A phase I, single-dose, randomized, crossover, relative bioavailability and food-effect study and phase I, single-dose, fixed-sequence, crossover, pH-effect study of belvarafenib (GDC-5573) in healthy subjects

开始日期2022-09-20

申办/合作机构-

NCT04835805

/ Active, not recruiting临床1期

A Phase Ib, Open-Label, Multicenter Study to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics, and Activity of Belvarafenib as a Single Agent and in Combination With Either Cobimetinib or Cobimetinib Plus Nivolumab in Patients With NRAS-Mutant Advanced Melanoma Who Have Received Anti-PD-1/PD-L1 Therapy

This study will evaluate the safety, pharmacokinetics, and activity of belvarafenib as a single agent and in combination with either cobimetinib or cobimetinib plus nivolumab in patients with NRAS-mutant advanced melanoma who have received anti-PD-1/PD-L1 therapy.

开始日期2021-05-13

申办/合作机构

Genentech, Inc.

NCT04589845

/ Recruiting临床2期

Tumor-agnostic Precision Immuno-oncology and Somatic Targeting Rational for You (TAPISTRY) Phase II Platform Trial

TAPISTRY is a Phase II, global, multicenter, open-label, multi-cohort study designed to evaluate the safety and efficacy of targeted therapies or immunotherapy as single agents or in rational, specified combinations in participants with unresectable, locally advanced or metastatic solid tumors determined to harbor specific oncogenic genomic alterations or who are tumor mutational burden (TMB)-high as identified by a validated next-generation sequencing (NGS) assay. Participants with solid tumors will be treated with a drug or drug regimen tailored to their NGS assay results at screening. Participants will be assigned to the appropriate cohort based on their genetic alteration(s). Treatment will be assigned on the basis of relevant oncogenotype, will have cohort-specific inclusion/exclusion criteria, and, unless otherwise specified, will continue until disease progression, loss of clinical benefit, unacceptable toxicity, participant or physician decision to discontinue, or death, whichever occurs first.

开始日期2021-01-18

申办/合作机构

Hoffmann-La Roche, Inc.

100 项与 Belvarafenib 相关的临床结果

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100 项与 Belvarafenib 相关的转化医学

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100 项与 Belvarafenib 相关的专利（医药）

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项与 Belvarafenib 相关的文献（医药）

2025-08-01·Nature Chemical Biology

Plasma membrane-associated ARAF condensates fuel RAS-related cancer drug resistance

Article

作者: Su, Wenjing ; Ji, Zhiheng ; Fang, Yue ; Li, Mingyi ; Fan, Zuyan ; Lu, Huasong ; Li, Wen ; Sun, Jun ; Ding, Junjun ; Luo, Mengxin ; Jiang, Zhaodi ; Zhou, Jing ; Xie, Wei ; Shi, Xiaoxian ; Ding, Zhifan ; Tan, Caiwei ; Ma, Weirui

RAF protein kinases are major RAS effectors that function by phosphorylating MEK. Although all three RAF isoforms share a conserved RAS binding domain and bind to GTP-loaded RAS, only ARAF uniquely enhances RAS activity. Here we uncovered the molecular basis of ARAF in regulating RAS activation. The disordered N-terminal sequence of ARAF drives self-assembly, forming ARAF-RAS condensates tethered to the plasma membrane. These structures concentrate active RAS locally, impeding NF1-mediated negative regulation of RAS, thereby fostering receptor tyrosine kinase (RTK)-triggered RAS activation. In RAS-mutant tumors, loss of the ARAF N terminus sensitizes tumor cells to pan-RAF inhibition. In hormone-sensitive cancers, increased ARAF condensates drive endocrine therapy resistance, whereas ARAF depletion reverses RTK-dependent resistance. Our findings delineate ARAF-RAS protein condensates as distinct subcellular structures sustaining RAS activity and facilitating oncogenic RAS signaling. Targeting ARAF-RAS condensation may offer a strategy to overcome drug resistance in both wild-type and mutant ARAF-mediated scenarios.

