This study is open to adults with solid tumours who received at least 4 cycles of treatment with brigimadlin in a previous study. The goal of this study is to find out how well people with solid tumours tolerate long-term treatment with brigimadlin. Brigimadlin is a so-called MDM2 inhibitor that was being developed to treat cancer.
All participants take brigimadlin as tablets once every 3 weeks at the study site. At study visits, doctors check participants' health and take note of any unwanted effects. At some study visits, doctors also check the size of the tumour and whether it has spread to other parts of the body. Participants are in the study as long as they benefit from treatment and can tolerate it.

开始日期2024-12-30

申办/合作机构

Boehringer Ingelheim GmbH

NCT06370871

/ Withdrawn临床3期

Brightline-3: A Phase III, Randomized, Open-label, Multi-center Trial of Brigimadlin + Ezabenlimab Compared to Gemcitabine + Docetaxel for Second-line Treatment of Patients With Advanced TP53 Wild-type Soft Tissue Sarcoma Subtypes

This study is open to adults with specific types of advanced soft tissue sarcoma. People with undifferentiated pleomorphic sarcoma (UPS) or myxofibrosarcoma (MFS) can join the study if they have a normal version of the TP53 gene. This is a study for people whose earlier treatment isn't working anymore, and their doctors suggest a new treatment to stop the sarcoma from getting worse.
The purpose of this study is to compare a medicine called brigimadlin in combination with another medicine called ezabenlimab with chemotherapy. Brigimadlin is a so-called MDM2-p53 antagonist that is being developed to treat cancer. Ezabenlimab is an antibody that may help the immune system fight cancer.
Participants are put into 3 groups by chance:
* Ezabenlimab group: Participants receive ezabenlimab as an infusion into a vein every 3 weeks
* Brigimadlin + ezabenlimab group: Participants take brigimadlin as tablets and receive ezabenlimab as an infusion into a vein every 3 weeks
* Chemotherapy group: Participants get chemotherapy as an infusion into a vein on 2 days every 3 weeks. Chemotherapy is a combination of gemcitabine and docetaxel which is often used in the treatment of sarcoma.
There are twice as many participants in the brigimadlin + ezabenlimab group and in the chemotherapy group, compared to those in the ezabenlimab group.
Participants can continue treatment in the study as long as they benefit from it and can tolerate it.
Doctors regularly check the size of the tumor and check whether it has spread to other parts of the body. The doctors also regularly check participants' health and take note of any unwanted effects. Participants in this study use an app on a mobile phone to regularly answer questions about their health and well-being. This is to find out if their quality of life is changing.

开始日期2024-06-27

申办/合作机构

Boehringer Ingelheim GmbH

NCT06084689

/ Withdrawn临床2期IIT

Targeting MDMD and PD1 in Tumors With Tertiary Lymphoid Structures

Phase II, multicenter, open-label, multi-cohort proof-of-concept study designed to evaluate the safety and efficacy of Ezabenlimab combined with BI 907828 in patients with unresectable, locally advanced or metastatic solid tumors.

开始日期2024-06-14

申办/合作机构

Institut Bergonié

[+1]

100 项与 Brigimadlin 相关的临床结果

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2025-10-14·NEURO-ONCOLOGY

The impact of therapeutic radiation on drug distribution across the blood-brain barrier in normal mouse brain and orthotopic glioblastoma tumors

Article

作者: Grams, Michael P ; Sarkaria, Jann N ; Oh, Ju-Hee ; Decker, Paul A ; Oberoi, Rajneet K ; Connors, Margaret A ; Eckel Passow, Jeanette E ; Carlson, Brett L ; Tryggestad, Erik J ; Burgenske, Danielle M ; Elmquist, William F ; Wilson, Zachary C ; Sio, Terence T ; Talele, Surabhi ; Ott, Lauren L ; Bakken, Katrina K ; Zhang, Wenjuan

Abstract:

Background:

Most oncology therapeutics have limited distribution into the brain, and developing strategies to overcome this limitation would be clinically impactful. While therapeutic radiation is often cited as a strategy to accomplish this, there are no published studies demonstrating the effect of radiation on drug distribution into the brain or brain tumors.

Methods:

Mice were treated with brain radiation (6 Gy × 5, 4 Gy × 10; 40 Gy × 1) and dosed with drugs (levetiracetam, cefazolin, nedisertib, brigimadlin, apitolisib, or GNE-317) at times ranging from just prior to months after radiation. Plasma and tissue drug concentrations were measured by LC-MS/MS.

Results:

Radiation did not significantly enhance drug delivery into brain tissue for levetiracetam, cefazolin, GNE-317, apitolisib, or nedisertib at any time post-radiation. Even a single, supra-therapeutic dose of radiation (40 Gy) did not significantly affect brain distribution of GNE-317 or apitolisib (P ≥ .07) from 16 to 160 hours post-radiation. For brigimadlin, radiation (6 Gy × 5) was associated with a modest but significant increase in drug accumulation only at 72 hours post-radiation (brain-to-plasma ratio 0.014 ± 0.006 vs. 0.025 ± 0.010, respectively; P = .04), but not at any other timepoint (24 hours, 15, 28, 94, 133, 183 days; P > .05). Similarly, radiation (6 Gy × 5) of orthotopic tumors did not increase levels of brigimadlin in GBM10 or GBM108 or nedisertib in GBM108 (P > .05).

Conclusions:

Radiation had no meaningful impact on drug delivery into brain or brain tumors for the drugs tested.

2025-08-13·Neural Regeneration Research

MDM2-GPX4-ferroptosis regulatory axis exerts neurotoxic effects in intracerebral hemorrhage.

Article

作者: Jiang, Rongcai ; Song, Yuanmei ; Cao, Fang ; Cai, Yunpeng ; Liu, Tao ; Zhou, Hang ; Yu, Yunhu

Ferroptosis plays a key role in nerve injury in intracerebral hemorrhage and is associated with the upregulation of murine double minute 2. Investigating the mechanism underlying murine double minute 2-related ferroptosis could help identify new therapies for intracerebral hemorrhage. An in vitro intracerebral hemorrhage model was established by treating BV2 microglial cells with oxygen-glucose deprivation combined with hemin. The role of murine double minute 2 in regulating ferroptosis was investigated via transduction with RNA interference and lentivirus overexpression. Furthermore, intracerebral hemorrhage mouse models were constructed with and without an murine double minute 2 inhibitor (brigimadlin), and behavioral assays were performed to assess the learning ability and cognitive function. Murine double minute 2 dysregulation was associated with oxygen-glucose deprivation combined with hemin-induced BV2 microglial cell ferroptosis and M1/M2 polarization. The results suggested that murine double minute 2 induced glutathione peroxidase 4 ubiquitination and degradation to regulate ferroptosis and inflammatory responses in BV2 microglial cells. Mechanistically, Wilms tumor 1-associated protein induced murine double minute 2 N6-methyladenosine (m6A) modification and regulated ferroptosis and inflammatory responses. In vivo analysis showed that brigimadlin improved neurological deficits and spatial memory in mice with intracerebral hemorrhage. In summary, the results indicate that Wilms tumor 1-associated protein regulates murine double minute 2 m6A modification, and murine double minute 2 induces glutathione peroxidase 4 ubiquitination and degradation. This regulation promotes ferroptosis and inflammatory responses in oxygen-glucose deprivation combined with hemin-induced BV2 microglial cells, suggesting that the murine double minute 2-glutathione peroxidase 4-ferroptosis regulatory axis exerts neurotoxic effects. These findings identify glutathione peroxidase 4 as a potential gene therapy target for intracerebral hemorrhage-related brain injury.

2025-07-01·BRITISH JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY

Exposure‐tumour growth inhibition modelling of brigimadlin using phase I solid tumour data to support phase II dose selection

Article

作者: Jayadeva, Girish ; Pérez‐Pitarch, Alejandro ; Busse, David ; Friberg, Lena E. ; Lahmar, Mehdi ; Gausi, Kamunkhwala ; Sarr, Céline ; Neldemo, Ida ; Schmid, Ulrike ; Sailer, Reinhard

Abstract:

Aims:

Brigimadlin (BI 907828) is a potent, oral MDM2‐p53 antagonist under clinical investigation for the treatment of advanced solid tumours. A brigimadlin exposure–tumour growth inhibition (E‐TGI) model was developed to support the recommended phase II dose (RP2D) selection of brigimadlin in future clinical trials.

