Cobimetinib Fumarate

ChenFJMU团队编辑（原创） 思语湖畔Quote Believe in yourself and the world will be at your feet. — Swami Vivekananda FDA新药速递 【25年2月】看点 FDA于2025年2月批准2款新药，分别为用于治疗2岁及以上患有1型神经纤维瘤病（NF1）且有症状的丛状神经纤维瘤（PN）患者的MEK小分子抑制剂Gomekli；用于治疗成人症状性腱鞘巨细胞瘤（TGCT）的CSF1R小分子抑制剂Romvimza。 01 MEK别构小分子抑制剂——Gomekli有望成为儿童NF1-PN患者的 “Best-in-class”疗法 02 精准治疗方案——Romvimza有望成为TGCT患者的新型治疗标准方案 细说FDA新药【25年2月】 （ChenFJMU） Gomekli，01 Gomekli（Mirdametinib，米达替尼），由美国制药公司SpringWorks Therapeutics研发，于2025年2月11日获得FDA的批准。Mirdametinib用于治疗患有1型神经纤维瘤病（NF1）且有不适于完全切除的症状性丛状神经纤维瘤（PN）的成人和2岁及以上的儿童患者。这是第一个也是唯一一个被FDA批准用于成人和儿童NF1-PN的药物，给广大患者和家庭带来了期待与希望。 此外，全球已获得FDA批准的MEK抑制剂还有4款，分别是2013年获批的Mekinist（Trametinib，曲美替尼）、2015年获批的Cotellic（Cobimetinib，考比替尼）、2018年获批的Mektovi（Binimetinib，比尼替尼）和2020年获批的Koselugo（Selumetinib，司美替尼），这些药物均为口服MEK小分子抑制剂。 FDA批准上市的5款MEK抑制剂 （ChenFJMU原创） 注：ChenFJMU原创，转载需要标注出处！ 【结构与剂型处方】 Gomekli口服混悬胶囊剂和片剂含有活性成分Mirdametinib。这是一种激酶抑制剂，呈白色至棕褐色或粉红色固体，化学名称为(R)-N-(2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酰胺，分子式为C16H14F3IN2O4，分子量为482.20 g/mol，在水中溶解度为0.25 mg/mL，25°C水中的pH值为7.2。该分子的Ka值为7.96。化学结构如下： Gomekli（Mirdametinib）1 mg和2 mg胶囊分别含有1 mg和2 mg Mirdametinib和以下非活性成分：交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和微晶纤维素。胶囊壳含有FD&C蓝#1、凝胶、二氧化钛和黄铁氧化物。胶囊上印有白色标识，其中含有正丁醇、无水乙醇、异丙醇、氢氧化钾、丙二醇、纯净水、虫胶、浓氨溶液和二氧化钛。1 mg口服混悬片含有1 mg活性成分和以下非活性成分：交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微晶纤维素、葡萄香精和三氯蔗糖。葡萄香精包括玉米糖浆固体、改性玉米淀粉和三乙酸甘油酯。 【作用机制】 Mirdametinib是一种丝裂原激活蛋白酶1和2（MEK1/2）的抑制剂。MEK 1/2蛋白是细胞外信号相关蛋白（ERG）通路的上游调节因子。在体外，Mirdametinib抑制MEK 1和MEK 2的同工酶活性以及MEK的下游磷酸化。在NF1小鼠模型中，口服Mirdametinib可抑制ERK磷酸化并缩小神经纤维瘤肿瘤体积和增殖。 MEK抑制剂的作用机制 （Xueyan W, et al. Cell Reports Medicine, 2022, 3(9):100741.） 【药效学及药代动力学】 药效学：Mirdametinib的暴露-效应关系和药效学反应的时程尚未完全确定。 药代动力学：在稳态条件下，Mirdametinib在成人和儿童中的最大血药浓度（Cmax）分别为188 ng/mL（CV=52%）和191 ng/mL（CV=62%）；血药浓度-时间曲线下面积（AUC）分别为431 ng·h/mL（CV=43%）和459 ng·h/mL（CV=46%），约6 d达到稳态状态。 吸收：稳定状态下，片剂和胶囊剂达到Mirdametinib的最大血浆浓度时间（tmax）分别为0.8和1.1 h，人类中尚无绝对生物利用度的数据。 分布：在稳定状态下，Mirdametinib的表观分布容积为235 （CV=13%）。人血浆中蛋白结合率大于99%。 消除：Mirdametinib的平均稳态终端半衰期为28 h（CV=12%），表观清除率为6.3 L/h（CV=13%）。 代谢：Mirdametinib主要由UGT1A6、UGT2B7介导的葡萄糖醛酸化反应和羧酸酯酶CES参与的氧化反应代谢。 排泄：单次口服放射性标记剂量的Mirdametinib后，68%的剂量从尿液中排出，27%从粪便中排出。9%的原型药通过尿液和粪便排泄，其中，0.7%通过尿液单独排泄。 特殊人群用药： 1、孕妇：根据动物研究数据及其作用机制，孕妇服用Mirdametinib可能会对胎儿造成伤害，服用前需告知孕妇本品对胎儿的潜在风险。 2、哺乳期：由于母乳喂养的儿童可能出现严重的不良反应，建议女性在服用Mirdametinib治疗期间以及最后一次给药后1个月内不要进行母乳喂养。 3、儿童患者：本品在2岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。 4、老年患者：临床研究没有纳入足够数量的65岁及以上患者，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。 5、肝功能损伤患者：对于轻度肝功能损害的患者（胆红素≤正常值上限（ULN）和天冬氨酸转氨酶（AST）>ULN或胆红素>1倍至1.5倍ULN和任何AST），不建议调整剂量。尚未对中度（胆红素>1.5倍至3倍ULN和任何AST ）或重度（胆红素> 3倍ULN和任何AST）肝功能损害患者进行研究。 