2025-02-20·BLOOD

BRAFV600E induces key features of LCH in iPSCs with cell type–specific phenotypes and drug responses

Article

作者: Halbritter, Florian ; Ben Soussia-Weiss, Philipp ; van Midden, Wouter ; Distel, Martin ; Hutter, Caroline ; Taschner-Mandl, Sabine ; Schwentner, Raphaela ; Pötschger, Ulrike ; Sturtzel, Caterina ; Hafemeister, Christoph ; Eder, Sebastian K. ; Rados, Magdalena ; Simonitsch-Klupp, Ingrid ; Abagnale, Giulio

Abstract:

Langerhans cell histiocytosis (LCH) is a clonal hematopoietic disorder defined by tumorous lesions containing CD1a+/CD207+ cells. Two severe complications of LCH are systemic hyperinflammation and progressive neurodegeneration. The scarcity of primary samples and lack of appropriate models limit our mechanistic understanding of LCH pathogenesis and affect patient care. We generated a human in vitro model for LCH using induced pluripotent stem cells (iPSCs) harboring the BRAFV600E mutation, the most common genetic driver of LCH. We show that BRAFV600E/WT iPSCs display myelomonocytic skewing during hematopoiesis and spontaneously differentiate into CD1a+/CD207+ cells that are similar to lesional LCH cells and are derived from a CD14+ progenitor. We show that BRAFV600E modulates the expression of key transcription factors regulating monocytic differentiation and leads to an upregulation of proinflammatory molecules and LCH marker genes early during myeloid differentiation. In vitro drug testing revealed that BRAFV600E-induced transcriptomic changes are reverted upon treatment with mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway inhibitors (MAPKis). Importantly, MAPKis do not affect myeloid progenitors but reduce only the mature CD14+ cell population. Furthermore, iPSC-derived neurons (iNeurons) cocultured with BRAFV600E/WT iPSC-derived microglia-like cells, differentiated from iPSC-derived CD34+ progenitors, exhibit signs of neurodegeneration with neuronal damage and release of neurofilament light chain. In summary, the iPSC-based model described here provides a platform to investigate the effects of BRAFV600E in different hematopoietic cell types and provides a tool to compare and identify novel approaches for the treatment of BRAFV600E-driven diseases.

2024-08-20·JOURNAL OF VIROLOGY

The Raf kinase inhibitors Dabrafenib and Regorafenib impair Zika virus replication via distinct mechanisms

Article

作者: Wilken, Lucas ; Elbahesh, Husni ; Rimmelzwaan, Guus F

ABSTRACT:

Zika virus (ZIKV) is a re-emerging mosquito-borne flavivirus that has been associated with congenital neurological defects in fetuses born to infected mothers. At present, no vaccine or antiviral therapy is available to combat this devastating disease. Repurposing drugs that target essential host factors exploited by viruses is an attractive therapeutic approach. Here, we screened a panel of clinically approved small-molecule kinase inhibitors for their antiviral effects against a clinical isolate of ZIKV and thoroughly characterized their mechanisms of action. We found that the Raf kinase inhibitors Dabrafenib and Regorafenib potently impair the replication of ZIKV, but not that of its close relative dengue virus. Time-of-addition experiments showed that both inhibitors target ZIKV infection at post-entry steps. We found that Dabrafenib, but not Regorafenib, interfered with ZIKV genome replication by impairing both negative- and positive-strand RNA synthesis. Regorafenib, on the other hand, altered steady-state viral protein levels, viral egress, and blocked NS1 secretion. We also observed Regorafenib-induced ER fragmentation in ZIKV-infected cells, which might contribute to its antiviral effects. Because these inhibitors target different steps of the ZIKV infection cycle, their use in combination therapy may amplify their antiviral effects which could be further explored for future therapeutic strategies against ZIKV and possibly other flaviviruses.

IMPORTANCE:

There is an urgent need to develop effective therapeutics against re-emerging arboviruses associated with neurological disorders like Zika virus (ZIKV). We identified two FDA-approved kinase inhibitors, Dabrafenib and Regorafenib, as potent inhibitors of contemporary ZIKV strains at distinct stages of infection despite overlapping host targets. Both inhibitors reduced viral titers by ~1 to 2 log 10 (~10-fold to 100-fold) with minimal cytotoxicity. Furthermore, we show that Dabrafenib inhibits ZIKV RNA replication whereas Regorafenib inhibits ZIKV translation and egress. Regorafenib has the added benefit of limiting NS1 secretion, which contributes to the pathogenesis and disease progression of several flaviviruses. Because these inhibitors affect distinct post-entry steps of ZIKV infection, their therapeutic potential may be amplified by combination therapy and likely does not require prophylactic administration. This study provides further insight into ZIKV-host interactions and has implications for the development of novel antivirals against ZIKV and possibly other flaviviruses.

