This study is open to adults with solid tumours who received at least 4 cycles of treatment with brigimadlin in a previous study. The goal of this study is to find out how well people with solid tumours tolerate long-term treatment with brigimadlin. Brigimadlin is a so-called MDM2 inhibitor that was being developed to treat cancer.
All participants take brigimadlin as tablets once every 3 weeks at the study site. At study visits, doctors check participants' health and take note of any unwanted effects. At some study visits, doctors also check the size of the tumour and whether it has spread to other parts of the body. Participants are in the study as long as they benefit from treatment and can tolerate it.

开始日期2024-12-30

申办/合作机构

Boehringer Ingelheim GmbH

NCT06370871

/ Withdrawn临床3期

Brightline-3: A Phase III, Randomized, Open-label, Multi-center Trial of Brigimadlin + Ezabenlimab Compared to Gemcitabine + Docetaxel for Second-line Treatment of Patients With Advanced TP53 Wild-type Soft Tissue Sarcoma Subtypes

This study is open to adults with specific types of advanced soft tissue sarcoma. People with undifferentiated pleomorphic sarcoma (UPS) or myxofibrosarcoma (MFS) can join the study if they have a normal version of the TP53 gene. This is a study for people whose earlier treatment isn't working anymore, and their doctors suggest a new treatment to stop the sarcoma from getting worse.
The purpose of this study is to compare a medicine called brigimadlin in combination with another medicine called ezabenlimab with chemotherapy. Brigimadlin is a so-called MDM2-p53 antagonist that is being developed to treat cancer. Ezabenlimab is an antibody that may help the immune system fight cancer.
Participants are put into 3 groups by chance:
* Ezabenlimab group: Participants receive ezabenlimab as an infusion into a vein every 3 weeks
* Brigimadlin + ezabenlimab group: Participants take brigimadlin as tablets and receive ezabenlimab as an infusion into a vein every 3 weeks
* Chemotherapy group: Participants get chemotherapy as an infusion into a vein on 2 days every 3 weeks. Chemotherapy is a combination of gemcitabine and docetaxel which is often used in the treatment of sarcoma.
There are twice as many participants in the brigimadlin + ezabenlimab group and in the chemotherapy group, compared to those in the ezabenlimab group.
Participants can continue treatment in the study as long as they benefit from it and can tolerate it.
Doctors regularly check the size of the tumor and check whether it has spread to other parts of the body. The doctors also regularly check participants' health and take note of any unwanted effects. Participants in this study use an app on a mobile phone to regularly answer questions about their health and well-being. This is to find out if their quality of life is changing.

开始日期2024-06-27

申办/合作机构

Boehringer Ingelheim GmbH

NCT06084689

/ Withdrawn临床2期IIT

Targeting MDMD and PD1 in Tumors With Tertiary Lymphoid Structures

Phase II, multicenter, open-label, multi-cohort proof-of-concept study designed to evaluate the safety and efficacy of Ezabenlimab combined with BI 907828 in patients with unresectable, locally advanced or metastatic solid tumors.

开始日期2024-06-14

申办/合作机构

Institut Bergonié

[+1]

100 项与 Brigimadlin 相关的临床结果

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100 项与 Brigimadlin 相关的转化医学

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100 项与 Brigimadlin 相关的专利（医药）

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项与 Brigimadlin 相关的文献（医药）

2026-07-01·Neural Regeneration Research

MDM2–GPX4–ferroptosis regulatory axis exerts neurotoxic effects in intracerebral hemorrhage

Article

作者: Song, Yuanmei ; Jiang, Rongcai ; Cao, Fang ; Cai, Yunpeng ; Liu, Tao ; Yu, Yunhu ; Zhou, Hang

Ferroptosis plays a key role in nerve injury in intracerebral hemorrhage and is associated with the upregulation of murine double minute 2. Investigating the mechanism underlying murine double minute 2-related ferroptosis could help identify new therapies for intracerebral hemorrhage. An in vitro intracerebral hemorrhage model was established by treating BV2 microglial cells with oxygen-glucose deprivation combined with hemin. The role of murine double minute 2 in regulating ferroptosis was investigated via transduction with RNA interference and lentivirus overexpression. Furthermore, intracerebral hemorrhage mouse models were constructed with and without an murine double minute 2 inhibitor (brigimadlin), and behavioral assays were performed to assess the learning ability and cognitive function. Murine double minute 2 dysregulation was associated with oxygen-glucose deprivation combined with hemin-induced BV2 microglial cell ferroptosis and M1/M2 polarization. The results suggested that murine double minute 2 induced glutathione peroxidase 4 ubiquitination and degradation to regulate ferroptosis and inflammatory responses in BV2 microglial cells. Mechanistically, Wilms tumor 1-associated protein induced murine double minute 2 N6-methyladenosine (m6A) modification and regulated ferroptosis and inflammatory responses. In vivo analysis showed that brigimadlin improved neurological deficits and spatial memory in mice with intracerebral hemorrhage. In summary, the results indicate that Wilms tumor 1-associated protein regulates murine double minute 2 m6A modification, and murine double minute 2 induces glutathione peroxidase 4 ubiquitination and degradation. This regulation promotes ferroptosis and inflammatory responses in oxygen-glucose deprivation combined with hemin-induced BV2 microglial cells, suggesting that the murine double minute 2-glutathione peroxidase 4-ferroptosis regulatory axis exerts neurotoxic effects. These findings identify glutathione peroxidase 4 as a potential gene therapy target for intracerebral hemorrhage-related brain injury.