6、肾功能损伤患者：轻度（肌酐清除率：60-89 mL/min）或中度（肌酐清除率：30-59 mL/min）肾功能损害患者无需调整剂量。尚未评估严重（肌酐清除率< 30 mL/min）肾功能损害患者服用本品进行研究。 【非临床毒理学】 Mirdametinib尚未对卵巢和雄性生殖器官影响的可逆性评估。Mirdametinib无致突变性、致癌性、致裂性，在剂量高达1 mg/kg/天的情况下未观察到对雌雄大鼠生育力的影响。在长期毒性研究中， Mirdametinib在剂量≥0.3 mg/kg/天（基于AUC计算，约为人体临床剂量2 mg/m²每日两次的2倍暴露量）时，会导致卵巢器官重量减轻、卵泡囊肿增加，并伴随黄体数量减少；在1 mg/kg/天剂量（基于AUC计算，约为人体临床剂量2 mg/m²的8倍暴露量）下，观察到睾丸生精上皮发育不全、附睾内容物减少及前列腺炎症。 【临床研究】 在一项多中心、单组研究的ReNeu研究（NCT03962543）中评估了Mirdametinib的疗效、安全性和耐受性。该试验纳入了114名2 岁及以上患有无法手术的NF1相关PN并导致严重发病的患者。Mirdametinib以胶囊或分散片的形式口服，主要终点是确认的客观缓解率（cORR），次要终点包括安全性和耐受性、缓解持续时间（DoR）等。共有58名成年患者和56名儿科患者接受了Mirdametinib治疗，以一个月为周期，患者在前21天每天两次口服Gomekli 2 mg/m²，直至病情进展或出现不可接受的毒性。 结果显示，Mirdametinib治疗可产生强劲的ORR、肿瘤体积显著缩小以及可控的安全性。成年患者和儿科患者的确认总缓解率分别为41%和52%，缓解持续时间≥12个月的患者分别有88%和90%，≥24个月的患者分别有50%和48%。 【用药指南】 Romvimza，02 Romvimza（Vimseltinib，维姆塞替尼），由美国生物制药公司Deciphera Pharmaceuticals研发，于2025年2月14日获FDA批准上市。Vimseltinib是一种激酶抑制剂，适用于治疗手术切除可能导致功能限制恶化或严重并发症的有症状性腱鞘巨细胞瘤（TGCT）患者。目前，手术是TGCT患者的主要治疗选择，但这些肿瘤往往会复发。对于不适合手术的患者， Romvimza的获批为首次为TGCT患者提供了精准的药物治疗方案，是罕见肿瘤治疗领域迈出的重要一步，为患者提供了非手术的系统性治疗选择。 TGCT 是一种罕见的非恶性肿瘤，形成于关节内或关节附近。TGCT 是由 CSF1 基因失调引起的，导致 CSF1 过量产生。如果不及时治疗或肿瘤反复复发，可能会导致受影响的关节和周围组织受损和退化，从而可能导致严重残疾。 【结构与剂型处方】 Romvimza胶囊剂含有活性成分Vimseltinib 。这是一种激酶抑制剂，呈白色至灰白色结晶固体，弱碱性，极微溶于水，其二水合物的化学名称为3-甲基-5-[6甲基-5-[2-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶-4-氧基]吡啶-2-基]-2-(丙-2-基氨基)嘧啶-4酮二水合物，分子式为C23H25N7O•2 H2O，分子量为467.52 g/mol。结构式如下： Romvimza（Vimseltinib）胶囊以硬明胶胶囊形式供应，含有14 mg、20 mg或30 mg的活性成分（分别相当于15.18 mg、21.68 mg或32.52 mg的Vimseltenib二水合物）。该胶囊含有以下非活性成分：交联聚维酮、乳糖一水合物和硬脂酸镁。胶囊外壳含有亮蓝FCF（30 mg浓度）、赤藓红（30 mg浓度）、明胶、日落黄FCF（14 mg和20 mg浓度）、柠檬黄（20 mg）和二氧化钛。 【作用机制】 Vimseltinib是一种口服集落刺激因子1受体（CSF1R）抑制剂。在体外，Vimseltinib靶向结合单核细胞、巨噬细胞和破骨细胞上表达的CSF1R并抑制CSF1和白细胞介素-34与CSF1R的结合，防止这些细胞中的CSF1R激活和CSF1R介导的信号传导。通过抑制CSF1R自磷酸化、CSF1配体结合诱导的信号传导以及表达CSF1R的细胞的增殖，从而阻止巨噬细胞和单核细胞产生炎症介质并减少炎症。 Vimseltinib的作用机制图 （图片引自romvimzahcp.com） 【药效学及药代动力学】 药效学：较高的Vimseltinib暴露量与所有等级的水肿、皮疹、AST升高和ALT升高的风险增加有关。Vimseltinib的疗效和药效学反应的时间过程的暴露-效应关系尚未完全确定。 药代动力学： Vimseltinib的药代动力学参数在单次口服30 mg后或在稳态下每周两次服用30 mg的多剂量后测定，除非另有说明，否则以平均值（CV%）提供。单次给药后或稳态时，Vimseltinib的最大血药浓度（Cmax）分别为283 ng/mL（36%）或747 ng/mL（39%），单次给药剂量后的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）为46900 ng•h/mL（45%），稳态时的AUC为13400 ng•h/mL（45%）。Vimseltinib的药代动力学与剂量成正比。 吸收：Vimseltinib达到Cmax的中位时间为1 h（0.5至4 h）。 分布： Vimseltinib的分布容积为90 L（16%），与人血浆蛋白的结合率为96.5%。 消除：Vimseltinib的消除半衰期（t1/2）约为6 d（32%），清除率为0.5 L/h（23%）。 代谢：Vimseltinib主要通过氧化、N-脱甲基和N-脱烷基代谢；次级生物转化途径包括N-去甲基化、脱氢和氧化。CYP450酶不在代谢中发挥主要作用。 排泄：在单次放射性标记剂量给药后，约43%的剂量通过粪便排出（9.1%不变），38%在尿液中排出（5.1%不变）。 特殊人群用药： 1、孕妇：根据动物研究数据及其作用机制，孕妇服用本品可能会对胎儿造成伤害。告知孕妇服用本品对胎儿的潜在风险。 2、哺乳期：由于母乳喂养的儿童可能出现严重的不良反应，建议女性在服用本品治疗期间以及最后一次给药后1个月内不要进行母乳喂养。 