Brigimadlin

“ 点击蓝字 关注我们 赵玉军 中国科学院上海药物研究所研究员、课题组长、博士生导师。2003年本科毕业于苏州大学化学师范专业，2009年博士毕业于新加坡南洋理工大学有机化学专业。2009—2015年在美国密西根大学医学院癌症中心王少萌课题组从事博士后研究，2015年至今就职于中国科学院上海药物研究所。兼任全国卫生产业企业管理协会精准医疗分会常务理事（2024），Molecules和Sci Rep杂志编委和客座编辑。主要研究小分子调控疾病相关的重要蛋白相互作用，开发癌症治疗的创新性小分子药物。主持“重大新药创制”科技重大专项和中国科学院“先导科技专项”等多项国家重大课题。在Br J Pharmacol,J Med Chem等国际期刊上发表SCI收录论文50余篇，引用超过3000余次。授权中国发明专利8项，部分成果已成功实现转化。入选国家青年人才计划（2015），获上海市浦东新区“明珠工程师”（2023）、中国抗癌协会科技奖二等奖（2023）、第35届上海市优秀发明选拔赛优秀发明铜奖（2024）等称号和奖项。 MDM2-p53相互作用抑制剂的研究进展和临床现状 PPS  张世界1, 2，赵玉军1, 2*  （1. 中国科学院上海药物研究所原创新药研究全国重点实验室，上海 2021203；2.中国科学院大学，北京 100049） [摘要] p53是关键的“抑癌因子”，部分癌细胞通过高表达其负调控因子鼠双微粒体2（murine double minute 2，MDM2）并降解p53，获得生长优势。小分子药物阻断MDM2-p53相互作用，不但稳定p53，而且释放p53的抗癌功能，阻滞细胞周期进展，诱导细胞凋亡。综述了13款靶向MDM2-p53相互作用的临床药物研究进展，分析其所面临的问题和未来的机遇；同时，总结了与 MDM2-p53靶点相关药物开发出现的新局面，介绍了新技术和新方法带来的创新药物模式及品种，以及它们如何从新颖的角度激活 p53治疗癌症。 1 阻断MDM2-p53相互作用与临床疾病治疗的相关性 p53作为核转录因子，以四聚体形式结合DNA并启动靶基因转录[1]（见图1）。其靶基因广泛参与细胞周期调控、凋亡、血管生成、DNA修复及蛋白质翻译等过程。激活p53可阻滞癌细胞周期进程、诱导凋亡并抑制肿瘤微环境血管生成[2-5]。大量研究证实，p53是名副其实的“抑癌因子”，被誉为“基因守护者（guardianofgenome）”[3-4,6-7]。在药物治疗方面，诱导DNA损伤是激活p53的重要途径，例如经典的顺铂类药物通过烷基化DNA引发链损伤，进而激活p53介导的癌细胞增殖抑制与凋亡诱导，这是顺铂发挥抗癌作用的关键机制之一[8]。 癌细胞通过多种策略逃逸p53的调控，其中50%的癌细胞通过TP53基因突变获得生长优势[3-4]。在另外50%的癌细胞中，部分通过高表达鼠双微粒体2（murinedoubleminute2，MDM2）抑制p53的活性[3]。MDM2通过其N端1~120位氨基酸与p53N端1~30位氨基酸片段直接结合，该物理相互作用已得到蛋白质晶体结构的证实[9]（见图2）。MDM2与p53的结合促使p53出核，并抑制其介导的基因转录（见图1）。此外，MDM2作为E3泛素连接酶，可泛素化p53并促进其蛋白酶体降解[2,10]。通过上述机制，MDM2负调控p53功能。值得注意的是，MDM2也是p53的靶基因，活化的p53可上调MDM2的mRNA和蛋白表达，形成负反馈调节环路。这一机制在正常细胞中维持p53低水平表达，避免过度激活导致的细胞损伤。然而，部分癌细胞利用这一系统，通过高表达MDM2压制p53的抑癌功能，从而获得生长优势。 更为复杂的是，MDM2的同源蛋白MDM4与p53N端的结合模式与MDM2高度相似，同样可抑613制p53转录活性，但MDM4不具备E3泛素连接酶活性，且MDM4非p53的靶基因[10]。当MDM2/4形成异源二聚体时，MDM2的泛素化达到峰值[11]。 鉴于p53的抗癌功能被MDM2抑制，阻断MDM2-p53相互作用可激活p53，阻滞细胞周期并诱导凋亡。2003年，罗氏公司报道了首个高选择性、高活性的MDM2-p53相互作用小分子抑制剂Nutlin3a[12]。该化合物可激活MDM2高表达癌细胞中野生型TP53基因的转录活性，进而阻滞细胞周期并诱导凋亡，在体内外模型中均展现出显著的抗癌活性。