2026-01-12·Neuro-oncology advances

Pharmacokinetic-pharmacodynamic-efficacy modeling of the MDM2 inhibitor brigimadlin in glioblastoma patient-derived xenografts

Article

作者: Decker, Paul A ; Kosel, Matt L ; Sarkaria, Nicole R ; Oh, Ju-Hee ; Hu, Zeng ; Sarkaria, Jann N ; Jain, Sonia ; Vaubel, Rachael A ; Carlson, Brett L ; Talele, Surabhi ; Sini, Patrizia ; Eckel-Passow, Jeanette E ; Bakken, Katrina K ; Mladek, Ann ; Elmquist, William F ; Burgenske, Danielle M ; Karbhari, Nishika ; Zhang, Wenjuan ; Ott, Lauren L ; Pasa, Tugce ; Waller, Katie L

Abstract:

Background:

Murine double minute 2 (MDM2) inhibitors reactivate wild-type p53 and are a promising therapy for glioblastoma, IDH-wildtype (GBM). Brigimadlin is a highly potent MDM2 inhibitor being tested in a phase 0/1 clinical trial in combination with radiation in GBM.

Methods:

Brigimadlin pharmacokinetics, pharmacodynamics, and efficacy were evaluated in GBM patient-derived xenografts (PDXs).

Results:

In vitro, brigimadlin impaired viability in TP53 wild-type GBM with an IC50 of 0.8-6.6 nmol/L, but sensitivity did not correlate with MDM2 amplification. In vivo, MDM2 amplification was highly correlated with efficacy. In subcutaneous PDXs, 1 or 2 mg/kg brigimadlin dosed weekly was highly effective in 2 MDM2-amplified PDXs. At 2 mg/kg, brigimadlin delayed tumor regrowth by >5-fold in the MDM2-amplified PDXs compared to 1.5-fold in a non-amplified PDX. In orthotopic PDXs, efficacy was more limited, but 2 mg/kg brigimadlin enhanced the response to fractionated radiation in MDM2-amplified PDXs. Consistent with blood-brain barrier efflux limiting drug distribution, 2 mg/kg brigimadlin extended survival by >5-fold in an MDM2-amplified orthotopic PDX established in Rag1−/−Abcb1a−/− Abcg2−/− mice. In pharmacodynamic studies, p53 target genes were upregulated at both subtherapeutic and therapeutic dose levels, and the extent of activation did not correlate with MDM2 status. Concentrations of brigimadlin in tumor tissue were approximately 10-fold higher in MDM2-amplified tumors, and intracellular drug levels directly correlated with drug-dependent MDM2 upregulation, suggesting target binding affects drug accumulation.

Conclusions:

Brigimadlin is highly effective in MDM2-amplified GBM when adequate drug levels are achieved in tumor tissue. MDM2 amplification impacts both treatment efficacy and intratumoral drug accumulation.

2025-12-01·MOLECULAR BIOLOGY REPORTS

Brigimadlin (BI-907828) and napabucasin (BBI608) cooperatively trigger apoptosis in chronic lymphocytic leukemia cells by simultaneous inhibition of MDM2 and STAT3

Article

作者: Aptullahoglu, Erhan

BACKGROUND:

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) remains largely incurable, particularly in elderly or treatment-resistant patients. Although MDM2 inhibitors restore p53-mediated apoptosis in p53-functional CLL, single-agent activity is limited by resistance mechanisms. Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) signaling also promotes CLL survival and immune evasion, suggesting that concurrent blockade of both pathways may enhance cell death.

METHODS AND RESULTS:

Here, the synergistic potential of the oral MDM2 antagonist BI-907828 (brigimadlin) and the STAT3 inhibitor BBI608 (napabucasin) was evaluated in two CLL cell lines with distinct TP53 (Tumor Protein p53, the gene encoding p53 protein) status: p53-wild-type EHEB and p53-mutant/17p-deleted MEC-1. Monotherapy with BI-907828 induced marked p53 stabilization, upregulation of p21^WAF1, PARP cleavage, and caspase-3/7 activation in EHEB cells, whereas MEC-1 cells remained unresponsive. BBI608 alone reduced cell viability in both lines in a dose-dependent manner, with its effect in MEC-1 cells suggesting a p53-independent mechanism. When combined, BI-907828 and BBI608 synergistically enhanced apoptotic markers in EHEB cells (δ synergy score > 17) but elicited no synergy in MEC-1, underlining the requirement for intact p53.

CONCLUSION:

These findings establish a mechanistic rationale for the concurrent targeting of the MDM2 and STAT3 axes and provide preclinical evidence for a promising, non-genotoxic therapeutic strategy in p53-functional CLL. A limitation of this study is the lack of in vivo validation and clinical data, which are necessary to further assess the safety, optimal dosing, and efficacy, particularly in elderly or unfit patients with limited treatment options.

