Cannabinoids

会议推荐 2026第三届中国医药企业项目管理大会 2026第二届中国AI项目管理大会 2026第十五届中国PMO大会 2026第五届中国项目经理大会 本 文 目 录 1、来自DEL的临床候选药物 2、疼痛药物研发新的方法，候选药物和靶点 3、【Nature Reviews】了解你的候选分子:候选分子的药理学表征 4、乙肝候选药物ALVR107，简述独特开发思路，及基于VST临床前概况 一、来自DEL的临床候选药物 （早研早聊 早研早聊） 侃 言 DEL筛选技术经过了30多年的发展，在新药研发领域越来越被企业和学术界关注和重视。作为一种新型的、强大的苗头化合物发现工具，DEL的早期主要集中在技术的发展和概念性的验证上，但DEL也不负众望，可以广泛地应用于多样性的靶标研究：如可溶性蛋白激酶类靶标、细胞表面的蛋白如GPCRs、PPIs，核酸类靶标、代谢物酶类、感染疾病相关的细菌、病毒类等。据统计，自2004年以来，约166种类型的靶点研究报道基于DEL技术，有106篇关于从DEL化合物库种发现苗头小分子化合物的报道。 除了针对已知靶点的配体苗头化合物的发现，DEL技术同样可针对活细胞表面进行整体无预定靶点的无偏筛选！ 当然，大家最关心的问题还是DEL中的Hit在临床上发展到什么程度？那就展开侃侃…… 如下图，是目前已报道的来自DEL的临床候选药物和化学探针。然后，慢慢展开它们背后的故事！ 1 可溶性环氧化物水解酶（sEH)抑制剂 GSK2256294 GSK2256294是GSK研发的可溶性环氧化物水解酶（sEH）抑制剂。最初的苗头化合物是GSK研究人员于2013年报道的，发现于一个4循环的均三嗪骨架类化合物库，库分子数约9x108。对筛选富集数据进行分析，发现第二循环的氨基环己基羧酸分子砌块、和第四循环的芳基分子切块在富集中比较关键，而第一、第三循环的分子砌块对富集就没有那么关键！ 通过off-DNA分子合成，进一步验证，并优化，最终获得物理性质和药代动力学都比较优质的先导化合物GSK2256294，并进入临床研究。 药融云关于GSK2256294的全球临床实验记录有5条： 1）GSK关于慢性阻塞肺病的I期临床，2013年1月开始，2014年5月结束；针对安全性、耐受性、药代动力学、和药效学评估研究；并获得临床结果。 2）GSK关于慢性阻塞肺病的I期临床，2014年1月开始，2014年5月结束；针对安全性、和药代动力学研究；未有试验结果。 3）GSK关于慢性阻塞肺病的I期临床，2015年1月开始，2015年4月结束；针对健康患者分别在常氧/缺氧条件下肺动脉压受抑制剂影响的研究；未有临床实验结果。 4）Oregon Health & Science University关于肺癌I期临床，2018年5月开始，2020年1月结束；针对蛛网膜下腔出血、动脉瘤、迟发性脑出血、血管痉挛、脑/内皮功能障碍等影响的研究；已获得临床试验结果。 5）Vanderbilt大学关于肺癌的I/II期临床试验，2018年5月开始，2021年11月结束；针对糖尿病、内分泌系统疾病、糖代谢紊乱、肥胖等干预性研究；已获得的临床试验结果。 2 受体相互作用蛋白1激酶（RIPK1)抑制剂 GSK2982772 & GSK3145095 GSK2982772和GSK3145095是GSK研发的受体相互作用蛋白1激酶（RIPK1)抑制剂，苗头化合物来自于一个3循环的线性肽化合物库，库分子数约7.7x109。对筛选数据进行分析，在第二循环、第三循环分子砌块上有比较好的富集。通过off-DNA验证，第二循环分子砌块中α-氨基取代的S-构象对活性至关重要；第三循环分子砌块中的芳香环的构成和数量对活性影响也至关重要。 通过进一步的优化，最终获得物理性质和药代动力学都比较优质的先导化合物GSK2982772和GSK3145095，并进入临床研究。 药融云关于GSK2982772的全球临床实验记录有9条,全球药物研发记录1条： 1）GSK关于炎症性肠病I期临床研究，2015年1月开始，2016年3月结束，已获得试验结果； 2）GSK关于牛皮癣II期临床研究，2016年8月开始，2018年1月结束，已获得试验结果； 3）GSK关于关节炎、类风湿II期临床研究，2016年10月开始，2018年10月结束，已获得试验结果； 4）GSK关于溃疡性结肠炎II期临床研究，2016年11月开始，2019年6月结束，已获得试验结果； 5）GSK关于自身免疫性疾病I期临床研究，2017年9月开始，2018年11月结束，已获得试验结果； 6）GSK关于自身免疫性疾病I期临床研究，2017年10月开始，2018年10月结束，已获得试验结果； 7）GSK关于自身免疫性疾病I期临床研究，2018年7月开始，2018年9月结束，已获得试验结果； 8）GSK关于自身免疫性疾病I期临床研究，2018年9月开始，2019年5月结束，已获得试验结果； 9）GSK关于牛皮癣I期临床研究，2020年9月开始，2021年10月结束，未揭露试验结果； 药融云关于GSK3145095的全球临床实验记录1条：针对成人晚期实体瘤的I/II期临床研究，开始于2018年11月，结束于2019年8月，为揭露试验结果。 3 自动趋化因子（Autotaxin)抑制剂 X-165 X-165是X-Chem研发的自动趋化因子（Autotaxin）抑制剂，苗头化合物来自于2020年报道的一个3循环线性肽化合物库，库分子数约2.25 x 108。对筛选数据进行分析，在第一、第二、第三循环均有较好的分子砌块富集！ 通过off-DNA合成并验证、优化，获得活性较好的先导化合物X-165，并申请临床试验研究。 药融云数据显示X-165已经被批准用于临床I期试验研究，靶点为外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2（ENPP2)，针对消化系统、验证治疗领域的纤维化、特发性肺纤维化疾病。 4 3C样蛋白酶（3CLpro)抑制剂 WPV01(WU-04） WPV01是西湖制药研发的新型冠状病毒3CLpro抑制剂，苗头化合物来自于药明康德DEL化合物库池，库分子数约49 x 109。 WPV01是为数不多的来自DEL的苗头化合物经过后期优化后最终还是以原始苗头化合物分子进入临床研究的分子。 药融云数据显示WPV01记录了一项全球药物研发、3项全球临床试验研究： 1）西湖制药关于WPV01对健康人员安全性、耐受性的I期临床研究；针对新型冠状病毒感染疾病的治疗；开始于2022年10月，结束于2023年7月；未报道试验结果； 2）西湖制药关于WPV01与安慰剂在轻度/中度Covid-19感染者中的比较研究，临床II期；开始于2023年3月，2024年1月有新的更新； 3)西湖制药关于WPV01治疗COVID-19轻度/中度患者疗效和安全性的III期临床研究；开始于2023年6月，2024年1月有新的更新； 5 成纤维细胞活化蛋白（FAP)抑制剂 177Lu-OncoFAP-23 177Lu-OncoFAP是Philochem研发的成纤维细胞活化蛋白（FAP）抑制剂，是一种很有前景的靶向放射性核素癌治疗化合物。苗头化合物来自于一个特殊的针对FAP靶点专门设计的化合物库，库分子数为50,730。 药融云数据显示，目前177Lu-OncoFAP有一条全球药物研发记录，已经批准了针对恶性肿瘤的I期临床试验研究。 插曲：重磅核药177Lu-FAP-2286 诺华在核药布局一直领先，也重仓了核药靶点FAP，与3B Pharmaceuticals GmbH合作，获得了其开发的FAP靶向环肽技术，包括177Lu-FAP-2286药物治疗核成像应用的全球开发与商业化。药融云显示，FAP-2286已经进入了针对实体瘤的I/II期临床试验研究阶段，并取得了初步的试验结果。        靶向多肽（包括环肽）必将大放异彩！相应的多肽展示技术，如噬菌体展示、mRNA展示、DEL等也将在新的应用上发挥各自的优势！ 以上就是已报道的DEL技术为临床候选药物发现做出的贡献。DEL筛选技术还是个发展中的技术，除了上述进入临床研究的优质候选化合物以外，还有大量的苗头化合物被陆续报道出来。总之，DEL技术有自己的特色之处。通过不停发展、应用、和完善，在药物研发、药物递送、分子探针等等更多的应用领域必将贡献更多的力量！ 二、疼痛药物研发新的方法，候选药物和靶点 （原创 lao yang666 药化杂谈） 止痛药发现的努力是针对每种类型的疼痛量身定制的。除了关注促进有效镇痛外，疼痛药物发现工作还应关注提高治疗率和避免耐受性和强化效应。疼痛也可以分为急性和慢性。急性疼痛是由损伤或疾病引起的，与骨骼肌痉挛和交感神经系统激活有关。急性疼痛具有有用的生物学目的，一旦疾病或损伤得到治疗，疼痛就会消失。