这一开创性研究为MDM2-p53相互作用抑制剂的药物开发奠定了理论基础。 在Nutlin-3a与MDM2的复合物晶体结构中（见图2C），小分子的异丙基及2个对氯苯基团分别占据MDM2表面的3个疏水性口袋，对应p53多肽Phe19，Trp23和Leu26残基的结合位点，仿生模拟了p53α-螺旋的结合模式。这一关键结合方式在后续众多MDM2-p53相互作用抑制剂（MDM2抑制剂）的研发中被广泛借鉴与验证[13-15]，也是从结构层面理解MDM2抑制剂作用机制的切入点。值得注意的是，由于MDM2与MDM4结合p53N端结构域的高度相似性[16]，少部分阻断MDM2-p53相互作用的小分子化合物同时具有较弱的抑制MDM4-p53相互作用的活性，此类化合物被称为MDM2/4双靶点抑制剂[10,13]。 2 进入临床的MDM2抑制剂及近年来的临床进展 目前，至少13款MDM2-p53相互作用抑制剂已进入临床试验阶段，主要针对实体瘤和血液瘤等癌症适应证开展研究。其中，小分子药物1~11及环肽药物12的化学结构见图3[15,17-18]。小分子抑制剂13的结构尚未公开。 首个进入临床研究的MDM2抑制剂是罗氏公司的RG7112（1）[19-20]，其临床试验始于2012年。随后，罗氏推出第2代抑制剂RG7388（2）[21]，目前针对实体瘤的Ⅱ期临床研究仍在进行中（见表1）。诺华公司先后开发了MDM2抑制剂NVP-CGM097（3）[22]和NVP-HDM201（4）[23-24]，目前仅NVPHDM201的Ⅱ期临床研究仍在活跃进行，主要适应证为软组织骨肉瘤和高危实体瘤。此外，默克公司的小分子MK-8242（5）[25]已终止临床试验。 密西根大学王少萌团队开发的MDM2抑制剂SAR405838（6）[26]和APG-115（7）[27]，分别转让给赛诺菲和亚盛医药。其中，SAR405838的临床研究已终止，而APG-115目前有8项处于活跃状态的临床试验，包括间皮瘤、Ⅰ型神经纤维瘤病（neurofibromatosistype1，NF1）、恶性/交界性周围神经鞘瘤、急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML）、慢性粒单核细胞白血病（chronicmyelomonocyticleukemia，CMML）、骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndrome，MDS）、T细胞幼淋巴细胞白血病（T-cellprolymphocyticleukemia，T-PLL）及非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkinlymphoma，NHL）的Ⅱ期临床研究 从化学结构来看，化合物6和7具有独特的螺环氧化吲哚骨架。类似结构也存在于第一三共株式会社的DS-3032b（8）[28]和勃林格殷格翰公司的BI-907828（9）[29]中。目前，DS-3032b的临床试验已终止，而BI-907828的9项临床研究处于活跃状态，其中针对去分化骨肉瘤的Ⅲ期临床试验Brightline-3和Brightline-4进展最快，有望成为首个获批的MDM2抑制剂适应证。此外，BI-907828还在胶质母细胞瘤、三级淋巴结构肿瘤、胆道癌、胰腺癌、肺癌、膀胱癌及其他实体瘤中开展研究。 Amgen公司开发的AMG-232（10）[30]目前由KartosTherapeutics以KRT-232代号继续推进临床试验。其与鲁索替尼（ruxolitinib）联合治疗未接受两面神激酶（Januskinase，JAK）抑制剂的骨髓纤维化患者，以及单药治疗携带野生型TP53基因的晚期/复发性子宫内膜癌患者的研究均已进入Ⅲ期临床。此外，KRT-232在AML、慢性髓细胞白血病ProgPharmSci（chronicmyeloidleukemia，CML）、默克尔细胞癌、软组织肉瘤中的Ⅰ/Ⅱ期临床研究也在进行中。值得注意的是，KRT-232是唯一进入骨髓纤维化临床试验的MDM2抑制剂。 TaihoOncology公司的MDM2抑制剂ASTX295（11）正在开展针对携带野生型TP53基因的晚期实体瘤患者的Ⅱ期临床试验。