAS activation. The disordered N-terminal sequence of ARAF drives self-assembly, forming ARAF-RAS condensates tethered to the plasma membrane. These structures concentrate active RAS locally, impeding NF1-mediated negative regulation of RAS, thereby fostering receptor tyrosine kinase (RTK)-triggered RAS activation. In RAS-mutant tumors, loss of the ARAF N terminus sensitizes tumor cells to pan-RAF inhibition. In hormone-sensitive cancers, increased ARAF condensates drive endocrine therapy resistance, whereas ARAF depletion reverses RTK-dependent resistance. Our findings delineate ARAF-RAS protein condensates as distinct subcellular structures sustaining RAS activity and facilitating oncogenic RAS signaling. Targeting ARAF-RAS condensation may offer a strategy to overcome drug resistance in both wild-type and mutant ARAF-mediated scenarios.

2025-02-20·BLOOD

BRAFV600E induces key features of LCH in iPSCs with cell type–specific phenotypes and drug responses

Article

作者: Halbritter, Florian ; Ben Soussia-Weiss, Philipp ; van Midden, Wouter ; Distel, Martin ; Hutter, Caroline ; Taschner-Mandl, Sabine ; Schwentner, Raphaela ; Pötschger, Ulrike ; Sturtzel, Caterina ; Hafemeister, Christoph ; Eder, Sebastian K. ; Rados, Magdalena ; Simonitsch-Klupp, Ingrid ; Abagnale, Giulio

Abstract:

Langerhans cell histiocytosis (LCH) is a clonal hematopoietic disorder defined by tumorous lesions containing CD1a+/CD207+ cells. Two severe complications of LCH are systemic hyperinflammation and progressive neurodegeneration. The scarcity of primary samples and lack of appropriate models limit our mechanistic understanding of LCH pathogenesis and affect patient care. We generated a human in vitro model for LCH using induced pluripotent stem cells (iPSCs) harboring the BRAFV600E mutation, the most common genetic driver of LCH. We show that BRAFV600E/WT iPSCs display myelomonocytic skewing during hematopoiesis and spontaneously differentiate into CD1a+/CD207+ cells that are similar to lesional LCH cells and are derived from a CD14+ progenitor. We show that BRAFV600E modulates the expression of key transcription factors regulating monocytic differentiation and leads to an upregulation of proinflammatory molecules and LCH marker genes early during myeloid differentiation. In vitro drug testing revealed that BRAFV600E-induced transcriptomic changes are reverted upon treatment with mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway inhibitors (MAPKis). Importantly, MAPKis do not affect myeloid progenitors but reduce only the mature CD14+ cell population. Furthermore, iPSC-derived neurons (iNeurons) cocultured with BRAFV600E/WT iPSC-derived microglia-like cells, differentiated from iPSC-derived CD34+ progenitors, exhibit signs of neurodegeneration with neuronal damage and release of neurofilament light chain. In summary, the iPSC-based model described here provides a platform to investigate the effects of BRAFV600E in different hematopoietic cell types and provides a tool to compare and identify novel approaches for the treatment of BRAFV600E-driven diseases.

2023-05-01·The Journal of biological chemistry

Structure and RAF family kinase isoform selectivity of type II RAF inhibitors tovorafenib and naporafenib

Article

作者: Beyett, Tyler S ; Vinals, Javier ; Gonzalez-Del Pino, Gonzalo ; Ha, Byung Hak ; Li, Kunhua ; Park, Eunyoung ; Eck, Michael J ; Tkacik, Emre

Upon activation by RAS, RAF family kinases initiate signaling through the MAP kinase cascade to control cell growth, proliferation, and differentiation. Among RAF isoforms (ARAF, BRAF, and CRAF), oncogenic mutations are by far most frequent in BRAF. The BRAF^V600E mutation drives more than half of all malignant melanoma and is also found in many other cancers. Selective inhibitors of BRAF^V600E (vemurafenib, dabrafenib, encorafenib) are used clinically for these indications, but they are not effective inhibitors in the context of oncogenic RAS, which drives dimerization and activation of RAF, nor for malignancies driven by aberrantly dimerized truncation/fusion variants of BRAF. By contrast, a number of "type II" RAF inhibitors have been developed as potent inhibitors of RAF dimers. Here, we compare potency of type II inhibitors tovorafenib (TAK-580) and naporafenib (LHX254) in biochemical assays against the three RAF isoforms and describe crystal structures of both compounds in complex with BRAF. We find that tovorafenib and naporafenib are most potent against CRAF but markedly less potent against ARAF. Crystal structures of both compounds with BRAF^V600E or WT BRAF reveal the details of their molecular interactions, including the expected type II-binding mode, with full occupancy of both subunits of the BRAF dimer. Our findings have important clinical ramifications. Type II RAF inhibitors are generally regarded as pan-RAF inhibitors, but our studies of these two agents, together with recent work with type II inhibitors belvarafenib and naporafenib, indicate that relative sparing of ARAF may be a property of multiple drugs of this class.