另一方面，慢性疼痛比疾病或损伤持续的时间更长，被认为是一种独立的疾病状态。慢性疼痛可能源于心理状态，没有生物学目的，没有可识别的终点，治疗需要多学科的方法。 尽管努力开发新的更安全的镇痛药，但是阿片类药物和阿司匹林等非甾体抗炎药(NSAIDs)仍然是治疗疼痛的主要药物，其他用于治疗疼痛的药物包括三环抗抑郁药(TCA)、抗惊厥药(加巴喷丁类)、NMDA受体拮抗剂和曲坦类药物。在过去的一个世纪里，对疼痛机制的理解增加了，导致了一些靶点的确定，包括受体，如α2-肾上腺素能，大麻素，γ-氨基丁酸(GABA)，5-羟色胺(5-HT)1B/D,NMDA，阿片，TRPV1和降钙素基因相关肽(CGRP)受体等；酶，如COX-2和sepiapterin还原酶和离子通道，如电压门控钠通道。目前，阿片类药物仍然是治疗急性疼痛的主要药物，因此，应继续努力开发更安全的阿片类药物。                  一、 开发更安全的阿片类止疼药 阿片样受体属于7次跨膜G蛋白偶联受体(GPCR)的超家族，分为mu、kappa和delta阿片样受体(分别为MOR、KOR和DOR) 。阿片类药物是唯一被证明对治疗大多数人群疼痛有效的药物类别。然而，阿片类药物在治疗神经性疼痛方面效果较差，并且会产生诸如耐受性、成瘾性、呼吸抑制、便秘、恶心和嗜睡等不良反应。由于与阿片类药物相关的这些问题，药物的发现工作已被用于开发副作用较小的阿片类药物疗法。这些方法包括开发偏向性阿片受体激动剂，多功能阿片受体，阿片受体的变张调节剂，以及使内源性阿片肽药物化。 1.1 阿片受体变构调节剂 变构调节剂结合在受体的变构位点，可以调节正构配体与受体的亲和力以及生物学效应。变构调节剂根据其对正构位点活性的影响可以分为正变构调节剂，负变构调节剂和静默变构调节剂。正变构调节剂增强了正位位点配体的结合亲和力和/或功效，而负变构调节剂降低了正构位点配体的结合亲和力和/或功效。静默变构调节剂不对正构位点活性产生任何影响，但是它可以竞争性拮抗正负变构调节剂。 MOR的正变构调节剂可用于增强阿片激动剂如吗啡和内源性阿片的效力，并降低产生镇痛所需的剂量，因此MOR的正变构调节剂被开发用于提高疗效降低副作用。BMS-986121 ，BMS-986122和BMS-986187已报道的MOR正变构调节剂。                                    1.2 偏向激动剂       通常，GPCR与一个或多个异源三聚体G蛋白功能偶联，然而，现在已经证明GPCR可以介导多种信号通路，如β-抑制素信号通路。能够选择性地通过一个途径而不是另一个途径发出信号的化合物被称为“功能性选择性”或“偏倚性”激动剂。阿片样物质通过G蛋白级联和β-抑制素途径发出信号。偏向性激动剂可以优先通过G蛋白信号传导，增强镇痛，减少呼吸抑制、耐受和依赖等不良反应。MOR的偏向激动剂Oliceridine 已被批准上市，与吗啡相比，拥有更好的治疗指数。进一步增加G蛋白信号传导对β-arrestin2信号传导的偏好可能会导致新型阿片类药物治疗疼痛的发展并显著减少不良反应。 1.3 双位/二价阿片受体的配体 二价配体是含有两个药团的化合物，两个药团由大小/长度不同的连接体分开，连接体可以是刚性的或柔性的。这两种药效团可以是相同的(同二价)或不同的(异二价)。代表性分子有MDAN-21,CYM51010,NNTA和INTA等。 1.4 阿片肽类似物       阿片肽类似物主要是模拟内源性的阿片肽，其代表性结构有以下两个化合物： 二、NMDR受体拮抗剂 NMDA受体是一种配体和电压调节离子通道，位于突触后膜，几乎在所有脊椎动物突触中表达，调节Na+和Ca2+离子的通透性。NMDA受体属于嗜离子性谷氨酸受体家族(iGLuR)，在神经元发育、可塑性、和存活中起重要作用。NMDA受体的过度刺激引起高Ca2+内流，从而促进兴奋性毒性，发条现象和中枢致敏，这可能导致急性和慢性疼痛状况的发展。4因此，NMDA受体拮抗剂可用于减轻痛觉。       氯胺酮（Ketamine ）是已知的NMDA受体拮抗剂，用于治疗急性和慢性疼痛。美沙酮（Methadone），金刚烷胺（amantadine）和美金刚（memantine）也能拮抗NMDA受体，产生止痛作用。右美沙芬（Dextromethorphan）可拮抗NMDA受体并在几种慢性疼痛情况下产生镇痛作用。新型的NMDR受体拮抗剂NYX-2925 和RL-208 也被报道。 三、非甾体抗炎药       非甾体抗炎药是世界范围内使用最广泛的非处方药(OTC)和处方药。非甾体抗炎药是治疗许多炎症性疾病的首选药物，如关节炎、肌肉和关节损伤。这些药物也用于治疗一系列急性和慢性疼痛，包括轻微疼痛、月经痉挛、术后疼痛和偏头痛。非甾体抗炎药通过阻断参与前列腺素合成COX-1和COX-2的活性来产生抗疼痛作用。包括非选择性COX抑制剂，如阿司匹林，双氯芬酸，布洛芬和萘普生等。选择性COX-2抑制剂，如塞来昔布，罗非昔布和伐地昔布等。一些包含非甾体抗炎药和碳酸酐酶活性的化合物也被报道，如29和30。 四、去甲肾上腺素转运蛋白（NET）抑制剂      NET属于Na+/Cl -依赖转运蛋白家族，可以转运血清素、多巴胺、甘氨酸和GABA等。它是一种位于交感神经元上的突触前转运蛋白，参与去甲肾上腺素信号的失活，这对于防止去甲肾上腺素的不成比例的升高至关重要。因此，NET可以调节大脑中的肾上腺素能神经传递以及周围器官。NET抑制剂在多种精神疾病中发挥重要作用，包括焦虑、抑郁、精神分裂症、肥胖和慢性疼痛。    度洛西汀（Duloxetine）和米那普仑（milnacipran）是血清素（SET）转运体和NET转运体的双重抑制剂，被批准用于治疗重度抑郁症，有效缓解慢性疼痛，如纤维肌痛、骨关节炎和糖尿病性神经病变。最近，一种新的选择性NET抑制剂TAS-303和双重NET和SET抑制剂ZY-1408分别对疾病如抑郁症和压力性尿失禁有效。因此，应该继续努力筛选新型NET抑制剂治疗慢性疼痛。        除了上述四类经典的靶标外，还有一些较新的靶标处于开发状态，包括一些受体，离子通道和酶。                            血管紧张素Ⅱ受体      血管紧张素II因其在肾素-血管紧张素系统(RAS)中的作用而闻名，RAS与脉管系统、心脏、肾脏和大脑有关。在多种细胞和组织类型中，血管紧张素Ⅱ以相似的亲和力结合GPCR亚型血管紧张素II 1型和2型受体(分别为AT1R和AT2R)。除了控制血压外，血管紧张素Ⅱ在神经性疼痛中起重要作用，AT1R拮抗剂和AT2R配体均产生镇痛作用，AT2R配体产生的不良效应比AT1R拮抗剂少。AT1R拮抗剂坎地沙坦(candesartan)和氯沙坦(losartan)减轻了神经性疼痛模型中的异位性疼痛和痛觉过敏。两项多中心、随机、双盲、2b期研究证实了AT2R拮抗剂EMA401对减轻疼痛性糖尿病神经病变患者疼痛强度的临床疗效。AT2R拮抗剂EMA 200和激动剂C21均可产生抗疼痛作用。目前正在研究血管紧张素 II受体的选择性激动剂和拮抗剂，以开发新型镇痛药。 降钙素基因相关肽(CGRP)受体     CGRP是一种中枢和外周作用的神经肽，具有强大的血管扩张作用的神经递质，涉及几种疼痛途径，特别是偏头痛。Erenumab(一种单克隆抗体)，由Amgen和Novartis开发，是FDA批准治疗偏头痛的首个CGRP拮抗剂(2018年)。虽然olcegepant是第一个开发的小分子高亲和CGRP受体拮抗剂，但的Ⅰ期临床试验已停止。其他小分子CGRP受体拮抗剂，如ubrogepant和rimegepant，分别于2019年和2020年获得FDA批准用于治疗偏头痛。另一种小分子CGRP受体拮抗剂BI 44370 TA。目前正在美国和欧洲进行临床试验。 溶血磷脂酸（LPA）受体       LPA是一种小溶血磷脂，含有一个磷酸甘油头基团和一个单一的脂肪酸片段，在中枢神经系统的发育和生理中起重要的作用。LPA具有高亲和力结合并激活被称为LPA受体的GPCR。LPA受体分为六个亚型(LPA1 - 6)。LPA的产生和信号传导通过作用于神经元和免疫细胞，在诱导神经性疼痛中起重要作用。因此，针对LPA受体或产生LPA的酶，可能用于神经性疼痛的治疗。事实上，据报道，LPA1和LPA3受体介导小鼠糖尿病神经性痛觉过敏和痛觉减退的发生。已确定的LPA受体拮抗剂包括Ki-16425(非选择性)和ONO-9780307 (LPA1受体选择性)。Ki-16425能阻断LPA诱导和部分坐骨神经结扎神经性疼痛模型的异动行为。使用强效LPA1受体拮抗剂BMS-986020进行的2期临床试验表明，LPA1受体拮抗剂有效治疗特发性肺纤维化;然而，研究因肝毒性而终止。