Bepranemab

对于阿尔茨海默病（AD）的新药研发领域而言，过去的这几天堪称“至暗时刻”。坏消息接踵而至：先是诺和诺德（Novo Nordisk）宣布其备受瞩目的GLP-1受体激动剂司美格鲁肽（Semaglutide）在治疗早期AD的3期临床研究（evoke和evoke+）中未能优于安慰剂，宣告失败；几乎同时，强生（J&J）也正式发布消息，确认其抗Tau抗体Posdinemab（JNJ-63733657）在2期研究（Autonomy）中未能达到主要终点。两大巨头、两个不同机制的热门管线接连受挫，如同给AD研发赛道浇了两盆冷水。特别是Posdinemab的失败，再次将近年来屡战屡败的Tau靶点推上了风口浪尖。回顾过去几年，Tau靶点抗体的研发之路尸横遍野。从N端片段到中段结构域（Mid-domain），单克隆抗体似乎总是难以通过临床疗效的验证。然而，在失败的阴霾之下，卫材（Eisai）的Etalanetug（E2814）和渤健（Biogen）的BIIB080却因获得FDA的快速通道资格（Fast Track Designation） 而保留了一线希望。一、 连环受挫：Tau抗体的“滑铁卢”J&J的Posdinemab是一种针对Tau蛋白中段结构域（Mid-domain） 的单克隆抗体。Autonomy研究（NCT04619420）旨在评估该药物延缓早期AD患者临床衰退的能力，主要终点为iADRS（综合阿尔茨海默病评定量表） 评分的变化。遗憾的是，中期分析显示该药物未能达到统计学显著性，导致研究终止。这并非孤例，Posdinemab的失败与一年前UCB的同类药物Bepranemab的命运如出一辙。Bepranemab同样靶向Tau的中段区域，同样在2期研究中遭遇滑铁卢，最终导致罗氏（Roche）终止了与其高达1.2亿美元的合作。若将时间轴拉长，我们看到的是一份沉重的失败清单：N端抗体的全面溃败（2021年前后）：Gosuranemab (Biogen/BIIB092)： 靶向胞外N端Tau片段（eTau）。在针对进行性核上性麻痹（PSP）和早期AD的TANGO研究中，均未能改善CDR-SB评分，甚至在某些认知指标（如ADAS-Cog13）上表现不如安慰剂。 Semorinemab (Roche/Genentech)： 同样靶向N端。虽然在LAURIET研究中在ADAS-Cog11这一次要终点上显示出43.6%的衰退延缓（主要由记忆域驱动），但在功能性终点（ADCS-ADL）和另一项2期研究（TAURIEL）中均未获益，且无法减少Tau PET检测到的病理蓄积。 Tilavonemab (AbbVie)： 同样针对N端，在早期AD和PSP研究中均告失败。从N端到中段结构域的尝试接连失利，提示我们：仅仅清除胞外的特定Tau片段，可能不足以阻断AD复杂的病理进程。二、 一线生机：MTBR靶点与ASO疗法的崛起尽管阴云密布，但近期FDA授予两款新型Tau疗法“快速通道资格”，为该领域保留了火种。这两款药物在机制上与上述失败的抗体有着显著差异。1. 靶向微管结合区（MTBR）：Etalanetug (E2814)卫材的Etalanetug不仅仅是另一个单抗，它特异性地结合Tau蛋白的微管结合区（MTBR）。科学逻辑： 越来越多的证据表明，MTBR是Tau蛋白发生聚集和“播种”的核心区域。MTBR片段（如MTBR-tau243）在AD患者脑脊液中特异性升高，且与神经纤维缠结（NFTs）的形成紧密相关。 临床潜力： 通过特异性清除具有播种能力的MTBR片段，Etalanetug旨在切断Tau病理在神经元间传播的链条。目前该药正在DIAN-TU Tau NexGen（针对显性遗传AD） 和针对散发性AD的2期研究中进行评估。 2. 从源头阻断：BIIB080 (反义寡核苷酸)渤健的BIIB080（IONIS-MAPTRx）代表了一种全新的策略——反义寡核苷酸（ASO）。科学逻辑： 与抗体试图在胞外“清扫”垃圾不同，BIIB080直接靶向MAPT mRNA，通过基因沉默机制减少所有形式Tau蛋白的合成（包括胞内和胞外）。 积极信号： 1b期研究结果显示，BIIB080不仅显著降低了脑脊液中的总Tau和磷酸化Tau水平，更重要的是，它实现了Tau PET信号在全脑范围内的剂量依赖性降低，并在CDR-SB等认知量表上展现出积极趋势。这是首个显示出能逆转或显著降低脑内Tau病理沉积的药物。目前2期CELIA研究正在进行中。 