2024年，LamassuBio公司的SA53-OS（13）获批开展晚期/转移性实体瘤的Ⅰ期临床试验。 除小分子抑制剂外，基于烯烃复分解环合反应的环状“订书肽”（staplepeptide）ALRN-6924（12）[31]作为MDM2/4双靶点抑制剂也进入临床研究。该分子对MDM4具有较高结合活性（IC50=57 nmol·L-1），其体内代谢产物ALRN-8714对MDM2/4的解离常数（Kd）分别为1.4和6.9nmol·L-1[31]，可同时阻断MDM2/4与p53的结合。遗憾的是，ALRN-6924的临床试验已全部“完成”或终止。 总体而言，APG-115（7），BI-907828（8）和KRT-232（10）是目前临床进展最为活跃的MDM2抑制剂，而2024年新启动的SA53-OS（13）也值得关注。 3 2020 年以来文献报道的MDM2抑制剂 近年来，MDM2抑制剂研究受到持续关注，多种结构新颖的抑制剂陆续被报道[10,15]。以下简要介绍2020年后新分子的体内活性研究进展。 2021年，AstexPharmaceuticals公司与纽卡斯尔大学团队联合报道了MDM2抑制剂14[32]（见图4）。该化合物阻断MDM2-p53相互作用的IC50为3.8 nmol·L-1，在SJSA-1细胞中的GI50为200 nmol·L-1，且在CD-1小鼠中具有良好的经口吸收特性；在SJSA-1小鼠移植瘤模型中，以50 mg·kg-1剂量连续给药7天，肿瘤生长抑制率为21%。同年，默克公司Reutershan等[25]报道了MDM2抑制剂MK4688（15），其抑制MDM2-p53相互作用的IC50为0.65 nmol·L-1，抑制HCT-116细胞增殖的IC50为122 nmol·L-1，在狗和大鼠体内的经口生物利用度分别为86%和24%。在SJSA-1肿瘤的CD-1小鼠移植瘤模型中，连续7天经口给予50和100 mg·kg-1的MK-4688，可使肿瘤体积分别缩小11%和82%。 在RG7388的基础上，为提高对MDM4的结合活性，笔者团队报道了化合物16[33]，其阻断MDM2-p53和MDM4-p53相互作用的Ki分别为1.1和640 nmol·L-1，抑制HCT-116和U2-OS细胞增殖的IC50分别为50.7和370 nmol·L-1。进一步结构优化获得化合物17（JN122）[34]，其阻断MDM2-p53和MDM4-p53的Ki分别为0.7和527 nmol·L-1，抑制HCT-116和U2-OS细胞增殖的IC50分别为1.0 nmol·L-1以下和10.8 nmol·L-1。在小ProgPharmSci鼠体内，化合物17具有较好的经口吸收特性，经口生物利用度为30.3%；15 mg·kg-1剂量下，经口给药后Cmax为4151 µg·L-1，AUC0-t为58429 µg·h·L-1。在MOLM-13小鼠弥散性模型中，化合物17显著延长小鼠生存期；50 mg·kg-1经口剂量下，药效与RG7388相当，100 mg·kg-1经口剂量下展现更高疗效。 4 2020 年以来文献报道的MDM2蛋白降解靶向嵌合体降解剂 图3~4中的多数化合物（无论多肽或小分子）均通过占据p53N端α-螺旋在MDM2蛋白表面的结合口袋，阻断MDM2-p53相互作用。近年来，随着蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis-targetingchimeras，PROTAC）技术的发展[35-36]，依赖于E3泛素连接酶、具有降解细胞内MDM2蛋白功能的MDM2PROTAC研究逐渐受到关注（见图5）。 2024年，密西根大学王少萌团队[37]报道了高活性MDM2PROTAC分子MD-265（18）。化合物18抑制RS4;11和MV4-11细胞增殖的IC50分别为0.7和2 nmol·L-1。在3 nmol·L-1浓度下孵育2小时即可完全降解RS4;11和MV4-11细胞中的MDM2。在RS4;11小鼠移植瘤模型中，静脉注射25 mg·kg-1的化合物18可使肿瘤体积缩小至初始体积的70%；在RS4;11小鼠弥散性模型中，该剂量可使生存期较空白组延长31天，显示出显著的抗肿瘤活性。 2021年，威斯康辛大学麦迪逊分校唐维平团队[38]报道了MDM2PROTAC分子19。