化合物如49和UCM-05194是LPA1激动剂也已被在小鼠免于神经损伤(SNI)神经性疼痛模型中，显示出显著的减轻神经性疼痛的疗效。因此，阻断LPA1受体的LPA1拮抗剂和导致受体脱敏的LPA1激动剂都可以用于神经性疼痛的新型治疗。 Nav1.7 and Nav1.8 编码Nav1.7的SCN9A 基因发生沉默突变时，病人感觉不到疼痛，但具有触觉和压力敏感性，嗅觉丧失，并且对组胺引起的瘙痒没有反应，而该基因发生功能获得性突变时，患者会发生极度疼痛障碍如阵发性极度疼痛障碍和外周性红斑性肢痛症。非选择性Nav抑制剂，包括利多卡因、美西汀、和卡马西平，对慢性疼痛有临床疗效。然而，由于部分不参与疼痛信号传导Nav亚型介导的不良效应，这些药物的临床应用受到限制。例如，抑制中枢神经系统表达的Nav1.1会导致中枢神经系统相关的不良反应;抑制心肌细胞中Nav1.5可诱导不良的心血管效应。目前为止，已报到了9个亚型，即Nav1.1~1.9。选择性Nav1.7抑制剂DS1971a在小鼠中对神经结扎引起的热和机械超敏反应具有镇痛作用，其他报道的选择性Nav1.7抑制剂有PF-05089771，PF- 05150122 ，PF-05186462 和XEN402 。但是在疼痛性糖尿病周围神经病变患者的临床试验中，PF-05089771 不能减轻疼痛，但能减轻灼烧感觉。XEN402能减轻遗传性红斑性肢痛症患者的疼痛。此外，选择性Nav1.7拮抗剂GX-201的研究显示，其体内停留时间较长，对炎症性和神经性疼痛的疗效有所改善，这表明Nav1.7抑制剂在临床研究中的失败可能是由于高血浆蛋白结合或高血浆清除率等药物特性差，导致靶点占用不足。对Nav1.7抑制剂的开发应该追求部分抑制剂，因为完全消除病人对疼痛的正常反应。 由SCN10A基因编码的Nav1.8似乎在疼痛的病理生理中发挥作用，且可能会消除中枢神经系统的不良反应，因为它位于中枢神经系统外的背根神经节。Nav1.8选择性阻断剂A-803467能够削弱大鼠的神经疼痛和炎症疼痛。因此，共同靶向参与伤害性传递的Nav通道，如Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9，或开发高选择性Nav抑制剂仍然是开发新型镇痛药的可行途径。 神经紧张素（Neurotensin ） 神经紧张素结合三种受体:神经紧张素1、2和3 (NTSR1、NTSR2和NTSR3)。神经紧张素通过NTSR1/2s介导伤害性反应，例如，非选择性NTSR1/NTSR2激动剂ABS212， JMV2007， JMV2009和NT69L在啮齿动物急性疼痛模型中产生抗伤害性反应，该作用NTSR1/2拮抗剂SR48692逆转。NTSR1激动剂PD149163和NTSR1 PAM PP-001均在大鼠急性和慢性疼痛模型中产生镇痛作用。如前所述，NTSR1和NTSR2激动剂均可产生镇痛作用，然而，神经紧张素的不良反应如低温和低血压是通过NTSR1激活介导的。最近有报道选择性NTSR2激动剂JMV431在大鼠的甩尾、福尔马林和CFA试验中产生抗痛感而不诱导低温。CGX-1160是一种神经紧张素a类似物，在脊髓损伤后中枢性神经性疼痛患者的Ⅰ期临床试验中产生抗痛觉作用。因此，高度选择性神经紧张素受体激动剂仍然是开发具有低滥用潜力的新型镇痛药的可行途径。                        P2X3和P2X7嘌呤受体拮抗剂       除了作为细胞代谢的主要能量来源外，三磷酸腺苷(ATP)还通过激活P2X3和P2X7嘌呤能受体调节神经传递。ATP是一种伤害性调节剂，它作用于外周和中枢增强过程，导致超敏反应。选择性P2X3受体拮抗剂A-317491，其选择性比其他P2受体高100倍以上，在炎性疼痛的CFA模型和神经损伤的CCI模型中产生抗疼痛感觉。另一方面，A-317491在有害刺激的急性伤害感觉模型中不产生抗伤害感觉，这表明P2X3受体仅在组织受伤或致敏时有反应。P2X7受体拮抗剂A-438079在类似于P2X3受体拮抗剂的致敏条件下产生抗伤性。除了P2X3和P2X7拮抗剂外，P2Y14受体拮抗剂66和67在CCI诱导的神经损伤小鼠模型中逆转了慢性神经性疼痛。P2X3、P2X7和P2Y14受体可能是开发新型非阿片类镇痛药的理想靶点。 电压门控钾Kv7通道 电压抑制的K+通道在控制神经元兴奋性中起重要作用，打开神经元Kv7通道的化合物对动作电位启动有抑制作用，因此它们在神经性疼痛中具有应用潜力。氟吡汀(Flupirtine)是Kv7钾通道的开启剂，用于治疗对非甾体抗炎药或阿片类药物难治的患者的疼痛。Kv7.2负性突变的小鼠对疼痛的敏感性强于野生型。Kv7.2抑制剂XE991会增强小鼠痛感，这种增加作用可被Kv7离子通道开启剂retigabine所挽救。其他Kv7.2离子通道开启剂如71、ICA-27243和SCR2682在啮齿动物急性伤害性疼痛模型中产生抗痛觉性。此外，在使用福尔马林试验的等密度分析研究中，观察到Flupirtine和吗啡之间的协同作用。                                          GPR18,35,55      与GPR18相关的信号传导机制尚未完全建立，该受体介导的生理功能尚未完全了解。已经提出了许多GPR18的激动剂，包括Abn-CBD，Δ9-tetrahydrocannabinol，O-1918，N-arachidonoyl glycine , resolvin D1 和resolvinD2。这些化合物与大麻素相关，表明GPR18可能与CB1和CB2一起被归类为大麻素受体。。PSB-CB5是通过分子建模和计算研究发现的首个有效的GPR18拮抗剂。PSB-KK-1415被发现是一种有效的、选择性的GPR18激动剂，据报道在炎症性疼痛的动物模型中发挥抗炎和抗伤害性作用。选择性GPR18配体仍然是目前项目的重点，旨在发现安全有效的镇痛药。 GPR35参与了许多疾病，如疼痛、高血压和癌症。虽然GPR35的内源性配体尚不清楚，但色氨酸代谢物kynurenic acid、2-acyl lysophosphatidic acid和趋化因子CXCL17被认为是GPR35的内源性配体。GPR35激动剂，包括bufrolin、cromolyn、lodoxamide和zaprinast。在小鼠坐骨神经损伤实验中，化合物kynurenic acid和zaprinast降低热和触觉超敏反应，增强吗啡治疗神经性疼痛的疗效。已报道的GPR35拮抗剂包括ML-145和CID2745687。鉴定GPR35的激动剂和拮抗剂不仅有助于了解GPR35的生理学，而且有助于开发新型镇痛药。 GPR55与嘌呤受体和趋化因子受体家族有关，可能是一个非典型的大麻素受体，因为它的氨基酸与两种大麻素受体CB1和CB2序列同源性较低。GPR55的第一个假定的内源性配体是磷脂溶磷脂酰肌醇，激动剂包括Abn-CBD, Δ9-tetrahydrocannabinol，2-AG，N-arachidonoylethanolamine和O-1602，拮抗剂有CID16020046 和SR141716A 。GPR55刺激产生炎症性疼痛，因此暗示GPR55是疼痛的治疗靶点。 HMGB1 HMGB1是一种没有特异性配体的炎症生物标志物，其在抗疼痛感受中的作用仍有待阐明。然而，现有证据表明，HMGB1的抑制导致异位性疼痛的减少。HMGB1抑制剂glycyrrhizin在小鼠炎症性疼痛模型中产生减轻机械异常性痛和热痛觉过敏。另一种HMGB1释放抑制剂丙酮酸乙酯，减轻了小鼠急性胰腺炎伴随的胰腺痛感过敏。目前已经开发的针对HMBG1的化合物有限，因此，药物化学应继续努力追求高选择性HMBG1抑制剂，因为这些化合物可能导致新型镇痛药的开发。 神经营养生长因子(NGF)和原溶酶受体激酶A（TrkA） NGF通过诱导痛觉过敏在疼痛信号的传递中起作用，以高亲和力与TrkA的细胞外结构域结合，并以低亲和力与75 kDa的神经营养因子受体p75结合，导致一系列事件，这些事件负责NGF的生理效应，包括其促疼痛特性。人源化抗NGF抗体RN624的 3期临床试验目前正在进行中，用于治疗骨关节炎、慢性腰痛和癌症疼痛。NGF-TrkA途径的小分子药物发现工作主要集中在开发结合NGF、拮抗TrkA受体或抑制TrkA激酶活性的化合物。化合物ALE-0540、PD90780和Ro 08-2750与NGF结合，阻止NGF与TrkA和p75的结合。第一批开发的TrkA激酶抑制剂主要是泛Trk抑制剂，具有显著的脱靶激酶活性和不良反应。pan-Trk抑制剂的例子包括103和PF-06273340(104)。这些化合物在CFA诱导的疼痛模型中显示出剂量依赖性的抗痛觉性，其疗效高于非甾体抗炎药。