三、 深度解析：Tau靶点研发为何如此艰难？J&J的失败再次将Tau靶点的复杂性摆上台面。为何Aβ（β-淀粉样蛋白）靶点已迎来仑卡奈单抗和多奈单抗的批准，而Tau研发却步履维艰？1. 靶点表位的选择早期的失败者（Semorinemab, Gosuranemab）多靶向N端。现在的研究认为，N端片段可能只是Tau代谢的副产物，而非驱动病理传播的“种子”。相比之下，MTBR（微管结合区） 构成了神经纤维缠结的核心骨架。J&J和UCB的中段抗体虽然避开了N端，但可能仍未能精确阻断最具毒性的“播种”核心。选择正确的表位（如MTBR）可能是成败的关键。2. 胞内 vs 胞外Tau蛋白主要存在于神经元胞内。抗体药物作为大分子，极难穿透血脑屏障进入神经元内部，主要依赖于清除胞外游离的Tau 来阻断其在细胞间的 “类似朊病毒样”传播。悖论： 如果AD晚期的病情恶化主要由胞内Tau的自身复制驱动，而非细胞间传播，那么抗体疗法的天花板将非常有限。 ASO的优势： 这解释了为何ASO（BIIB080）表现出更强的潜力——它能进入细胞内部，从源头减少Tau蛋白的产生。 3. 介入时机的选择J&J的Autonomy研究针对的是“早期AD”。然而，Tau病理的扩散往往发生在Aβ沉积之后、认知症状明显恶化之时。在Tau病理尚未广泛扩散时使用抗体，是否能像Aβ抗体那样获益？或者说，抗Tau疗法是否更适合与抗Aβ疗法联用，在斑块被清除后防止神经变性？四、 展望：AD治疗的未来拼图Posdinemab的失败虽然令人沮丧，但它帮助我们排除了错误的答案。未来的AD治疗格局将更加立体：联合治疗是必然趋势： 随着抗Aβ单抗成为标准疗法（SOC），未来的试验设计将更多采用 “Aβ清除+Tau抑制” 的组合拳。卫材的Tau NexGen试验正是采用了Lecanemab（抗Aβ）与Etalanetug（抗Tau）联用的设计。 精准的生物标志物： Etalanetug的研究强调了MTBR-tau243和p-tau217作为生物标志物的重要性。能够精准反映“Tau播种活性”的标志物将大大提高临床试验的成功率。 模态的多元化： 除了单抗，ASO（反义寡核苷酸）、小分子抑制剂甚至主动免疫（疫苗）（如J&J仍在推进的JNJ-2056）将成为探索的新方向。 结语J&J Posdinemab的折戟沉沙是科学探索付出的沉重代价。它告诉我们，简单的“清除”逻辑在复杂的Tau蛋白面前行不通。随着Etalanetug对MTBR的精准打击和BIIB080对基因层面的干预进入深水区，我们仍有理由相信，攻克Tau病理的“至暗时刻”终将过去。对于临床和研发人员而言，保持谨慎乐观，密切关注表位特异性和胞内干预技术的进展，是当下的最佳策略。参考文献：GLP-1 Semaglutide Fails to Outperform Placebo in Phase 3 EVOKE Trial of Alzheimer Disease. NeurologyLive, Nov 25, 2025.J&J's anti-tau antibody posdinemab flops in phase 2. Fierce Biotech, Nov 24, 2025.Study Details: A Study of JNJ-63733657 in Participants With Early Alzheimer's Disease (Autonomy). NCT04619420.Anti-MTBR Tau Antibody Etalanetug Given FDA Fast Track Designation. NeurologyLive, Sep 16, 2025.Biogen’s Investigational Tau-Targeting Therapy BIIB080 Receives FDA Fast Track Designation. Biogen Press Release, April 2, 2025.免责声明： 本文内容仅供参考，不构成任何医疗建议、诊断或治疗方案。文中涉及的药物（如Posdinemab, Etalanetug, BIIB080, Semaglutide等）大部分处于临床试验阶段，尚未在所有国家/地区获批上市。由于医药研发的快速更新，相关信息可能存在滞后。关键词： #Tau蛋白# #阿尔茨海默病# #Posdinemab# #司美格鲁肽# #Etalanetug# #BIIB080# #药物研发# #神经退行性疾病# #临床试验失败#