Methods:

Population modelling was applied to analyse longitudinal tumour size (sum of longest diameters, SLD) data of 151 patients from a phase I trial treated with 5–80 mg brigimadlin every third or fourth week (q3w/q4w). The impact of brigimadlin exposure on tumour shrinkage was assessed and the effects of patient‐ and tumour‐related covariates on model parameters were explored. The final E‐TGI model was used to simulate the effect of brigimadlin treatment on longitudinal SLD. The probability of dropout from tumour assessments were characterized via logistic regression and included in simulations to allow for realistic predictions of tumour shrinkage over time.

Results:

The E‐TGI model adequately characterized the observed SLD data over time. Simulations demonstrated a substantially stronger tumour shrinkage with higher dose, based on the identified exposure–response relationship. For patients with the most common tumour (dedifferentiated liposarcoma) and standard body weight (70 kg) and remaining in the study for 1 year, the median relative change from baseline in tumour size was 0.141%, −4.48%, −10.8% and −17.4%, for treatment with 20, 30, 45 and 60 mg brigimadlin q3w doses, respectively.

Conclusions:

The developed E‐TGI model predicted that higher doses of brigimadlin resulted in a substantially stronger tumour shrinkage. These results contributed to selecting 45 mg brigimadlin q3w dose as RP2D in subsequent clinical trials.

