BRAF V600K Mutation-Positive Solid Tumors

肿瘤一直以来都是医疗领域的难题，尽管随着医疗技术的发展，出现各种治疗癌症的先进技术方法，但是癌症仍是全球的主要死因。据2023年世界卫生组织的数据显示，全球每年约有125万人民死于癌症，并预估2023年将会增加到130万人。 针对肿瘤精准药物的发现和开发，一直是医药创新领域的热门话题 近期，精准肿瘤公司OnKure,Inc.（简称OnKure）于2023年5月23日宣布完成5400万美元C轮融资，用于OnKure下一代精准药物差异化管线的持续开发，并且将其先导发现项目OKI-219（一种选择性P13K α H1047R抑制剂）推进临床。 包含本轮融资在内，OnKure成立至今一共完成了8轮，共计约1.198亿美元的融资。 OnKure为什么受到投资人的持续追捧，动脉网对其进行了研究。 Array领导团队再掌舵，创建新型肿瘤药物管道 OnKure总部位于美国科罗拉多州博尔德市，成立于2011年。OnKure的候选药物旨在以表观遗传疗法，延迟对其他靶向治疗的耐药性和利用合成致死性来治疗患者。 Tony Piscopio是OnKure的联合创始人，自2011年以来一直担任公司的首席执行官兼总裁。Piscopio博士最近在全球药物发现机构Chemizon公司担任董事会主席和首席执行官，在此之前Piscopio与他人共同创建了Array生物制药公司。 他是一位连续创业者，在生命科学行业有超过20年的行政领导经验。 Jim Winkler是OnKure的首席科学官。在加入OnKure之前，Jim Winkler博士曾在强生、葛兰素史克、Array、Arvinas等公司工作过。在Arvinas公司工作期间，他帮助这家公司专注于一项新技术，验证和进一步推进，并建立一个临床前管道，使Arvinas公司得以上市。往昔丰富的工作经历，使得Jim Winkler博士具有丰富的团队领导经验。 OnKure的领导团队曾为著名的小分子药物发现公司Array BioPharma的成功做出重大贡献，该公司于2019年被辉瑞收购。 截至今日，OnKure基于表观遗传调控、延迟耐药性和合成致死性等技术研发的产品管道已经逐具规模，包括口服选择性I类HDAC（组蛋白去乙酰化酶）抑制剂、选择性P13K α H1047R抑制剂、致癌激酶抑制剂。 OKI-179的发现与开发，是OnKure发展历程中的重要节点。 OKI-179打破HDAC抑制剂历史局限性 组蛋白是与DNA结合的蛋白质，在基因调控和DNA复制中起重要作用。组蛋白去乙酰化酶（HDAC），是一类从组蛋白和细胞质蛋白中去除缩醛基团以分别调节基因转录和蛋白质活性的酶。 与正常细胞不同，癌细胞可能缺乏多种表观遗传调控机制。因此，当HDAC被抑制时，会导致肿瘤细胞周期停滞，分化和凋亡，所以HDAC抑制剂在临床前模型中显示出巨大的前景。然而由于耐受性差，不适当的给药方案，不合理的组合，以及缺乏分层的生物标志物等原因，HDAC抑制剂在治疗实体肿瘤方面几乎没有成功。 目前罗米地辛是FDA批准的最有效的I类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，通过持续输注给药。而Bocodepsin besylate (OKI-179)是口服给药，并且在临床前研究中显示出安全性。 OKI-179是被设计为具有更好的效力，选择性，耐受性以及易于组合的口服选择性I类HDAC抑制剂，用于治疗多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤，如三阴性乳腺癌、黑色素、结直肠癌等。 ■ 1. OKI-179的人体单药试验表现出选择性和耐受性 2019年5月6日，OnKure宣布OKI-179已经通过了IND申请，可以开始I期试验。2019年6月11日，OnKure和科罗拉多大学癌症中心(University of Colorado Cancer Center)合作推进的新型HDAC抑制剂OKI-179首次人体 I期临床试验招募了第一名患者。 2021年12月14日，OKI-179 I期FIH（首次人体单药试验）单药试验已完成。此次研究表明，OKI-179作为一种单药，采用4天/3天或5天/2天的间歇性给药方案，为期21天，是安全的，而且耐受性良好。最常见的不良事件是恶心、疲劳和贫血。 目前OKI-179的2期首次人体单药试验已完成。研究结果表明OKI-179会引起组蛋白过度乙酰化，进而激活转录并翻译已下调的蛋白质的产生。