三个Trk亚型的x射线晶体结构从2012年开始被解决，这导致使用基于结构的药物设计开发对TrkA选择性优于TrkB和C.的化合物。Array BioPharma使用诱导拟合方法和基于结构的药物发现开发了选择性TrkA抑制剂AR786。默克公司还报道了一种选择性TrkA激酶抑制剂106，其选择性分别比TrkB和TrkC高230倍和190倍。其他尚未披露结构的TrkA选择性抑制剂包括CT340、GZ389988、vm902a和Ono-4474。抗NGF疗法在临床试验中的成功，刺激了靶向NGF-TrkA通路的发展。虽然NGF/TrkA通路产生抗痛觉的机制尚未完全阐明，但已经提出TRPV1通道、AT2R和鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体可能参与其中因此，靶向NGF/TrkA通路和上述受体仍然是开发新型镇痛药的可行途径。 Sepiapterin还原酶（SPR）抑制剂 SPR是参与合成(6R)-L-erythro-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin (BH4)的末端酶，BH4是芳香族氨基酸羟化酶、烷基甘油单加氧酶和一氧化氮合酶等酶的重要辅因子。在啮齿动物模型中，BH4水平升高与更大的疼痛和过敏有关。因此，抑制SPR可能是开发新型镇痛药的可行途径。SPR的x射线晶体结构揭示了其抑制剂Nacetylserotonin（NAS）的结合袋，这有助于SPR抑制剂的药物设计。SPRi3在神经性疼痛SNI模型小鼠中产生剂量依赖性抗触觉异动效应，并在神经性疼痛慢性CCI模型小鼠中降低机械异动。化合物108显著减轻了由板内CFA引起的热痛感过敏，并降低了炎症足部的BH4水平。其他SPR抑制剂包括109、110、QM385和被批准用于支气管哮喘的曲尼拉斯特。磺胺吡啶(Sulfasalazine)，一种FDA批准的抗炎药物，被发现通过其代谢物磺胺吡啶(113)抑制SPR活性。通过抑制SPR活性降低BH4水平是缓解神经性和炎症性疼痛超敏反应的可行方法。有趣的是，完全抑制SPR不会导致BH的过度减少，因为BH4可以通过替代途径产生。缺乏BH4会导致严重的认知迟缓、肌张力障碍、震颤和高苯丙氨酸血症。因此，靶向SPR可能导致较少的不良反应，因为没有完全阻断BH4的合成。 可溶性环氧化物水解酶(sEH)抑制剂 sEH是一种主要存在于肝脏和其他组织(如肾、肠、脑和脉管系统)中的酶，其作用是代谢或水解环氧脂肪酸(EpFAs)。EpFA是由花生四烯酸通过COX、脂氧合酶(LOX)和细胞色素P450 (CYP450)酶生成的类二十烷类前列腺素和白三烯。CYP450酶作用于长链多不饱和脂肪酸，如二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸，通过双键的环氧化作用形成EpFA。EpFA包括环氧二十碳三烯酸、环氧二十碳四烯酸、和环氧二十碳五烯酸。与COX和LOX代谢物主要是促炎不同，EpFAs主要是抗炎和促溶解。 sEH将EpFA水解为二醇，而二醇缺乏环氧化前体的活性，二醇具有高极性，易于偶联，并且快速排出。因此，sEH抑制剂阻止EpFAs的降解，从而延长其抗炎作用。其他EpFA降解途径如β-氧化，链延伸和CYP450氧化已被报道。因此，抑制sEH不会导致EpFA的积累，这将导致脱靶效应的减少。早期的sEH抑制剂(AUDA, 和AEPU)被设计为模拟sEH的天然底物，这些化合物被设计为模拟开放环氧环的假设过渡态。这些化合物具有高度亲脂性，熔点高，生物利用度差，并迅速代谢成无活性的化合物。这些先导化合物导致了新一代化合物的发展，如GSK2256294， TPPU和t-TUCB，它们更稳定，具有类似药物的性质，具有高效力，并且改善了药代动力学谱。基于TPPU结构的一系列新化合物被设计，用来寻找更多的低熔点和高水溶性化合物。其中，EC5026的效价、水溶性、熔点和半衰期得到了改善，目前正在进行治疗神经性疼痛的临床试验。 克服阿片类药物不良反应同时保持其镇痛活性的一种策略，是将低剂量高效阿片类药物与通过非阿片类受体类型发挥镇痛作用的化合物结合。这种联合疗法假定所产生的镇痛将是相加的或协同的，而副作用是降低的。理想情况下，非阿片类药物的副作用与阿片类药物不同，因此这种组合不会增加单个化合物产生的任何给定的副作用。一种非阿片类药物与阿片类药物产生协同镇痛，同时伴有较小程度的不良反应，有时被称为“阿片类药物节约”效应。这样的组合将比单独使用化合物获得更大的治疗指数。以下是一些靶点/化合物与阿片类药物联合产生协同作用：α2-肾上腺素能受体激动剂，AMPA受体，CB2受体激动剂，GABAB，加巴戊二烯类，糖皮质激素，咪唑啉I2, MAGL/FAAH抑制剂，NMDA受体拮抗剂，非甾体抗炎药，孤儿受体GPR119，P2X3和P2X7嘌呤受体拮抗剂，过氧化物酶体增殖激活受体(ppar)，代谢性谷氨酸受体(mGluR)，血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂，sigma受体，S1P受体1和TRPV1。 α 2肾上腺素能受体激动剂 α2肾上腺素能受体激动剂具有良好的镇痛作用，并广泛应用于围手术期，特别是作为麻醉药和镇痛药的辅助药物。α2肾上腺素能受体有三种类型，分别是在中枢神经系统中发现的α2A和α2C，它们负责镇静、镇痛、和交感神经溶解作用，而在血管平滑肌中发现的α2B负责血管加压作用。MOR和α2肾上腺素能受体激动剂之间的协同作用是由斯波尔丁首次报道的，他观察到吗啡和可卡因定皮下注射可以相互增强。右美托咪定像其他α2肾上腺素能受体激动剂一样，减少麻醉和阿片需求，产生镇静和镇痛，并减少阿片诱导的痛感过敏。开发更具选择性的α2A或α2C肾上腺素能受体激动剂，与阿片类药物产生强大的镇痛协同作用，可进一步提高治疗指标。 大麻素CB2受体激动剂和MAGL/FAAH抑制剂 2-AG和anandamide是内源性亲脂性配体，可激活大麻素CB1和CB2受体。CB1激动剂的临床使用受到限制，因为CB1介导的不良反应(精神活性、戒断、和运动障碍)，而CB2激动剂缺乏这些与大麻素相关的不良反应。CB2激动剂LY2828360与吗啡共给药，在抑制紫杉醇诱导的机械异痛感和阻断吗啡诱导的野生型小鼠奖励中产生协同抗异痛感作用，而不产生奖励或厌恶。2-AG和anandamide分别由脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)和单酰基甘油脂肪酶(MAGL)代谢。因此，抑制这些酶可能会增强大麻素活性。URB937是一种不透脑的FAAH抑制剂，通过激活CB1减少紫杉醇诱导的异位性疼痛，并与吗啡产生协同镇痛作用，但不增强吗啡的不良反应。BIA-10−2474是一种可透脑的FAAH抑制剂，在一项I期临床试验中，出乎意料地在5名健康志愿者中产生了严重的神经系统不良反应，导致1名受试者死亡。因此需要开发不透脑的FAAH 和MAGL抑制剂。                                              GABA受体激动剂 GABA是中枢神经系统中一种抑制性神经递质，参与许多生理过程的调节。巴氯芬(Baclofen)是一种选择性GABAB受体激动剂，临床上用于治疗偏头痛、肌肉骨骼疼痛和三叉神经痛。巴氯芬与吗啡共给药产生协同抗疼痛作用，并拮抗吗啡的奖励效应。GABAB受体的阳性变构调节剂ASP8062 可产生镇痛作用，但不良反应少于巴氯芬。因此，应进一步研究GABAB阳性变构调节剂与阿片类药物的联合使用。此外，α1GABAA受体已被证明与苯二氮卓类药物相关的不良反应有关，而α2、α3和α5 GABAA亚型介导脊髓镇痛。PF-06372865是一种不含α1 GABAA活性的GABAA受体激动剂，可逆转啮齿动物神经性、炎症性和术后疼痛模型的病理性痛觉过敏，目前正在进行临床Ⅱ期试验。 Gabapentinoids Gabapentinoids是电压依赖性钙(Ca2+)通道辅助α2δ (α2δ−1和α2δ−2)亚基的配体，并作为该通道的阻滞剂。尽管加巴喷丁类药物在临床上用于治疗癫痫、神经性疼痛和一些超说明书用途，但关于加巴喷丁类药物急性抗痛觉的研究相对较少。关于加巴喷丁类药物与MOR的相互作用，加巴喷丁的急性抗痛觉性作用似乎是通过阿片受体介导的，因为在小鼠中使用弹尾、夹尾和热板试验，加巴喷丁的抗痛觉性作用被纳洛酮拮抗。此外，通过甩尾实验，加巴喷丁和普瑞巴林增强了吗啡和羟考酮在大鼠中的抗伤害感受作用。在一项随机对照临床试验中证实了普瑞巴林在小鼠中可减少了阿片类药物的消耗。                                     