其在100nmol·L-1浓度下孵育4小时可完全降解RS4;11细胞中的MDM2。 KymeraTherapeutics公司开发的高选择性MDM2PROTAC分子KT-253（20）[39]，其生物学功能依赖于p53，抑制RS4;11细胞增殖的IC50为0.3 nmol·L-1。结构类似物KTX-049在1 nmol·L-1浓度下孵育0.5~1小时即可显著降解WaGa细胞（Merkel细胞癌）中的MDM2，24小时内可降解MDM4，并激活p53和p21。在RS4;11和MV4;11小鼠移植瘤模型中，静脉注射3 mg·kg-1的KT-253可使肿瘤完全消退；在弥散性模型中，该剂量显著延长小鼠生存期。与阳性对照药物DS-3032相617比，KT-253在上述模型中展现出显著药效优势。在Merkel细胞癌患者来源的肿瘤异种移植（patientderivedxenograft，PDX）小鼠模型中，静脉注射10 mg·kg-1的KT-253(Q3W×3)，可使肿瘤完全消退，而DS-3032仅能有限抑制肿瘤生长，提示MDM2PROTAC较传统MDM2抑制剂具有根本性药效学优势。2023年，美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）授予KT253针对急性髓性白血病的孤儿药资格，其目前正在开展复发/难治性晚期实体瘤及高级别髓系恶性肿瘤（包括急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤）的临床试验（NCT05775406）。 5 恢复突变p53蛋白功能：小分子疗法 MDM2抑制剂的抗癌活性严格依赖野生型TP53基因，因此对TP53基因突变癌细胞无效。近年来，学术界和工业界探索了多种恢复p53功能的策略，其中利用小分子恢复突变p53功能和通过基因疗法诱导癌细胞表达野生型TP53的策略已进入人体临床试验阶段。由于这两类策略与MDM2抑制剂均依赖p53发挥抗癌作用，以下简要介绍其临床进展。 PMVPharmaceutical公司开发的rezatapopt[40]（21，见图6），在NUGC3细胞中，0.3 μmol·L-1浓度即可激活Y220C突变的p53蛋白，抑制细胞增殖的IC50为0.59 μmol·L-1。在NUGC3小鼠移植瘤模型中，以100 mg·kg-1剂量连续经口给药20天，可使肿瘤完全消退。加科思公司的JAB30355[41]（22，结构未公开）具有类似作用，0.3 μmol·L-1浓度可激活BxPC-3细胞中的Y220C突变p53，抑制BxPC-3和NUGC3细胞增殖的IC50分别为0.17和0.25 μmol·L-1；在NUGC3小鼠移植瘤模型中，100 mg·kg-1剂量连续经口给药24天，肿瘤生长抑制率达80%。目前，化合物21针对TP53Y220C突变实体瘤的Ⅱ期临床试验（NCT04585750）已开展，化合物22也在同类适应证中进入临床。 Aprea公司开发的化合物23（eprenetapopt）可激活突变p53功能。早期研究显示，化合物23（见图6）能促进多种TP53基因突变癌细胞中的p53蛋白结合DNA，增强其转录活性以杀伤癌细胞[42]。进一步研究表明，化合物23通过共价修饰p53的Cys277残基，稳定R175H和R273H突变的p53蛋白。其与阿扎胞苷联合治疗TP53突变骨髓增生异常综合征的Ⅲ期临床试验（NCT03745716）已完成。 6 MDM2-p53 抑制剂药物开发的机遇和挑战 MDM2抑制剂在体外和动物模型中均显示出极高抗癌活性，人体临床研究也观察到积极疗效，但RG7388和DS3032b等药物的Ⅲ期临床试验遭遇重大挫折。临床研究中暴露的以下问题值得关注： 1）剂量依赖性骨髓抑制毒性。MDM2抑制剂最主要的副作用为骨髓抑制，尤其是血小板减少症[43-45]。体外研究表明，其对各类造血干细胞均有不利影响，抑制红细胞和巨核细胞分化[46]，阻断巨核细胞生成的早期和晚期阶段（包括多倍体化和前血小板形成）。这种对造血功能的全面抑制可能解释了临床观察到的血小板减少症。尽管该副作用通常可逆且部分可控，但显著限制了药物的治疗窗。 2）潜在的TP53基因突变风险。MDM2抑制剂在体外模型中可诱导TP53基因突变[47]，长期临床用药可能导致体内TP53基因突变积累，进而降低药效。 