项与 Brigimadlin 相关的新闻（医药）

2026-05-24

·陈先生的 casual essay

深耕近甲子：中国生物制药—创新驱动，行稳致远

【提示】全文共5500余字。自2018年H1，海外免疫单抗叩开中国市场的大门，转眼之间，已经过去8年多的时间了。曾经靠仿制药快速放量、靠渠道端抢占份额、靠营销布局拉动增长的时代，早已渐行渐远。当全球制药龙头在国内市场独占鳌头，当国内企业还在成长期发育期攒本钱，当临床急需高性价比的治疗药物，当医药大环境驱动真正创新，当海外资本伸出头不仅看到国内市场合作价值（创新药物平台管线、临床试验潜力）同时也看到了低成本和低风险收益，当没有创新就没有未来，当国内制药工业的企业家们卧薪尝胆钻研创新...... 中国制药行业终于等来了丰收。8年间，在肿瘤创新药赛道，风起云涌，百花齐放。同时，也是在这样的行业大背景之下，中国生物制药的发展印迹，代表着中国民族创新药站起来的时代缩影，也印证了作为国内制药企业，只有“创新”才能立足、只有“务实”才能行稳，只有“开放”才能致远，只有“长期主义”才能生根的责任使命。正如中国生物制药始终坚持的一个理念是一样的：“健康科技，温暖更多生命”，这十个字真正写进了中国生物制药近60年的创业史当中。笔者将从四个方面（务实深耕，开放共赢，研发创新，未来愿景），试着理解并阐述中国生物制药的发展。 /01/ 务实深耕中国生物制药在多年的发展历程中所取得的成绩，从来不是靠讲故事、喊口号，而是靠一年一个台阶、一步一个脚印的奋斗中拼搏得来的。尤其是，最近一年左右的时间的动态更值得关注。集团不断交出业绩稳增、学术突破、管线扩容、国际认证、国际合作的亮眼答卷。每一项都经得住行业检验，每一项都值得肯定认可。从行业地位来看，中国生物制药连续7年荣登美国权威机构发布的“全球制药企业TOP50”，连续3年获评《福布斯》“亚洲最佳上市公司50强”。其集团旗下核心主体正大天晴位列“2024年度中国医药工业百强企业榜单第9位”，同时获评“中国医药研发产品线工业企业优秀案例”，连续十年蝉联“中国药品研发综合实力排行榜TOP100”前3强，稳居行业第一梯队；成为行业公认的创新标杆企业。从经营业绩来看，2025年根据中国生物制药财报呈现：第一，强劲增长：集团营业总收入318.3亿元，营收同比增长10.3%，归母净利润45.4亿元，同比增长31.4%；连续实现双位数增长。第二，创新驱动：中国生物制药创新药收入152.2亿元，同比增长26.2%，仿制药压力基本出清，创新药物成为核心增长引擎。2023–2025连续三年累计获批16款创新药，其中7款为1类新药，创新药放量成为其连续四个季度保持双位数增长的核心动力。第三，盈利效率：毛利率提升至82.1%，AI赋能研、产、销全链条质量、效率双重提升。第四，财务稳健：资金储备高达330亿元，净现金流量达169亿元，连续保持超30%稳定派息率（指的是留存收益中的股东分红）。从研发投入来看，2025年，集团全年研发费用达到58.7亿元，占营收比重18.4%；近3年，研发费用累计超150亿元。目前，集团已搭建起覆盖小分子、单抗、双抗/多抗、ADC、siRNA、PROTAC等十大核心技术平台，在上海、南京、北京、广州等多地设立研发中心，组建起2900余人的专业研发团队，全年高效推进130余项临床研究。多年来，中国生物制药坚持长期投入、持续深耕、不跟风、不浮躁，形成了稳定、高效、可持续的研发产出节奏。从产品集群来看，2025年内，集团共有4个创新产品获批上市，包括：全球首个HER2晚期非小细胞肺癌口服靶向药宗艾替尼片（圣赫途）、全球首个CDK2/4/6抑制剂库莫西利胶囊（赛坦欣）、国产首个注射用重组人凝血因子Ⅶa N01（安启新）、中国首款且获FDA上市许可的24h长效NSAID镇痛新药美洛昔康注射液(Ⅱ)（普坦宁）。同时，核心产品盐酸安罗替尼胶囊（福可维）新增3个一线适应症，适应症总数已达到10个，持续夯实国内核心抗血管生成药物的市场地位；派安普利单抗（安尼可）新增1个一线适应症。2026年，其PD-L1抑制剂（安得卫）截止到4月已获批5项适应症（SCLC一线、肾癌一线、子宫内膜癌、局晚期NSCLC、腺泡状软组织肉瘤），同时也是盐酸安罗替尼胶囊获批的第12项适应症。另外，近两年来，中国生物制药在罕见靶点领域也建树不凡，宗艾替尼、安奈克替尼、依奉阿克、格索雷塞等精准靶向药物，覆盖ROS1、ALK、KRAS-G12C、HER2等难治靶点，多项获CSCO指南Ⅰ级推荐，填补国内治疗空白。值得一提的是，在刚刚过去的5月21日，宗艾替尼获NMPA批准，单药适用于治疗存在HER2（ERBB2）酪氨酸激酶结构域激活突变的不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。