项与 Belvarafenib 相关的新闻（医药）

2026-02-20

·网易号

生产制造产业日报(02.19) : 科技医疗动态

公司动态ABL生物公司，ABL111联合疗法二期临床试验首位患者给药 ABL Bio于17日（当地时间）宣布，已启动针对其与合作伙伴NovBridge Biosciences共同开发的双特异性抗体ABL111的全球II期临床试验的首位患者给药。该试验将评估ABL111联合PD-1抑制剂纳武利尤单抗和化疗作为一线治疗转移性胃癌的潜力。生物传感器专家i-SENS已在美国启动其下一代连续血糖监测（CGM）系统CareSens Air 2的FDA研究临床试验。该公司于17日招募了首位患者，旨在收集关键性能和安全性数据，以确定是否符合后续确证试验的资格。韩美制药于19日在国内启动了口服靶向抗癌药Belvarafenib治疗恶性黑色素瘤的II期临床试验的患者给药。这项多中心、单臂试验将评估Belvarafenib联合MEK抑制剂Cobimetinib在45名患者中的疗效和安全性。（摘要由动脉网AI生成）英伟达CEO黄仁勋：将在GTC大会发布“世界前所未见”的全新芯片近日，英伟达CEO黄仁勋在接受采访时透露，今年GTC大会将发布“世界前所未见”的产品。“我们已准备好多款全球首见的新芯片。没有任何事情是容易的，因为所有技术都已达到极限。”GTC 2026大会的主题演讲将于3月15日在加利福尼亚州圣何塞举行，核心聚焦AI基础设施竞赛的新时代。株式会社Gel Coat Biomaterials、东京大学、大成·膜系统株式会社的研究团队的论文刊登在MRS Communications上来自凝胶涂层生物材料、东京大学和大森膜系统的研究团队在《MRS通讯》上发表了一篇论文。该研究介绍了一种新型涂层技术，可显著减少过滤器堵塞问题，这是生物技术和医学诊断领域长期存在的难题。这项突破性技术通过提供一种彻底解决堵塞问题的方案，可能彻底改变价值250亿美元的过滤与分离市场。该技术适用于各种树脂和塑料，采用简单的浸涂和热干燥工艺。它在保持高渗透性的同时显著减少蛋白质吸附，从而延长过滤器的使用寿命并提高效率。这种水凝胶涂层结合了亲水性、疏水性和界面结合单元，形成一层薄而均匀且坚固的涂层。这一创新有潜力降低生物制药生产的成本，并改善早期癌症诊断。（摘要由动脉网AI生成）澳大利亚生物技术公司AusBiotech与Proto Axiom推出全国性的投资者聚焦生命科学合作项目澳大利亚生物技术协会（AusBiotech）与总部位于悉尼的生命科学公司Proto Axiom签署了一份谅解备忘录（MOU），以加强澳大利亚生命科学生态系统中以投资者为导向的项目之间的全国协调。该协议确立了一个协调的活动日程，旨在连接研究人员、投资者和行业利益相关者。主要举措包括三月份的“挑战者健康项目路演”（Challenger Pitch for Health），为研究员创始人提供50万澳元的非稀释性资助；五月份和十月份的早期创新论坛（ESIF）会议，为早期创新者提供行业和投资者的曝光机会；以及一个将于2026年8月启动的新联合项目，初期聚焦于女性健康领域的转化创新。这一合作伙伴关系旨在简化研究人员和创始人的发展路径，提供从早期项目路演到商业化的更清晰路线，从而促进澳大利亚生命科学领域的创新与合作。（摘要由动脉网AI生成）“存储荒”愈演愈烈！三星HBM4据称涨价30% 韩国“芯片双雄”积极扩产三星电子股价创下历史新高，因新一代AI存储芯片定价谈判价格上涨至高30%。今年股价累计上涨近50%，韩国股市刷新高点。三星计划将HBM4组件售价定在约700美元，较HBM3E高出20%-30%。存储芯片短缺持续利好三星及SK海力士，推动Kospi指数年初至今大涨34%。两家公司积极扩产，以把握存储超级周期红利。行业动态全线大涨！芯片股，利好来袭！美股科技板块强势收涨，存储芯片领涨，费城半导体指数涨0.96%。美光科技、西部数据等头部存储厂商股价大幅走高。Meta数据中心扩建计划将采购数百万颗英伟达AI芯片，拉动存储芯片需求。西部数据出售闪迪全部普通股，优化资产结构。英伟达新品发布预期巩固其在AI基础设施领域的领先地位。OpenAI融资规模可能达1000亿美元。存储芯片涨价，全球存储需求增长26%，供需缺口达4.9%。国内半导体产业迎来政策与需求利好，国产替代步伐加快。学习规划建议每日问答丨加紧国防科技创新和先进技术转化需要把握哪些重点中共中央提出加强国防科技创新和先进技术转化，强调科技是核心战斗力，需强化科技强军战略，加快自主创新和原始创新，并畅通科技成果转化路径，以推动国防和军队现代化建设。美军战斗机正飞往中东美军战斗机正飞往中东，可能为大规模轰炸行动做准备。伊朗政府表示国防部队已进入全面战备状态。美军部署了50多架战斗机和数十架空中加油机，准备对伊朗中心进行打击。分析人士预测，美国总统特朗普可能对伊朗发动持续军事行动。特朗普尚未最终决定是否发动攻击，但美军已做好周末发动攻击的准备。伊朗表示，谈判与备战是保障国家利益的互补战略。美国动用《国防生产法》提振草甘膦和磷供应白宫下令确保国内磷和草甘膦除草剂供应，美国唯一草甘膦生产商拜耳称美国以外地区预计不会短缺。俄罗斯警告美国：后果严重俄罗斯外长拉夫罗夫警告美国对伊朗的任何新打击都将产生严重后果，并呼吁各方保持克制。俄方认为美军此前对伊朗核设施的打击存在核事故风险。美军已在中东地区部署大量军力，但特朗普尚未最终决定是否发动军事打击。俄罗斯与伊朗在阿曼湾举行演练，旨在确保民用航运安全。本文由小欧AI基于亿欧数据生成，如有问题及建议，欢迎通过网站底部联系方式和我们联系。