项与 Brigimadlin 相关的新闻（医药）

2025-11-10

·药学进展

独家原创 | MDM2-p53相互作用抑制剂的研究进展和临床现状

“ 点击蓝字关注我们赵玉军中国科学院上海药物研究所研究员、课题组长、博士生导师。2003年本科毕业于苏州大学化学师范专业，2009年博士毕业于新加坡南洋理工大学有机化学专业。2009—2015年在美国密西根大学医学院癌症中心王少萌课题组从事博士后研究，2015年至今就职于中国科学院上海药物研究所。兼任全国卫生产业企业管理协会精准医疗分会常务理事（2024），Molecules和Sci Rep杂志编委和客座编辑。主要研究小分子调控疾病相关的重要蛋白相互作用，开发癌症治疗的创新性小分子药物。主持“重大新药创制”科技重大专项和中国科学院“先导科技专项”等多项国家重大课题。在Br J Pharmacol,J Med Chem等国际期刊上发表SCI收录论文50余篇，引用超过3000余次。授权中国发明专利8项，部分成果已成功实现转化。入选国家青年人才计划（2015），获上海市浦东新区“明珠工程师”（2023）、中国抗癌协会科技奖二等奖（2023）、第35届上海市优秀发明选拔赛优秀发明铜奖（2024）等称号和奖项。 MDM2-p53相互作用抑制剂的研究进展和临床现状 PPS 张世界1, 2，赵玉军1, 2* （1. 中国科学院上海药物研究所原创新药研究全国重点实验室，上海 2021203；2.中国科学院大学，北京 100049） [摘要] p53是关键的“抑癌因子”，部分癌细胞通过高表达其负调控因子鼠双微粒体2（murine double minute 2，MDM2）并降解p53，获得生长优势。小分子药物阻断MDM2-p53相互作用，不但稳定p53，而且释放p53的抗癌功能，阻滞细胞周期进展，诱导细胞凋亡。综述了13款靶向MDM2-p53相互作用的临床药物研究进展，分析其所面临的问题和未来的机遇；同时，总结了与 MDM2-p53靶点相关药物开发出现的新局面，介绍了新技术和新方法带来的创新药物模式及品种，以及它们如何从新颖的角度激活 p53治疗癌症。 1 阻断MDM2-p53相互作用与临床疾病治疗的相关性 p53作为核转录因子，以四聚体形式结合DNA并启动靶基因转录[1]（见图1）。其靶基因广泛参与细胞周期调控、凋亡、血管生成、DNA修复及蛋白质翻译等过程。激活p53可阻滞癌细胞周期进程、诱导凋亡并抑制肿瘤微环境血管生成[2-5]。大量研究证实，p53是名副其实的“抑癌因子”，被誉为“基因守护者（guardianofgenome）”[3-4,6-7]。在药物治疗方面，诱导DNA损伤是激活p53的重要途径，例如经典的顺铂类药物通过烷基化DNA引发链损伤，进而激活p53介导的癌细胞增殖抑制与凋亡诱导，这是顺铂发挥抗癌作用的关键机制之一[8]。癌细胞通过多种策略逃逸p53的调控，其中50%的癌细胞通过TP53基因突变获得生长优势[3-4]。在另外50%的癌细胞中，部分通过高表达鼠双微粒体2（murinedoubleminute2，MDM2）抑制p53的活性[3]。MDM2通过其N端1~120位氨基酸与p53N端1~30位氨基酸片段直接结合，该物理相互作用已得到蛋白质晶体结构的证实[9]（见图2）。MDM2与p53的结合促使p53出核，并抑制其介导的基因转录（见图1）。此外，MDM2作为E3泛素连接酶，可泛素化p53并促进其蛋白酶体降解[2,10]。通过上述机制，MDM2负调控p53功能。值得注意的是，MDM2也是p53的靶基因，活化的p53可上调MDM2的mRNA和蛋白表达，形成负反馈调节环路。这一机制在正常细胞中维持p53低水平表达，避免过度激活导致的细胞损伤。然而，部分癌细胞利用这一系统，通过高表达MDM2压制p53的抑癌功能，从而获得生长优势。更为复杂的是，MDM2的同源蛋白MDM4与p53N端的结合模式与MDM2高度相似，同样可抑613制p53转录活性，但MDM4不具备E3泛素连接酶活性，且MDM4非p53的靶基因[10]。当MDM2/4形成异源二聚体时，MDM2的泛素化达到峰值[11]。鉴于p53的抗癌功能被MDM2抑制，阻断MDM2-p53相互作用可激活p53，阻滞细胞周期并诱导凋亡。2003年，罗氏公司报道了首个高选择性、高活性的MDM2-p53相互作用小分子抑制剂Nutlin3a[12]。该化合物可激活MDM2高表达癌细胞中野生型TP53基因的转录活性，进而阻滞细胞周期并诱导凋亡，在体内外模型中均展现出显著的抗癌活性。这一开创性研究为MDM2-p53相互作用抑制剂的药物开发奠定了理论基础。在Nutlin-3a与MDM2的复合物晶体结构中（见图2C），小分子的异丙基及2个对氯苯基团分别占据MDM2表面的3个疏水性口袋，对应p53多肽Phe19，Trp23和Leu26残基的结合位点，仿生模拟了p53α-螺旋的结合模式。这一关键结合方式在后续众多MDM2-p53相互作用抑制剂（MDM2抑制剂）的研发中被广泛借鉴与验证[13-15]，也是从结构层面理解MDM2抑制剂作用机制的切入点。值得注意的是，由于MDM2与MDM4结合p53N端结构域的高度相似性[16]，少部分阻断MDM2-p53相互作用的小分子化合物同时具有较弱的抑制MDM4-p53相互作用的活性，此类化合物被称为MDM2/4双靶点抑制剂[10,13]。 2 进入临床的MDM2抑制剂及近年来的临床进展目前，至少13款MDM2-p53相互作用抑制剂已进入临床试验阶段，主要针对实体瘤和血液瘤等癌症适应证开展研究。其中，小分子药物1~11及环肽药物12的化学结构见图3[15,17-18]。小分子抑制剂13的结构尚未公开。首个进入临床研究的MDM2抑制剂是罗氏公司的RG7112（1）[19-20]，其临床试验始于2012年。随后，罗氏推出第2代抑制剂RG7388（2）[21]，目前针对实体瘤的Ⅱ期临床研究仍在进行中（见表1）。诺华公司先后开发了MDM2抑制剂NVP-CGM097（3）[22]和NVP-HDM201（4）[23-24]，目前仅NVPHDM201的Ⅱ期临床研究仍在活跃进行，主要适应证为软组织骨肉瘤和高危实体瘤。此外，默克公司的小分子MK-8242（5）[25]已终止临床试验。密西根大学王少萌团队开发的MDM2抑制剂SAR405838（6）[26]和APG-115（7）[27]，分别转让给赛诺菲和亚盛医药。其中，SAR405838的临床研究已终止，而APG-115目前有8项处于活跃状态的临床试验，包括间皮瘤、Ⅰ型神经纤维瘤病（neurofibromatosistype1，NF1）、恶性/交界性周围神经鞘瘤、急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML）、慢性粒单核细胞白血病（chronicmyelomonocyticleukemia，CMML）、骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndrome，MDS）、T细胞幼淋巴细胞白血病（T-cellprolymphocyticleukemia，T-PLL）及非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkinlymphoma，NHL）的Ⅱ期临床研究从化学结构来看，化合物6和7具有独特的螺环氧化吲哚骨架。类似结构也存在于第一三共株式会社的DS-3032b（8）[28]和勃林格殷格翰公司的BI-907828（9）[29]中。目前，DS-3032b的临床试验已终止，而BI-907828的9项临床研究处于活跃状态，其中针对去分化骨肉瘤的Ⅲ期临床试验Brightline-3和Brightline-4进展最快，有望成为首个获批的MDM2抑制剂适应证。此外，BI-907828还在胶质母细胞瘤、三级淋巴结构肿瘤、胆道癌、胰腺癌、肺癌、膀胱癌及其他实体瘤中开展研究。 Amgen公司开发的AMG-232（10）[30]目前由KartosTherapeutics以KRT-232代号继续推进临床试验。其与鲁索替尼（ruxolitinib）联合治疗未接受两面神激酶（Januskinase，JAK）抑制剂的骨髓纤维化患者，以及单药治疗携带野生型TP53基因的晚期/复发性子宫内膜癌患者的研究均已进入Ⅲ期临床。此外，KRT-232在AML、慢性髓细胞白血病ProgPharmSci（chronicmyeloidleukemia，CML）、默克尔细胞癌、软组织肉瘤中的Ⅰ/Ⅱ期临床研究也在进行中。值得注意的是，KRT-232是唯一进入骨髓纤维化临床试验的MDM2抑制剂。 TaihoOncology公司的MDM2抑制剂ASTX295（11）正在开展针对携带野生型TP53基因的晚期实体瘤患者的Ⅱ期临床试验。2024年，LamassuBio公司的SA53-OS（13）获批开展晚期/转移性实体瘤的Ⅰ期临床试验。除小分子抑制剂外，基于烯烃复分解环合反应的环状“订书肽”（staplepeptide）ALRN-6924（12）[31]作为MDM2/4双靶点抑制剂也进入临床研究。该分子对MDM4具有较高结合活性（IC50=57 nmol·L-1），其体内代谢产物ALRN-8714对MDM2/4的解离常数（Kd）分别为1.4和6.9nmol·L-1[31]，可同时阻断MDM2/4与p53的结合。遗憾的是，ALRN-6924的临床试验已全部“完成”或终止。总体而言，APG-115（7），BI-907828（8）和KRT-232（10）是目前临床进展最为活跃的MDM2抑制剂，而2024年新启动的SA53-OS（13）也值得关注。 3 2020 年以来文献报道的MDM2抑制剂近年来，MDM2抑制剂研究受到持续关注，多种结构新颖的抑制剂陆续被报道[10,15]。以下简要介绍2020年后新分子的体内活性研究进展。 2021年，AstexPharmaceuticals公司与纽卡斯尔大学团队联合报道了MDM2抑制剂14[32]（见图4）。