3）p53通路负反馈限制。由于MDM2是p53的靶基因，稳定癌细胞内野生型TP53基因必然伴随MDM2表达上调，这一内在负反馈机制可能部分抵消药物疗效。 4）免疫微环境复杂性。现有药效学研究多基于免疫缺陷小鼠，而免疫健全小鼠模型显示，MDM2抑制剂升高MDM2可增强免疫T细胞功能，协同抗癌[48]。但在人体复杂免疫网络中，MDM2抑制剂系统激活p53是否会触发抑制性免疫通路？正常组织（如肿瘤内免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞）如何响应p53激活？其负反馈或补偿机制尚不明确，需深入研究。 尽管存在上述挑战，临床组学分析显示，部分癌症的MDM2表达量极高，高度依赖MDM2-p53轴抑制，其敏感型癌症有待临床试验进一步探索。例如，KartosTherapeutics公司正开展MDM2抑制剂KRT-232治疗骨髓纤维化的临床研究，这一创新性适应证的研究数据尚未报道。 从药物开发角度，以下策略可能突破现有局限：1）MDM2PROTAC技术。针对MDM2-p53负反馈导致的MDM2高表达，PROTAC技术可选择性降解MDM2。Kymera公司的KT-253已进入Ⅰ期临床，有望验证该策略的可行性。2）MDM2/4双靶点抑制。MDM4代偿性高表达是MDM2抑制剂耐药的重要机制之一[47]，但现有药物对MDM4-p53相互作用的抑制活性仅达微摩尔级。多肽类药物ALRN6924（12）虽能同时结合MDM2/4，但受限于膜渗透性和细胞活性[31]。开发高活性MDM4小分子或MDM2/4双靶点抑制剂是关键突破方向，然而该领域研究因技术门槛高及MDM2抑制剂至今未能上市的“寒蝉”效应而进展缓慢[10]，需更多生物学论证和转化医学投入。 纵观MDM2-p53轴相关疗法（包括增强野生型p53蛋白的活性、恢复突变p53蛋白的功能及基因疗法）[49]，临床研究已面临诸多瓶颈，多数试验处于终止或“完成”状态。未来需通过基础研究和创新临床设计突破理论与技术瓶颈。相对而言，MDM2-p53相互作用抑制剂在技术上比较成熟，多个Ⅲ期临床试验正在进行，有望在匹配的适应证中实现上市突破[50]，值得持续关注。 参考文献： [1] Nagaich A K, Zhurkin V B, Durell S R, et al. p53-induced DNA bending and twisting: p53 tetramer binds on the outer side of a DNA loop and increases DNA twisting[J]. Proc 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雷美替胺双释片 南京三迭纪医药科技有限公司 2.2 CXHL2500590 SN007干混悬剂 上海惠永制药有限公司 2.2 CXHL2500539 注射用西罗莫司(白蛋白结合型) 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 2.2;2.4 CXHL2500586 NT-INF-001制剂 嘉译生物医药(杭州)有限公司 1.2 CXSL2500468 注射用TQB2934(皮下注射) 正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司 1 CXSL2500517 注射用SHR-1826 苏州盛迪亚生物医药有限公司 1 CXSL2500504 CM336注射液 康诺亚生物医药科技(成都)有限公司 1 CXSL2500503 SY-005注射液 苏州亚宝药物研发有限公司 1 CXSL2500489 GKL-006Allo注射液 北京基因启明生物科技有限公司 1 CXSL2500475 脐带血巨核细胞注射液 苏州血霁生物科技有限公司 1 CXSL2500465 人羊膜间充质干细胞注射液 源品细胞生物科技集团有限公司 1 CXSL2500464 LYN101注射液 上海才致药成生物科技有限公司 1 CXSL2500456 培集成干扰素α-2注射液 北京凯因科技股份有限公司 2.2 CXSL2500518 阿得贝利单抗注射液 上海盛迪医药有限公司 2.2 CXSL2500506 