临床2期

2026-02-19

·hanmipharm.com

Hanmi Begins Dosing in Phase 2 Trial of Belvarafenib, a Novel Melanoma Therapy

<Oral Targeted Anticancer Agent> First patient enrolled and dosed in Phase 2 trial at a domestic university hospital on February 23 Meaningful antitumor efficacy in NRAS-mutant melanoma patients with no available therapies in Korea or globally Abdominal CT images showing changes in tumor lesions over time in a clinical trial of combination therapy with belvarafenib and cobimetinib in patients with NRAS-mutant melanoma. (February 19, 2026) For the first time in Korea, Hanmi has begun patient dosing in a domestic Phase 2 clinical trial of Belvarafenib, a novel oral targeted anticancer therapy for the treatment of melanoma, a malignant skin cancer. Hanmi Pharmaceutical, a core operating company of Hanmi Science, announced on February 19 that it enrolled the first patient and completed the first administration in a Phase 2 clinical trial evaluating Belvarafenib in patients with locally advanced or metastatic melanoma harboring NRAS mutations at a domestic university hospital on 12. Notably, the first patient was dosed in just about one month after the Ministry of Food and Drug Safety (MFDS) approved the Phase 2 investigational new drug (IND) application for Belvarafenib in January, underscoring the rapid progress of the clinical program. This Phase 2 trial is being conducted as a multicenter, single-arm study in a total of 45 patients to evaluate the efficacy and safety of a combination therapy of Belvarafenib and cobimetinib, a MEK inhibitor. Melanoma is a difficult-to-treat cancer with limited treatment options and a high risk of recurrence, and most currently available therapies are supplied by foreign pharmaceutical companies. In particular, NRAS-mutant melanoma represents an area of high unmet medical need, with poor prognosis and no approved standard-of-care therapies in Korea or globally. In current clinical practice, Belvarafenib is being administered on a limited basis to certain patients under treatment-purpose use approval (compassionate use). Dr. Young Su Noh, Head of Hanmi’s ONCO Clinical Research and Development Team, stated, “Through this Phase 2 trial, we will closely examine therapeutic efficacy in the NRAS-mutant melanoma patient population and do our utmost to execute clinical development in a more systematic and accelerated manner to deliver encouraging results.” Belvarafenib, originally developed by Hanmi Pharmaceutical, is an oral targeted anticancer agent designed to inhibit RAF and RAS gene mutations within the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway, which is involved in tumor cell growth and proliferation. Based on its differentiated mechanism as a selective RAF dimer inhibitor, Belvarafenib targets tumors harboring BRAF Class II/III alterations and RAS mutations. Unlike conventional BRAF inhibitors that primarily suppress RAF monomers, Belvarafenib is designed to inhibit both BRAF and CRAF dimers, enabling it to overcome resistance issues associated with RAF dimer formation. Accordingly, the combination therapy of Belvarafenib and cobimetinib is regarded as a treatment strategy capable of overcoming the mechanistic limitations of existing BRAF monomer？MEK inhibitor combination therapies while offering potential clinical benefits across a broader range of genetically defined patient populations. Jae Hyun Park, CEO of Hanmi Pharmaceutical, said, “We remain fully committed to developing innovative new medicines that can offer new hope to cancer patients suffering without adequate treatment options,” adding, “We will dedicate every effort to ensuring that Belvarafenib can become a key treatment option that meaningfully closes the long-standing treatment gap in melanoma and other rare and intractable cancers.”