（作为全球首个获批的口服HER2酪氨酸激酶抑制剂，宗艾替尼一线适应症的获批，标志着我国HER2突变晚期NSCLC正式迈入精准靶向一线治疗的新时代，结束了长期以来针对该患者群体一线治疗缺乏高效精准靶向药物的局面，同时其口服的给药方式也为患者带来更多便利。）从学术影响力来看，2025 年ASCO年会斩获12项口头报告（含LBA重磅摘要）、世界肺癌大会（WCLC）公布15项研究成果、ESMO年会披露8项重磅数据，多项研究入选全球顶级学术会议重磅专场，中国方案登上全球临床舞台，获得国际同行高度认可。 2026年的ASCO盛会，即将于5月29日在芝加哥召开，安罗替尼联合贝莫苏拜单抗的“得福组合”仍旧会以破局者姿态惊艳全场且公布全球首个在一线非鳞NSCLC中挑战免疫联合化疗并取得阳性结果的III期研究，并凭硬核数据入选LBA，含金量十足。更关键的是，这一次中国生物制药会让外界看到，其正加速撕掉“肺癌巨头”的单一标签。核心产品安罗替尼一马当先，在多个难治领域实现从无到有、从空白到标准的跨越。 /02/ 开放共赢如果说研发实力是底气，那么开放合作、融入全球，就是中国生物制药走向更高舞台的关键一步。2026年以来，集团接连落地两大里程碑式国际合作，牵手BI、Sanofi、GSK三大全球顶尖药企，从 “引进来” 到 “走出去”、从产品授权到深度协同，国际影响力与行业地位再上新台阶。 2024年4月，中国生物制药和勃林格殷格翰达成战略合作，合作涵盖勃林格殷格翰的多个处于临床阶段的资产，包括三个处于临床开发阶段的资产Brigimadlin，Zongertinib（就是前面所说的宗艾替尼）和DLL3/CD3双特异性T细胞衔接器（TCE，后续在创新药物中会经常听到看到），以及若干早期临床资产。 2025年1月，中国生物制药旗下正大天晴与盐野义有限公司就纳地美定（Naldemedine）在中国市场的注册审批、区域供应、医学支持及市场协作等关键环节深入交流。双方将进一步深化合作，依托海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区与粤港澳大湾区的政策优势，加快推动该药物在中国境内的上市进程，并构建公司在两大区域临床急需进口药品的运营能力。纳地美定是一款用于治疗成人因阿片类药物引起的便秘（OIC）的创新药物，今年1月，正大天晴已与盐野义签订独家市场推广协议。 2026年3月4日，中国生物制药及正大天晴与赛诺菲达成全球独家授权协议，将自研全球首创JAK/ROCK双靶点抑制剂罗伐昔替尼授予赛诺菲全球开发、生产与商业化权利。根据协议，集团将获得1.35亿美元Upfront、最高13.95亿美元milestone及双位数销售分成，这是中国药企在移植领域创下的最大规模对外授权交易（准确来说是，移植后的排异）。更重要的是，这是中国本土大型药企少有的与全球MNC就临床后期成熟资产达成的全权益授权合作，标志着中生创新药质量达到全球顶级水平。 2026年5月11日，正大天晴与葛兰素史克（GSK）达成独家战略合作，负责后者全球首创慢性乙肝功能性治愈药物Bepirovirsen（GSK836）在中国内地的进口、分销、医院准入及全渠道推广工作。这款药物已获中国突破性疗法认定和优先审评，有望成为全球首款实现慢性乙肝功能性治愈的药物，打破患者长期服药的现状。此次合作，不仅进一步丰富了中国生物制药肝病管线、带来重要营收增量，更充分彰显跨国巨头对中国生物制药商业化能力、市场准入、合规体系的高度认可。从勃林格殷格翰到赛诺菲再到葛兰素史克，接二连三的“强强联合”，充分印证了集团多元化的国际合作模式正在加速成型。此外，公司正积极组建上海生物医药企业出海协会，汇聚中国知名大型药企与生物科技公司，聚焦亚太地区及“一带一路”沿线国家市场，加速中国创新药出海、提升中国药品监管的国际影响力。 /03/ 研发创新在医药行业，一个产品的成功或是运气，一套体系的成功才是实力。中国生物制药的底气，从来不是靠一两个爆款，而是靠完整、成熟、自主可控的研发与产业体系；而正大天晴，正是这套体系的核心载体。经过多年深耕，集团搭建了十大前沿技术平台，覆盖小分子、单抗、双抗、ADC、siRNA、PROTAC（就是蛋白水解靶向嵌合体）、AI药物设计、细胞与基因治疗、高端制剂、溶瘤病毒，从药物发现、分子设计、临床开发到产业化，实现全链条自主可控。正大天晴在此基础上，形成七大核心技术平台，尤其在ADC、双抗、精准靶向、高端制剂领域走在行业前列：HER2双抗ADC-TQB2102获CDE突破性疗法认定，多项适应症进入Ⅲ期临床；Claudin 18.2 ADC（LM-302）、CD3/BCMA ADC等十余个项目在研，部分进入临床阶段，国内 ADC 管线规模领先。（5月15日，CDE网站显示，中国生物制药收购所得的CLDN18.2 ADC维特柯妥拜单抗（Tecotabart vedotin，LM-302，收购礼新医药所得）拟纳入优先审评，用于至少接受过两种系统治疗的CLDN18.2阳性、局部晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者。） 