该化合物阻断MDM2-p53相互作用的IC50为3.8 nmol·L-1，在SJSA-1细胞中的GI50为200 nmol·L-1，且在CD-1小鼠中具有良好的经口吸收特性；在SJSA-1小鼠移植瘤模型中，以50 mg·kg-1剂量连续给药7天，肿瘤生长抑制率为21%。同年，默克公司Reutershan等[25]报道了MDM2抑制剂MK4688（15），其抑制MDM2-p53相互作用的IC50为0.65 nmol·L-1，抑制HCT-116细胞增殖的IC50为122 nmol·L-1，在狗和大鼠体内的经口生物利用度分别为86%和24%。在SJSA-1肿瘤的CD-1小鼠移植瘤模型中，连续7天经口给予50和100 mg·kg-1的MK-4688，可使肿瘤体积分别缩小11%和82%。在RG7388的基础上，为提高对MDM4的结合活性，笔者团队报道了化合物16[33]，其阻断MDM2-p53和MDM4-p53相互作用的Ki分别为1.1和640 nmol·L-1，抑制HCT-116和U2-OS细胞增殖的IC50分别为50.7和370 nmol·L-1。进一步结构优化获得化合物17（JN122）[34]，其阻断MDM2-p53和MDM4-p53的Ki分别为0.7和527 nmol·L-1，抑制HCT-116和U2-OS细胞增殖的IC50分别为1.0 nmol·L-1以下和10.8 nmol·L-1。在小ProgPharmSci鼠体内，化合物17具有较好的经口吸收特性，经口生物利用度为30.3%；15 mg·kg-1剂量下，经口给药后Cmax为4151 µg·L-1，AUC0-t为58429 µg·h·L-1。在MOLM-13小鼠弥散性模型中，化合物17显著延长小鼠生存期；50 mg·kg-1经口剂量下，药效与RG7388相当，100 mg·kg-1经口剂量下展现更高疗效。 4 2020 年以来文献报道的MDM2蛋白降解靶向嵌合体降解剂图3~4中的多数化合物（无论多肽或小分子）均通过占据p53N端α-螺旋在MDM2蛋白表面的结合口袋，阻断MDM2-p53相互作用。近年来，随着蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis-targetingchimeras，PROTAC）技术的发展[35-36]，依赖于E3泛素连接酶、具有降解细胞内MDM2蛋白功能的MDM2PROTAC研究逐渐受到关注（见图5）。 2024年，密西根大学王少萌团队[37]报道了高活性MDM2PROTAC分子MD-265（18）。化合物18抑制RS4;11和MV4-11细胞增殖的IC50分别为0.7和2 nmol·L-1。在3 nmol·L-1浓度下孵育2小时即可完全降解RS4;11和MV4-11细胞中的MDM2。在RS4;11小鼠移植瘤模型中，静脉注射25 mg·kg-1的化合物18可使肿瘤体积缩小至初始体积的70%；在RS4;11小鼠弥散性模型中，该剂量可使生存期较空白组延长31天，显示出显著的抗肿瘤活性。 2021年，威斯康辛大学麦迪逊分校唐维平团队[38]报道了MDM2PROTAC分子19。其在100nmol·L-1浓度下孵育4小时可完全降解RS4;11细胞中的MDM2。 KymeraTherapeutics公司开发的高选择性MDM2PROTAC分子KT-253（20）[39]，其生物学功能依赖于p53，抑制RS4;11细胞增殖的IC50为0.3 nmol·L-1。结构类似物KTX-049在1 nmol·L-1浓度下孵育0.5~1小时即可显著降解WaGa细胞（Merkel细胞癌）中的MDM2，24小时内可降解MDM4，并激活p53和p21。在RS4;11和MV4;11小鼠移植瘤模型中，静脉注射3 mg·kg-1的KT-253可使肿瘤完全消退；在弥散性模型中，该剂量显著延长小鼠生存期。与阳性对照药物DS-3032相617比，KT-253在上述模型中展现出显著药效优势。在Merkel细胞癌患者来源的肿瘤异种移植（patientderivedxenograft，PDX）小鼠模型中，静脉注射10 mg·kg-1的KT-253(Q3W×3)，可使肿瘤完全消退，而DS-3032仅能有限抑制肿瘤生长，提示MDM2PROTAC较传统MDM2抑制剂具有根本性药效学优势。2023年，美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）授予KT253针对急性髓性白血病的孤儿药资格，其目前正在开展复发/难治性晚期实体瘤及高级别髓系恶性肿瘤（包括急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤）的临床试验（NCT05775406）。 5 恢复突变p53蛋白功能：小分子疗法 MDM2抑制剂的抗癌活性严格依赖野生型TP53基因，因此对TP53基因突变癌细胞无效。近年来，学术界和工业界探索了多种恢复p53功能的策略，其中利用小分子恢复突变p53功能和通过基因疗法诱导癌细胞表达野生型TP53的策略已进入人体临床试验阶段。由于这两类策略与MDM2抑制剂均依赖p53发挥抗癌作用，以下简要介绍其临床进展。 PMVPharmaceutical公司开发的rezatapopt[40]（21，见图6），在NUGC3细胞中，0.3 μmol·L-1浓度即可激活Y220C突变的p53蛋白，抑制细胞增殖的IC50为0.59 μmol·L-1。在NUGC3小鼠移植瘤模型中，以100 mg·kg-1剂量连续经口给药20天，可使肿瘤完全消退。加科思公司的JAB30355[41]（22，结构未公开）具有类似作用，0.3 μmol·L-1浓度可激活BxPC-3细胞中的Y220C突变p53，抑制BxPC-3和NUGC3细胞增殖的IC50分别为0.17和0.25 μmol·L-1；在NUGC3小鼠移植瘤模型中，100 mg·kg-1剂量连续经口给药24天，肿瘤生长抑制率达80%。目前，化合物21针对TP53Y220C突变实体瘤的Ⅱ期临床试验（NCT04585750）已开展，化合物22也在同类适应证中进入临床。 Aprea公司开发的化合物23（eprenetapopt）可激活突变p53功能。早期研究显示，化合物23（见图6）能促进多种TP53基因突变癌细胞中的p53蛋白结合DNA，增强其转录活性以杀伤癌细胞[42]。进一步研究表明，化合物23通过共价修饰p53的Cys277残基，稳定R175H和R273H突变的p53蛋白。其与阿扎胞苷联合治疗TP53突变骨髓增生异常综合征的Ⅲ期临床试验（NCT03745716）已完成。 6 MDM2-p53 抑制剂药物开发的机遇和挑战 MDM2抑制剂在体外和动物模型中均显示出极高抗癌活性，人体临床研究也观察到积极疗效，但RG7388和DS3032b等药物的Ⅲ期临床试验遭遇重大挫折。临床研究中暴露的以下问题值得关注： 1）剂量依赖性骨髓抑制毒性。MDM2抑制剂最主要的副作用为骨髓抑制，尤其是血小板减少症[43-45]。体外研究表明，其对各类造血干细胞均有不利影响，抑制红细胞和巨核细胞分化[46]，阻断巨核细胞生成的早期和晚期阶段（包括多倍体化和前血小板形成）。这种对造血功能的全面抑制可能解释了临床观察到的血小板减少症。尽管该副作用通常可逆且部分可控，但显著限制了药物的治疗窗。 2）潜在的TP53基因突变风险。MDM2抑制剂在体外模型中可诱导TP53基因突变[47]，长期临床用药可能导致体内TP53基因突变积累，进而降低药效。 3）p53通路负反馈限制。由于MDM2是p53的靶基因，稳定癌细胞内野生型TP53基因必然伴随MDM2表达上调，这一内在负反馈机制可能部分抵消药物疗效。 4）免疫微环境复杂性。现有药效学研究多基于免疫缺陷小鼠，而免疫健全小鼠模型显示，MDM2抑制剂升高MDM2可增强免疫T细胞功能，协同抗癌[48]。但在人体复杂免疫网络中，MDM2抑制剂系统激活p53是否会触发抑制性免疫通路？正常组织（如肿瘤内免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞）如何响应p53激活？其负反馈或补偿机制尚不明确，需深入研究。尽管存在上述挑战，临床组学分析显示，部分癌症的MDM2表达量极高，高度依赖MDM2-p53轴抑制，其敏感型癌症有待临床试验进一步探索。例如，KartosTherapeutics公司正开展MDM2抑制剂KRT-232治疗骨髓纤维化的临床研究，这一创新性适应证的研究数据尚未报道。从药物开发角度，以下策略可能突破现有局限：1）MDM2PROTAC技术。针对MDM2-p53负反馈导致的MDM2高表达，PROTAC技术可选择性降解MDM2。Kymera公司的KT-253已进入Ⅰ期临床，有望验证该策略的可行性。2）MDM2/4双靶点抑制。MDM4代偿性高表达是MDM2抑制剂耐药的重要机制之一[47]，但现有药物对MDM4-p53相互作用的抑制活性仅达微摩尔级。多肽类药物ALRN6924（12）虽能同时结合MDM2/4，但受限于膜渗透性和细胞活性[31]。开发高活性MDM4小分子或MDM2/4双靶点抑制剂是关键突破方向，然而该领域研究因技术门槛高及MDM2抑制剂至今未能上市的“寒蝉”效应而进展缓慢[10]，需更多生物学论证和转化医学投入。纵观MDM2-p53轴相关疗法（包括增强野生型p53蛋白的活性、恢复突变p53蛋白的功能及基因疗法）[49]，临床研究已面临诸多瓶颈，多数试验处于终止或“完成”状态。未来需通过基础研究和创新临床设计突破理论与技术瓶颈。相对而言，MDM2-p53相互作用抑制剂在技术上比较成熟，多个Ⅲ期临床试验正在进行，有望在匹配的适应证中实现上市突破[50]，值得持续关注。参考文献： [1] Nagaich A K, Zhurkin V B, Durell S R, et al. p53-induced DNA bending and twisting: p53 tetramer 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2025-08-31