非竞争性NMDA受体拮抗剂 阿片类药物治疗后NMDA受体的激活，可能会降低阿片类药物的镇痛作用，而NMDA拮抗剂治疗可能会增强阿片类药物诱导的抗镇痛作用。也有研究表明，阿片类药物与NMDA受体拮抗剂的联合使用增加了在神经性疼痛状态下对阿片类药物的敏感性。高选择性NMDA拮抗剂(+)-MK-801当与吗啡共给药时，可减少神经性疼痛，可减少耐受性的发展，并逆转阿片类药物耐受性。然而，使用NMDA拮抗剂与阿片类药物的治疗指标非常狭窄，不良效应如严重的拟精神效应是常见的。EU1622-1，偏向的NMDA 正变构调节剂，降低Ca2+的通透性，同时增加激动剂的效力。                                          Sigma-1 受体拮抗剂    sigma-1受体是一种配体调节的伴侣蛋白，它调节与其相互作用的蛋白质(受体、酶)的信号传导。Sigma-1受体拮抗剂单独产生抗痛觉作用，特别是在致敏条件下，如炎症、缺血性和由神经创伤或化学损伤引的神经性疼痛。然而，与阿片类药物不同，sigma-1受体拮抗剂在没有致敏刺激的情况下不会产生抗痛觉，而只在超敏条件下产生，并将伤害性阈值恢复到正常。S1RA，一种选择性sigma-1受体拮抗剂在尾弹试验中没有作用，但增强了抗疼痛感受作用，但没有增强丁丙诺啡、可待因、芬太尼、吗啡、羟考酮和曲马多的不良反应。与S1RA联合给药阻止了吗啡耐受性和奖励效应的发展。CM304是一种sigma-1受体拮抗剂，对sigma-1受体的选择性高于sigma-2受体，比S1RA剂量依赖性地减少了CCI和顺铂神经性疼痛模型中的异位性疼痛。因此，选择性sigma-1受体拮抗剂联合阿片类药物有可能作为神经性疼痛、炎性疼痛和术后疼痛的联合疗法。 5-羟色胺(5-HT) 去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和5-HT1A激动剂 神经递质去甲肾上腺素和5-羟色胺在抑制脊髓伤害性刺激中起重要作用。milnacipran是一种SNRI，剂量依赖性地减少了大鼠术后疼痛模型中的超敏反应，并与吗啡具有协同相互作用。此外，阈下浓度的DAMGO(阿片激动剂)和5-HT显著降低GABA能微型抑制性突触后电流频率，提示联合治疗的镇痛效果.最近，compound 133，一种强效和选择性5-HT1A激动剂，在福尔马林和热平板试验中产生镇痛作用。因此，应该进一步研究MOR和选择性5-HT1A激动剂的联合治疗，因为这些联合治疗可能会降低MOR激动剂产生的奖励效应，耐受性和呼吸抑制。        靶向参与阿片信号传导的细胞内蛋白 G蛋白信号(RGS)调控因子蛋白与G蛋白的活化G-α亚基结合，增强其GTPase活性，加速其返回至无活性G-α- GDP状态，导致信号终止。有超过30种RGS蛋白，包括RGS9-2和RGS4，已被证明以激动剂依赖的方式调节阿片样物质的作用。此外，下调RGS蛋白RGSz1导致镇痛效果增强，并降低阿片类药物的奖励作用。噻二唑烷酮(TDZDs)通过共价修饰RGS蛋白中半胱氨酸残基来抑制RGS- g -α相互作用，其中CCG-203769和CCG-50014是对RGS4最有效的抑制剂。RGS同工异构体的瞬时半胱氨酸暴露机制不同，这可能对下一代RGS抑制剂的合理设计有潜在的帮助。因此，开发RGS蛋白的小分子抑制剂可能是发现减少阿片类药物不良作用的新疗法的可行途径。热休克蛋白90(Hsp90)是多种蛋白质的激活和稳定所必需的伴侣蛋白，抑制热休克蛋白90已被证明可以减少阿片类药物依赖和戒断的躯体体征。应进一步研究Hsp90调节剂用于阿片类药物协同治疗，以减少阿片类药物的不良反应。此外，信号激酶如ERK1/2、JNK MAPKs和p38 MAPK的激活可能在阿片类药物诱导的耐受、依赖、痛觉过敏/异常性疼痛和便秘以及KOR相关的厌恶和烦躁不安的不良反应中发挥作用。MOR或KOR激动剂与RK、JNK或p38抑制剂联合治疗可提高阿片类药物的治疗指数。然而，由于这些信号激酶广泛表达并参与许多生物过程，它们的抑制可能会增加非阿片类药物不良反应的风险。专注于阿片样物质细胞内信号蛋白调节剂的药物发现工作应该考虑筛选化合物的毒性。          双作用或多功能阿片配体 利用联合治疗的一种有效方法是设计对MOR和其他非阿片类疼痛靶点具有双重或多功能活性的化合物。Tapentadol是美国FDA批准的第一种同时具有MOR激动剂和SNRI活性的中枢作用镇痛药,由于具有双重作用模式，它被用于治疗中度至重度急性和慢性非癌性疼痛和神经性疼痛。Cebranopadol和compound 138是痛感肽/孤儿蛋白FQ肽(NOP)和MOR受体激动剂，在啮齿动物急性和神经性疼痛模型中显示出治疗急性和慢性疼痛的疗效。另一种化合物EST73502是一种MOR激动剂和sigma-1受体拮抗剂，在急性和慢性疼痛动物模型中具有与羟可酮同等的镇痛活性。与羟考酮相比，化合物139产生更少的阿片类戒断症状和肠道转运抑制化合物140，一种TRPV1拮抗剂和MOR激动剂双配体在小鼠福尔马林实验中产生抗伤害感受作用。Mitragynine，已被证明与阿片肾上腺素能和血清素能受体结合,通过甩尾试验在小鼠中产生抗疼痛感觉。因此，除了已知介导疼痛信号的受体靶点外，靶向MOR的双重或多功能配体仍然是开发新型镇痛药的可行途径。 参考文献：Novel Approaches, Drug Candidates, and Targets in Pain Drug Discovery 三、【Nature Reviews】了解你的候选分子:候选分子的药理学表征 （原创 TSS转化医学谱 TSS转化医学谱） 小分子研发一个关键节点是命中化合物和先导化合物的药理学表征，最终确定临床候选药物。更深入的药理学表征候选分子变得越来越重要，因为这是衡量药物功效的“质量”。例如，通过新颖的测定方法来表征 GPCR 的复杂行为，例如偏向信号传导和变构调节。 本文讨论了以 GPCR 为例，评估命中化合物和先导化合物药理学的关键因素，强调了识别候选药物的机会，并有可能解决当前疗法的局限性，并提高它们在临床开发治疗中成功的可能性。 1. 背景介绍 小分子药物发现中使用的筛选技术的进步，包括细胞测定、计算筛选和基于结构生物学进步等，提高了筛选命中率，并能够识别以前已确定的难以成药的靶标的候选药物。然而，候选药物在临床试验中的失败率仍然高得令人不安。一般来说，候选药物因功效原因失败率较高的可能原因有四个：对治疗疾病所需的药理作用缺乏了解、选择了不合适的靶点难以达到预期的效果、选择的候选药物不能有效调节靶标，未能充分表征候选药物的全部效果并利用这些知识在合适的患者群体中适当评估药物。此外，合适的候选药物可能已在不适当的大量患者群体中进行了测试。 从历史上看，GPCR 被认为在疾病过程中发挥着重要作用，其假设是激活或阻断其活性将带来治疗益处。药物发现活动寻找模拟激活 GPCR 的内源性分子的激动剂，例如肽激素或神经递质，或阻断这些内源性分子与其在 GPCR 上的结合位点（称为正构位点）相互作用的拮抗剂。现在，GPCR通过采用多种构象状态来介导影响生理学的复杂信号，这些构象状态可以激活或阻断涉及各种细胞内转导器的特定信号通路，包括G蛋白、GPCR激酶和β-抑制蛋白。不能假设合成配体会产生与天然激素和神经递质相同的效果，或者阻断它们的作用将完全消除这些信号。 随着技术的进步，监测细胞反应的功能测定已经能够检测和表征新型分子，例如偏向激动剂，它选择性地稳定不同的 GPCR 构象状态，以牺牲其他信号通路为代价优先激活特定的细胞内信号通路，以及变构分子通过与受体上除正位点以外的位点结合来影响 GPCR 与细胞内转导器相互作用的调节剂（图1）。结果是筛选命中率可能会增加，对于变构配体，蛋白质的整个表面都可以被认为是潜在的富有成效的结合位点，而不仅仅是正构位点。例如，GPR40 在蛋白质上具有三个已识别但独立的拮抗剂变构结合位点。此外，变构调节和偏向信号传导都提供了开发候选药物的机会，这些候选药物的特征可以解决现有药物对既定靶标的限制或影响先前未开发或“不能靶向的”靶标的候选药物。 图 1：针对 GPCR 的药物概念的转变。 a ，变构调节剂。b ，偏向的信号传导。 2. 体外药理学表征 在鉴定出命中化合物后，下一步是将这些化合物优化为先导化合物和最终的候选药物。需要优化多种特性，其中一些特性与化合物对感兴趣的治疗靶点的影响有关，而其他特性则与提高选择性有关，而另一些特性仍然有待优化。对于化合物的 ADME（吸收、分布、代谢和排泄）特征也很重要。这里的讨论重点是与化合物对感兴趣的目标的影响相关的特性的优化，尽管在实践中，多个特性通常是并行优化的，并且可能需要针对一种类型的特性（例如效力）进行折衷解决另一种类型特征的问题，例如安全性。 