5月14日，2026年中金医药健康产业交流会（第六届）在上海举办，中国生物制药董事会主席谢其润出席并发表演讲，她说到了践行中国生物制药“知行合一”品质的一段话，让人印象深刻：“我们不能永远在追赶的道路上。对中国生物制药来说，最快超越同质化竞争的方式就是并购——并购那些有显著差异化、且有专利保护的创新资产。” 接下来，看一看中国生物制药的动作落地：中国生物制药成为国内率先以战略并购主动整合国内顶尖Biotech的本土大型药企，并在一年时间里完成两大并购动作。 2025年7月15日，中国生物制药以9.5亿美元收购礼新医药，补齐双抗与ADC短板；在肿瘤领域，礼新医药拥有独特的肿瘤微环境特异性抗体开发（LM-TMETM）平台，该平台尤为擅长攻克高毒靶点，并可应用于不同形式抗体、ADC、TCE，由此开辟了一片“内卷”竞争下的创新蓝海。 2026年1月13日，中国生物制药以12亿元人民币收购杭州赫吉亚生物医药有限公司；在慢病领域，赫吉亚拥有目前全球唯一经过临床验证、可支持“一年一针”给药方案的siRNA递送技术平台，该平台可覆盖心脑血管、肾病、减重等多个高价值领域，将成为公司慢病管线的长期增长引擎。（siRNA，我在前面的公众号讲出海的时候，说过小核酸，这个就是小干扰核酸）在生产质量管控方面： 2026年5月初，中国生物制药核心企业正大天晴收到欧洲药品管理局（EMA）正式通知，公司顺利通过欧盟GMP符合性检查综合审评，获颁欧盟人用药品GMP证书。自2014年首次通过EMA检查以来，正大天晴已连续五次高标准通过欧盟GMP认证，多款产品登陆欧盟市场惠及全球患者。正大天晴连云港生产基地自建设之初即严格遵循欧盟EMA及美国FDA标准进行设计与运营，现已建成覆盖口服固体制剂、吸入制剂、大容量注射剂、小容量注射剂、冻干粉针剂、诊断试剂等多条高标准生产线。 EMA检查组对基地的厂区设施、设备运行、物料管理、生产控制、质量保证、实验室控制、文件体系、数据完整性等GMP要素进行了全面、严谨、专业的现场核查，对基地的质量体系建设给予了高度评价。凭借持续的技术投入与严格的质量管控，该基地已有多条生产线通过欧盟EMA、美国FDA、EAEU等认证，10多个产品累计出口到全球60多个国家/地区。在研发规划方面，值得一提的是，坐落于上海虹桥CBD闵行片区的正大天晴研发总部已经竣工。正大天晴全球研发总部致力于构建四大核心功能体系：全球创新孵化器、国际药物转化桥头堡、递送技术革新者与生物药价值发现者，完整覆盖从早期药物发现到最终产业化的全链条。项目规划建设4大尖端研发实验室与5大核心创新技术平台，重点聚焦双特异性抗体药物、定点定量抗体偶联药物等前沿领域。其中，“Antibody+”平台将作为重点突破方向，着力打造全球领先的双抗双毒素ADC技术平台和新一代CD3双/三抗特异性抗体技术平台。 /04/ 未来愿景站在2026年年中的支点上，医药行业的未来方向已经相当明了，免疫单抗、ADC、siRNA、双抗/三抗、精准靶向、平台和管线，中国生物制药几乎全部深度布局，且进度领先、管线密集，越走越闲庭信步，未来几年将进入创新成果集中收获期。在肿瘤赛道，安罗替尼、贝莫苏拜单抗、派安普利单抗持续放量；TQB2102、LM-302、LM-108等ADC、双抗进入关键临床；2026-2027年，有望获批多款重磅产品，持续巩固肿瘤领域领先地位。在精准靶向赛道，宗艾替尼、安奈克替尼、依奉阿克、格索雷塞等填补国内空白，满足大量未竟临床需求，市场潜力巨大。在siRNA赛道，依托赫吉亚递送平台，布局减重、糖尿病、高血脂、心血管疾病等慢病领域，长效给药、疗效持久、安全性高，有望颠覆传统慢病治疗模式，成为集团未来重要增长曲线。在国际化赛道，牵手赛诺菲、GSK、勃林格殷格翰等全球巨头，全球多中心临床稳步推进；2026年启动海外商业化布局，从产品授权走向自主运营，未来几年全球收入占比将持续提升，朝着真正的全球药企迈进。未来三年，中生集团预计20款创新产品及新适应症上市，每年5-6款，创新兑现进入爆发期。对于身在中生的每一位“中生人”而言，那个从1969年连云港龙山头 “三口大缸、八个人” 艰难起步的民族企业，那个不断突破、前景可期的创新型Big Pharma，正在一步一个脚印向他们的“愿景”驶去。记得初中政治课本上，针对创新有个概念：创新，是一个民族进步的灵魂，是一个国家兴旺发达的不竭动力。正因为有了更多像中国生物制药一样的、有创新担当的民族企业，中国在医药领域的创新，一定会迈步挺进；中国创新药的出海，一定会花团锦簇。行业竞争日趋激烈，创新之路道阻且长。《吕氏春秋》有言：欲胜人者，必先自胜；欲知人者，必先自知。企业谋求创新突破、谋求长远发展，既要勇于突破自身局限，打磨硬核实力，以自我革新铸就竞争底气；也要清醒审视自身优势与不足，洞察行业大势，找准创新航向，方能稳步跨越挑战，行稳致远。全文完。文末说明：核心数据来源于中国生物制药官网。