项与 Belvarafenib 相关的新闻（医药）

2025-10-24

·百度百家

北京大学团队，揭秘非V600E BRAF突变，挑战与新药带来希望

在咱们谈论癌症治疗的时候，很多人脑海里浮现的可能还是化疗、放疗这些传统方法。但实际上，今天的医学已经进入了一个全新的时代，叫做“精准医疗”。这就像我们以前买衣服，可能只有一个大中小号，总有人穿着不合身；而现在，我们可以量身定制，确保每一件衣服都完美贴合。在对抗结直肠癌这个常见恶性肿瘤的战斗中，这种“量身定制”的理念正变得越来越重要。过去，我们发现了一个叫做BRAF的基因，当它发生一种名为“V600E”的突变时，就如同给癌细胞踩下了油门，让它疯狂生长。于是，科学家们研发了专门针对这个突变的靶向药，取得了一定的效果。然而，一个新问题很快就摆在了医生和患者面前：是不是所有BRAF基因突变都是一个模子刻出来的？如果不是，我们用同样的药物去治疗，会不会像用一把钥匙去开所有的锁一样，有的能打开，有的却纹丝不动呢？最近，来自北京大学肿瘤医院的沈琳教授、李健教授和许婷教授团队，受邀在全球顶尖的肿瘤学资讯平台《ASCO Daily News》上，系统地解答了这个问题。他们把一类过去被忽视，但数量并不少的“非主流”BRAF突变——也就是非V600E BRAF突变——带到了聚光灯下，为全世界的医生和研究者梳理了其中的挑战与未来的治疗方向。他们的权威解读，不仅展现了中国学者在肿瘤研究领域的深度和前瞻性，也为无数被这类罕见突变困扰的患者带来了新的希望。要理解这个问题，我们首先得知道这个BRAF基因到底在我们的细胞里扮演什么角色。您可以把它想象成细胞内部一条“生长信号”高速公路上的一个关键开关。正常情况下，这个开关受到严格管控，该开的时候开，该关的时候关，确保细胞有序生长。而基因突变，就相当于这个开关坏了，一直卡在“开”的位置上，导致信号不停地往下传，细胞就像脱缰的野马一样失控增殖，最终形成肿瘤。沈琳教授团队的综述告诉我们，这个坏掉的开关，其实有好几种不同的“坏法”，而不同的“坏法”决定了癌细胞的行为模式和我们应该采取的对策。根据它们的生物学特性，科学家们把BRAF突变分成了三大类型。第一类，就是我们最熟悉的V600E突变。它的特点是“单兵作战能力”极强，自己一个突变蛋白就能激活整条信号通路，战斗力爆表。我们以前开发的很多靶向药，就是专门对付这种“独行侠”的。然而，真正复杂的是另外两类，也就是我们今天的主角——非V600E突变。第二类突变，比如K601、G464等，它们的特点是“无兄弟，不成军”。它们不像第一类那样单打独斗，而是必须“成双成对”地形成一个叫做“二聚体”的结构，才能激活信号。更关键的是，它们组队激活信号，不需要听从上级（比如RAS蛋白）的指令，可以“自作主张”。这就解释了为什么以前那些针对“独行侠”的药物对它们效果不佳，因为药物只能打掉一个，另一个还在，它们很快又能重新组队。第三类突变，比如D594，则更加“狡猾”。它自身的“战斗力”其实很弱，甚至可以说没有。