命中和先导优化依赖于药理学测定，测定的性质对此过程至关重要。尽管优化过程旨在确定候选分子在治疗环境中在体内“将做什么”，但事实上，它决定了候选分子在信号传导和其他细胞效应方面“可以做什么”。然而，了解这些限制因素仍然很有价值，因为它可以帮助研究人员将候选分子的特性和体外细胞效应与体内观察到的效应联系起来（图2a）。此外，改变细胞中检测监测的功能级联上的点可以增加检测能力（级联越往下，包容性越强；图2b）。 图 2：功能筛查概要。 a ，与以单一受体-信号蛋白组合为中心的分析相反，概要分析监测筛选库中的化合物对受体和其他信号蛋白之间多种相互作用的影响。在图中，化合物库被概念化为音乐盒的圆柱体，其中凸起的点代表“命中”（生物活性分子），音乐盒的尖头代表其筛选活动。具有多个插脚的音乐盒代表捕获多种受体相互作用的测定（例如无标记测定），将产生更丰富的曲调，比具有单插脚的音乐盒更深入地了解受体的响应特性，代表专注于单一反应的测定，例如第二信使（例如 cAMP）的水平。 b ，检测监测的功能级联越远，其包容性就越大。例如，对于 G 蛋白偶联受体 (GPCR)，监测对 ERK1/2 的影响可以捕获对 Gαs 、Gαq 、Gαo 、Gαi 、IP3和 Ca2+的影响。 在体外研究中，GPCR 靶向化合物的药理学命中和先导化合物优化通常会研究四个特征：结合模式（正构或变构）、亲和力、功效和相互作用动力学。2.1 结合模式 化合物是否以正构或变构方式结合靶标是其作用模式所需的关键信息，因为它区分了化合物与内源分子激动而持续的生理活性的相互作用概况。此外，正构分子本质上是“劫持”受体并将其自身功效强加于系统以排除内源信号传导。相比之下，变构调节剂可以产生更微妙的作用，例如信号传导的有限减少，而不是消除反应，或增强内源性激动剂的作用。从历史上看，筛选大型化合物库一直是检测变构调节剂的主要方法，但最近冷冻电子显微镜研究的结构数据已成功用于发现和研究变构药理学。2.2 亲和力 需要什么浓度的药物才能作用于药物靶点？药物的亲和力表明了药物与组织中的受体结合的浓度；具体来说，药物对特定受体的亲和力为K d -1 ，其中K d （平衡解离常数）是药物-受体复合物的解离速率 ( k off ) 除以药物受体复合物的结合速率药物-受体复合物（ k on ）。 K d是浓度，当药物浓度等于K d时，组织中50%的受体被药物占据。 对于拮抗剂，这是影响体内信号传导的浓度的有用指标。然而，即使这样也可能会产生误导，因为拮抗作用的强度也受到受体区室（甚至受体的微脂质环境）中药物的局部浓度控制。 对于激动剂， K d是一个可变数字，取决于用于测量它的系统类型。激动剂K d值最可靠的是部分激动（激动剂不产生组织最大反应的系统）的 EC 50 （对激动剂产生最大反应的 50% 的浓度）。对于产生最大组织反应的激动剂，EC 50不再是亲和力的量度，而是由激动剂的亲和力和功效两者决定。从这个意义上说，功效被定义为配体与受体结合对受体对细胞的行为的影响。对于具有极高亲和力和功效的激动剂，EC 50甚至可能无法反映结合受体的浓度，因为高水平的受体表达或有限的微环境导致配体耗尽（意味着游离配体浓度不再大大超过目标浓度，经典计算中假设的浓度）可能会导致激动剂的真实效力（即产生特定反应的配体浓度）被低估。 变构调节剂的亲和力可能会因受体天然激动剂的相对存在而受到干扰。尽管这对于负向变构调节剂来说可能不是一个认真的考虑因素，但对于正向变构调节剂（PAM）来说却极其重要。这是因为，根据 PAM 的协同作用，有效亲和力会因体内受体区室中天然激动剂的浓度而改变。这使得产生治疗效果的可操作浓度受到体内条件的影响。2.3 功效 靶向作用后观察到的药理作用是什么？这个问题可以扩展到定义配体拥有许多可能的功效（“多维”功效） 中的哪一种，以及它们在多大程度上偏向于某些途径而不是其他途径。总体治疗“功效”可能比最初意识到的更为复杂。研发主要目标是提供具有治疗价值的实体，但候选物功效的性质通常只能从已识别靶点的已知特性的有限角度来推断。如果靶标的信号传导能力是多效性的（正如许多靶标一样），那么可能无法了解全部的激动剂效应。 具体来说，药物功效曾经被认为是分级强度（例如 cAMP 或钙水平）的细胞细胞输出，但技术以信号分析的形式区分 G 蛋白、β-抑制蛋白和受体位置细胞表面和细胞质内，揭示了可从与多个下游信号通路连接的单个 GPCR 获得的各种功效的概况。 分子的治疗价值可能归因于它所具有的一系列功效，而不仅仅是单一活性。例如，理论上，β-肾上腺素受体阻断剂对心力衰竭有益，但在测试对心力衰竭疗效的 16 种 β-受体阻滞剂中，只有少数（最好的是卡维地洛）显示出真正的治疗功效。那么问题来了，为什么不是所有 16 个分子（除非药代动力学存在差异）都对心力衰竭没有作用，除非 β-阻断剂的单一特性不是关键因素？在这种情况下，卡维地洛的一系列功效（阻断 β 2 - 肾上腺素受体和 α 1 -肾上腺素受体、抗氧化作用、抗内皮素作用和抗增殖特性）可能是关键，而不是单一药物特性。 然而，确定一系列功效并了解其总体影响可能会受到测试时可用技术的阻碍。例如， 1964 年发现的 β 受体阻滞剂普萘洛尔可能是有史以来临床测试次数最多的药物。然而，在发现普萘洛尔作为 β 受体阻滞剂的 41 年后，因为检测方法进步，它被发现是一种 ERK 激酶激活剂。 与全面药理鉴别可以及早识别潜在的副作用。例如，如果测试分子显示出对 hERG 钾通道有活性（导致致命的尖端扭转型室性心动过速），则需要提前从先导骨架中去除该特性。 临床测试中有许多分子具有复杂的功效模式。第一个有意识设计的偏向分子是 TRV027，专为充血性心力衰竭而开发。缺乏血管紧张素介导的血管收缩（通过 Gαq蛋白），但对血管紧张素受体介导的 β-抑制蛋白激活有效，旨在改善传统的血管紧张素阻断疗法。 最后，应该指出的是，功效(efficacy)可视为 GPCR 与信号蛋白相互作用之外的活性，而其他“功效(efficacies)”可能是新药中有价值的特性。因此，“位置偏差location bias” 考虑将GPCR 运输到不同的细胞内区室中以产生信号传导的变化。其他独特的 GPCR 效应可以通过使用“分子胶” （例如 LSN3318839）来利用，它增加了弱代谢产物 GLP-1(9–36)NH2 在 GLP-1 受体上的效力和功效，目标是减少糖尿病患者的高血糖。促进正确的 GPCR 折叠并从而促进受体转运至细胞表面的 GPCR 配体也可能在治疗上有用。2.4 与目标相互作用的动力学 尽管体外实验保持药物浓度恒定以便进行测量，但药物在体内的表现绝不会如此，因为它们的浓度从来都不是恒定的。因此，药物在体内与靶标结合的时间长度可能是候选药物在治疗功效和选择性方面的总体概况的一个非常重要的部分。 在体外研究中，探索和优化候选药物与靶标相互作用动力学的常用模型被称为药物-靶标停留时间模型。该模型的一个关键特征是，尽管体内药物-靶标复合物的寿命由k on和k off决定，但对影响k on的因素（例如扩散速率）有限通常意味着： k off是化学系列中的关键决定因素。在这种情况下，药物-靶标停留时间（定义为 1/ k off ）是一个参数，可以通过在先导化合物优化期间进行简单体外测定确定。 事实上，有一些例子表明治疗效果更多地取决于药物-靶点复合物在体内的寿命而不是效力；例如，针对土拉弗朗西斯菌的 Fabl 烯酰还原酶抑制剂的体内停留时间与存活率的相关性比效力好得多。另一个例子是血管紧张素 II 亚型1 受体拮抗剂，它动力学显示出与抗高血压药物的显著差异。 尽管体内药物-靶标复合物的寿命通常与受体区室中的药物浓度有关，但如果koff非常慢，药效学和药代动力学之间可能会出现偶然的脱节。在这些情况下，靶区室中的药物存在和药物反应相互分离，其效果（由于药物与受体结合）持续时间比可观察到的药物清除点更长（图3c，d）。此外，有限的扩散空间（例如细胞内环境）可以增加药物-靶标复合物在体内的长寿命潜力；利用这种效应的一类分子是细胞内变构调节剂。如上所述，与药物的细胞内区室化相关，受体定位偏差可在信号动力学（即延长信号）中产生显着差异。 图 3：体内药代动力学-药效学。 a和b反映了体内药物药代动力学和药效学相互紧密联系的情况，而c和d部分则反映了它们相互分离的情况。a，拮抗剂的体内效应（实线迹线）和包含受体的隔室（虚线迹线）的体内浓度，该拮抗剂的药物-受体复合物（ k off ）的解离速率很快；该效应与拮抗剂的浓度密切相关。 b，体内效应随时间变化的图中两条线（细环）的紧密对应关系，因为体内受体区室中的药物浓度在给药后增加，然后随着药物被清除而减少，反映了受体区室中的药物浓度和效应之间的关系。 