临床2期临床1期临床申请微生物疗法

2026-02-10

·医学界

标准方案缺位下的精准探索：KRAS G12A/BRAF K601N mCRC后线治疗策略|长征MTB

标准方案缺位下的精准探索：KRAS G12A/BRAF K601N mCRC后线治疗策略|长征MTB2026-02-10上海长征医院来源：医生站肿瘤频道长征MTB病例精析第48期近日，第48轮长征疑难肿瘤分子肿瘤专家委员会（Molecular Tumor board，MTB）在长征医院如期举行。MTB是一种多学科协作的模式，整合多样化的患者信息，从分子层面讨论晚期肿瘤患者的治疗问题。MTB以研讨疑难肿瘤患者最佳治疗方案为特色，以提高疑难肿瘤患者治疗远期效果、为患者赢得生存获益为目标。本次MTB聚焦于一例晚期转移性结直肠癌患者。患者分子检测提示KRAS G12A与BRAF K601N共突变，并伴TROP2高表达，提示MAPK通路可能持续激活。会议围绕该罕见共突变背景下的治疗进展及后线精准治疗策略展开讨论，重点评估MEK抑制剂联合抗EGFR单抗及免疫治疗的可行性，并探讨TROP2 ADC及其他潜在治疗方案的应用前景。该病例由临床专家王湛教授带来，同时参与讨论的还有多位肿瘤科医生及燃石医学侯婷博士等分子生物学专家。一、病例速览：关键诊疗时间轴患者基本病情患者男性，64岁，确诊结肠恶性肿瘤2年。 2023年10月中旬无明显诱因出现腹胀不适，上腹部增强CT示腹膜广泛转移饱胀、腹腔大量积液。肠镜见结肠肝曲浸润性肿块，占腔约2/3圈，表面糜烂坏死、质地脆、易出血，考虑结肠肝曲恶性肿瘤。腹水基因检测结果：6个具有明确或潜在临床意义的变异，包括KRAS G12A、BRAF K601N突变。肿瘤突变负荷（TMB）为8.97 muts/Mb，微卫星稳定型（MSS）。临床诊断：结肠恶性肿瘤（腺癌）cTxNxM1（腹膜、大网膜、腹腔、颈部淋巴结），IV期，ECOG 1分；合并恶性腹腔积液、主动脉钙化及2型糖尿病。治疗时间轴： 2023-11-07～2024-01-30，行7周期FOLFOX联合贝伐珠单抗治疗；期间自2023-11-14起，予以三氧化二砷腹腔注射治疗10天。PET-CT（2024-01-31）提示：升结肠癌伴腹膜、大网膜广泛转移，腹腔多发种植转移及大量腹腔积液，双侧颈部及右锁骨上淋巴结转移。 2024-02-18～2024-03-26，行3周期FOLFOX联合信迪利单抗及瑞戈非尼治疗（因奥沙利铂致皮疹停药）。 2024-04-16～2024-06-18，行4周期FOLFIRI联合信迪利单抗及瑞戈非尼治疗。PET-CT（2024-05-07）提示：原发灶及腹膜、大网膜病灶范围与前（2024-01-30）相仿，代谢减低；双侧颈部淋巴结较前缩小。 2024-07-08～2024-10-29，行6周期维持治疗（氟尿嘧啶+信迪利单抗+瑞戈非尼）。 2024-11-20～2025-01-23，行4周期维持治疗（雷替曲塞+信迪利单抗+瑞戈非尼）。PET-CT（2025-02-22）提示：病变范围基本稳定，代谢稍减低；双侧颈部淋巴结进一步缩小，腹腔积液略增多。 2025-03-06～2025-05-08，行4周期伊立替康脂质体联合卡培他滨及信迪利单抗治疗。PET-CT（2025-05-27）提示：病灶范围基本稳定，左下腹壁包块较前增大。 2025-06-18～2025-10-29，予芦康沙妥珠单抗（400 mg，q2w）治疗，其间于2025-08-14及2025-09-11，联合信迪利单抗（200 mg，q3w）。PET-CT（2025-11-27）提示：腹膜、大网膜及腹腔种植转移灶较前（2025-05-27）范围增大、代谢增高，提示疾病进展（PD）。二、检测结果病理与分子结果（2025-06-10） 2025-06-10，腹部包块穿刺活检病理示转移性或浸润性黏液腺癌。免疫组化结果：CK7(−)、CK20(+)、Villin(+)、SATB2(+)、Ki-67(+，30%)、HER2(0)、C-Met(1+，40%)，TROP-2高表达（3+，90%；2+，10%），PD-L1 TPS<1%，Claudin 18.2低表达（1+，20%；2+，5%）。基因检测结果（2023-11-04）三、MTB讨论环节讨论问题： 1. 肠癌同时有KRAS G12A，BRAF K601突变的临床治疗进展如何？ 2. MEK抑制剂 + 抗EGFR单抗 + 抗PD-1抗体方案是否可行？ 3. 其他治疗方案？（建议停止下划，思考5分钟再继续阅读哦~）分子生物学分析：（侯婷博士） 01. 肠癌同时有KRAS G12A，BRAF K601突变的临床治疗进展如何？总体而言，KRAS G12A 与 BRAF K601N 同时突变在结直肠癌中极为罕见，约为0.05%[1]，目前缺乏前瞻性临床试验数据，治疗决策主要基于分子机制推断、回顾性队列及零散病例报道。 KRAS G12A是KRAS突变中一个相对少见但预后高度不良的亚型。在结直肠癌（CRC）中，KRAS突变总发生率约30-50%，而G12A仅占其中的3-7%[2]。两项独立的回顾性CRC队列研究（FMU队列 n=299；AC-ICAM队列 n=178）数据显示，在包括G12D、G12V等常见亚型在内的所有KRAS突变中，G12A患者的无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）均为最短。多变量Cox分析进一步证实了其独立的预后价值。与KRAS野生型患者相比，G12A患者在两个队列中均表现出显著更高的复发与死亡风险：在FMU队列中，RFS风险比（HR）为5.23，OS HR高达10.64；在AC-ICAM队列中，RFS HR为5.13，OS HR为3.83。这些风险显著高于其他非G12A的KRAS突变，而后者的风险比在校正后未显示出统计学意义[2]。这提示KRAS G12A 可能代表了一类生物学行为更具侵袭性的独特分子亚型。目前，针对KRAS G12A的直接靶向治疗仍处于早期探索阶段，尚未有特异性抑制剂获批。现有研究主要聚焦于处于临床前或Ⅰ期临床试验阶段的泛RAS/泛KRAS抑制剂[3]。其中，多靶点RAS抑制剂RMC-6236（daraxonrasib）在针对KRAS G12X突变的Ⅰ期研究（NCT06625320）中表现出初步疗效：在26例二线治疗患者中，客观缓解率（ORR）达35%，疾病控制率（DCR）为92%，中位无进展生存期（mPFS）与中位总生存期（mOS）分别为8.5个月和13.1个月[4]，并已获得FDA突破性疗法认定。