贝伐珠单抗注射液 苏州盛迪亚生物医药有限公司 2.2 CXSL2500505 仿制药申请 药品名称 企业 注册分类 受理号 盐酸苯海拉明注射液 苏州朗科生物技术股份有限公司 3 CYHS2404513 盐酸苯海拉明注射液 苏州朗科生物技术股份有限公司 3 CYHS2404512 氨磺必利注射液 南京正科医药股份有限公司 3 CYHS2401488 二羟丙茶碱注射液 峨眉山通惠制药有限公司 3 CYHS2401474 氨磺必利注射液 南京正科医药股份有限公司 3 CYHS2401487 草酸艾司西酞普兰口服滴剂 广州一品红制药有限公司 3 CYHS2400930 二羟丙茶碱注射液 辽宁海神联盛制药有限公司 3 CYHS2400728 二羟丙茶碱注射液 山东睿亿医药有限公司 3 CYHS2400727 氯化钾缓释片 天津力生制药股份有限公司 3 CYHS2400678 氯化钾缓释片 天津力生制药股份有限公司 3 CYHS2400677 盐酸左沙丁胺醇雾化吸入溶液 海南斯达制药有限公司 3 CYHS2400516 硫酸镁注射液 江苏迪赛诺制药有限公司 3 CYHS2400511 吲哚布芬片 金鸿药业股份有限公司 3 CYHS2400317 吡拉西坦注射液 西安达莫制药有限公司 3 CYHS2400332 吡拉西坦注射液 西安达莫制药有限公司 3 CYHS2400331 注射用尼可地尔 朗天药业(湖北)有限公司 3 CYHS2400232 左氧氟沙星注射液 昆明南疆制药有限公司 3 CYHS2400169 左氧氟沙星注射液 昆明南疆制药有限公司 3 CYHS2400168 硫辛酸片 浙江花园药业有限公司 3 CYHS2400002 硫辛酸片 浙江花园药业有限公司 3 CYHS2400003 盐酸西替利嗪口服溶液 重庆健能医药开发有限公司 3 CYHS2303519 盐酸西替利嗪口服溶液 重庆健能医药开发有限公司 3 CYHS2303518 重酒石酸去甲肾上腺素注射液 嘉实(湖南)医药科技有限公司 3 CYHS2303040 重酒石酸去甲肾上腺素注射液 嘉实(湖南)医药科技有限公司 3 CYHS2303041 米诺地尔搽剂 山东新华制药股份有限公司 3 CYHS2302643 米诺地尔搽剂 山东新华制药股份有限公司 3 CYHS2302644 盐酸左西替利嗪口服溶液 海南斯达制药有限公司 3 CYHS2302005 米诺地尔外用溶液 华润三九医药股份有限公司 3 CYHS2301548 二氟泼尼酯滴眼液 天津金耀药业有限公司 3 CYHS2101727国;CYHS2101727 硫酸氨基葡萄糖胶囊 河南羚锐制药股份有限公司 4 CYHS2502538 瑞维那新吸入溶液 遂成药业股份有限公司 4 CYHS2502515 乌帕替尼缓释片 山东齐都药业有限公司 4 CYHS2404262 氧 麻栗坡县民华燃气有限公司 4 CYHS2403642 地夸磷索钠滴眼液 四川美大康华康药业有限公司 4 CYHS2402032 左卡尼汀注射液 浙江北生药业汉生制药有限公司 4 CYHS2402027 盐酸奥洛他定滴眼液 江西马应龙美康药业有限公司 4 CYHS2401840 依折麦布阿托伐他汀钙片(I) 成都倍特药业股份有限公司 4 CYHS2401670 依折麦布阿托伐他汀钙片(II) 成都倍特药业股份有限公司 4 CYHS2401669 硫酸氨基葡萄糖胶囊 山西复盛公大药厂有限公司 4 CYHS2401637 枸橼酸托法替布缓释片 华润双鹤利民药业(济南)有限公司 4 CYHS2401589 吸入用异丙托溴铵溶液 广州大光制药有限公司 4 CYHS2401580 甲巯咪唑片 江苏德源药业股份有限公司 4 CYHS2401563 阿司匹林肠溶片 江苏济茗医药有限公司 4 CYHS2401526 酒石酸溴莫尼定滴眼液 浙江赛默制药有限公司 4 CYHS2401462 沙库巴曲缬沙坦钠片 山东新华制药股份有限公司 4 CYHS2401428 枸橼酸西地那非片 南京正科医药股份有限公司 4 CYHS2401420 枸橼酸西地那非片 南京正科医药股份有限公司 4 CYHS2401418 枸橼酸西地那非片 南京正科医药股份有限公司 4 CYHS2401417 单硝酸异山梨酯片 珠海润都制药股份有限公司 4 CYHS2401415 非布司他片 