但它特别擅长“借力打力”，它会主动去和上游的信号蛋白（如RAS）以及自己的“兄弟蛋白”（CRAF）紧密结合，通过这种方式，间接地把生长信号给传递下去。所以，这一类突变的特点是，它自己不行，但极其依赖上游信号的持续输入。这三种不同的“坏法”，直接导致了患者在临床上表现出完全不同的特征。比如，携带第一类V600E突变的患者，通常年纪较大，肿瘤多发于右半结肠，恶性程度更高，预后也更差。而携带非V600E突变（第二、三类）的患者，往往更年轻，肿瘤多见于左半结肠，整体病程相对温和，预后也普遍更好一些。特别是深入比较第二类和第三类突变后发现，携带第二类突变的患者，生存期通常比携带第三类突变的患者要短，这说明第二类突变虽然罕见，但可能更具侵袭性。这些发现的意义远不止于学术层面，它直接指导着临床治疗的选择。既然第三类突变那么依赖上游的信号，那我们是不是可以直接把它的上游信号给掐断呢？答案是肯定的。一项重要的回顾性研究验证了这个想法。研究人员分析了40名携带非V600E BRAF突变的转移性结直肠癌患者，其中28人是第三类突变，12人是第二类突变。当他们使用能够阻断上游EGFR信号的靶向药（如西妥昔单抗）进行治疗时，结果非常清晰：携带第三类突变的患者，治疗有效率很高；而携带第二类突变的患者，几乎没有任何反应。这个结果有力地证明，对于非V600E突变的患者，我们不能再“一刀切”地用药，必须先通过基因检测分清楚到底是哪一类突变，才能制定出最有效的个体化方案。那么，对于那些对传统靶向药和EGFR抑制剂都“油盐不进”的第二类突变，我们是不是就束手无策了呢？并非如此。科学的进步总是在不断攻克难题。目前，全新的第三代BRAF抑制剂正在研发和临床试验中，它们的设计思路就是为了解决这些“成双成对”的难题。这些新药主要有两个方向：一类被称为“泛RAF抑制剂”或“双靶点抑制剂”，比如Belvarafenib。这类药物的设计就像一张大网，不管你是“独行侠”还是“二人组”，都能一网打尽。在实验室里，它联合其他药物抑制癌细胞生长的效果，是老药组合的2到6倍，显示出巨大的潜力。另一类则更加巧妙，被称为“悖论破解剂”，比如Plixorafenib。它的作用不是直接攻击，而是通过改变BRAF蛋白的结构，从根本上阻止它们“成双成对”地结合，相当于拆散了这个“犯罪团伙”。在一项小规模的临床试验中，这类药物已经显示出了一定的疗效，为后续的治疗探索点亮了一盏明灯。总而言之，通过沈琳教授团队的系统梳理，我们得以清晰地看到，在结直肠癌的精准治疗领域，我们正从一个相对模糊的认识，走向一个前所未有的精细化阶段。非V600E BRAF突变这个曾经被笼统看待的群体，如今被细分为具有不同生物学行为和治疗对策的亚型。这不仅对医生的临床决策提出了更高的要求，即必须依赖精准的基因检测来指导用药，也为新药研发指明了更明确的方向。虽然目前针对这类罕见突变的研究和临床数据还相对有限，许多新药也还在探索之中，但前进的道路已经非常清晰。我们有理由相信，随着中国学者在内的全球科学界不断深化合作与研究，未来一定能为每一位携带非V600E BRAF突变的结直肠癌患者，找到那把最适合他们的“钥匙”。