c，具有非常慢的k off的拮抗剂的体内效应和浓度，表明根据其半衰期，在药物从体内受体室预期清除之后，该效应仍持续很长时间。 d，相应的浓度-效应曲线是一个宽环;在不可检测到隔室中药物的存在后，由于药物总剂量的一部分仍然与靶标结合，因此效果仍然存在。 e，通过使用蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）去除药物靶点可以实现类似的效果。 体内药代动力学-药效学解离如 图3a-d 所示。一般来说，与其靶标共价结合的不可逆药物将具有这种特性，这也可以在与其靶标非常强烈结合的药物中观察到。例如，COMT 抑制剂opicapone观察到较大的药代动力学-药效学分离。尽管该化合物在血浆中的终末半衰期较短，为 1.0 至 1.4 小时，但由于opicapone的目标停留时间较长，opicapone 诱导的 COMT 抑制半衰期超过 100 小时。通过不可逆地去除靶标可以实现相同的效果，例如通过 PROTAC 降解靶标蛋白。图3e 显示了如何通过不可逆的药物作用来放大这些作用，例如PROTAC 降解 RIPK2（与炎症性肠病、严重肺结节病和多发性硬化症相关）。 使用新型慢偏移（受体滞留半衰期为 32.7 分钟）β2 -肾上腺素受体激动剂 C26 揭示了动力学的另一个特征，即超激动作用。具体而言，与天然激动剂肾上腺素相比，该激动剂对 cAMP、β-arrestin 2 募集和受体内化产生更高的活性。这种效应的机制表明长寿命活性受体复合物逐渐积累。这些数据表明，变构调节剂通过增加受体处于活性状态的时间来提高激动剂功效。 尽管koff通常被认为是决定体内药物-靶标复合物寿命的主要参数，但在比较体内主要和次要靶标的药物占有率时，它也可能是选择性和安全性的重要决定因素。事实上，对于时间有限的反应，如神经元效应，缓慢的k off可能导致半平衡状态，可能导致非竞争性拮抗作用，反应减少，而高激动剂浓度无法逆转（伪- 不可逆效应）。 新的实时药代动力学工具，例如时间分辨 FRET 竞争测定， FRET 信号与其他竞争配体一起测量，确定k on对体内药物-靶标复合物的寿命有重要贡献，各种配体的k on在接近 10,000 倍的范围内变化。事实上， k on值大小的变化在体内受限受体区室中非常重要，其中膜相关和配体在受体周围膜上的积累，可能影响k on 。具体来说，假定k on是二阶速率常数，如果配体的区室浓度由于限制扩散，则配体的浓度可以增加k on  。这可能导致受体重新结合的现象，其中以k off速率从靶标解离的配体不会通过自由扩散离开隔室，而是重新结合占据受体；这可以大大延长体内药物的作用，使k on的大小成为候选表征曲线中的一个重要参数。 因此，可以看出k on和k off两者的测量可以表征候选分子的预测效果。具体来说，如果k on较慢，则 k off占主导地位，但如果k on较快，则可以增加体内药物-靶标复合物的寿命（受局部药物浓度影响）。体内药物-靶点复合物的最长寿命是由选择性区室相关的非竞争行为（快速kon和慢 koff）产生的，而不是简单的竞争行为（快速kon和快速 koff，或慢kon和快速 koff ）。此外，快的k on速率比慢的k on速率更容易导致受体重新结合。这种动力学特征的重要性已经在用于治疗精神分裂症的多巴胺 D2受体拮抗剂中得到了很好的证明，其中kon而不是k off与靶点副作用相关。 3. 转化为体内活性 一旦某个分子被确定为先导化合物，那么证明该分子与体内靶标的真正结合将很有用。体内分子评估包括研究药物在靶区室中的存在、靶点结合和停留时间（可能与体外的结合和停留时间不同）、有效性以及更复杂的药理学分析，以更好地确定候选功效。3.1 存在目标隔室 这涉及研究药物吸收和分布的药代动力学（药物到达身体的适当区域）并确认药物位于目标隔室中。在这个阶段，必须得到四个问题的答案：（1）给药剂量，吸收了多少？(2)吸收的药物量在体内分布在哪里？(3) 药物在体内停留多长时间（清除）？(4) 必须多久给药一次才能达到血浆稳态浓度？ 现在可以使用廉价的体外 ADME 测定来预测这些药代动力学参数，并且它们可以降低临床测试中出现意外的风险。然而，了解药代动力学参数及其对体内靶点的影响对于新候选药物至关重要。3.2 体内靶标结合和停留时间 药物必须与体内的治疗靶点结合才能有效。例如，如果由于分布体积巨大，那么药物在体内的半衰期长是没有用的。这是因为药物可能被隔离在脂肪组织等地方，并且在这些情况下，治疗区室中可能不存在药物。在这个阶段，具有能够至少指示药物在体内并且在组织中结合其靶标的生物标记是有意义的。同样重要的是，药物作用于靶标的时间与产生治疗效果所需的时间相称。如上所述，这是通过药物-靶标复合物足够的药代动力学特征和有利的k off和k on速率来实现的。3.3 效力 注重疗效（通常为 II 期）的临床试验和注重有效性（通常为 III 期）的临床试验之间存在差异。进行疗效试验以确定该药物是否对人体有作用；为了检测到这一点，基线需要尽可能统一，以便能够看到效果，这通常是通过选择狭窄的患者群体来实现的。相比之下，在更异质的患者群体中进行有效性试验以确定真实的治疗效果，并且在这些情况下，信号可能在升高的噪声水平中丢失。这也是许多药物失败的关键点。3.4 药理学分析以更好地确定候选药物的功效 将体外药物谱转化为体内药物谱的另一个有用原则是尽可能使用分子活性指数并避免复杂的系统。例如，激动剂效力是激动剂活性的一个历史悠久的指标，但效力是两种分子特性的混合体：亲和力和功效。具体而言，EC50 （作为效力指数）是亲和力/功效比；就操作模型而言，EC50 = K A /(τ A + 1)，其中亲和力( KA )是激动剂-受体复合物的平衡解离常数，τA是激动剂的功效。一系列分子化学结构的改变可能会产生亲和力和功效的不同变化，从而产生误导性的效力趋势。例如，化学结构的改变会降低亲和力但增加效力，从而产生一系列效力没有变化的类似物，因为效力是亲和力与效力的比率。 4. 结论 本文描述的想法旨在扩展配体识别和决策的传统观点，以获得适合人体测试的候选药物。重点是 GPCR，对其行为复杂性的了解不断增加，表明存在一系列可能会损害或改进基于候选分子体外药理学特征的预测和决策的可能性，并且这些可能性很可能也将与其他目标相关。 四、乙肝候选药物ALVR107，简述独特开发思路，及基于VST临床前概况 （原创 医药技术情报 小番健康） 在全球已有众多基于不同新药物靶点研发的在研乙肝新药中，小番健康介绍一些，基于独特研发技术及其专有平台而且不太好归类的乙肝候选药物。除之前介绍的HB-400比较特别外（GS-2829/GS-6779，由Gilead主导1a/b期已完成首例给药），研发候选药物ALVR107的技术路线也比较有特点。 来源AlloVir公司新药研发管道 乙肝候选药物ALVR107，简述独特开发思路，及基于VST临床前概况 ALVR107，目前正从临床前进入临床开发，是由全球领先后期临床阶段细胞疗法公司（AlloVir）运用其专有VST平台研发的。AlloVir是全球同种异体、现成的病毒特异性T细胞疗法的领导者。 ALVR107临床前进展，最早出现在国际性的科学会议上，是在2022年欧肝会（EASL2022）。由于慢性HBV感染患者存在内源性T细胞缺陷，包括功能障碍与耗尽的HBV反应性T细胞，设想可能可以从健康免疫个体中过继转移HBV反应性T细胞以解决这一问题。解决该问题的方法，即运用AlloVir的VSTs平台，解决导致不受控制的病毒复制的T细胞缺失问题。 关键优势，来源AlloVir公司 其专利与高效平台，能够提供快速、可扩展、现成的VST疗法来帮助恢复免疫力，其关键优势可以概括为合理设计的细胞库，有利于提供覆盖95%以上患者的VSTs。VST平台最大限度地减少了抗原竞争，使VST的多样性和多克隆性得以保留。使用功能检测法，确认VST对单个目标病毒的有效性。简化的生产过程，一次供体/生产就能产生数百个VST剂量，同时，VST技术平台兼具长期稳定性。 AlloVir的VSTs平台的优势简要归纳为多病毒靶向性、第三方、部分HLA匹配、非基因修饰，可扩展制造以及现成的可用性。在研乙肝新药ALVR107，它是一种采用过继性T细胞疗法研发的候选者，在临床前研究中已得到概念验证，具有实现功能性治愈HBV的潜力。 全球有近3亿人感染HBV，慢性HBV感染可导致肝硬化和癌症，目前，终身抑制性抗病毒疗法（主要指核苷（酸）类似物NUCs）是唯一选择。因此，该领域对治疗性创新疗法的开发是迫切的，全球尚无治愈性疗法问世。 HBsAg+ Allo-HCT患者在移植后实现功能性治愈比例，来源AlloVir公司 已发表在2022年6月国际肝脏科学会议上（EASL）的临床前数据显示，65%（20/31）HBsAg+受体在移植后实现了持续的乙肝表面抗原（HBsAg）丢失。 