·信狐药迅

轩竹生物ALK抑制剂1类创新药达希替尼获批上市| 新获批(8.25-8.31）

每周药品注册获批数据，分门别类呈现，一目了然。(8.25-8.31）新药上市申请药品名称企业注册分类受理号达希替尼片轩竹生物科技股份有限公司 1 CXHS2400036 达希替尼片轩竹生物科技股份有限公司 1 CXHS2400035 注射用苯磺酸瑞马唑仑宜昌人福药业有限责任公司 2.4 CXHS2400093 注射用苯磺酸瑞马唑仑宜昌人福药业有限责任公司 2.4 CXHS2400092 口服六价重配轮状病毒活疫苗(Vero细胞) 武汉生物制品研究所有限责任公司 1.4 CXSS2300039 鼻喷流感减毒活疫苗长春百克生物科技股份公司 3.2 CXSS2400043 新药临床申请药品名称企业注册分类受理号 TQB3201片正大天晴药业集团股份有限公司 1 CXHL2500775 TQB3201片正大天晴药业集团股份有限公司 1 CXHL2500774 SH3765片南京圣和药业股份有限公司 1 CXHL2500631 AXT-1003胶囊艾斯拓康医药科技(北京)有限公司 1 CXHL2500618 Sonrotoclax薄膜包衣片百济神州(苏州)生物科技有限公司 1 CXHL2500617 Sonrotoclax薄膜包衣片百济神州(苏州)生物科技有限公司 1 CXHL2500616 Sonrotoclax薄膜包衣片百济神州(苏州)生物科技有限公司 1 CXHL2500615 Sonrotoclax薄膜包衣片百济神州(苏州)生物科技有限公司 1 CXHL2500614 HS-10241片江苏豪森药业集团有限公司 1 CXHL2500608 HS-10241片江苏豪森药业集团有限公司 1 CXHL2500607 CX1440胶囊杭州邦顺制药有限公司 1 CXHL2500603 CX1440胶囊杭州邦顺制药有限公司 1 CXHL2500602 BAY 3713372 片拜耳医药保健有限公司 1 CXHL2500596 BAY 3713372 片拜耳医药保健有限公司 1 CXHL2500595 磷酸泊沃昔替尼片海南德镁医药科技有限责任公司 1 CXHL2500599 磷酸泊沃昔替尼片海南德镁医药科技有限责任公司 1 CXHL2500598 磷酸泊沃昔替尼片海南德镁医药科技有限责任公司 1 CXHL2500597 雷美替胺双释片南京三迭纪医药科技有限公司 2.2 CXHL2500590 SN007干混悬剂上海惠永制药有限公司 2.2 CXHL2500539 注射用西罗莫司(白蛋白结合型) 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 2.2;2.4 CXHL2500586 NT-INF-001制剂嘉译生物医药(杭州)有限公司 1.2 CXSL2500468 注射用TQB2934(皮下注射) 正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司 1 CXSL2500517 注射用SHR-1826 苏州盛迪亚生物医药有限公司 1 CXSL2500504 CM336注射液康诺亚生物医药科技(成都)有限公司 1 CXSL2500503 SY-005注射液苏州亚宝药物研发有限公司 1 CXSL2500489 GKL-006Allo注射液北京基因启明生物科技有限公司 1 CXSL2500475 脐带血巨核细胞注射液苏州血霁生物科技有限公司 1 CXSL2500465 人羊膜间充质干细胞注射液源品细胞生物科技集团有限公司 1 CXSL2500464 LYN101注射液上海才致药成生物科技有限公司 1 CXSL2500456 培集成干扰素α-2注射液北京凯因科技股份有限公司 2.2 CXSL2500518 阿得贝利单抗注射液上海盛迪医药有限公司 2.2 CXSL2500506 贝伐珠单抗注射液苏州盛迪亚生物医药有限公司 2.2 CXSL2500505 仿制药申请药品名称企业注册分类受理号盐酸苯海拉明注射液苏州朗科生物技术股份有限公司 3 CYHS2404513 盐酸苯海拉明注射液苏州朗科生物技术股份有限公司 3 CYHS2404512 氨磺必利注射液南京正科医药股份有限公司 3 CYHS2401488 二羟丙茶碱注射液峨眉山通惠制药有限公司 3 CYHS2401474 氨磺必利注射液南京正科医药股份有限公司 3 CYHS2401487 草酸艾司西酞普兰口服滴剂广州一品红制药有限公司 3 CYHS2400930 二羟丙茶碱注射液辽宁海神联盛制药有限公司 3 CYHS2400728 二羟丙茶碱注射液山东睿亿医药有限公司 3 CYHS2400727 氯化钾缓释片天津力生制药股份有限公司 3 CYHS2400678 氯化钾缓释片天津力生制药股份有限公司 3 CYHS2400677 盐酸左沙丁胺醇雾化吸入溶液海南斯达制药有限公司 3 CYHS2400516 硫酸镁注射液江苏迪赛诺制药有限公司 3 CYHS2400511 吲哚布芬片金鸿药业股份有限公司 3 CYHS2400317 吡拉西坦注射液西安达莫制药有限公司 3 CYHS2400332 吡拉西坦注射液西安达莫制药有限公司 3 CYHS2400331 注射用尼可地尔朗天药业(湖北)有限公司 3 CYHS2400232 左氧氟沙星注射液昆明南疆制药有限公司 3 CYHS2400169 左氧氟沙星注射液昆明南疆制药有限公司 3 CYHS2400168 硫辛酸片浙江花园药业有限公司 3 CYHS2400002 硫辛酸片浙江花园药业有限公司 3 CYHS2400003 盐酸西替利嗪口服溶液重庆健能医药开发有限公司 3 CYHS2303519 盐酸西替利嗪口服溶液重庆健能医药开发有限公司 3 CYHS2303518 重酒石酸去甲肾上腺素注射液嘉实(湖南)医药科技有限公司 3 CYHS2303040 重酒石酸去甲肾上腺素注射液嘉实(湖南)医药科技有限公司 3 CYHS2303041 米诺地尔搽剂山东新华制药股份有限公司 3 CYHS2302643 米诺地尔搽剂山东新华制药股份有限公司 3 CYHS2302644 盐酸左西替利嗪口服溶液海南斯达制药有限公司 3 CYHS2302005 米诺地尔外用溶液华润三九医药股份有限公司 3 CYHS2301548 二氟泼尼酯滴眼液天津金耀药业有限公司 3 CYHS2101727国;CYHS2101727 硫酸氨基葡萄糖胶囊河南羚锐制药股份有限公司 4 CYHS2502538 瑞维那新吸入溶液遂成药业股份有限公司 4 CYHS2502515 乌帕替尼缓释片山东齐都药业有限公司 4 CYHS2404262 氧麻栗坡县民华燃气有限公司 4 CYHS2403642 地夸磷索钠滴眼液四川美大康华康药业有限公司 4 CYHS2402032 左卡尼汀注射液浙江北生药业汉生制药有限公司 4 CYHS2402027 盐酸奥洛他定滴眼液江西马应龙美康药业有限公司 4 CYHS2401840 依折麦布阿托伐他汀钙片(I) 成都倍特药业股份有限公司 4 CYHS2401670 依折麦布阿托伐他汀钙片(II) 成都倍特药业股份有限公司 4 CYHS2401669 硫酸氨基葡萄糖胶囊山西复盛公大药厂有限公司 4 CYHS2401637 枸橼酸托法替布缓释片华润双鹤利民药业(济南)有限公司 4 CYHS2401589 吸入用异丙托溴铵溶液广州大光制药有限公司 4 CYHS2401580 甲巯咪唑片江苏德源药业股份有限公司 4 CYHS2401563 阿司匹林肠溶片江苏济茗医药有限公司 4 CYHS2401526 酒石酸溴莫尼定滴眼液浙江赛默制药有限公司 4 CYHS2401462 沙库巴曲缬沙坦钠片山东新华制药股份有限公司 4 CYHS2401428 枸橼酸西地那非片南京正科医药股份有限公司 4 CYHS2401420 枸橼酸西地那非片南京正科医药股份有限公司 4 CYHS2401418 枸橼酸西地那非片南京正科医药股份有限公司 4 CYHS2401417 单硝酸异山梨酯片珠海润都制药股份有限公司 4 CYHS2401415 非布司他片四川依科制药有限公司 4 CYHS2401413 非布司他片四川依科制药有限公司 4 CYHS2401412 盐酸贝尼地平片石家庄四药有限公司 4 CYHS2401408 盐酸奥布卡因滴眼液浙江视方极医药科技有限公司 4 CYHS2401399 骨化三醇软胶囊浙江浙北药业有限公司 4 CYHS2401354 