ASCO会议引进/卖出临床结果

2024-06-08

·蒲公英Ouryao

700亿A股巨头，宣布终止！

转自：蒲公英Ouryao 综合：无忧 5月1日，上海医药发布公告，决定终止三个临床试验及后续开发。三个抗癌药研发项目累计投入超3亿元。近40天后，6月8日，上海医药又宣布终止四个研发项目的临床试验及后续开发，四个项目总计研发投入约为1.15亿元。据统计，2023年，有3895款候选药物退出在研管线。又终止四个研发项目上海医药6月8日发布公告，为合理配置研发资源、聚焦优势研发项目，公司基于对研发项目未来市场价值、业务协同以及后续开发投入等因素的综合评估，决定终止B001、B001-A、I022以及I022-K四个研发项目的临床试验及后续开发。 B001是新型人用重组单克隆抗体制品，拟用于CD20阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗。2016年8月，该项目获国家药品监督管理局批准开展临床试验，目前处于I期临床试验结束阶段，截至目前该项目累计研发投入共计约人民币6,466.68万元，本次拟终止针对B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）治疗的临床开发。 B001-A项目是与B001完全相同的新型人用重组单克隆抗体制品，拟用于多发性硬化症（MS）的治疗，2021年6月获得国家药品监督管理局批准开展该适应症临床试验，之后未开展临床，本次拟终止针对MS的临床研发。截至目前该项目累计研发投入共计约人民币593.46万元。另外两个终止的管线I022和I022-K，都是化药1类小分子创新药。 I022是化药1类小分子创新药，拟用于晚期乳腺癌/脂肪肉瘤等的治疗；与来曲唑联用，拟用于乳腺癌一线的治疗；与内分泌药物联用，拟用于乳腺癌后线、乳腺癌脑转移的治疗；与开坦尼®联合用药，拟用于脂肪肉瘤的治疗。 2020年5月，该项目获国家药品监督管理局批准开展临床试验，目前处于II期临床试验结束阶段，截至目前针对本次终止所涉适应症累计研发投入共计约人民币699.37万元。针对上述其他适应症的临床试验及后续开发仍正常进行中。 I022-K是化药1类小分子创新药，拟用于晚期实体瘤的治疗。2021年8月，该项目获国家药品监督管理局批准开展临床试验，目前处于I期临床试验结束阶段，本次拟终止该药物的后续研发。截至目前该项目累计研发投入共计约人民币3,699.90万元。 5月份已终止3个研发项目 5月1日，上海医药发布公告称，为合理配置研发资源、聚焦优势研发项目，公司基于对研发项目未来市场价值、业务协同以及后续开发投入等因素的综合评估，决定终止I010项目、B002项目以及B003项目三个研发项目的临床试验及后续开发；三个项目累计研发投入共计约3.22亿元。详见<<多家药企密集终止研发管线>> 两次终止的7个新药研发项目涉及研发投入达4.37亿元，7个项目中有4个是单抗项目，涉及研发投入达3.45亿元，占比达79%。 2023年，3895款候选药物退出在研管线据Citeline近期发布的《2024医药研发趋势年度回顾白皮书》(简称白皮书)显示：2023年，全球研发管线新增5428款药物，与此同时，有3895款候选药物退出在研管线。而进入2024年以来，基于成本控制、战略调整以及提升研发效率的需求，仍有不少药企宣布公司候选药物终止开发。普洛药业，终止1项目III期临床试验：今年1月，普洛药业股份有限公司全资子公司浙江普洛家园药业有限公司发布公告，基于目前临床研究进展及后续研发投入等因素的综合评估，公司决定终止创新药注射用索法地尔治疗急性缺血性脑卒中的III期临床试验。天坛生物，终止一项III期临床试验：1月31日，天坛生物发布公告称，决定终止控股子公司蓉生药业的“静注巨细胞病毒人免疫球蛋白(pH4)”III期临床试验研究及后续研发。公司在该药物研发上已投入7069.09万元人民币。拜耳终止1项II期临床：5月14日，拜耳在公布2024年Q1业绩时透露，已终止Zaberdosertib（BAY1834845）治疗特应性皮炎的II期临床。 Zaberdosertib是一款靶向白细胞介素-1受体相关激酶4（IRAK4）的小分子抑制剂，于2017年2月首次启动I期临床试验。 BMS，削减12条管线：今年4月，BMS关闭了其位于加利福尼亚州红木城的癌症免疫学和细胞治疗主题研究中心。BMS目前大约有12个项目已经停止或指定委外开发，包括其免疫疗法Yervoy的后续版本、SIRPα和BET靶向药物，并将在今年剩余时间内继续审查其产品线。罗氏，削减6项临床项目：4月24日，罗氏在2024年第一季度财报中披露：削减6项临床项目，分别为用于实体肿瘤的camonsertib和belvarafenib；用于结直肠癌的双特异性抗体RG6286；用于精神疾病的RG6163以及用于尿路感染的LepB抑制剂RG6319。大部分处于1期开发阶段。武田制药，精简三个管线：5月9日，武田制药在2023财年业绩报告中提到，精简其药物管线，明确放弃TAK573、TAK981以及CAR-NK疗法TAK007的血液肿瘤适应。参考：企业公告制药网欢迎留言，更多观点。推荐阅读：蒲公英Ouryao视频号投稿、广告、商务合作： Qinrenlvcha