3、育龄患者（女性或男性）：建议育龄患者在服用本品治疗期间以及最后一次给药后的1个月内使用有效的避孕措施。 4、儿童患者：本品在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。 5、老年患者：临床研究没有纳入足够数量的65岁及以上患者，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。 6、 肝功能损伤患者：对于轻度肝功能损害的患者，不建议调整剂量。尚未对中度或重度肝功能损害患者进行研究。 【非临床毒理学】 Vimseltinib无致癌性、致突变和生育力损伤。长期毒性研究中，雄性大鼠在2.5和5 mg/kg/d（约推荐剂量AUC的6倍和12倍）时出现精子减少和睾丸萎缩；雄性狗在≥4 mg/kg/d（低于推荐剂量AUC）时附睾矿化。在动物毒理学研究中，大鼠以大于2.5 mg/kg/d（约推荐剂量AUC的6倍）重复给药26周后，出现慢性进行性肾病，5 mg/kg/d时出现血管退化（动脉和微动脉周围炎症和坏死）；狗以大于4 mg/kg/d（低于推荐剂量AUC）重复给药39周后，出现头部和腿部皮肤脱色。 【临床研究】 在一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的MOTION研究（NCT05059262）中评估了Vimseltinib对3期TGCT患者的有效性和耐受性。123名受试者随机接受安慰剂（n=40）或Romvimza 30mg（n=83），每周两次，持续24周。根据肿瘤位置（下肢与所有其他部位）和地区（美国与非美国）进行随机分组。在第25周，完成试验双盲随机部分的患者有资格进入一项正在进行的开放标签扩展研究，在该研究中，所有患者都接受了Romvimza治疗。 该试验的主要疗效结果指标是第25周的总缓解率(ORR)，在第25周测量的其他疗效结果包括使用肿瘤体积评分（TVS）评估的ORR、通过角度测量评估测量的受影响关节的活动范围相对于起始的平均变化、患者报告的结果测量信息系统-身体功能（PROMIS-PF）与起始相比的变化以及平均简明疼痛量表。结果显示，与安慰剂组相比，随机接受Romvimza治疗的患者的ORR有统计学显著改善，ORR为40%，完全缓解率为5%。而安慰剂组没有一人出现缓解。Romvimza组未达到中位缓解持续时间(DOR)，根据额外6个月的随访，28名缓解者（85%）的DOR≥6个月，19名（58%）的DOR≥9个月。此外，与安慰剂组相比，Romvimza组患者在活动范围、患者报告的身体机能、疼痛等生活质量指标上均有统计学显著改善，这些结果支持了主要终点。随机接受Romvimza治疗的患者的通过TVS评估的ORR为67%，而随机接受安慰剂治疗的患者为0%。 【用药指南】 编辑：周纯情 排版：廖源榕 补充和审核：陈昌买 推送：ChenFJMU （欢迎个人转发分享，企业及其他公众号需授权后转载，并注明出处！）

点击上方蓝字 关注我们 中华医学会肿瘤学分会, 中国临床肿瘤学会罕见肿瘤委员会. BRAF抑制剂治疗恶性实体肿瘤专家共识（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(10): 919-929. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20240409-00142. 点击此处 阅读/下载pdf原文  摘   要  全球老龄化的背景下恶性肿瘤发病率不断提高，加剧了全球恶性肿瘤的疾病负担，预计2040年全球恶性肿瘤新发病例数将达2 800万例。随着肿瘤分子生物学研究进展和二代测序技术的广泛应用，肿瘤精准治疗在临床上已取得了显著的进步。靶向BRAF治疗是肿瘤精准医疗成功的案例之一，BRAF基因突变可导致丝裂原活化蛋白激酶信号通路下游激酶的无限制激活，促进肿瘤细胞快速增殖。BRAF抑制剂单药或联合应用已在黑色素瘤、非小细胞肺癌、甲状腺癌、结直肠癌及脑胶质瘤等多个癌种中获批适应证，相关临床研究亦在不断探索中，但是国内尚无汇总BRAF抑制剂在恶性实体肿瘤中应用的共识。文章整合BRAF抑制剂在恶性实体肿瘤领域的临床证据，制定了BRAF抑制剂治疗恶性实体肿瘤专家共识以推进并指导BRAF抑制剂在恶性实体肿瘤领域的规范应用。 【关键词】恶性肿瘤；精准治疗；BRAF；不良反应 目前，随着全球老龄化，恶性肿瘤负担仍处于快速增长阶段，美国癌症研究协会报告，预计2040年全球恶性肿瘤新发病例数将达到约2 800万例，约1 620万例因恶性肿瘤死亡。当代诊疗技术的发展已经在降低恶性肿瘤死亡率方面取得了巨大的进展，延长了恶性肿瘤患者的整体生存。 伴随分子诊疗技术的发展，现代临床医学也在不断探索，旨在通过个体化治疗方案实现精准医疗的目标，为恶性肿瘤患者带来最大程度的获益。自20世纪80年代，BCR-ABL酪氨酸抑制剂甲磺酸伊马替尼被用于治疗费城染色体阳性［t（9；2）］的慢性粒细胞性白血病，标志着恶性肿瘤治疗靶向时代的开启。近年来，靶向共同基因缺陷的篮子临床试验充分体现出针对靶向基因而非组织病理在恶性肿瘤治疗中的有效性，也展示了精准医疗在恶性肿瘤临床治疗中的重要性。 中华医学会肿瘤学分会联合中国临床肿瘤学会罕见肿瘤委员会组织国内相关领域专家对Medline、Pubmed、Embase、中国知网等数据库进行检索，英文检索词以“BRAF”、“Precision oncology”、“NSCLC”、“melanoma”、“thyroid tumor”、“glioma”为主；中文检索词以“BRAF突变”、“非小细胞肺癌”、“黑色素瘤”、“甲状腺瘤”、“胶质瘤”、“结直肠癌”、“卵巢癌”、“毛细胞白血病”、“多发性骨髓瘤”为主。检索时间为建库至2023年6月30日。确定本共识草案后由专家组成员进行多轮讨论及修订，以投票形式确定最终共识内容和共识推荐意见。本共识推荐级别以及推荐意见的证据等级的分级标准见表1。本共识整合BRAF抑制剂在恶性实体瘤领域的临床证据，以推进BRAF抑制剂在我国恶性实体瘤领域的规范应用。 