财报引进/卖出

2026-04-16

·Minhua笔记

癌症药物研发能否攻克 p53？这一“终极靶点”仍是科学难题

大象极少罹患癌症，这一现象长期令科学家困惑——毕竟其庞大的体型和漫长寿命本应增加细胞失控增殖的风险。研究发现，其背后的关键线索可能指向一种名为 p53 的抑癌蛋白。大象体内拥有多达20个编码 p53 的基因拷贝，使其能够在体内持续巡查受损细胞，并通过多种机制抑制癌变，包括阻止细胞分裂、修复DNA损伤，或在必要时诱导异常细胞走向“自杀”。相比之下，人类仅有一个产生 p53 的基因——TP53。TP53 基因突变是人类癌症中最常见的驱动因素之一。在遗传性 Li‑Fraumeni 综合征患者中，这种风险体现得尤为明显：患者由于先天携带缺陷 TP53 基因，在60岁前罹患癌症的概率高达90%，其中一半在40岁前即发病。正因如此，p53 被视为肿瘤学领域最具吸引力、却也最令人头疼的药物研发靶点之一。尽管其在癌症中的作用范围极广，但如何真正“药物化”这一抑癌机制，多年来一直困扰着科学界。与传统靶点截然不同的挑战默沙东发现化学副总裁 Jonathan Bennett 指出，与许多通过抑制致癌驱动因子实现疗效的肿瘤靶点不同，p53 面临的是“反向挑战”——药物需要恢复一个已受损的抑癌蛋白功能，而非简单地抑制其活性。更棘手的是，TP53 的突变类型高度多样，使得设计一种能够广泛适用的药物难度骤增。“这仍然是药物发现和临床开发中的重大挑战，”Bennett 表示。尽管科研难度巨大，但一旦取得突破，其潜在回报也极为可观。毕竟，p53 参与了多种癌症类型的发生发展，被视为最具“全局意义”的肿瘤靶点之一。“不可成药”的阴影长期以来，p53 被贴上“不可成药”（undruggable）的标签，一系列临床失败进一步打击了行业信心。最近一次挫折来自勃林格殷格翰，其靶向 MDM2 的 p53 药物 brigimadlin 在脂肪肉瘤的 II/III 期临床中失败，最终被终止开发。 MDM2 是一种会促进 p53 降解的蛋白，过去多年中，多家大型药企（包括罗氏、诺华和赛诺菲）曾尝试通过抑制 MDM2 来间接增强 p53 功能，但均未取得突破性成功。仍在坚持的少数玩家尽管如此，p53 赛道并未彻底沉寂。默沙东在2023年与 Astex Pharmaceuticals 建立合作，持续推进相关研究。其中进展最靠前的公司之一是 Kartos Therapeutics，其 MDM2 抑制剂 navtemadlin 目前正在骨髓纤维化中开展两项 III 期临床试验，既作为 ruxolitinib 的联合疗法，也作为单药治疗方案。此外，亚盛医药的 alrizomadlin（MDM2‑p53 抑制剂）正处于 II 期临床阶段，与 PD‑1 抗体特瑞普利单抗联用治疗晚期腺样囊性癌及其他实体瘤。该公司在去年 ASCO 大会上公布的 II 期数据显示，该方案的客观缓解率为16.7%，疾病控制率达到100%。Lamassu 也在推进一款早期项目 SA53，瞄准同一机制。曙光仍在在经历多年失败与项目折戟后，上述零星但真实的进展，重新点燃了科学界的希望。尽管 p53 是否能被彻底“征服”仍无定论，但新一代分子设计和更精准的生物学理解，正让这一昔日“禁区”逐步显现突破的可能性。如果 p53 药物研发最终取得成功，其意义或将不亚于当年靶向激酶抑制剂的诞生，彻底改变癌症治疗的版图。

2026-03-02

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NEXT WORD | 基因守护者苏醒：p53 终于从“不可成药”走向“可成药”了吗？

Buzz Words: rezatapopt/p53 如果你在过去四十年里的任何时候走进过药物化学实验室，你一定听说过“基因守护者”的大名。p53 是我们所有人伴随着成长的明星蛋白。它是细胞内的“首席大法官”，决定了一个受损细胞是应该继续苟延残喘，还是该体面地走向“程序性自杀”（凋亡）。然而，它也是生物医药史上最臭名昭著的、让无数英雄竞折腰的“不可成药”（Undruggable）目标。四十年来，这个行业为了攻克 p53 几乎使出了浑身解数：我们见过试图阻止 p53 被降解的 MDM2 抑制剂（结果深陷毒性泥潭）；我们也见过号称能修复所有突变的“广谱修复剂”APR-246（结果在 III 期临床惨遭滑铁卢）；我们甚至见过各种雷声大雨点小的基因治疗尝试。长期以来，业界的共识几乎是：p53 太滑、太软、太破碎，根本没法下手。但就在最近两周，风向变了。随着 rezatapopt (PC14586) 的 I/II 期临床数据登上《新英格兰医学杂志》（NEJM），这个曾经被认为是一片荒芜的领域突然射出了一道强光。这不仅是一个新药的诞生，更是一场关于“结构生物学”的胜利。一、好意堆砌的“墓地”：为什么 p53 以前搞不定？要理解 rezatapopt 为什么重要，首先要明白这个挑战有多大。