临床1期

2024-05-12

·药事纵横

8家跨国药企，砍掉40多条管线（2024 Q1）

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。面对新药研发困难、销售业绩下滑等压力冲击，药企巨头也不得不做出管线调整、裁员的决定。跨国大药企的斧头快速抡起，消减研发管线，聚焦更有前景的资产，为的是保持竞争优势。让我们一起来看看2024年第一季度都有哪些跨国药企削减了管线项目。一、罗氏：砍掉6条管线4月24日，罗氏在2024年第一季度财报中披露：削减6项临床项目，分别为用于实体肿瘤的camonsertib和belvarafenib；用于结直肠癌的双特异性抗体RG6286；用于精神疾病的RG6163以及用于尿路感染的LepB抑制剂RG6319。大部分处于1期开发阶段。camonsertib是一款潜在的BIC口服ATR抑制剂，用于治疗具有特定合成致死基因组改变的肿瘤，包括ATM基因改变。今年1月份，II期 TAPISTRY研究中第1名患者接受了Camonsertib治疗，由此触发了一个4000万美元的里程碑付款。但情况突然急转而下，半个月后罗氏突然宣布将终止协议，罗氏给出的理由是：出于对罗氏的管线和不断变化的外部因素进行审查后的结果。belvarafenib是一款选择性泛RAF激酶抑制剂，目前处于2项临床，但已停止患者招募，即使已从管线移除此项目，但公司将继续提供研究治疗并监测已入组患者。2016年，Genentech从韩国公司Hanmi Pharmaceutical中引入该药物，获得该药物在除韩国之外的全球权益。Hanmi因此获得8000万美元预付款，以及高达8.3亿美元的开发、监管和商业化里程碑费用等。在交易时，Belvarafenib开发正处于I期阶段。双特异性抗体RG6286可与T细胞上的结直肠癌抗原LY6G6D和CD3结合。I期临床试验预计将于2026年初完成。基因泰克于2020年开始在结直肠癌患者中测试该候选药物（也称为 BLYG8824A）。此外，放弃了用于精神疾病的RG6163以及用于尿路感染的LepB抑制剂RG6319，而转向推进一种名为RG6436的替代性LepB抑制剂。在此过程中，罗氏产品线的平衡从神经科学和肿瘤学（较小程度）转向了免疫学、心血管和代谢疾病领域。神经科学项目的数量从18个降至12个，尽管其中一个项目被转移到了研发管线的另一部分。自2023年第3季度以来，罗氏为重点关注影响力大的项目，已终止了20%的管线。首席执行官Thomas Schinecker表示：“罗氏的目标是使其产品线中80%为最佳管线或一流资产。确定优先次序和不断重新分配是正常业务的一部分，确保其拥有的资金其用于患者和公司的最佳用途。”二、BMS：砍掉12条管线4月25日，百时美施贵宝(BMS)在2024年第一季度财报中披露：BMS正在施行一项全面成本削减计划，到2025年底，该计划将节省约15亿美元的成本，大部分将用于再投资以资助创新和推动增长。作为计划的一部分将从其产品线中削减大约12个项目，还包括裁员约2200人，约占其全球员工总数的6%。BMS在决定停止药物开发时考虑的因素包括公司是否认为某个项目的数据可以击败现有药物或其他在研药物，某个项目是否会成为潜在的增长动力，以及是否可以成为 "同类第一"或 "同类最佳"。涉及的一些实验性药物包括抗CTLA-4项目、抗SIRPα抗体和BET抑制剂。抗CTLA-4和抗SIRPα的研究可能无法击败Yervoy。BET抑制剂（BMS-986158）被取消的原因是，虽然该药显示了良好的数据，但没有达到成为增长动力的门槛。在周四早盘交易中，该公司股价$BMY下跌超过8%。根据Endpoints News对其2023年第四季度和2024年第一季度报告的审查，百时美施贵宝总体上从1期开发中撤消了8个项目，从2期开发中撤消了6个项目。该公司还增加了五个进入1期的项目，同时将一种药物从1期推进到2期，将两种药物从1期推进到3期。最近收购的Karuna和RayzeBio公司的两个项目也进入了 3 期开发阶段。三、吉利德：砍掉10条管线4月22日，吉利德在2024年第一季度财报中披露：共砍掉10条管线。其中，吉利德终止2个细胞疗法项目：分别为自体抗CD19 CAR-T细胞疗法Brexucabtagene autoleucel (ZUMA-25)治疗罕见B细胞恶性肿瘤的2期试验和CLL-1 (KITE-222)治疗复发难治性急性髓系白血病的1期试验。剔除了CD47单抗magrolimab联合疗法治疗头颈部鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌、结直肠癌等实体瘤的6项研究。2月7日，吉利德宣布，终止magrolimab所有血液瘤项目开发，而此次6项试验从管线中移除意味着吉利德彻底放弃该款药物的开发。此外，吉利德还停止与Arcus合作的PD-1单抗zimberelimab联合抗TIGIT抗体domvanalimab±化疗用于一线非小细胞肺癌的2个项目。在研产品管线方面，吉利德在肿瘤、抗病毒、免疫疾病领域将继续打造丰富的产品储备。目前，吉利德已有54款项目进入临床研究阶段，同时还有10款可供临床阶段选择的资产。