一 BRAF基因突变特征和研究概况 1. BRAF基因突变特征：RAF家族蛋白是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其被视为促分裂素原活化蛋白激酶（itogen-activated protein kinases, MAPK）信号通路的关键分子，在细胞生长、分化和存活方面发挥重要作用。RAF家族蛋白有3种类型：A-RAF、B-RAF和C-RAF。MAPK通路调节使细胞增殖、生长、分化和凋亡整个过程能够顺利进行；在这个信号通路中，小G蛋白与RAF亚型的N-末端相结合，从而活化RAF；RAF的活化导致下游MEK1、MEK2的磷酸化以及ERK1和ERK2的磷酸化，从而影响肿瘤细胞的增殖和细胞骨架的运动。 在恶性肿瘤患者中，通常会发现MAPK通路异常激活。BRAF突变根据信号通路机制和激酶活性分为3类：（1）Ⅰ类突变在功能上不依赖上游RAS信号，不需要二聚体来激活下游的ERK通路，这类肿瘤的特点是RAS活性低；Ⅰ类突变包含BRAF V600D/E/K/R，它们使BRAF激酶处于强活化状态，从而激活MAPK通路；其中V600E是最常见的突变，占BRAF V600突变的90%以上。（2）Ⅱ类突变在功能上不依赖上游RAS信号，但需要二聚体来激活下游的ERK通路，其中包括G464E/V/R、G469A/V/S、L597Q/R/S/V，其具有中等或高BRAF激酶活性。（3）Ⅲ类突变通过野生型CRAF的二聚作用传递下游激活信号，它们需要上游激活来增加ERK信号。BRAF基因突变通常与EGFR突变、MET exon14跳跃突变、RET重排、ALK重排或ROS1重排不重叠。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶（extracellular signal-regulated kinase, ERK）途径的上游调节剂，RAS/RAF/MEK/ERK信号通路是重要的细胞内信号传递通路，该通路形成上下游信号传递通路，存在于大多数细胞中。当此通路上基因发生突变而活化时，RAS/RAF/MEK/ERK信号通路会被异常持续激活，导致细胞增殖不受限而形成肿瘤细胞。各种恶性实体肿瘤中常见的KRAS、BRAF突变就基于此通路。 2. BRAF抑制剂研究概况：BRAF已经被确认为是化合物可高度靶向的蛋白，针对BRAF Ⅰ类突变研发的药物已经取得一定的研究成果，BRAF抑制剂通过与BRAF突变单体的ATP部位相结合，从而抑制下游的信号。MEK分为MEK1/2，可激活ERK，是RAS的下游应答因子，因此抑制MEK的活性可以阻断下游通路，进而实现对上游基因变异引起的异常活化进行抑制。临床单用RAF或MEK抑制剂的患者中，约50%会在治疗6～7个月后产生耐药。MAPK信号通路相关的基因组变化均可致耐药发生，包括BRAF基因扩增、NRAS与MEK1基因突变及BRAF基因选择性剪切等。BRAF与MEK1/2抑制剂联用可限制获得性耐药且增加靶向治疗的应答时间。 当人们认识到BRAF V600突变在黑色素瘤等肿瘤中的驱动作用时，寻求一种潜在有效的蛋白激酶抑制剂成为药物研发关注热点。经过不断的研究和探索，合成了第一个适合的候选化合物PLX4720，一种V600突变的高选择性抑制剂。PLX4720被命名为维莫非尼，成为第一个用于黑色素瘤治疗的BRAF抑制剂。目前，已获批的BRAF抑制剂根据作用靶点主要分为非特异性BRAF抑制剂和特异性BRAF抑制剂。非特异性BRAF抑制剂对包括BRAF在内的多种激酶有抑制作用，具有广谱的抗肿瘤及抗血管生成作用，适应证较广。已获批上市的非特异性BRAF抑制剂药物包括索拉非尼、瑞戈非尼、培唑帕尼和多纳非尼。此外，特异性BRAF抑制剂包括维莫非尼、达拉非尼和康奈非尼均已获批在美国上市，其中维莫非尼、达拉非尼已在中国获批上市。 美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准维莫非尼用于BRAF V600突变阳性的不可切除或转移黑色素瘤，可联合考比替尼治疗转移性或不可切除性BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤，或可联合考比替尼及阿替利珠单抗用于BRAF V600突变阳性的晚期黑色素瘤一线治疗。此外，维莫非尼也被批准用于BRAF V600突变阳性的非朗格汉斯组织细胞增生症（脂质肉芽肿病）。2017年3月，维莫非尼获得国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）批准用于BRAF V600E突变阳性的不可切除或转移黑色素瘤。达拉非尼获批适应证较多，且多为联合曲美替尼双靶治疗方案，FDA获批适应证包括单药用于BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤，联合曲美替尼用于BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤，BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤患者术后辅助治疗，BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌，BRAF V600E突变局部进展或转移性的甲状腺癌，1岁及以上需要全身治疗的BRAF V600E突变的低级别胶质瘤。随着对通路致病机制理解的深入，2022年，达拉非尼联合曲美替尼方案FDA批准了1岁及以上携带BRAF V600E突变的无法切除或转移性实体瘤泛瘤种适应证。在国内，2019年12月达拉非尼联合曲美替尼被NMPA批准用于治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤，2020年3月该联合方案被NMPA批准用于BRAF V600突变阳性的Ⅲ期黑色素瘤完全切除后辅助治疗，2022年3月该联合方案被批准用于治疗BRAF V600突变阳性转移性非小细胞肺癌。康奈非尼相比于维莫非尼和达拉非尼药物上市较晚，FDA授予其联合比美替尼获批用于治疗BRAF V600E或BRAF V600K阳性的不可切除或转移性黑色素瘤以及BRAF V600E突变阳性转移性非小细胞肺癌，联合西妥昔单抗用于治疗具有BRAF V600E突变的转移性结直肠癌适应证。 