近期，两大国际巨头接连宣布自家的阿尔茨海默研发项目失败。 分别是，诺和诺德昨晚公布口服semaglutide用于早期阿尔茨海默病的两项III期临床试验（EVOKE和EVOKE+）未达到主要终点，未能显著延缓疾病进展；强生于11月21日宣布，因中期审查发现其抗tau抗体药物posdinemab未能显著延缓早期阿尔茨海默病患者的临床衰退，决定终止II期Auτonomy研究。 司美格鲁肽 3 期试验未达预期 昨晚，诺和诺德发布公告，针对早期阿尔茨海默病的两项III期临床试验（EVOKE和EVOKE+）的两年主要分析结果显示，口服semaglutide在延缓疾病进展方面并未表现出优于安慰剂的疗效。 这两项试验共招募了3808名55~85岁的受试者，均为轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病痴呆患者（经确认淀粉样蛋白阳性），受试者以1:1的比例随机分配，接受每天口服semaglutide（14毫克）或安慰剂治疗，试验周期为156周。 结果显示，semaglutide治疗组与安慰剂组未达到统计学显著差异。在两项试验中，semaglutide均改善了阿尔茨海默病相关生物标志物，但这并未转化为临床层面的疾病进展延缓效果。 诺和诺德研发高管兰格表示：“基于阿尔茨海默病领域巨大的未满足需求以及多项指示性数据，尽管成功概率较低，我们仍认为有责任探索semaglutide的潜力。我们为开展了两项符合最高研究标准和严格方法学的阿尔茨海默病III期对照试验感到自豪，并衷心感谢所有受试者及其照料者的重要贡献。” 昨晚消息一出，其股价最高暴跌近10%，至42.93美元。 不过，生物标志物的改善或许暗示semaglutide可能具有长期潜在影响，未来可能需要进一步研究无症状期治疗及更长治疗周期的效果。 强生抗tau药物 2 期试验遇阻 强生于11月21日宣布，因中期审查发现其抗tau抗体药物posdinemab未能显著延缓早期阿尔茨海默病患者的临床衰退，决定终止II期Auτonomy研究。 该试验被强生称为“首个评估早期阿尔茨海默病靶向干预的精准疗法研究”，于2021年1月启动，共招募了超过500名早期阿尔茨海默病患者，随机分配接受试验药物或安慰剂治疗，主要终点为104周时通过iADRS量表（评估认知和功能的量表）衡量的临床衰退情况，原计划于2026年2月完成。强生表示，初步研究结果摆明了阿尔茨海默病的深层复杂性，预计后续公布完整试验数据。 值得注意的是，这并非抗tau药物首次失利。2024年11月，UCB的抗tau候选药物bepranemab，在II期试验中未能改善患者的认知和功能，其合作伙伴罗氏提前一个月退出了合作。 此外，卫材计划于12月1日在CTAD会议上公布其抗tau抗体药物etalanetug的数据，包括该药物对显性遗传性阿尔茨海默病（DIAD）患者新型血浆tau生物标志物的影响。 阿尔茨海默病是最常见的痴呆症类型，给患者、照料者及社会带来沉重负担。目前，临床上存在巨大的未满足需求，此次两大药企的关键试验相继失利，再次凸显了阿尔茨海默领域的复杂和困难。 参考消息： [1]https://endpoints.news/novo-nordisks-semaglutide-misses-in-closely-watched-alzheimers-trials/ [2]https://endpoints.news/jjs-tau-targeting-antibody-fails-phase-2-alzheimers-study/ 本文旨在行业资讯和知识分享，无任何商业用途。文章仅代表作者观点，不代表本站立场。   往期推荐 1.新晋院士最新Nature！无创透皮递送胰岛素，像护肤一样降糖 2.默沙东每日一次口服HIV药物3期成功，重塑HIV治疗格局 3.信达生物钱镭锐评百济神州：特定时期产物，与信达发展路径相比缺乏可复制性 4.礼来达成全球“首家破万亿药企”成就！ 5.康方生物双特异性抗体新药获批用于阿尔茨海默病临床试验 Being科学公众号目前已经有多个交流群（好学，有趣的生物医药人才在这里聚集）。进群请扫描下方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 发现“分享”和“赞”了吗，戳我看看吧