然而，该数据主要基于胰腺癌人群，在结直肠癌KRAS G12A患者中的证据仍非常有限。另一泛KRAS抑制剂LY4066434在临床前研究中显示出对包括G12A在内的多种KRAS突变具有抑制活性，且与西妥昔单抗联用具有协同作用，并表现出潜在的血脑屏障穿透能力[5]，但其在结直肠癌G12A亚型中的临床数据尚未系统报道。总体而言，尽管泛KRAS抑制剂为KRAS G12A患者带来了新的治疗方向，但目前针对该突变亚型——尤其在结直肠癌中——的临床药物证据仍较为有限，有待进一步研究验证。 RAS抑制剂临床阶段[3] RMC-6236在胰腺癌二线治疗中疗效 BRAF K601N 属于II类非典型BRAF突变（atypical BRAF mutation, aBRAFmt），其生物学特征与常见的BRAF V600E（I类突变）存在明显差异。在转移性结直肠癌（mCRC）中，非V600 BRAF突变的总体发生率约为2-4%[6]。从机制与分布来看，依据对RAS依赖性和二聚化状态，BRAF突变可被分为三类[7][8]： Ⅰ类突变（如V600E/D/K/R）：以单体形式RAS非依赖性高活性激活MAPK通路，几乎不与RAS共突变，占比约75%； Ⅱ类突变（如G469A/V/R、K601E/N、L597N/Q/R/V、融合等）：通过RAS非依赖性的同源二聚体持续激活MAPK通路，通常对单药BRAF抑制剂不敏感，常见与KRAS/NRAS共突变，占比约9%； Ⅲ类突变（如D594A/G/H/N、G466A/E/R/V、N581I/S/T等）：激酶活性降低或丧失，依赖RAS信号并通过与CRAF异源二聚化激活通路，通常对单药BRAF抑制剂不敏感，常与RAS突变或受体酪氨酸激酶异常激活共存，占比约16%。不同BRAF突变类型作用机制[7] 不同BRAF突变类型分布[8] 与BRAF V600突变患者相比，aBRAF突变患者（以Ⅱ类与Ⅲ类为主）表现出多项显著的临床与分子特征差异：男性比例更高（61% vs 38%），直肠原发肿瘤占比更高（45% vs 8%），同时伴有更低的腹膜转移率（8% vs 24%）和更低比例的错配修复功能缺陷（2% vs 27%），而RAS突变共存的比例则显著更高（41% vs 2%）[6]。预后方面，真实世界数据显示aBRAFmt患者中位OS为14.4个月，显著差于RAS/BRAF野生型（30.5个月）和单纯RAS突变患者（23.4个月）[6]。在cBioPortal数据集中，Ⅱ类突变患者预后介于预后较好的Ⅲ类与较差的V600E之间[8]。无论是否有RAS突变，aBRAFmt均提示不良预后，且Ⅱ类与Ⅲ类突变在OS上无显著差异[6]。在治疗方面，回顾性研究显示，aBRAFmt患者对一线化疗的客观缓解率约为51%，与BRAF V600E突变患者（43%）相近，但显著低于RAS/BRAF野生型（69%）和单纯RAS突变患者（56%）[6]。临床实践中，贝伐珠单抗较EGFR抑制剂更常用于aBRAFmt患者，因EGFR抑制剂在该人群中疗效有限。研究显示，9例接受EGFR抑制剂治疗的aBRAFmt患者均未达到肿瘤客观缓解，其中5例出现快速进展[6]。针对Ⅱ类突变如K601E/N，现有BRAF抑制剂单药疗效不佳。个案报道显示，康奈非尼联合比美替尼及西妥昔单抗方案虽可短期控制病情，但疗效仅维持约2个月即进展[9]。Ⅱ期BEAVER试验及BIG BANG研究进一步证实，当前基于BRAF抑制剂的联合方案在非V600E突变患者中疗效有限，ORR普遍低于20%[10][11]。未来，新一代RAF抑制剂如Belvarafenib（泛RAF同源二聚体抑制剂）在临床前研究中显示出对Ⅱ、Ⅲ类突变的协同抑制活性，为aBRAFmt患者提供了新的治疗探索方向[12]。综上所述，KRAS G12A与BRAF K601N共突变的结直肠癌代表一类高度异质、预后不良且缺乏成熟靶向策略的亚型。现阶段尚无标准化精准治疗方案，现有证据提示其对EGFR抑制剂及传统BRAF靶向联合方案反应有限，泛RAS/RAF抑制剂及新一代通路抑制策略仍处于探索阶段。因此，该分子背景下患者的治疗更倾向于多线化疗、抗血管生成、免疫联合及ADC等“以药找靶”的策略，而非经典的“以靶找药”路径。 02. MEK抑制剂 + 抗EGFR单抗 + 抗PD-1抗体方案是否可行？本例患者存在KRAS G12A与BRAF K601N共突变，提示MAPK（RAS-RAF-MEK-ERK）通路处于持续高水平激活状态。在此分子背景下，单点靶向抑制往往因旁路激活或反馈调控而快速失效。从机制角度看，MEK抑制剂位于通路下游枢纽，理论上可同时覆盖KRAS与BRAF驱动信号，是少数具备“通路级抑制”潜力的药物选择之一。然而，MEK抑制在结直肠癌中常诱导EGFR/RTK上游反馈激活，导致通路重新被激活，单药疗效有限。因此，在MEK抑制基础上联合EGFR单抗，可在机制上阻断反馈环路，实现对MAPK通路更持久、更完整的抑制。类似的“上下游双靶联合”思路已在临床实践中被验证：例如，KRYSTAL-1研究（FDA获批依据）中阿达格拉西布（adagrasib）联合西妥昔单抗用于经治KRAS G12C mCRC患者时，ORR显著优于单药（34% vs 19%），且缓解持续时间亦更长（mDoR 5.8 vs 4.3个月），体现了阻断EGFR反馈的重要性[13][14]。同样，在BRAF V600E mCRC中，BRAF抑制剂联合EGFR单抗亦已成为标准化策略之一，进一步支持MAPK通路联合封锁的合理性。在此基础上进一步叠加免疫治疗的逻辑在于：MAPK通路抑制可能改善肿瘤免疫微环境，使MSS结直肠癌对免疫治疗的“冷肿瘤”状态发生一定转化。动物模型研究显示，在KRAS突变CRC中，MEK抑制会诱导EGFR反馈激活并伴随PD-L1上调，导致耐药；而当联合EGFR抑制剂与PD-L1抑制剂时，可观察到显著肿瘤退缩与生存期延长，提示三联策略可能通过诱导有效抗肿瘤免疫反应克服耐药[15]。临床证据方面，虽然本例为BRAF K601N，但目前最接近的可借鉴数据主要来自 BRAF V600E MSS mCRC人群。一项II期临床研究评估了达拉非尼 + 曲美替尼 + 帕尼单抗 + 斯帕珠单抗（PD-1抑制剂）的四联方案，在MSS BRAF V600E mCRC中观察到约25-30%的ORR，提示在MAPK通路被强力抑制的背景下，免疫治疗在MSS结直肠癌中可能出现协同效应[16]。