大多数成功的药物——不管是激酶抑制剂还是受体拮抗剂——工作原理都像是在自行车的车轮里插一根棍子。你发现一个过度活跃的蛋白在驱动疾病，你设计一个分子卡住它的活性位点，问题解决（大部分情况下）。但 p53 正好相反。它是一个“抑癌蛋白”。在癌症中，p53 不是“太亢奋”，而是“坏掉了”。就像修车工会告诉你的那样：修好一台报废的发动机，比关掉一台转太快的发动机要难上千万倍。从化学角度看，p53 简直是药化学家的噩梦：没有“口袋”：它是一种转录因子，表面平滑且富有弹性，没有那种能让药物分子稳稳坐进去的深坑（口袋）。功能缺失问题：你无法“抑制”一个已经不干活的东西，你必须“修复”它。这要求极其精准的结构对齐。高度异质性：并没有所谓的“一种 p53 癌症”，而是有数百种不同的突变。早期的尝试往往想用一把扳手修好所有型号的发动机，结果自然是处处碰壁。二、 Rezatapopt 的创新：那道价值百亿美元的“裂缝” Rezatapopt (PC14586) 的成功秘诀在于：不再贪大求全，而是精准狙击。它只盯着一个特定的突变：Y220C。 Y220C 突变发生在蛋白的第 220 位，本该是一个庞大的酪氨酸（Tyrosine, Y）被替换成了一个较小的半胱氨酸（Cysteine, C）。在整个 p53 突变谱中，它只占约 1.8%。听起来微不足道？但在 p53 庞大的基数下，这代表着全球每年约 20 万的新发癌症病例。对于药化学家来说，Y220C 简直是天赐的礼物。因为半胱氨酸比酪氨酸小，这种“体型差”在蛋白表面留下了一个极小的、人造的“口袋”。这就是结构生物学的迷人之处：Rezatapopt 就像一个专门为这个口袋设计的“分子夹板”或“楔子”。当它嵌进去时，它能像支架一样支撑住不稳定的 p53 蛋白，防止它在体温下坍塌，从而让它重新折叠成健康的形状，恢复其识别受损 DNA 并下达“自杀命令”的功能。三、深挖 PYNNACLE 研究：NEJM 论文背后的真相刚刚发表在《新英格兰医学杂志》上的 PYNNACLE 研究涵盖了 77 名患者。这些不是普通的患者，而是中位经过 3-4 线治疗、几乎无药可医的晚期癌症患者。1. 关键疗效数据在所有剂量水平和肿瘤类型中，客观缓解率（ORR）为 20%。但在确定了最佳剂量并加入了一个关键的生物学“过滤器”——KRAS 状态后，情况发生了质变。研究发现，如果患者同时携带 p53 Y220C 突变和 KRAS 突变，药物就失效了。KRAS 突变像是一个绕道，让癌细胞能够无视 p53 发出的自杀信号。但在 KRAS 野生型（未突变）患者中：整体 ORR 跳升至 30-38%。在卵巢癌队列中，ORR 达到了惊人的 46%！对于铂类耐药的卵巢癌，目前的标准疗效通常只有个位数。看到近一半的患者对这种口服药产生反应，这正是精准医疗的魅力所在。2. 安全性：是“修复”而非“杀戮” 由于 rezatapopt 只结合突变形成的特定口袋（正常细胞里没有这个口袋），它的副作用非常轻微。最常见的是 1/2 级恶心呕吐，而且研究发现，只要随餐服用，大部分胃肠道问题就能迎刃而解。只有 3% 的患者因为副作用停药，这在肿瘤药开发中简直是个奇迹。四、监管展望：FDA 的“合理解制”框架 rezatapopt 的出现正赶上了一个好时机。FDA 最近发布的“合理解制”（Plausible Mechanism）框架表明，对于这种机制极其明确、生物学证据确凿的精准药物，监管机构可能不再坚持要求两项大规模的 III 期临床，而是愿意基于单臂试验的强有力信号给予加速批准。 PMV Pharma 已计划在 2027 年第一季度提交上市申请（NDA）。如果获批，这将是 p53 领域历史性的突破。五、全球版图：谁还在围猎 p53？虽然 PMV Pharma 目前领跑，但 p53 赛道依然拥挤： MDM2/MDMX 阵营：勃林格殷格翰的 brigimadlin 仍在推进，主要针对 p53 未突变（野生型）但被抑制的癌症。 PROTAC 与分子胶：一些处于早期的项目试图直接降解突变的 p53，走的是“焦土政策”路线。合成致死：阿斯利康等巨头正在研究 WEE1 抑制剂，试图利用 p53 缺失造成的细胞漏洞进行侧翼包抄。结语：p53 时代的真正开启如果我听起来有些乐观，那是因为我们已经见证了太多的失败。Rezatapopt 是不是能治愈所有癌症？显然不是。它只切下了 1% 的蛋糕。但它是一个原理验证（PoC）。它告诉我们，如果能修复 Y220C，理论上就能修复 R175H、R273H 以及其他占领剩下 49% 市场的热门突变。我们正在从“化疗时代”（用大锤砸墙）转向“修复时代”（用珠宝商的螺丝刀精准校正）。对于生物医药从业者来说，启示很明确：生物标志物驱动的患者筛选不再只是加分项，而是复杂靶点的唯一出路。如果 PMV 没有及时剔除 KRAS 突变患者，rezatapopt 可能只是又一个被埋进 p53 墓地的平庸分子。历经四十载，守护者终于睁开了眼。