四川依科制药有限公司 4 CYHS2401413 非布司他片 四川依科制药有限公司 4 CYHS2401412 盐酸贝尼地平片 石家庄四药有限公司 4 CYHS2401408 盐酸奥布卡因滴眼液 浙江视方极医药科技有限公司 4 CYHS2401399 骨化三醇软胶囊 浙江浙北药业有限公司 4 CYHS2401354 磷酸奥司他韦胶囊 陕西步长高新制药有限公司 4 CYHS2401342 盐酸达泊西汀片 苏州特瑞药业股份有限公司 4 CYHS2401292 他达拉非片 重庆康刻尔制药股份有限公司 4 CYHS2401283 他达拉非片 重庆康刻尔制药股份有限公司 4 CYHS2401282 盐酸屈他维林注射液 北京新美泰克医药科技有限公司 4 CYHS2401267 氧(液态) 吉林杭氧气体有限公司 4 CYHS2401196 二甲硅油乳剂 陕西丽彩药业有限公司 4 CYHS2401150 二甲硅油乳剂 陕西丽彩药业有限公司 4 CYHS2401149 二甲硅油乳剂 陕西丽彩药业有限公司 4 CYHS2401147 硫酸镁钠钾口服用浓溶液 广东大冢制药有限公司 4 CYHS2401114 硫酸镁钠钾口服用浓溶液 浙江凯润药业股份有限公司 4 CYHS2401056 左甲状腺素钠片 北京福元医药股份有限公司 4 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Pharma Schweiz AG 3.1 JXSS2400088 枸橼酸西地那非片 Hetero Labs Limited 5.2 JYHS2300127 吗替麦考酚酯胶囊 Mylan Laboratories Limited 5.2 JYHS2300118 枸橼酸西地那非片 Hetero Labs Limited 5.2 JYHS2300097 枸橼酸西地那非片 Hetero Labs Limited 5.2 JYHS2300096 枸橼酸西地那非片 Hetero Labs Limited 5.2 JYHS2300095 锝[Tc 99m]喷替酸盐注射液制备试剂盒 Curium Netherlands B.V. 5.2 JYHS2200067国;JYHS2200067 Centanafadine持释胶囊 Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd. 1 JXHL2500152 Centanafadine持释胶囊 Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd. 1 JXHL2500151 Centanafadine持释胶囊 Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd. 1 JXHL2500150 BI 907828片 Boehringer Ingelheim International GmbH 1 JXHL2500147 BI 907828片 Boehringer Ingelheim International GmbH 1 JXHL2500146 BI 907828片 Boehringer Ingelheim International GmbH 1 JXHL2500145 Quabodepistat片 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 1 JXHL2500130 PF-08046054 (注射用冻干粉针) Pfizer Inc. 1 JXSL2500111 U3-1402 Daiichi Sankyo, Inc. 1 JXSL2500112 AZD8205 AstraZeneca AB 1 JXSL2500103 AZD6621 AstraZeneca AB 1 JXSL2500090 DS-1062a Daiichi Sankyo, Inc. 2.2 JXSL2500102 中药相关申请 药品名称 企业 注册分类 受理号 通窍静眩颗粒 九华华源药业股份有限公司 1.1 CXZL2500040 参乌胶囊 华北制药河北华诺有限公司 6.1 CXZS1700005冀;CXZS1700005 注：橙色字体部分结论为不批准或收到通知件；