进一步的临床支持来自近期的一项I/II期临床研究，康奈非尼 + 西妥昔单抗 + 纳武单抗用于经治MSS BRAF V600E mCRC患者（n=26），在ITT人群中ORR达到46%，DCR高达96%，中位PFS为7.4个月，中位OS达22.0个月，且安全性总体可控，仅23%出现3-4级治疗相关不良反应[17]。该研究提示：MAPK通路抑制 + EGFR阻断 + PD-1免疫联合可能成为MAPK驱动型CRC的重要治疗模式。综合来看，MEK抑制剂 + EGFR单抗 + PD-1抗体在理论机制上具备明确合理性，并在BRAF V600E MSS mCRC中已有较强的临床证据支撑。然而，需要强调的是：现有数据主要来自 V600E人群，而本例为 BRAF K601N（II类突变）且合并KRAS突变，其信号依赖性、二聚化特征及耐药机制可能不同，因此该三联策略在本病例中的真实获益仍缺乏直接证据支持。更合理的定位是：可作为临床试验优先考虑的探索方向，而非常规推荐的标准方案。 03. 其他治疗方案？对于一名经历了 FOLFOX/FOLFIRI、贝伐/瑞戈非尼、信迪利单抗及TROP2 ADC（芦康沙妥珠单抗）治疗后进展的KRAS G12A/BRAF K601N突变患者，治疗决策已进入“无人区”，后续治疗策略需要从“可及性+机制互补+毒性可控”角度重新布局。以下基于前沿证据的替代方案探讨： 1. TROP2 ADC：是“终点”还是“新起点”？虽然患者在芦康沙妥珠单抗（SKB264）治疗后出现进展，但TROP2靶点在CRC中的临床价值仍值得进一步深挖。 TROP2在CRC中表达普遍，并与侵袭性生物学行为相关。有研究显示，约68.4%的CRC患者存在TROP2高表达，且其在肿瘤组织中的表达水平显著高于正常组织（P<0.001）。同时，TROP2高表达与更高的肝转移风险、肿瘤相关死亡率及更差的预后显著相关（P<0.05）[18]。此外，一项III期研究对晚期mCRC患者进行TROP2分层分析（n=386）发现，TROP2表达与生存结局呈负相关：TROP2低表达患者PFS与OS更优，多变量分析进一步证实其与PFS、OS独立相关（PFS p=0.022，OS p=0.023）[19]。值得注意的是，在TROP2中高表达患者中，强化治疗（FOLFOXIRI+贝伐珠单抗）可带来更显著的OS获益（交互作用p=0.041），提示该类患者可能需要更高治疗强度以对抗其侵袭性特征。在药物研发方面，TROP2 ADC证据正在快速累积。例如SHR-A1921的泛实体瘤I期研究（n=391）显示其整体ORR可达24.8%。尽管CRC队列（n=10）ORR为0%，但DCR达70%。其优势在于骨髓抑制毒性较低，口腔炎虽常见但多为1-2级，提示该药在CRC中更可能表现为“疾病控制型”而非高缓解率药物，且疗效可能高度依赖分子背景、既往治疗线数及肿瘤微环境状态。与此同时，戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan）在CRC中的疗效证据正在累计中，包括II/III期TROPHIT-1研究（NCT06243393）比较戈沙妥珠单抗与标准治疗在转移性CRC中的疗效，以及I/II期MK-9999-02A研究（NCT06243393，国内可入组）探索戈沙妥珠单抗单药或联合方案用于既往经治胃肠道肿瘤疗效。综上，本例患者TROP2显著高表达（3+占90%），具备明确靶点基础。尽管SKB264治疗进展，TROP2 ADC仍可作为后续临床试验的重要保留方向，尤其是新一代ADC、不同payload构型ADC或联合治疗策略，仍可能带来获益。 2. 针对 KRAS 突变的“迂回战术”：PLK1 抑制剂针对KRAS G12A这种缺乏直接抑制剂的突变，Onvansertib（PLK1 抑制剂）提供了一种独特的“合成致死”策略。对于KRAS突变型mCRC，Ⅱ期研究（NCT03303339）显示，Onvansertib联合FOLFIRI+贝伐珠单抗用于既往接受奥沙利铂/氟尿嘧啶治疗后的KRAS突变mCRC患者，展现出较有竞争力的缓解率与生存获益，中位DoR为11.7个月，中位PFS为8.4个月，并且毒性整体可控[20]。该策略的优势在于其并不依赖RAS亚型（不限于G12C），对本例KRAS G12A患者更具适配性，属于后线阶段值得优先考虑的“机制互补型方案”。 Onvansertib联合FOLFIRI+贝伐珠单抗的疗效[20] 3. 免疫环境的“降维打击”：PD-1/VEGF 双抗方案本例为MSS结直肠癌，传统PD-1单药获益有限，但近年来PD-1与VEGF通路协同已成为MSS CRC免疫破局的重要方向。依沃西单抗（AK112，PD-1/VEGF双抗）在MSS/pMMR mCRC一线治疗的II期AK112-206研究研究（n=40）中展现出令人关注的高缓解率，其中，依沃西单抗联合FOLFOXIRI ORR高达81.8%，联合抗CD47单抗（莱法利单抗）组ORR更是达到88.9%[21]。对于本例患者而言，虽然已接受过信迪利单抗及抗血管生成药物（贝伐珠单抗、瑞戈非尼）治疗，但PD-1/VEGF双抗属于不同结构的免疫-血管调控方式，可能产生优于传统“瑞戈非尼+PD-1”的效果，仍可作为临床试验方向重点关注，尤其适用于需要快速缓解的腹膜广泛转移与腹水负荷人群。 4. 其他值得关注的前沿方向除上述主线方案外，本例病理提示黏液腺癌并伴长期腹膜广泛转移，这类患者往往对系统治疗敏感性较差，但局部治疗与腔内控制有时可改善生活质量与疾病负荷，后续可考虑腹水控制为导向的治疗策略：如抗血管药物序贯、腹腔灌注化疗/热灌注（若条件允许）。另外，KRAS G12A的激活依赖于上游信号的输入，SHP2 抑制剂（如 RMC-4630）联合MEK抑制剂在早期研究中显示出对RAS突变实体瘤的抑制作用，后续如果有条件也可尝试[22]。综上所述，KRAS G12A与BRAF K601N共突变的mCRC极为罕见，目前缺乏标准化精准治疗方案，后线策略更多依赖机制推断与有限循证证据。在MAPK通路持续激活背景下，MEK抑制剂+抗EGFR单抗+PD-1抗体可能是一条较有逻辑的通路阻断与免疫增敏策略，值得重点评估。此外，患者TROP2强阳性（3+占90%），尽管已接受芦康沙妥珠单抗后进展，但更换新一代TROP2 ADC或不同payload ADC仍可作为后续临床试验的重要方向。与此同时，onvansertib（PLK1抑制剂）+FOLFIRI+贝伐珠单抗为KRAS突变人群更具可落地性的后线选择之一；而PD-1/VEGF双抗联合强化化疗则是当前MSS型mCRC免疫破局最值得关注的研究方向之一，建议优先评估并积极筛选可入组临床试验。