BRAF突变是多种恶性实体肿瘤的重要治疗靶点之一，以BRAF抑制剂为代表的靶向联合疗法已成为多种BRAF突变阳性恶性实体肿瘤的主要治疗手段之一。BRAF突变在恶性实体肿瘤中的发病率及BRAF抑制剂在恶性实体肿瘤治疗中取得的关键临床疗效如下：（1）皮肤黑色素瘤中BRAF突变的发生率约为36.4%，BRAF抑制剂单药治疗黑色素瘤的总生存时间（overall survival, OS）达13.6个月，无进展生存时间（progression-free survival, PFS）达6.9个月，客观缓解率达48%；联合MEK抑制剂OS达22.3～33.6个月，PFS达11.1～14.9个月，客观缓解率达63%～70%。（2）乳头状甲状腺癌中BRAF突变的发生率为45%～50.9%，达拉非尼联合曲美替尼OS为14.5个月，PFS为6.7个月，客观缓解率为56%。（3）非小细胞肺癌中BRAF突变的发生率为3%，达拉非尼联合曲美替尼PFS为9.0～14.6个月，ORR为63.2%～64%。（4）结直肠癌中BRAF突变的发生率为6.5%～10.2%，康奈非尼联合西妥昔单抗联合或不联合比美替尼，其OS均为9.3个月，PFS为4.3～4.5个月，客观缓解率为20%～27%。（5）BRAF突变也存在于中枢神经系统肿瘤中，包括多形性黄色星形细胞瘤（56%）、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（3.4%）、神经节神经胶质瘤（40%）和毛细胞型星形细胞瘤（3.4%）；达拉非尼联合曲美替尼治疗低级别胶质瘤的PFS为20.1个月，客观缓解率为46.6%。（6）低级别浆液性卵巢癌中BRAF突变的发生率为2%～33%，达拉非尼联合曲美替尼治疗的客观缓解率为80%。（7）胆道癌中BRAF突变的发生率为1%～5%，达拉非尼联合曲美替尼OS为13.5个月，PFS为9个月，客观缓解率达53%。 本共识将对目前BRAF基因突变丰度较高的恶性肿瘤治疗的临床证据加以总结、分析和比较，以期为临床诊疗提供一定的建议与推荐，以帮助改善相关恶性肿瘤患者的临床结局。黑色素瘤临床应用相关内容详见中华医学会病理学分会和中华医学会病理学分会皮肤病理学组发布的《黑色素瘤病理诊断临床实践指南（2021版）》。 二 BRAF抑制剂在恶性肿瘤治疗中的应用 （一）非小细胞肺癌 1. 临床应用： 国内外指南推荐BRAF V600E突变的晚期非小细胞肺癌患者优先选择BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗。2017年6月FDA批准达拉非尼联合曲美替尼用于治疗BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌患者。该项获批基于BRF113928研究（NCT01336634）结果。NCT01336634试验纳入93例BRAF V600E突变型转移性非小细胞肺癌患者接受达拉非尼联合曲美替尼治疗，其中36例既往未经治疗，57例接受过以铂类为基础的化疗后出现进展，结果显示，36例既往未经治疗的患者中，客观缓解率为64%，中位缓解持续时间为15.2个月，中位PFS为14.6个月；57例既往经过治疗的患者中，客观缓解率为63.2%，中位缓解持续时间为9.0个月，中位PFS为8.6个月。2023年10月FDA批准康奈非尼联合比美替尼治疗BRAF V600E突变转移性非小细胞肺癌。此项获批基于PHAROS研究（NCT03915951，一项开放标签、多中心、单臂研究），该研究结果显示，BRAF V600E突变型未经治疗队列（n=59）中，客观缓解率为75%，中位缓解持续时间和中位PFS暂不可估计；而在既往治疗队列（n=39）中，客观缓解率为46%，中位缓解持续时间为16.7个月，中位PFS为9.3个月。 2. BRAF抑制剂在非小细胞肺癌中的应用：推荐人群为BRAF V600突变的转移性非小细胞肺癌患者。用药方案：（1）达拉非尼联合曲美替尼方案：达拉非尼推荐剂量为300 mg 口服，每日2次（150 mg/次，2次间隔12 h，餐间）；曲美替尼推荐剂量为2 mg 口服，每日1次（推荐等级：强烈推荐，证据级别：1A）。（2）康奈非尼联合比美替尼方案：康奈非尼推荐剂量为450 mg 口服，每日1次；比美替尼推荐剂量为90 mg 口服，每日2次（45 mg/次，2次间隔12 h；推荐等级：推荐，证据级别：2B）。 3. 正在进行的临床研究：BRAF抑制剂在非小细胞肺癌领域的后续探索布局较少，正在进行的一项Ⅱ/Ⅲ期临床研究（NCT05768178）拟纳入30例BRAF 阳性肿瘤，包括实体瘤、血液肿瘤、黑色素瘤、乳头状甲状腺癌、卵巢癌、结直肠癌、喉癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、多发性骨髓瘤、埃尔德海姆瘤、甲状腺未分化癌，采用维莫非尼联合考比替尼的治疗方案，主要终点为客观缓解率和持续的临床获益。 共识意见 1 对于明确BRAF V600突变的转移性非小细胞肺癌患者优先选择BRAF抑制剂联合MEK抑制剂（达拉非尼联合曲美替尼）双靶治疗（推荐等级：强烈推荐，证据级别：1A）。 （二）甲状腺癌 1. 临床应用 国内外指南对于BRAF抑制剂在BRAF V600E突变的难治性（即局部进展、复发、转移）甲状腺癌的治疗，推荐应用BRAF V600突变的特异性抑制剂。2018年1月FDA批准达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E突变局部进展或转移性未分化甲状腺癌。该获批基于ROAR研究（一项开放标签、非随机、Ⅱ期篮子研究），纳入包括36例不可切除或转移性未分化甲状腺患者。主要指标是客观缓解率，次要指标包括缓解持续时间、PFS、OS和安全性。截止2020年9月，其客观缓解率为56%，中位PFS为6.7个月，OS为14.5个月。 2. BRAF抑制剂在甲状腺癌中的临床应用 （1）无法继续行放疗且存在BRAF V600E突变的复发或转移性甲状腺癌（二线及以上）推荐方案：①达拉非尼联合曲美替尼方案：达拉非尼推荐剂量为300 mg 口服，每日2次（150 mg/次，2次间隔12 h，餐间）；曲美替尼推荐剂量为2 mg 口服，每日1次（推荐等级：推荐，证据等级：1B）。