这些再次增多的蛋白质会被免疫系统识别并降解，进而被癌细胞用来逃避抗癌治疗。因此，OKI-179与靶向治疗相结合预计比单药使用更有效。 2022年4月8日，OnKure在AACR的最新突破性会议上宣布RAS 突变肿瘤模型中 OKI-179 的临床前数据。此数据表明OKI-179 在 RAS 通路突变癌症模型中与 MEK 和 BRAF 抑制剂联合使用时表现出化学合成致死性。 基于OKI-179人体单药试验的有利结果，OnKure 于2022年4月25日宣布在博尔德开设一个研究实验室，并扩大其当地行业领导者团队，推进临床开发战略，计划启动与辉瑞合作的OKI-179 的 Nautilus 1b / 2 期试验。 ■ 2. OKI-179联合binimetinib治疗NRAS突变型黑色素瘤 激活性NRAS突变发生在大约20%的黑色素瘤中，是黑色素瘤中仅次于BRAF突变的第二大最常见的致癌驱动突变。目前，对于NRAS突变的转移性患者，靶向治疗未满足医疗需求。 Binimetinib是一种丝裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制剂，已被批准与encorafenib联合用于治疗BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。 2022年6月2日，OKI-179联合Binimetinib治疗晚期NRAS突变黑色素瘤患者的1b/2期Nautilus试验完成首例患者给药，此项试验目前还在进行中。 近期《Cancer Discovery》杂志报道了Maertens等人的一项研究，以及OnKure进行的临床前联合研究表明，合理联合使用这两种药物可能会增强抑制MAPK治疗NRAS黑色素瘤的临床获益。并且，Keith T. Flaherty博士（麻省总医院癌症中心临床研究主任）表明他与哈佛大学的合作者的转化研究同样表明了添加HDAC抑制剂可以进一步增强NRAS黑色素瘤患者的binimetinib活性这一结果。 ■ 3. OKI-179创新肿瘤治疗模式 为确定OKI-179联合 binimetinib 治疗NRAS突变黑色素瘤患者的安全性和有效性，OnKure与辉瑞合作开展1b / 2 期 Nautilus 研究试验。 RAS通路激活突变患者(1b期)将接受OKI-179联合MEK抑制剂binimetinib的联合治疗。1b期试验旨在确定OKI-179 和 binimetinib 在 RAS 通路突变实体瘤患者中的最大耐受剂量、剂量限制毒性和推荐的 2 期剂量。 1b期试验的数据表明OKI-179 和 RAS 通路药物的合成致死组合在治疗 RAS 突变肿瘤中的潜力。 在细胞系衍生的异种移植模型中，OKI-179、binimetinib 作为单一药物显示肿瘤生长延迟，但很少消退。但是，在NRAS突变的黑色素瘤中联合binimetinib和OKI-179或者在BRAF 突变的结直肠异种移植中联合 binimetinib + encorafenib，在给药一段时间后都显示出比任一单一药物显著增加的消退。 OKI-179一流的选择性、耐受性、更好的效力以及易于组合的特性，使得它打破了其他HDAC抑制剂的历史局限性，创新出肿瘤治疗的新模式，即HDAC抑制剂与靶向治疗相结合。 创建候选药物管道，精准疗癌 OnKure自2011年成立以来，一直低调进行着肿瘤精准小分子药物的发现和开发，多年的砥砺前行，终究迎来曙光。 2018年5月2日，OnKure获得700万美元的A轮融资。OKI-179的发现，使得OnKure首次获得超百万美元的融资。这一年OnKure 在推进其首个临床候选药物 OKI-179进入第一阶段取得了重大进展。可以说OKI-179的发现和开发是OnKure发展历程中的重要节点。 此后OKI-179临床试验顺利进行，目前已完成临床试验2期阶段。OnKure的另一个药物OKI-219（一种选择性 PI3K α H1047R 抑制剂）预计将在2023年完成IND提交，于2024年初将其推进临床开发。OKI-DISC-1和OKI-DISC-2两类激酶致癌抑制剂尚未公开信息。 目前OnKure仍在进行下一代精准药物差异化管线的持续开发，公司药物发现资深团队正在探索一系列旨在实现最佳耐受性和疗效的新型致癌基因靶向项目，为创建候选药物管道迈步前进。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。