四、赛诺菲：砍掉3条管线4月25日，赛诺菲在2024年第一季度财报中披露：放弃了部分免疫学及神经学管线适应症项目，包括自免赛道的CD40L抗体Frexalimab在干燥综合征上的2期研究、RIPK1抑制剂Oditrasertib治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的2期研究、一项用于治疗罕见遗传性疾病GM2神经节脂质沉积症的分子Venglustat的2期研究。Frexalimab：由于2期研究数据未达到“必要的疗效结果”，赛诺菲暂停开发治疗Sjögren综合征的CD40L抗体药物Frexalimab。不过，Frexalimab其他适应症不会受影响，公司继续进行多发性硬化症和继发性进展性多发性硬化症(SPMS)的3期试验，以及1型糖尿病和系统性红斑狼疮的2期试验。Oditrasertib：赛诺菲停止了RIPK1抑制剂Oditrasertib治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的2期研究，因其未能达到基于ALS功能评定量表修订的主要改善终点。赛诺菲将在即将召开的医学会议上分享完整的安全性和有效性数据，并继续在多发性硬化症患者中进行Oditrasertib的2期研究。Venglustat：用于治疗罕见遗传性疾病GM2神经节脂质沉积症的分子Venglustat的2期研究因试验的临床终点“缺乏积极趋势”而被终止。五、阿斯利康：砍掉7条管线4月25日，阿斯利康在2024年第一季度财报中披露：将放弃4款早期药物涉及7条管线：口服Porcupine抑制剂AZD5055，该药物用于特发性肺纤维化，由AZ于2020年8月以1700万美元首付、3.6亿美元的潜在里程碑从Redx Pharma引进，目前阿斯利康由于战略投资组合优先顺序而终止其在健康志愿者中的两项I期试验；反义寡核苷酸药物AZD7503：由于战略投资组合优先顺序而终止该药物用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的两项1期试验和健康志愿者中测试安全性和耐受性的一项1期试验；LOX-1靶向单克隆抗体MEDI6570：该药物旨在阻断LOX-1受体的多种配体。由于战略投资组合优先顺序，阿斯利康终止了其正在进行的一项名为GOLDILOX的2b期临床试验；口服D因子抑制剂Vemircopan（维米克泮）：终止其用于治疗全身性重症肌无力的一项2期研究，其用于治疗狼疮性肾炎的2期试验和治疗肝功能受损的1期试验还在进行中；六、诺华：砍掉2条管线与上一季度对比来看，诺华砍掉了一项早期资产CD73拮抗剂NZV930和一项2期临床资产CSF-1R抑制剂BLZ945。诺华此前在开展NZV930单独使用以及与PDR001和/或 NIR178联合使用对晚期癌症患者的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性的I/Ib期、开放标签、多中心研究（NCT03549000）。对于BLZ945，此前在一项开展ALS患者在多次服用 BLZ945 后的安全性、耐受性和脑小胶质细胞反应的II期试验（NCT04066244），和一项口服BLZ945单药或与PDR001静脉注射联合用于晚期实体瘤成年患者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）、药效学和抗肿瘤活性的I/II 期研究（NCT02829723）。七、辉瑞：砍掉4条管线5月1日，辉瑞发布了2024 Q1业绩报告。在管线方面，公司停止了VTX-801的开发，VTX-801是一款重组AAV基因疗法，用于治疗罕见遗传性疾病威尔逊氏症，该疗法是辉瑞与Vivet Therapeutics共同开发的。辉瑞于2019年3月收购了Vivet的少数股权，并正在为1/2期研究生产该疗法的载体。此外，辉瑞还取消了其溃疡性结肠炎药物Velsipity（etrasimod）在特应性皮炎和斑秃中的两个潜在新适应症，以及口服Zavzpret（zavegepant）的偏头痛预防项目。这三项研究均已进入第二阶段。总体而言，辉瑞的研发管线在过去三个月中净增加了一个项目，从112个增加到113个。除了削减的4个项目外，辉瑞还增加或推进了10个项目，并在美国和欧盟获得了5项批准。八、强生：砍掉2条管线与2023年12月的管线对比发现，强生2024Q1砍掉了两个肿瘤的I期项目，一个是JNJ-8114 (PSMA/CD3)，一个是JNJ-4916溶瘤病毒。强生的创新药业务主要聚焦于免疫调节、抗感染、神经系统、肿瘤、肺动脉高压和心血管六大管线。目前强生管线中共有95个项目，包括23个1期项目，20个2期项目，39个3期项目和13个项目处于上市申报阶段。总结仅在2024年Q1就有8家药企巨头就已砍了40多条管线，终止原因多因疗效数据不及预期临床失败，或因市场变化进行战略调整。对于跨国药企来说，加速从不具优势的领域抽身，从原计划试验中节约的资金将用于加速推进其全球首创或同类最佳候选药物，是公司研发战略调整的重要部分。不过，管线项目的消失仍浪费了大量资源和精力，因此这提醒了药企应该更加注重风险管理和决策的科学性，以减少砍掉管线造成的损失。参考资料：各公司官网