磷酸奥司他韦胶囊陕西步长高新制药有限公司 4 CYHS2401342 盐酸达泊西汀片苏州特瑞药业股份有限公司 4 CYHS2401292 他达拉非片重庆康刻尔制药股份有限公司 4 CYHS2401283 他达拉非片重庆康刻尔制药股份有限公司 4 CYHS2401282 盐酸屈他维林注射液北京新美泰克医药科技有限公司 4 CYHS2401267 氧(液态) 吉林杭氧气体有限公司 4 CYHS2401196 二甲硅油乳剂陕西丽彩药业有限公司 4 CYHS2401150 二甲硅油乳剂陕西丽彩药业有限公司 4 CYHS2401149 二甲硅油乳剂陕西丽彩药业有限公司 4 CYHS2401147 硫酸镁钠钾口服用浓溶液广东大冢制药有限公司 4 CYHS2401114 硫酸镁钠钾口服用浓溶液浙江凯润药业股份有限公司 4 CYHS2401056 左甲状腺素钠片北京福元医药股份有限公司 4 CYHS2400924 莫匹罗星软膏深圳市泰力生物医药有限公司 4 CYHS2400909 硫酸镁钠钾口服用浓溶液山东京卫制药有限公司 4 CYHS2400908 醋酸加尼瑞克注射液广东粤和泽药物研究有限公司 4 CYHS2400808 左氧氟沙星滴眼液河北合渡药业有限公司 4 CYHS2400806 注射用氟氧头孢钠浙江惠迪森药业有限公司 4 CYHS2400810 复方氨基酸注射液(18AA-IX) 广东赛烽医药科技有限公司 4 CYHS2400805 比索洛尔氨氯地平片浙江花园药业有限公司 4 CYHS2400784 长链脂肪乳注射液(OO) 四川科伦药业股份有限公司 4 CYHS2400748 长链脂肪乳注射液(OO) 四川科伦药业股份有限公司 4 CYHS2400747 盐酸奥布卡因滴眼液广州大光制药有限公司 4 CYHS2400703 复方氨基酸注射液(18AA-VII) 广东赛烽医药科技有限公司 4 CYHS2400702 甲钴胺片山东鲁宁药业有限公司 4 CYHS2400593 沙库巴曲缬沙坦钠片重庆圣华曦药业股份有限公司 4 CYHS2400591 沙库巴曲缬沙坦钠片重庆圣华曦药业股份有限公司 4 CYHS2400590 舒更葡糖钠注射液乳源东阳光药业有限公司 4 CYHS2400462 盐酸多奈哌齐片山东新时代药业有限公司 4 CYHS2400446 盐酸多奈哌齐片山东新时代药业有限公司 4 CYHS2400445 盐酸艾司洛尔氯化钠注射液海南爱科制药有限公司 4 CYHS2400409 苯磺酸左氨氯地平片合肥九研医药科技开发有限公司 4 CYHS2400372 结构脂肪乳注射液(C6-24) 四川科伦药业股份有限公司 4 CYHS2400347 注射用磷酸特地唑胺上海谷方盟医药科技有限公司 4 CYHS2400201 吗啉硝唑氯化钠注射液贵州科伦药业有限公司 4 CYHS2400196 盐酸尼卡地平注射液齐鲁制药(海南)有限公司 4 CYHS2400097 富马酸伏诺拉生片双鹤药业(海南)有限责任公司 4 CYHS2400027 富马酸伏诺拉生片双鹤药业(海南)有限责任公司 4 CYHS2400028 左氧氟沙星片湖北唯森制药有限公司 4 CYHS2400001 沙格列汀二甲双胍缓释片(I) 山东齐都药业有限公司 4 CYHS2303680 拉考沙胺口服溶液岳阳新华达制药有限公司 4 CYHS2303614 克拉霉素干混悬剂山东淄博新达制药有限公司 4 CYHS2303570 吸入用复方异丙托溴铵溶液扬州中宝药业股份有限公司 4 CYHS2303490 环硅酸锆钠散时森海(杭州)医药科技有限公司 4 CYHS2303462 维生素B12滴眼液中山万汉制药有限公司 4 CYHS2303249 复方甘草酸苷片成都倍特药业股份有限公司 4 CYHS2303133 复方甘草酸苷片浙江美迪深生物医药有限公司 4 CYHS2303019 注射用培美曲塞二钠北京双鹭药业股份有限公司 4 CYHS2302312 注射用培美曲塞二钠北京双鹭药业股份有限公司 4 CYHS2302311 利丙双卡因乳膏华润双鹤药业股份有限公司 4 CYHS2301541 结构甘油三酯广州白云山汉方现代药业有限公司 CYHS2360922 二氟泼尼酯津药药业股份有限公司 CXHS2060017 吸附破伤风疫苗北京科兴中维生物技术有限公司 3.3 CXSS2400044 重组人卵泡刺激素-CTP融合蛋白注射液苏州晟济药业有限公司 3.2 CXSS2400012 重组人卵泡刺激素-CTP融合蛋白注射液苏州晟济药业有限公司 3.2 CXSS2400011 环孢素滴眼液(II) 鲁南贝特制药有限公司 3 CYHL2500108 盐酸毛果芸香碱滴眼液浙江莎普健康管理有限公司 3 CYHL2500107 布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂(II) 珠海瑞思普利医药科技有限公司 4 CYHL2500106 流感病毒裂解疫苗武汉生物制品研究所有限责任公司 3.3 CXSL2500460 流感病毒裂解疫苗武汉生物制品研究所有限责任公司 3.3 CXSL2500459 进口申请药品名称企业注册分类受理号盐酸阿曲生坦片 Novartis Pharma Schweiz AG 1 JXHS2400103 注射用Datopotamab Deruxtecan Daiichi Sankyo Europe GmbH 1 JXSS2400026 布西珠单抗注射液 Novartis Pharma Schweiz AG 3.1 JXSS2400089 布西珠单抗注射液 Novartis Pharma Schweiz AG 3.1 JXSS2400088 枸橼酸西地那非片 Hetero Labs Limited 5.2 JYHS2300127 吗替麦考酚酯胶囊 Mylan Laboratories Limited 5.2 JYHS2300118 枸橼酸西地那非片 Hetero Labs Limited 5.2 JYHS2300097 枸橼酸西地那非片 Hetero Labs Limited 5.2 JYHS2300096 枸橼酸西地那非片 Hetero Labs Limited 5.2 JYHS2300095 锝[Tc 99m]喷替酸盐注射液制备试剂盒 Curium Netherlands B.V. 5.2 JYHS2200067国;JYHS2200067 Centanafadine持释胶囊 Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd. 1 JXHL2500152 Centanafadine持释胶囊 Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd. 1 JXHL2500151 Centanafadine持释胶囊 Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd. 1 JXHL2500150 BI 907828片 Boehringer Ingelheim International GmbH 1 JXHL2500147 BI 907828片 Boehringer Ingelheim International GmbH 1 JXHL2500146 BI 907828片 Boehringer Ingelheim International GmbH 1 JXHL2500145 Quabodepistat片 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 1 JXHL2500130 PF-08046054 (注射用冻干粉针) Pfizer Inc. 1 JXSL2500111 U3-1402 Daiichi Sankyo, Inc. 1 JXSL2500112 AZD8205 AstraZeneca AB 1 JXSL2500103 AZD6621 AstraZeneca AB 1 JXSL2500090 DS-1062a Daiichi Sankyo, Inc. 2.2 JXSL2500102 中药相关申请药品名称企业注册分类受理号通窍静眩颗粒九华华源药业股份有限公司 1.1 CXZL2500040 参乌胶囊华北制药河北华诺有限公司 6.1 CXZS1700005冀;CXZS1700005 注：橙色字体部分结论为不批准或收到通知件；