四、临床团队分析和方案选择王湛教授（主诊医生）：首先需要考虑药物可及性。虽然RMC-6236等泛RAS抑制剂在国外进展明确，但国内相关临床研究有限，实际可及机会较少，因此“能否用得上”仍是现实决策的关键。针对该患者KRAS G12A与BRAF K601N共突变，我认为MAPK通路呈持续活化，单点抑制难以持久。目前尝试的“曲美替尼+西妥昔单抗+信迪利单抗”三联策略，借鉴了KRAS G12C与BRAF突变结直肠癌的联合治疗思路：在上游RAS/BRAF同时异常时，通过下游MEK进行通路级抑制，联合EGFR单抗阻断反馈激活，再叠加免疫治疗以寻求协同增效。国内已有类似探索，如东方医院权明团队采用国产MEK抑制剂妥拉美替尼联合西妥昔单抗及免疫治疗的初步尝试，纳入3例患者疗效不一，提示该路径仍处探索阶段，但方向具有一定合理性。目前本例患者刚完成第1周期治疗，疗效尚待评估，需后续影像与临床数据进一步验证该策略的可行性。柳珂教授：今天讨论使我对非经典BRAF突变的生物学机制理解更深，尤其明确了其RAS依赖特征与二聚体激活模式，这对后续治疗推演至关重要。我也意识到，分子亚型划分与临床表现未必完全对应。比如，部分研究提示RAS或非V600E BRAF共突变患者在临床特征上有一定规律，但本例患者表现并不完全吻合；不同研究中疗效的差异也说明，这类罕见突变的循证证据仍然有限，结论很难直接指导个体化治疗。因此，在证据尚不充分的前提下，我认为“没有唯一标准答案”。不过，基于今天对通路机制的梳理，王教授提出的MAPK通路联合抑制（MEK抑制剂+EGFR抑制剂+免疫治疗）仍是一条值得探索的路径，至少为患者保留了治疗希望。此外，从新药研发趋势看，非G12C RAS突变（如G12D）在胰腺癌等癌种中更常见，相关靶向药物的临床证据也正逐步积累。若患者治疗意愿积极，未来可考虑在跨癌种框架下借鉴类似联合策略；从科研层面，也可设计篮子试验或泛癌种队列研究，为这类罕见突变积累可转化的真实世界证据。专家总结臧远胜教授总结：尽管现有数据提示TROP2 ADC（如SHR-A1921）在结直肠癌中整体缓解率有限，但本例患者在芦康沙妥珠单抗联合信迪利单抗治疗中实现了超过4个月的疾病稳定，说明TROP2 ADC在CRC中并非完全无效。同时我认为，TROP2 ADC之间不能仅以国产或进口来做横向比较，更关键的是ADC的结构设计差异，包括抗体本身、连接子稳定性、payload类型以及旁观者效应强弱等。从今天的讨论来看，SHR-A1921在CRC中可能表现一般，但这并不代表TROP2靶点不适用于CRC。未来仍需更多队列或真实世界研究，进一步验证戈沙妥珠单抗、芦康沙妥珠单抗等不同TROP2 ADC在CRC中的疗效差异，尤其值得关注的是：旁观者效应较强的ADC是否一定依赖高TROP2表达？低表达患者是否同样可能获益？这些问题都需要更多数据回答。此外，柳珂老师提到KRAS非G12C突变未来可考虑篮子研究，我非常认同。对于本例这种缺乏标准后线方案的患者，只要患者有需求、药物仍具可及性，我们就应该保持探索精神。包括以篮子研究思路去尝试MEK抑制剂+抗EGFR单抗+PD-1的联合策略，我认为完全可以实践探索。临床上很多时候疗效并不完全按“教科书逻辑”发生，偶尔会出现意想不到的获益。只要患者和家属高度配合，我们提出的方案能真正落地执行，就有机会为患者争取更长的生存时间。因此我支持继续保持开放思路，积极探索多种可能的治疗路径，并建议持续随访和动态评估该患者后续治疗反应。往期回顾 MTB探讨：HER2阳性晚期肝内胆管癌治疗策略｜第45轮长征疑难肿瘤MTB会议从EGFR ex20ins到BRAF V600E：当罕见继发突变出现，MTB如何决策？| 长征MTB 精准破局难治性宫颈癌！从AKT突变到ADC治疗的多学科思考|长征MTB 欢迎关注[长征MTB]专栏，获取前沿、深度的疑难肿瘤诊疗洞见。参考文献共22篇[1]J Gastrointestin Liver Dis. 2020 Jun 3;29(2):251-256[2]Cancers (Basel). 2025 Nov 7;17(22):3599[3]Trends Cancer. 2025 Feb;11(2):91-116[4]https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/revolution-medicines-shares-new-clinical-results-supporting[5]Cancer Res (2025) 85 (8_Supplement_1): 4375[6]Int J Cancer. 2024 Feb 1;154(3):488-503[7]Cancers (Basel). 2023 Sep 17;15(18):4604[8]Biomark Res. 2023 Jan 25;11(1):11[9]World J Gastrointest Oncol. 2024 Jul 15;16(7):3357-3363[10]J Clin Oncol. 2024;42:16s (suppl; abstr 3104)[11]ESMO Open. 2020;5(1):e000624[12]J Clin Oncol. 2025;43:16s (suppl; abstr 3117)[13]N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):44-54[14]Cancer Discov. 2024 Jun 3;14(6):982-993[15]J Exp Clin Cancer Res. 2019 Dec 16;38(1):492[16]N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):44-54[17]Cancer Cell. 2025 Nov 10;43(11):2106-2118.e3[18]Clin Cancer Res. 2006 May 15;12(10):3057-63[19]Br J Cancer. 2023 Mar;128(7):1391-1399[20]J Clin Oncol. 2025 Mar;43(7):840-851[21]2024 ESMO，514MO[22]Nat Cell Biol. 2018 Sep;20(9):1064-1073仅供医学人士参考