②维莫非尼单药方案：推荐剂量为960 mg 口服，每日2次（480 mg/次，2次间隔12 h，非空腹；推荐等级：推荐，证据等级：1B）。 （2）BRAF V600E突变局部进展或转移性的未分化型甲状腺癌（二线及以上）推荐方案：达拉非尼联合曲美替尼方案：达拉非尼推荐剂量为300 mg口服，每日2次（150 mg/次，2次间隔12 h，餐间）；曲美替尼推荐剂量为2 mg 口服，每日1次（推荐等级：强烈推荐，证据等级：1A）。 （3）Ⅳa/Ⅳb 期BRAF V600E突变不可切除甲状腺癌新辅助治疗推荐方案：达拉非尼联合曲美替尼方案：达拉非尼推荐剂量为300 mg口服，每日2次（150 mg/次，2次间隔12 h，餐间）；曲美替尼推荐剂量为2 mg 口服，每日1次（推荐等级：可考虑，证据等级：1B）。 3. 正在进行的临床研究 BRAF抑制剂在甲状腺癌领域的后续探索布局较少，正在进行的一项Ⅱ/Ⅲ期临床研究（NCT05768178）拟纳入30例BRAF 阳性肿瘤，包括实体瘤、血液肿瘤、黑色素瘤、乳头状甲状腺癌、卵巢癌、结直肠癌、喉癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、多发性骨髓瘤、埃尔德海姆瘤、甲状腺未分化癌，采用维莫非尼联合考比替尼的治疗方案，主要指标为客观缓解率和持续的临床获益。 共识意见 2 （1）对于难治性甲状腺癌建议在明确分子诊断后，可选择应用BRAF抑制剂进行治疗，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂方案更优（推荐等级：推荐，证据级别：1B）。 （2）确定存在BRAF V600E突变，且存在影响预后因素的拟行手术治疗的甲状腺癌患者，可以考虑术前应用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂方案进行新辅助治疗（推荐等级：可考虑，证据级别：1B）。 （三）结直肠癌 1. 临床应用 国内外指南对于BRAF抑制剂在BRAF V600E突变的晚期结直肠癌治疗中均进行了相关推荐。2020年4月FDA批准康奈非尼联合西妥昔单抗用于治疗具有BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者。该获批基于Ⅲ期BEACON CRC试验结果，该研究共665例接受过1或2种既往治疗后疾病进展的、BRAF V600E突变型转移性结直肠癌患者，按1∶1∶1随机分配患者接受两药联合（康奈非尼+西妥昔单抗）、三药联合（康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗）、对照组（西妥昔单抗+伊立替康或西妥昔单抗FOLFIRI方案治疗）治疗，研究结果显示，与对照组相比，其他两组的OS和客观缓解率均有改善。在2020年胃肠道癌症研讨会上公布的最新结果显示，康奈非尼双药（9.3个月）和三药联合（9.3个月）治疗与对照组（5.9个月）相比，中位OS均显著延长，客观缓解率也有明显提高（双药20%，三药27%，对照组2%）。BRAF抑制剂在晚期结直肠癌中的应用建议联合西妥昔单抗进行。另外目前已有临床研究证实BRAF抑制剂联合化疗（伊立替康）可提高治疗疗效，在有经验的医疗中心亦可考虑此疗法。 2. BRAF抑制剂在结直肠癌中的临床应用 （1）BRAF V600E突变的晚期结直肠癌二线及以上治疗：①推荐方案一：达拉非尼、曲美替尼联合西妥昔单抗方案：达拉非尼推荐剂量150～200 mg 口服，每日2次（75～100 mg/次，2次间隔12 h，餐间）；曲美替尼1 mg 口服，每日1次，或2 mg 每2天1次；西妥昔单抗400 mg/m2（第1周，之后250 mg/m2）静脉滴注，每周1次（推荐等级：推荐，证据等级：1B）。②推荐方案二：维莫非尼、伊立替康联合西妥昔单抗方案：维莫非尼推荐剂量960 mg 口服，每日2次（480 mg/次，2次间隔12 h，非空腹）；伊立替康推荐剂量180 mg/m2静脉滴注（第1天），每2周1次；西妥昔单抗推荐剂量400 mg/m2（第1周，之后250 mg/m2）静脉滴注，每周1次（推荐等级：推荐，证据等级：1B）。 （2）BRAF V600E突变的转移性结直肠癌二线及以上治疗：①推荐方案一：康奈非尼联合西妥昔单抗方案：康奈非尼推荐剂量300 mg口服，每日1次；西妥昔单抗推荐剂量400 mg/m2（第1周，之后250 mg/m2）静脉滴注，每周1次（推荐等级：推荐，证据等级：1B）。②推荐方案二：康奈非尼、比美替尼联合西妥昔单抗方案：康奈非尼推荐剂量300 mg口服，每日1次；西妥昔单抗推荐剂量400 mg/m2（第1周，之后250 mg/m2）静脉滴注，每周1次；比美替尼推荐剂量90mg 口服，每日2次（45 mg/次，2次间隔12 h；推荐等级：推荐，证据等级：1B）。 3. 正在进行的临床研究 BRAF抑制剂在结直肠癌领域的后续布局仍以联合西妥昔单抗为主，康奈非尼亦在探索联合化疗是否可以为转移性结直肠癌患者带来获益。正在进行的Ⅲ期临床包括下列研究：（1）NCT05540951研究拟纳入78例结直肠癌患者，接受维莫非尼+伊立替康+西妥昔单抗治疗，主要终点包括无进展生存期、总生存期和客观缓解率（6个月）。（2）NCT03803553研究拟纳入500例转移性结直肠癌或Ⅲ期结直肠癌患者，研究治疗方案为康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗，主要终点为无病生存和循环肿瘤细胞DNA的清除率。（3）NCT04607421研究拟纳入815例转移性结直肠癌患者，研究治疗方案为康奈非尼+西妥昔单抗或联合化疗（奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康、卡培他滨），主要终点包括剂量限制性不良反应的发生率、PFS和客观缓解率。 共识意见 3 （1）对于存在BRAF V600E突变的晚期尤其是转移性结直肠癌患者，BRAF抑制剂联合西妥昔单抗可作为治疗方案，三靶联合（BRAF抑制剂联合西妥昔单抗及MEK抑制剂）相较于二药联合是否可以使患者获得远期生存获益尚不明确（推荐等级：推荐，证据级别：1B）。 （2）后续临床Ⅲ期试验或可进一步验证三药联合方案对于远期生存的意义（推荐等级：推荐，证据级别：1B）。 （四）胶质瘤 1. 临床应用 BRAF抑制剂在BRAF V600E突变的胶质瘤治疗中已获得指南推荐。2023年3月FDA批准达拉非尼联合曲美替尼用于1岁及以上需要全身治疗的BRAF V600E突变的低级别胶质瘤患者。该获批基于CDRB436G2201研究（一项多中心、开放标签、Ⅱ期临床试验），患者以2∶1的比例随机接受达拉非尼联合曲美替尼（D+T）或卡铂联合长春新碱（C+V）治疗。D+T的给药剂量取决于患者的年龄和体重，治疗持续至患者无法获益或不良反应不可耐受。C+V的给药剂量分别为175 mg/m2和1.5 mg/m2（对于＜12 kg的患者则为0.05 mg/kg）；在为期10周的诱导治疗结束后，进行8个周期的维持治疗，每个周期为6周。所有患者完成至少32周的治疗后，进行初步的结果分析。研究的主要疗效终点是基于RANO 低级别胶质瘤（2017）标准进行独立审查评估的客观缓解率，其他疗效终点包括PFS和OS。低级别胶质瘤队列共纳入110例患者，其中D+T组为73例，C+V组为37例，结果显示，D+T组的客观缓解率为46.6%（95% CI：34.8%～58.6%），C+V组的客观缓解率为10.8%（95% CI：3.0%～25.4%），D+T组的客观缓解率存在显著获益（P＜0.001）。D+T组的中位缓解持续时间为23.7个月（95% CI：14.5个月～无法估算），C+V组中中位缓解时间尚不可评估（95% CI：6.6个月～无法估算）。D+T组和C+V组的中位PFS分别为20.1和7.4个月（HR=0.31，95% CI：0.17～0.55，P=0.001），中期分析的OS结果未达到统计学意义。但是BRAF抑制剂在胶质瘤中的临床证据尚不充足。 2. BRAF抑制剂在胶质瘤的临床应用 （1）BRAF V600E突变的复发或进展性胶质瘤二线及以上推荐方案：①推荐方案一：达拉非尼联合曲美替尼方案：达拉非尼推荐剂量为300 mg口服，每日2次（150 mg/次，2次间隔12 h，餐间）；曲美替尼推荐剂量为2 mg 口服，每日1次（推荐等级：可考虑，证据等级：2B）。②推荐方案二：维莫非尼联合考比替尼方案：维莫非尼剂量推荐剂量960 mg口服，每日2次（480 mg/次，2次间隔12 h，非空腹）；考比替尼60 mg 口服，每日1次（21/28 d；推荐等级：可考虑，证据级别：2B）。 （2）BRAF V600E突变的复发或进展性胶质瘤辅助治疗推荐方案：达拉非尼联合曲美替尼方案：达拉非尼推荐剂量为300 mg 口服，每日2次（150 mg/次，2次间隔12 h，餐间）；曲美替尼推荐剂量为2 mg口服，每日1次（推荐等级：可考虑，证据等级：2B）。 （3） 1岁及以上需要全身治疗的BRAF V600E突变的低级别胶质瘤治疗推荐方案：达拉非尼联合曲美替尼方案：达拉非尼推荐剂量为300 mg口服，每日2次（150 mg/次，2次间隔12 h，餐间）；曲美替尼推荐剂量为2 mg口服，每日1次（推荐等级：推荐，证据等级：2A）。 共识意见 4 （1）对于存在BRAF V600E突变的无更好治疗方案的胶质瘤，可以考虑应用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂方案进行治疗，辅助治疗亦可考虑BRAF抑制剂联合MEK抑制剂方案（推荐等级：可考虑，证据级别：2B）。 （2）儿童低级别胶质瘤全身治疗可以考虑选择应用达拉非尼联合曲美替尼方案（推荐等级：推荐，证据级别：2A）。 （五）其他含有BRAF V600E突变的恶性实体肿瘤 1. 临床应用 达拉非尼联合方案已获得国内外多个指南推荐用于治疗存在BRAF V600E突变的晚期恶性实体肿瘤，维莫非尼联合方案亦可作为原发灶不明且存在BRAF V600E突变的晚期恶性实体肿瘤的治疗方案。2022年6月FDA批准达拉非尼联合曲美替尼用于6岁及以上携带BRAF V600E突变的无法切除或转移性实体瘤，后于2023年8月FDA将适应证范围扩大到1岁及以上携带BRAF V600E突变的无法切除或转移性实体瘤，该获批是基于3项临床试验。在Ⅱ期ROAR篮式研究和NCI-MATCH subprotocol H研究中，BRAF V600E突变实体瘤患者的总体反应率高达80%，包括高级别和低级别的胶质瘤、胆道恶性肿瘤以及妇科和胃肠道的特定恶性肿瘤。其中高级别胶质瘤客观缓解率为33%，中位PFS及中位OS分别为5.5和17.6个月；低级别胶质瘤客观缓解率为54%；胆道癌客观缓解率为53%，中位PFS及中位OS分别为9和13.5个月；毛细胞白血病客观缓解率为89%。另一项研究（X2101研究）证明该疗法在儿科患者中的临床有效性和可接受的安全性。由于BRAF抑制剂在泛恶性肿瘤证据相对较少，因此下述推荐均建议作为二线及以上疗法。 2. BRAF抑制剂在泛恶性肿瘤的临床应用 （1）达拉非尼联合曲美替尼方案：达拉非尼推荐剂量为口服，每日2次，150 mg/次，2次间隔12 h，餐间；曲美替尼推荐剂量为2 mg 口服，每日1次。应用于下列人群：①BRAF V600E突变的晚期或进展期胆道癌（推荐等级：推荐，证据等级：1B）；②BRAF V600E突变的胃肠道间质瘤（推荐等级：可考虑，证据等级：2A）；③BRAF V600E突变的晚期或进展期胰腺癌（推荐等级：可考虑，证据等级：2A）；④BRAF V600E突变的复发或进展期上皮性卵巢癌（推荐等级：可考虑，证据等级：2A）；⑤BRAF V600E突变的晚期或进展期唾液腺肿瘤（推荐等级：可考虑，证据等级：2B）；⑥BRAF V600E突变的原发灶不明的实体瘤（推荐等级：可考虑，证据等级：3）。 （2）维莫非尼联合考比替尼方案：维莫非尼剂量推荐剂量为口服，每日2次，480 mg/次，2次间隔12 h，非空腹；考比替尼60 mg口服，每日1次，21/28 d。用于BRAF V600E突变的原发灶不明的实体瘤（推荐等级：可考虑，证据等级：3）。 3. 正在进行的临床研究 针对存在BRAF V600E突变的恶性实体肿瘤患者的临床研究主要为维莫非尼篮子试验。