上市批准疫苗高管变更

2025-06-25

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六箭齐发！中国药企首占全球TOP50六席

关注并星标CPHI制药在线2025年美国《制药经理人》最新榜单揭晓，云南白药、中国生物制药、百济神州等六家中国企业首次集体跻身全球TOP50，创下中国药企入围数量之最。这一突破远非规模扩张的简单注脚——从GLP-1赛道黑马到ADC技术破局，从百亿级海外授权到AI研发革命，中国药企正以“创新质变”重塑全球竞争版图。 01创新药“破壁”三大路径在全球医药创新的浪潮中，中国药企正凭借独特的战略与创新实践，逐步打破传统格局，开辟出属于自己的发展路径。从前沿靶点的突破，到国际化步伐的加速，再到技术融合的创新驱动，中国药企正全方位展示着在创新药领域的崛起之势。靶点突围：聚焦前沿，剑指高端在创新药研发的征程中，靶点选择至关重要，它犹如开启成功之门的钥匙。中国生物制药在这一领域积极布局，展现出强大的研发实力与前瞻性眼光。其押注的HER2双抗ADC（TQB2102）备受瞩目，在多个瘤种的临床试验中表现出色。如在HER2低表达晚期乳腺癌患者中，TQB2102展现出与DS-8201相当甚至更优的疗效，客观缓解率（ORR）达到53.4%，疾病控制率（DCR）为86.3%，特别是在HR+亚组中ORR更是高达66.7%；在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中，TQB2102单药治疗（8周期组）的病理完全缓解率（tpCR）高达76.9%，显著超过传统化疗联合双靶向治疗的60%-65%。同时，中国生物制药还布局了PROTAC降解剂（TQB3019）等前沿管线，PROTAC技术作为一种新兴的药物研发手段，能够通过诱导靶蛋白降解来实现疾病治疗，为解决传统药物难以攻克的靶点提供了新的思路。中国生物制药通过这些前沿管线的布局，计划在2027年实现创新药收入占比60%，这一目标的设定彰显了其向创新药转型的坚定决心与信心。华东医药同样在靶点突破上取得了重要进展。其自主研发的口服GLP-1小分子HDM1002已杀入III期临床，这一成果意义非凡。GLP-1受体激动剂类产品在糖尿病和肥胖治疗领域具有重要地位，兼具减肥、降糖和心血管获益的功效，是相对成熟稳定和安全的靶点。然而，此前全球尚无口服小分子GLP-1受体激动剂药物上市，HDM1002的研发成功有望打破这一局面，为患者提供更加便捷的治疗选择，同时也将打破国际巨头在该领域的垄断，提升华东医药在全球GLP-1市场的竞争力。围绕GLP-1受体靶点，华东医药已构筑了包括口服、注射剂在内的长效及多靶点全球创新药和生物类似药相结合的全方位和差异化的产品管线，进一步巩固了其在该领域的研发优势。出海加速度：国际合作，全球拓展国际化是创新药发展的重要方向，中国药企在这一道路上不断探索前行，百济神州和中国生物制药成为了出海的先锋企业。百济神州的泽布替尼在海外市场取得了显著成绩，成为其增长的强劲引擎。泽布替尼2024年全球销售额突破14.3亿美元，同比增长136%，其中美国市场贡献9.6亿美元，成为首个在美年销售额超5亿美元的中国抗癌药。泽布替尼在美国获批多个适应症，如慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者等，在更新版的美国国家癌症综合网络（NCCN）B细胞淋巴瘤指南中，已被列为治疗CLL/SLL最高级别的推荐方案。这些成绩的取得，不仅证明了泽布替尼的药物疗效和安全性，也展示了百济神州在国际市场的商业化能力和全球化布局的成功。中国生物制药则通过与勃林格殷格翰联手开发肿瘤药，积极推进对外授权（out-licensing）模式，加速国际化进程。其中Brigimadlin是一种鼠双微体同源基因2（MDM2）-p53拮抗剂，可抑制TP53与其负调控物MDM2之间的相互作用，从而导致具有TP53野生型状态的肿瘤细胞发生细胞周期停滞或凋亡。通过与国际药企的合作，中国生物制药能够充分利用双方的优势资源，加速创新药物的研发和商业化进程，提升其在国际市场的知名度和影响力。技术超车：跨界融合，创新驱动在科技飞速发展的时代，技术融合成为创新药研发的新趋势。中国生物制药与华为、阿里合作探索AI辅助药物研发，开启了数字化创新的新篇章。华为的盘古药物分子大模型由华为云联合中国科学院上海药物研究所共同训练而成，可以实现针对小分子药物全流程的人工智能辅助药物设计，将药物设计的效率提升33%，优化后的分子结合能提升40%以上，实现早研阶段的全流程加速。通过与华为的合作，中国生物制药有望借助盘古大模型的强大算力和算法，加速药物研发进程，提高研发效率，降低研发成本。同时，中国生物制药与阿里的合作也在基因测序、甲状腺结节识别、肺结节识别、数字化模拟临床实验等领域展开，进一步拓展了AI在医药研发中的应用场景。华东医药则通过入股德国HeidelbergPharma强化ADC技术生态。HeidelbergPharma在ADC技术领域拥有独特的技术优势和研发经验，华东医药的入股将有助于其获取先进的ADC技术，加强自身在ADC药物研发方面的能力。ADC药物是近年来肿瘤治疗领域的热点，通过将细胞毒性药物与单克隆抗体连接，能够实现对肿瘤细胞的精准杀伤，具有高效、低毒的特点。华东医药在ADC技术上的布局，将进一步丰富其肿瘤药物研发管线，提升其在肿瘤治疗领域的竞争力。 02TOP10榜单背后的中国信号随着中国药企在创新药领域的不断突破和国际化进程的加速，其在全球医药市场中的地位日益凸显。在全球市值竞争、处方药销售结构以及研发费率策略等方面，中国药企都展现出了独特的发展态势和积极的变化信号，这些信号不仅反映了中国药企当前的发展水平，也预示着其未来在全球医药格局中的重要角色。全球市值暗战：潜力凸显，价值攀升在全球医药市场的市值竞争中，中国药企虽然在整体排名上与国际巨头仍存在一定差距，但部分企业已展现出强劲的增长势头和巨大的发展潜力。截至6月24日美股盘前，全球市值TOP10药企中，礼来以7303.63亿美元的市值位居榜首，诺和诺德以3094.91亿美元紧随其后。相比之下，中国药企的市值虽未进入前十，但云南白药和百济神州等企业的估值却在持续攀升。云南白药作为中国传统中药企业的代表，凭借其在中药全产业链的深厚布局和品牌影响力，在全球医药市场中占据了一席之地。其业务覆盖了40个品类、416个品种，产品涵盖了云南白药系列、三七系列等多个知名品牌，不仅在国内市场拥有广泛的用户基础，还逐渐拓展至日本、欧美等发达国家市场。2023年，云南白药交出了靓丽的成绩单，总营收、归母净利润分别实现391.11亿元、40.94亿元，同比增长7.19%、36.41%；扣非归母净利润为37.64亿元，同比增长16.45%，创同期历史新高。2024年，公司继续保持良好的发展态势，全年实现营业收入400.33亿元，同比增长2.36%；归属净利润47.49亿元，同比增长16.02%；扣非净利润45.23亿元，同比增长20.18%。这些优异的业绩表现使得云南白药的市值稳步提升，成为中国药企在全球市值竞争中的重要力量。百济神州则以其国际化的研发和重磅肿瘤药物布局，在全球医药市场中迅速崛起。作为国内“创新药一哥”，百济神州2024年前三季度实现营业总收入191.36亿元，同比增长48.6%，超过2023年全年营收，第三季度营收首次突破十亿美元大关。其核心产品泽布替尼在全球市场表现出色，2024年上半年贡献的营业收入为80.18亿元，占比约为66.84%，第三季度全球销售额达49.14亿元，同比增长91.1%。泽布替尼已在包括美国、中国、欧盟、英国、加拿大、澳大利亚、韩国和瑞士在内的超过70个市场获批多项适应证，其海外收入远超中国，全球商业化版图已拓展至超过65个市场。此外，百济神州的研发管线不断丰富，从单一肿瘤免疫产品拓展至肺癌、消化道肿瘤、乳腺癌及自免领域，有多款产品有望达到销售峰值超20亿美元。处方药销售质变：创新驱动，结构优化 2024年处方药收入榜单中，中国入榜企业呈现出从“仿制输血”转向“创新造血”的显著变化，这一转变在肿瘤与代谢疾病领域尤为突出。肿瘤和代谢疾病已成为全球医药市场的重要治疗领域，市场需求巨大，同时也是创新药研发的热点方向。中国药企在这两个领域积极布局创新药研发，取得了一系列重要成果，推动了处方药销售结构的优化和升级。中国生物制药在肿瘤领域的创新成果显著，其核心产品安罗替尼在非小细胞肺癌、软组织肉瘤等多个瘤种的治疗中发挥了重要作用。2024年，安罗替尼有9项研究入选ASCO2025口头报告，进一步证明了其在肿瘤治疗领域的有效性和创新性。此外，中国生物制药还积极布局HER2双抗ADC（TQB2102）、PROTAC降解剂（TQB3019）等前沿管线，为肿瘤治疗提供了更多的创新选择。在代谢疾病领域，华东医药凭借其在GLP-1领域的差异化布局，取得了重要进展。华东医药糖尿病药物HDM1002（口服GLP-1）进入III期临床，其减肥适应症由HDM1005承担，目前已完成II期入组。这些创新产品的研发和上市，不仅丰富了中国药企在代谢疾病领域的产品线，也提升了其在全球GLP-1市场的竞争力。这种从仿制到创新的转型，对于中国药企具有重要意义。一方面，创新药具有更高的技术壁垒和附加值，能够为企业带来更高的利润和市场份额；另一方面，创新药的研发和上市能够提升企业的品牌形象和核心竞争力，增强企业在全球医药市场中的话语权。随着中国药企在创新药领域的不断突破，其在处方药销售榜单中的排名有望进一步提升，对全球医药市场的影响力也将不断扩大。研发费率博弈：战略聚焦，效率提升在研发费率方面，中国药企与国际药企在战略聚焦和效率提升上已逐渐同频。以默沙东和辉瑞为例，默沙东将31%的研发费用聚焦于K药的拓展，通过不断开展临床试验，探索K药在更多瘤种和治疗阶段的应用，使得K药在2024年的销售额持续增长，为默沙东的营收做出了重要贡献。辉瑞则通过砍掉B7-H4ADC非核心管线，优化研发资源配置，提高研发效率。中国药企在研发投入和战略聚焦上也做出了积极调整。恒瑞医药在2024年累计研发投入82.28亿元，创历史新高，研发投入占销售收入比重达到29.40%。在研发战略上，恒瑞医药聚焦于肿瘤、自身免疫等重大疾病领域，加大创新药研发力度，取得了一系列重要成果。其自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗在多个瘤种的治疗中展现出良好的疗效，已获批多项适应症。中国生物制药同样注重研发投入和战略聚焦，2023年研发投入达44亿元，占比达到16.8%，其中创新药投入占总研发费用的77%。通过聚焦肿瘤、肝病、呼吸、免疫等治疗领域，中国生物制药不断推进创新药研发，多个创新产品获批上市，进入创新产品的密集收获期。这种在研发费率上的战略聚焦和效率提升，有助于中国药企提高研发成功率，降低研发成本，加快创新药的研发和上市进程。随着中国药企在研发能力和创新水平上的不断提升，其在全球医药市场中的竞争力将进一步增强，有望在未来的全球医药格局中占据更加重要的地位。 03最后六家中国企业登榜全球制药50强，恰似中国医药产业“成人礼”的宣言——量变积累终迎质变喷发。当华东医药的GLP-1药物撼动诺和诺德霸主地位，当百济神州的海外授权协议覆盖130国，中国药企已从技术追随者蜕变为规则参与者。未来十年，随着肿瘤靶向疗法、代谢疾病突破性技术持续输出，叠加AI研发降本增效，中国药企必将以更凌厉的姿态，在全球医药版图刻下“中国坐标”。这场始于2025年的历史性跨越，仅仅是个开始。END来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