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性黑色素瘤	临床2期	韩国	Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd.	2026-02-12
NRAS突变黑色素瘤	临床2期	韩国	Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd.	2026-02-12
转移性实体瘤	临床2期	美国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-01-18
转移性实体瘤	临床2期	中国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-01-18
转移性实体瘤	临床2期	日本	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-01-18
转移性实体瘤	临床2期	澳大利亚	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-01-18
转移性实体瘤	临床2期	比利时	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-01-18
转移性实体瘤	临床2期	巴西	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-01-18
转移性实体瘤	临床2期	加拿大	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-01-18
转移性实体瘤	临床2期	丹麦	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-01-18

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04589845 (TAPISTRY, ESMO2024)	临床2期	转移性实体瘤 \| 实体瘤 \| 非小细胞肺癌 BRAF class II	-	Belvarafenib 400 mg	獵糧製齋衊築廠鬱觸憲(憲壓夢鬱選顧遞鹽壓觸) = 30 (100.0) vs 23 (95.8) of pts experienced at least one adverse event with Belvarafenib 400 mg vs Placebo 壓願繭鑰鬱壓窪餘鹹獵 (顧獵襯構觸膚淵範醖廠 ) 更多	不佳	2024-09-14
NCT04589845 (TAPISTRY, ESMO2024)	临床2期	转移性实体瘤 \| 实体瘤 \| 非小细胞肺癌 BRAF class II	-	Placebo		不佳	2024-09-14
NCT03284502 (HM-RAFI-103, ESMO 12023 \| ESMO 22023) 人工标引	临床1期	BRAF突变实体瘤 BRAF mutation	133	Belvarafenib 300mg PO BID + Cobimetinib 20mg PO TIW	-	积极	2023-10-23
NCT03284502 (HM-RAFI-103, ESMO 12023 \| ESMO 22023) 人工标引	临床1期	BRAF突变实体瘤 BRAF mutation	133	Belvarafenib 300mg PO BID + Cobimetinib 20mg PO TIW (SC-A: BRAF fusion)	範夢廠鹹觸衊鹽繭衊鹹(繭醖窪夢鹹鏇觸壓壓憲) = 範淵獵鬱積範網衊憲繭鑰鏇構鹹觸選鹽鏇窪積 (觸觸顧鑰壓範遞齋衊積, 68.05 ~ 99.83) 更多	积极	2023-10-23
NCT03284502 (ESMO2021) 人工标引	临床1期	RAS/RAF 突变的实体瘤 NRAS Mutation \| BRAF Mutation	118	cobimetinib+belvarafenib (NRASm melanoma)	製積糧製願憲繭淵壓淵(鹹廠簾壓網積網獵鬱網) = The most common treatment-emergent adverse events (TEAEs) were dermatitis acneiform (52.5%), diarrhea (28.0%), rash (27.1%), and increased CPK level (25.4%). 齋醖齋艱觸鏇糧積糧範 (艱餘觸糧憲膚蓋網網積 )	积极	2021-09-16
NCT03284502 (ESMO2021) 人工标引	临床1期	RAS/RAF 突变的实体瘤 NRAS Mutation \| BRAF Mutation	118	cobimetinib+belvarafenib (BRAFm melanoma)		积极	2021-09-16
NCT03284502 (ASCO2021)	临床1期	NRAS突变黑色素瘤 \| HR阳性/HER2低表达实体瘤	32	Belvarafenib	鏇鹹齋壓簾淵廠獵鑰醖(網製築簾齋顧觸餘糧簾) = 襯襯鏇鏇鏇網淵範淵膚膚願鏇齋獵餘觸繭顧遞 (餘襯齋鬱鹹艱壓齋鹽鏇 )	-	2021-05-28
NCT02405065 \| NCT03118817 (ASCO2019)	临床1期	BRAF突变实体瘤	-	Belvarafenib	簾範鹹鹹範衊淵觸糧積(選蓋鹹築選鹹構築淵餘) = The most common treatment-emergent adverse events that occurred in more than 20% of patients were dermatitis acneiform 範衊壓範齋鑰鏇醖獵繭 (壓製窪齋壓醖網鑰蓋襯 ) 更多	积极	2019-05-26
NCT02405065 (ASCO 12016 \| ASCO 22016) 人工标引	临床1期	实体瘤	31	Belvarafenib	壓顧廠積襯願窪構鑰淵(憲願築觸鬱顧築積壓鏇) = One patient at 200mg BID experienced grade 3 skin rash 憲簾遞齋獵憲衊選構範 (廠蓋選膚艱壓鏇顧鬱觸 ) 更多	积极	2016-06-05
AACR2015	临床1期	黑色素瘤	-	HM95573	衊鏇獵鹽醖壓範壓襯鏇(夢觸衊膚衊獵選膚衊範) = 壓鬱醖淵構鹹選觸構鹽衊簾顧膚遞範鹹選醖簾 (選繭簾鏇壓蓋衊築鬱願 ) 更多	-	2015-08-01