正在进行的Ⅱ/Ⅲ期临床研究包括2项，NCT05768178研究拟纳入30例BRAF阳性肿瘤患者，包括实体瘤、血液肿瘤、黑色素瘤、乳头状甲状腺癌、卵巢癌、结直肠癌、喉癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、多发性骨髓瘤、埃尔德海姆瘤、甲状腺未分化癌，采用维莫非尼联合考比替尼的治疗方案，主要终点为客观缓解率和持续的临床获益。NCT05722886研究拟纳入罕见基因突变的实体瘤和血液肿瘤患者，研究治疗方案为维莫非尼+考比替尼。 共识意见 5 对于存在BRAF V600E突变的晚期恶性实体肿瘤二线及以上治疗，可以考虑应用达拉非尼或维莫非尼联合MEK抑制剂方案（推荐等级：可考虑，证据级别：1B）。 三 BRAF抑制剂不良反应管理 1. BRAF抑制剂单药：BRAF抑制剂常见的不良反应（发生率≥20%）包括发热、皮肤不良反应（皮疹、瘙痒、皮肤角化、皮肤癌等）、光敏反应、脱发、心肌病、恶心、腹泻、呕吐、头痛、疲乏等。BRAF抑制剂常见（≥5%）3级不良反应为皮肤鳞状细胞癌、角化棘皮瘤、皮疹、关节痛和γ-谷氨酰转移酶升高。针对BRAF抑制剂单药临床常见不良反应及处理见表2。 2. BRAF抑制剂联合应用：BRAF抑制剂联合应用与单药相似。但是相较于单药，联合应用眼部不良反应、出血、静脉栓塞及结节的发生率更高，且多药联合时需要注意其他靶向药物常见的不良反应处理（如西妥昔单抗等）。BRAF抑制剂联合应用的不良反应及处理详见表3。 BRAF抑制剂及MEK抑制剂的剂量调整，一般为降低为标准给药剂量的2/3或1/2，具体需要结合患者情况及不良反应严重程度，由临床医师决定。 四 总结与展望 随着基因检测技术的发展及临床治疗方案的不断优化，以及近年来精准化医疗的推进，临床上对于恶性肿瘤的治疗已取得了重大进步，恶性肿瘤患者的临床结局及生存都得到了极大改善。但是在恶性肿瘤全病程管理中，常发生基因突变导致耐药的出现，从而影响患者的临床结局。因此为进一步改善恶性肿瘤患者的临床结局，针对导致基因突变的各个靶点的药物研发工作仍需要持续探索，与之相关的临床诊疗方案及技术也在不断完善中。针对于恶性肿瘤靶基因的治疗并不局限于单一癌种，在不同的癌种间存在相同靶基因，因此针对靶向基因的治疗特异性药物及方案被越来越广泛地应用于恶性肿瘤患者的治疗。BRAF基因突变广泛存在于多种恶性肿瘤中，但是传统化疗对于BRAF基因突变恶性肿瘤患者目前的临床治疗效果并未达预期。基于目前的临床证据，BRAF抑制剂的出现对此部分恶性肿瘤患者，在多癌种中均取得了突破性进展。 本共识旨在整理现有临床证据，为国内存在BRAF突变的恶性实体瘤患者应用BRAF抑制剂进行临床治疗提供系统性建议，以期进一步为改善患者预后提供帮助。 参考文献略。 纸质版期刊订阅：中国邮政网上营业厅（https://11185.cn/）检索“中华肿瘤杂志”在出版前订购；或中华医学期刊网-期刊服务-期刊商城订购过刊。 本文编辑 | 殷宝侠 公众号 | 苏在明 滑动查看所有专家名单 共识编审委员会成员名单（按姓氏汉语拼音字母排序） 陈颖兰（江西省肿瘤医院胸部肿瘤内科） 冯继锋（江苏省肿瘤医院肿瘤内科） 高明（天津医科大学肿瘤医院甲状腺外科） 顾康生（安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科） 胡夕春（复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科） 胡晓桦（复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科） 黄河（中山大学肿瘤防治中心内科） 焦顺昌（解放军总医院第一医学中心肿瘤内科） 郎锦义（四川省肿瘤医院放疗中心） 梁后杰（陆军军医大学西南医院肿瘤内科） 林丽珠（广州中医药大学第一附属医院肿瘤科） 林桐榆（电子科技大学附属肿瘤医院肿瘤内科，中山大学肿瘤防治中心内科） 刘宝瑞（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心） 刘基巍（大连医科大学附属第一医院肿瘤科） 刘云鹏（中国医科大学附属第一医院肿瘤内科） 刘子玲（吉林大学白求恩第一医院肿瘤科） 卢冰（贵州医科大学附属肿瘤医院胸部肿瘤科） 陆舜（上海交通大学附属胸科医院肿瘤科） 南克俊（西安交通大学第一附属医院肿瘤内科） 牛晓辉（北京积水潭医院骨肿瘤科） 潘宏铭（浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科） 任秀宝（天津医科大学肿瘤医院生物治疗肿瘤科） 单保恩（河北医科大学第四医院科研中心） 斯璐（北京大学肿瘤医院黑色素瘤与肉瘤内科） 王洁（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科） 王小虎（甘肃省肿瘤医院放疗科） 王哲海（山东第一医科大学附属肿瘤医院质子中心） 王振宁（中国医科大学附属第一医院胃肠肿瘤外科） 邬麟（湖南省肿瘤医院胸内科） 徐兵河（中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科） 徐惠绵（中国医科大学附属第一医院肿瘤中心） 叶升（中山大学附属第一医院肿瘤科） 于世英（华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心） 袁响林（华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科） 张翠英（内蒙古自治区人民医院肿瘤内科） 张红雨（中山大学附属第五医院肿瘤内科） 折虹（宁夏医科大学总医院肿瘤放射治疗科） 周俭（复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科） 朱军（北京大学肿瘤医院内科） 执笔人 邓艳红（中山大学附属第六医院肿瘤内科） 陈永昌（电子科技大学附属肿瘤医院肿瘤内科四川省肿瘤医院研究所四川省癌症中心） （来源：中华肿瘤杂志） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 阅读原文：#指南与共识# 合集