临床3期抗体药物偶联物蛋白降解靶向嵌合体生物类似药临床1期

100 项与 Brigimadlin 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
局部晚期软组织肉瘤	临床3期	-	Boehringer Ingelheim GmbH	2024-06-27
粘液样MFH	临床3期	-	Boehringer Ingelheim GmbH	2024-06-27
去分化脂肪肉瘤	临床3期	中国	Boehringer Ingelheim GmbH	2022-03-31
去分化脂肪肉瘤	临床3期	丹麦	Boehringer Ingelheim GmbH	2022-03-31
去分化脂肪肉瘤	临床3期	法国	Boehringer Ingelheim GmbH	2022-03-31
去分化脂肪肉瘤	临床3期	德国	Boehringer Ingelheim GmbH	2022-03-31
去分化脂肪肉瘤	临床3期	意大利	Boehringer Ingelheim GmbH	2022-03-31
去分化脂肪肉瘤	临床3期	荷兰	Boehringer Ingelheim GmbH	2022-03-31
去分化脂肪肉瘤	临床3期	西班牙	Boehringer Ingelheim GmbH	2022-03-31
去分化脂肪肉瘤	临床3期	瑞典	Boehringer Ingelheim GmbH	2022-03-31

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05218499 (Brightline-1, CTgov)	临床2/3期	去分化脂肪肉瘤	400	Brigimadlin (Brigimadlin 30 mg q3w)	淵糧選繭鬱網夢願願窪(廠膚觸獵鬱簾鏇餘積憲) = 糧壓壓蓋艱簾獵鏇製鬱齋製餘獵壓淵遞範獵鬱 (壓壓醖遞遞餘鏇鏇夢顧, 積窪構鬱顧壓製繭膚衊 ~ 鬱顧顧窪窪築鏇積襯繭) 更多	-	2025-07-04
				Brigimadlin (Brigimadlin 45 mg q3w)	淵糧選繭鬱網夢願願窪(廠膚觸獵鬱簾鏇餘積憲) = 膚鑰願獵鹹淵觸築觸簾齋製餘獵壓淵遞範獵鬱 (壓壓醖遞遞餘鏇鏇夢顧, 窪齋鬱壓淵範淵壓鏇鏇 ~ 獵夢蓋鏇遞繭窪鑰積餘) 更多
NCT03449381 \| NCT05512377 \| NCT03964233 (WCLC2024) 人工标引	临床1/2期	晚期肺腺癌 MDM2 Amplification	16	Brigimadlin 45 mg q3w	餘衊遞窪鏇餘艱蓋鹹糧(膚糧積窪鹽範積憲築醖) = In patients who received brigimadlin 45 mg q3w in the Phase Ia/Ib monotherapy (n=140)/combination trials (n=74), the most common any-grade treatment-related adverse events (TRAEs) were nausea (67.9%/70.3%) and fatigue (53.6%/39.2%), respectively. 襯壓顧鑰衊憲範構築觸 (簾範壓積鏇製構憲築襯 ) 更多	积极	2024-09-09
				brigimadlin + ezabenlimab (Phase Ia/Ib)
NCT03449381 (ESMO_SRC2024) 人工标引	临床1期	脂肪肉瘤 MDM2 Amplification	190	Brigimadlin (BI 907828) 45 mg q3w	蓋窪顧鹹簾淵餘壓齋壓(鬱製醖蓋願範淵壓鑰憲) = 獵衊夢顧獵夢繭蓋網衊鬱範網艱窪願夢鑰網簾 (餘繭鑰築製鹽獵窪壓艱 ) 更多	积极	2024-03-15
NCT03449381 (ESMO_SRC2024) 人工标引	临床1期	去分化脂肪肉瘤	90	Brigimadlin	鹽顧壓夢獵範積蓋鬱鹹(糧衊淵範壓觸膚遞選顧) = 淵齋觸鑰鬱顧築艱廠夢憲製壓獵壓鏇淵壓齋夢 (廠觸夢構繭顧構淵鏇觸 ) 更多	积极	2024-03-14
NCT05512377 (ESMO2023)	临床1期	肺癌 \| 实体瘤 \| 胰腺导管腺癌 ... 更多	-	BI 907828	積糧壓蓋願網醖壓鏇窪(艱製艱獵壓醖糧網衊窪) = 範願觸簾齋憲夢齋繭夢網構齋獵獵遞範鹽繭憲 (鹹鹹齋願鹹獵範鏇範膚 ) 更多	-	2023-10-23
NCT03449381 (ASCO2023) 人工标引	临床1期	去分化脂肪肉瘤	73	BI 907828 45 mg	膚艱簾構積築餘憲淵蓋(衊遞齋蓋範壓艱築製淵) = 餘憲範鬱範鹽觸艱憲築網膚鹽襯餘範繭蓋顧淵 (顧淵構醖餘積鏇願鹽製 ) 更多	积极	2023-05-31
NCT03449381 \| NCT03964233 (ASCO_GI2023) 人工标引	临床1期	晚期胆管癌 MDM2 Expression	8	BI 907828	選齋願蓋觸膚淵構淵夢(壓餘願鹽鹹築鑰艱鹽餘) = 構鬱壓鑰繭製廠餘範獵鹽鹹簾構襯獵衊膚齋觸 (鹽蓋衊願構鑰鏇夢蓋夢 ) 更多	积极	2023-01-24
				BI 907828+Ezabenlimab 240 mg±BI 754111	艱願窪網糧觸膚鹹網遞(範壓積積願夢築鬱顧齋) = 鹽鑰餘鹽鬱簾醖鹽鏇範鹽製構遞鑰襯夢壓鑰顧 (築壓顧繭鏇鏇淵鏇鹽範 ) 更多
NCT03449381 (ESMO2022) 人工标引	临床1期	肿瘤 MDM2 Amplification \| TP53 Wild-type	94	BI 907828 45 mg	憲願齋簾艱築夢鏇鬱範(選願製艱觸網膚夢醖艱) = 窪積糧構構鏇醖網範壓醖醖鑰憲遞壓繭糧鹹壓 (繭廠網繭淵簾蓋淵蓋鹹 ) 更多	积极	2022-09-10
				BI 907828 45 mg (DDLPS)	鹹鏇築簾壓夢糧選窪繭(壓壓顧鹽簾蓋繭夢積鑰) = 簾觸醖憲廠齋廠範構淵築網糧艱窪壓蓋鏇獵鬱 (選廠糧餘廠蓋壓獵壓窪 ) 更多
NCT03449381 (ASCO2022) 人工标引	临床1期	实体瘤 \| 晚期脂肪肉瘤	90	BI 907828	鏇網繭鹹獵願襯簾窪鏇(簾簾憲憲構夢艱窪膚顧) = 簾窪衊蓋選餘衊鑰選網醖壓繭蓋繭範醖壓艱衊 (膚製顧鑰夢鹽獵窪鏇蓋 ) 更多	积极	2022-06-02
				BI 907828 (DDLPS)	廠願網願襯衊繭鏇餘憲(齋繭夢簾憲醖艱齋衊鏇) = 齋製觸醖憲夢膚壓醖齋鹹鬱鹽醖築壓蓋鬱獵廠 (衊蓋選艱鏇窪遞製顧獵 ) 更多
NCT03964233 (ASCO2022) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	26	BI 907828+ezabenlimab+BI 754111	觸餘鹽齋繭願淵醖壓構(餘積憲顧積醖簾膚構構) = 憲網淵構廠鏇衊構膚構襯簾鏇餘齋選築遞鑰觸 (鹽願淵窪醖蓋觸廠鹽糧 ) 更多	积极	2022-06-02
				BI 907828+ezabenlimab	觸餘鹽齋繭願淵醖壓構(餘積憲顧積醖簾膚構構) = 襯衊壓齋繭膚淵築蓋範襯簾鏇餘齋選築遞鑰觸 (鹽願淵窪醖蓋觸廠鹽糧 ) 更多