引进/卖出财报临床1期ASH会议临床2期

100 项与 Belvarafenib 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性实体瘤	临床2期	美国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-01-18
转移性实体瘤	临床2期	中国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-01-18
转移性实体瘤	临床2期	日本	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-01-18
转移性实体瘤	临床2期	澳大利亚	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-01-18
转移性实体瘤	临床2期	比利时	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-01-18
转移性实体瘤	临床2期	巴西	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-01-18
转移性实体瘤	临床2期	加拿大	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-01-18
转移性实体瘤	临床2期	丹麦	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-01-18
转移性实体瘤	临床2期	法国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-01-18
转移性实体瘤	临床2期	德国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-01-18

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04589845 (TAPISTRY, ESMO2024)	临床2期	转移性实体瘤 \| 实体瘤 \| 非小细胞肺癌 BRAF class II	-	Belvarafenib 400 mg	鑰鹹選選憲顧築衊艱淵(襯製網鬱獵糧窪繭遞鹽) = 30 (100.0) vs 23 (95.8) of pts experienced at least one adverse event with Belvarafenib 400 mg vs Placebo 鹹壓醖艱構獵膚襯顧積 (膚鏇遞壓選製鹽鹽齋鹹 ) 更多	不佳	2024-09-14
NCT04589845 (TAPISTRY, ESMO2024)	临床2期	转移性实体瘤 \| 实体瘤 \| 非小细胞肺癌 BRAF class II	-	Placebo		不佳	2024-09-14
NCT03284502 (HM-RAFI-103, ESMO 12023 \| ESMO 22023) 人工标引	临床1期	BRAF突变实体瘤 BRAF mutation	133	Belvarafenib 300mg PO BID + Cobimetinib 20mg PO TIW	-	积极	2023-10-23
NCT03284502 (HM-RAFI-103, ESMO 12023 \| ESMO 22023) 人工标引	临床1期	BRAF突变实体瘤 BRAF mutation	133	Belvarafenib 300mg PO BID + Cobimetinib 20mg PO TIW (SC-A: BRAF fusion)	餘壓網憲衊鑰艱窪獵廠(鹽鹽積構廠顧齋餘鹹顧) = 齋憲廠選淵醖壓鬱餘顧顧壓衊蓋選艱壓選選鬱 (製淵鏇糧遞齋鑰積範觸, 68.05 ~ 99.83) 更多	积极	2023-10-23
NCT03284502 (ESMO2021) 人工标引	临床1期	RAS/RAF 突变的实体瘤 NRAS Mutation \| BRAF Mutation	118	cobimetinib+belvarafenib (NRASm melanoma)	製淵廠選築鹽齋醖獵齋(築鬱鏇選衊艱鹽淵構窪) = The most common treatment-emergent adverse events (TEAEs) were dermatitis acneiform (52.5%), diarrhea (28.0%), rash (27.1%), and increased CPK level (25.4%). 繭獵築選齋網繭糧鹹簾 (鹹願餘獵願鹹齋構觸鑰 )	积极	2021-09-16
NCT03284502 (ESMO2021) 人工标引	临床1期	RAS/RAF 突变的实体瘤 NRAS Mutation \| BRAF Mutation	118	cobimetinib+belvarafenib (BRAFm melanoma)		积极	2021-09-16
NCT03284502 (ASCO2021)	临床1期	NRAS突变黑色素瘤 \| HR阳性/HER2低表达实体瘤	32	Belvarafenib	觸廠夢築鹽艱製構顧鏇(夢構蓋夢衊齋膚觸憲壓) = 範餘觸積鑰窪齋鏇鏇窪膚廠積鏇窪鑰鹽鹹餘網 (膚製鹽糧顧願齋範構築 )	-	2021-05-28
NCT03118817 \| NCT02405065 (ASCO2019)	临床1期	BRAF突变实体瘤	-	Belvarafenib	廠遞選範膚艱廠範夢膚(壓膚鹹醖鹹壓鏇膚蓋範) = The most common treatment-emergent adverse events that occurred in more than 20% of patients were dermatitis acneiform 鹽憲構齋糧窪網夢鏇遞 (鹹鏇積鹽製醖窪獵網範 ) 更多	积极	2019-05-26
NCT02405065 (ASCO 12016 \| ASCO 22016) 人工标引	临床1期	实体瘤	31	Belvarafenib	鏇鏇艱製鏇顧夢糧製衊(觸蓋餘糧夢壓鹹夢夢遞) = One patient at 200mg BID experienced grade 3 skin rash 顧觸夢糧積廠積窪艱簾 (鑰繭衊壓襯壓膚糧壓蓋 ) 更多	积极	2016-06-05
AACR2015	临床1期	黑色素瘤	-	HM95573	繭夢築構獵鑰淵醖廠廠(窪鑰構壓憲餘衊淵製醖) = 積鹹顧齋鹹蓋蓋醖壓繭願網醖醖艱構膚網膚鹽 (鏇壓鑰糧蓋壓淵壓鹹築 ) 更多	-	2015-08-01