临床3期临床结果临床失败

100 项与 Brigimadlin 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
局部晚期软组织肉瘤	临床3期	-	Boehringer Ingelheim GmbH	2024-06-27
粘液样MFH	临床3期	-	Boehringer Ingelheim GmbH	2024-06-27
去分化脂肪肉瘤	临床3期	中国	Boehringer Ingelheim GmbH	2022-03-31
去分化脂肪肉瘤	临床3期	比利时	勃林格殷格翰（中国）投资有限公司	2022-03-31
去分化脂肪肉瘤	临床3期	捷克	勃林格殷格翰（中国）投资有限公司	2022-03-31
去分化脂肪肉瘤	临床3期	丹麦	勃林格殷格翰（中国）投资有限公司	2022-03-31
去分化脂肪肉瘤	临床3期	丹麦	Boehringer Ingelheim GmbH	2022-03-31
去分化脂肪肉瘤	临床3期	芬兰	勃林格殷格翰（中国）投资有限公司	2022-03-31
去分化脂肪肉瘤	临床3期	法国	Boehringer Ingelheim GmbH	2022-03-31
去分化脂肪肉瘤	临床3期	法国	勃林格殷格翰（中国）投资有限公司	2022-03-31

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05218499 (Brightline-1, CTgov)	临床2/3期	去分化脂肪肉瘤	400	Brigimadlin (Brigimadlin 30 mg q3w)	選鏇夢願蓋繭範鬱壓遞(觸壓獵觸淵繭艱顧淵繭) = 選醖製襯顧簾鹹構製膚艱鬱衊鹽顧獵選範鹹鬱 (衊鹽觸願糧窪遞糧廠選, 鏇壓夢醖鹽繭鬱鹹蓋繭 ~ 蓋鏇範窪積簾鏇選觸廠) 更多	-	2025-07-04
				Brigimadlin (Brigimadlin 45 mg q3w)	選鏇夢願蓋繭範鬱壓遞(觸壓獵觸淵繭艱顧淵繭) = 夢積廠鬱襯餘願淵糧網艱鬱衊鹽顧獵選範鹹鬱 (衊鹽觸願糧窪遞糧廠選, 醖衊鹹艱範廠鹹鹽衊獵 ~ 觸遞醖構夢構齋簾鬱鹽) 更多
NCT03449381 \| NCT05512377 \| NCT03964233 (WCLC2024) 人工标引	临床1/2期	晚期肺腺癌 MDM2 Amplification	16	Brigimadlin 45 mg q3w	網鹽獵夢夢膚艱鹽繭築(製蓋醖積遞觸糧網顧齋) = In patients who received brigimadlin 45 mg q3w in the Phase Ia/Ib monotherapy (n=140)/combination trials (n=74), the most common any-grade treatment-related adverse events (TRAEs) were nausea (67.9%/70.3%) and fatigue (53.6%/39.2%), respectively. 繭網構淵夢鏇獵繭製製 (夢構醖製襯鑰繭蓋餘選 ) 更多	积极	2024-09-09
				brigimadlin + ezabenlimab (Phase Ia/Ib)
NCT03449381 (ESMO_SRC2024) 人工标引	临床1期	脂肪肉瘤 MDM2 Amplification	190	Brigimadlin (BI 907828) 45 mg q3w	遞觸網餘艱遞憲築鹽廠(艱網衊夢齋積網觸淵網) = 製夢獵鏇構鏇繭獵壓鹹齋願構願壓窪艱糧夢遞 (窪獵醖觸壓艱築觸膚製 ) 更多	积极	2024-03-15
NCT03449381 (ESMO_SRC2024) 人工标引	临床1期	去分化脂肪肉瘤	90	Brigimadlin	膚廠襯餘淵遞網選壓簾(鬱鏇網鬱選構製艱遞構) = 鹽鹽衊淵積繭襯餘鬱淵膚鬱範選廠鏇鏇繭窪艱 (蓋蓋鬱鏇鏇築鬱膚製齋 ) 更多	积极	2024-03-14
NCT05512377 (ESMO2023)	临床1期	肺癌 \| 实体瘤 \| 胰腺导管腺癌 ... 更多	-	BI 907828	遞襯淵顧願範範築觸糧(選簾膚夢齋鏇淵餘鑰淵) = 願範顧廠製顧遞膚壓遞鑰鹽夢蓋鹽鹹鹹淵鹹憲 (蓋製襯淵膚鑰糧網窪襯 ) 更多	-	2023-10-23
NCT03449381 (ASCO2023) 人工标引	临床1期	去分化脂肪肉瘤	73	BI 907828 45 mg	鬱築壓糧顧餘築積衊構(繭襯獵衊淵願鑰顧築壓) = 觸繭築獵築鹹積壓選齋醖壓鹽膚製網築獵範壓 (鬱願製積鏇艱繭憲鹽餘 ) 更多	积极	2023-05-31
NCT03449381 \| NCT03964233 (ASCO_GI2023) 人工标引	临床1期	晚期胆管癌 MDM2 Expression	8	BI 907828	製廠鹽遞餘鹽鑰膚蓋淵(淵蓋窪壓餘糧獵夢夢範) = 繭願鹽獵構廠觸蓋選艱窪鏇廠鏇築選壓廠築獵 (艱鑰積膚遞衊壓淵鹽艱 ) 更多	积极	2023-01-24
				BI 907828+Ezabenlimab 240 mg±BI 754111	鹽餘壓壓鹽鏇積鏇窪鹹(淵膚網蓋齋齋蓋鏇獵衊) = 壓選窪餘鬱築衊範鏇網齋積艱壓膚醖築遞範觸 (選網鹹糧壓憲蓋繭膚淵 ) 更多
NCT03449381 (ESMO2022) 人工标引	临床1期	肿瘤 MDM2 Amplification \| TP53 Wild-type	94	BI 907828 45 mg	齋醖簾夢艱憲鏇壓繭觸(艱鹹壓鏇壓憲廠積顧鏇) = 顧鑰齋鑰簾鹹衊鬱鏇憲齋繭廠遞範鑰夢獵夢憲 (廠願遞鹹壓鬱窪鏇繭鑰 ) 更多	积极	2022-09-10
				BI 907828 45 mg (DDLPS)	襯鏇壓獵壓構淵鬱鑰製(淵範選積築鹽鹹襯艱廠) = 鹹積顧繭鬱選壓淵願築膚遞襯窪鬱廠簾遞製艱 (鏇顧製鬱艱鏇鑰鬱醖範 ) 更多
NCT03449381 (ASCO2022) 人工标引	临床1期	实体瘤 \| 晚期脂肪肉瘤	90	BI 907828	糧鏇衊餘鹹製艱窪糧鹽(築網蓋壓網選醖憲獵築) = 廠壓艱願醖鹽憲顧鬱窪構蓋鏇觸簾膚糧糧鬱網 (窪糧鬱範餘積積襯廠夢 ) 更多	积极	2022-06-02
				BI 907828 (DDLPS)	築壓繭蓋壓鬱淵廠鏇夢(憲壓襯醖獵餘壓鏇廠鏇) = 積積醖構遞網遞鑰窪積醖構淵廠獵鬱餘糧窪蓋 (齋構餘製夢鹹壓餘構淵 ) 更多
NCT03964233 (ASCO2022) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	26	BI 907828+ezabenlimab+BI 754111	築鹹鹹糧遞遞衊餘憲鏇(鹹鬱遞醖鬱廠網製齋鹽) = 壓簾淵糧選遞願鏇夢鬱網願願鹽窪選廠餘獵鹹 (衊獵顧夢遞壓遞獵獵網 ) 更多	积极	2022-06-02
				BI 907828+ezabenlimab	築鹹鹹糧遞遞衊餘憲鏇(鹹鬱遞醖鬱廠網製齋鹽) = 餘襯網顧選糧構鏇鏇艱網願願鹽窪選廠餘獵鹹 (衊獵顧夢遞壓遞獵獵網 ) 更多