小番健康结语：这种思路其实与许多读者之前留言提及的不谋而合，同时，这种思路与VST平台都是很独特的。去年欧肝会上，研究人员已发表了ALVR107临床前的体外试验结论，即该候选者为多克隆、多功能，可杀灭表达HBV抗原靶标，且自身或同种异体反应性忽略不计，基于其选择性与耐受性支持临床研究。 这里主要介绍的是，研发设计这些候选者的初衷，理解为什么开发它们，和现有常规药物在作用机制方面有哪些不同，它们运用到了哪些新科研技术以及前景。新药开发确实存在相当高的不确定性，ALVR107具体进入临床开发时间，以AlloVir为准。 end 本公众号声明： 1、如您转载本公众号原创内容必须注明出处。 2、本公众号转载的内容是出于传递更多信息之目的，若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者或发布单位与我们联系，我们将及时进行修改或删除处理。 3、本公众号文中部分图片来源于网络，版权归原作者所有，如果侵犯到您的权益，请联系我们删除。 4、本公众号发布的所有内容，并不意味着本公众号赞同其观点或证实其描述。其原创性以及文中陈述文字和内容未经本公众号证实，对本文全部或者部分内容的真实性、完整性、及时性我们不作任何保证或承诺，请浏览者仅作参考，并请自行核实。

本期内容聚焦于2026年1月28日至2月4日的维生素缺乏研究动态，精心筛选并汇总了多项具有代表性的前沿研究进展。为了方便读者更好地把握研究方向，我们将这些文献进行分类整理，力求呈现一个系统、全面的研究概览。  本文汇总了近年来生命科学和医学领域的多项高影响力研究，涵盖药物开发、疾病治疗、诊断技术及营养与代谢基础机制，展示了前沿科学如何助力疾病管理和健康促进。 发表在《Materials Today Bio》的研究报道了一种创新的阿仑膦酸修饰PLGA纳米载体，联合递送17β-雌二醇和维生素D3，针对绝经后骨质疏松症实现骨靶向治疗，显著提升骨密度和结构，同时减少激素替代疗法的副作用，开辟了更安全高效的骨质疏松治疗新途径。 《Free Radical Biology and Medicine》发表的一项研究揭示，结核分枝杆菌的GAPDH酶不仅参与代谢，还调控氧化还原动态和铁的获取，通过靶向该酶及联合使用维生素C等小分子，能够大幅增强杀菌效果，为结核病治疗提供了创新的药物靶点和策略。 《Seminars in Cancer Biology》综述了癌症细胞的代谢重编程及营养对癌症发生和发展的影响，强调不良饮食和肥胖增加癌症风险，而均衡营养则具保护作用，指出个性化营养支持对提升癌症患者治疗效果和生活质量的重要性。 发表于《Ageing Research Reviews》的文章以Fanconi贫血为模型，深入揭示DNA修复缺陷如何加速表观遗传和免疫衰老，强调营养基因组机制在调控衰老进程和癌症易感性中的潜力，为精准预防和延缓疾病提供了新思路。 《Plant Biotechnol J》上的研究则通过多代田间试验验证了转基因卡文迪什香蕉中前维生素A含量的稳定性，揭示启动子类型和环境因素对营养强化作物性能的影响，为营养缺乏地区的食品安全和健康干预提供了技术保障。 整体研究为相关疾病的精准治疗和营养干预提供了坚实的理论基础和创新的临床指导，推动了个性化健康管理的发展。 药物类： 1.Mater Today Bio（IF：10.2）：阿仑膦酸修饰的PLGA药物递送系统负载17β-雌二醇和维生素D3具有抗骨质疏松作用； 2.Free Radic Biol Med（IF：8.2）：靶向结核分枝杆菌GAPDH通过干扰酶活性、氧化还原动态和铁获取引发强效杀菌反应； 3.Antioxidants (Basel)（IF：6.6）：靶向线粒体的天然维生素和新型合成抗氧化剂对认知健康的作用：体内证据范围综述； 4.Osteoporos Int（IF：5.4）：骨质疏松患者使用地诺单抗后低钙血症的发生率及风险因素：沙特队列研究； 治疗类 1.Br J Dermatol（IF：9.6）：TEN中大剂量维生素D的应用； 2.Am J Clin Nutr（IF：6.9）：2型糖尿病微量营养素需求的应对：国际共识报告； 3.Aging Dis（IF：6.9）：骨关节炎膝关节：流行病学进展、新兴发病机制及脂肪来源干细胞治疗； 手术类： 1.Antioxidants (Basel)（IF：6.6）：肥胖手术后的那些“小插曲”：氧化压力、微量营养素缺乏和凝血小插曲大揭秘 诊断类： 1.Front Nutr（IF：5.1）：甲基丙二酸升高而非维生素B12预测高脂血症成人全因死亡率：一项前瞻性队列研究； 其他类： 1.Semin Cancer Biol（IF：15.7）：能量代谢、营养与癌症； 2.Ageing Res Rev（IF：12.4）：范科尼贫血作为人类加速表观遗传与免疫老化的模型； 3.Plant Biotechnol J（IF：10.5）：富含前体维生素A的卡文迪什香蕉：性状在田间的稳定性； 4.Food Chem（IF：9.8）：用于共递送维生素B12和E的双相凝胶W/O/W乳状凝胶的制备、表征及体外消化； 5.Int J Biol Macromol（IF：8.5）：通过剂量反应筛选优化的膳食多-β-羟基丁酸酯缓解了高碳水化合物饮食导致的鳊鱼（Culter alburnus）葡萄糖代谢紊乱； 6.Circ Heart Fail（IF：8.4）：去磷酸-未羧化基质Gla蛋白与心力衰竭不良结局的相关性； 7.NPJ Sci Food（IF：7.8）：玻利维亚皇家藜麦与全球品种的营养差异性； 8.Fertil Steril（IF：7.0）：开发与验证用于预测哥本哈根妊娠丢失研究中整倍体妊娠丢失的机器学习方法； 9.Am J Clin Nutr（IF：6.9）：叶酸强化碘盐改善非孕埃塞俄比亚女性的叶酸状态且不影响其碘状态：一项社区基础的家庭随机剂量反应试验； 10.Anal Chem（IF：6.7）：利用自然及磁性圆二色谱监测维生素B12从碱式到非碱式形式的切换； 11.Antioxidants (Basel)（IF：6.6）：大麻素与维生素E类似物对人巨噬细胞脂质稳态与炎症的差异性调控作用； 12.Antioxidants (Basel)（IF：6.6）：孕期及产后膳食补充剂：证据、安全性挑战与精准营养框架（GAPSS）； 13.Antioxidants (Basel)（IF：6.6）：人类与动物组织中生物活性脂溶性抗氧化剂（类胡萝卜素、托考酚、视黄醇与辅酶Q10）：用于营养与健康研究的快速提取与色谱方法的开发与验证； 14.Plant Cell Environ（IF：6.3）：揭示热带玉米中维生素E含量的遗传结构与基因组预测； 15.Kidney Int Rep（IF：5.7）：CUBN变异相关孤立性蛋白尿的临床与遗传学见解； 16.Curr Nutr Rep（IF：5.5）：B族维生素缺乏与相关神经病变； 17.Cells（IF：5.2）：全身及眼部维生素A的追踪； 18.Cells（IF：5.2）：儿童钙信号内分泌障碍：神经内分泌交互及临床意义； 19.Front Nutr（IF：5.1）：台湾北部产后妇女铁和维生素D营养状况； 20.Front Nutr（IF：5.1）：维生素与矿物质及其在癌症中的作用：一项综合性综述； 21.Front Nutr（IF：5.1）：基于LC-MS/MS测定血清25-羟维生素D评估中国六安市成年人维生素D营养状况； 药物类： 1. 阿仑膦酸改性PLGA载药系统负载17β-雌二醇和维生素D3的抗骨质疏松作用 期刊名称：Materials Today Bio 影响因子：10.2 JCR分区：Q1 作者：Yonghui Wang（一作），Yan Hu（通讯） 单位：上海交通大学医学院附属新华医院老年医学科 DOI：https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2026.102789 摘要：由雌激素缺乏引起的绝经后骨质疏松常需激素替代治疗（HRT），但其全身副作用限制临床应用。本研究开发了一种骨靶向的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米载体，表面修饰阿仑膦酸（ADA），协同递送17β-雌二醇（E2）和维生素D3（VitD3），以提升疗效和安全性。ADA功能化纳米粒子（E2+VD@PLGAIR780ADA）具有高药物负载（E2 7.2 wt%，VitD3 2.3 wt%）和缓释特性（48小时释放超过90%）。在卵巢切除小鼠模型中，靶向递送显著改善骨密度，修复骨小梁结构，降低骨吸收标志物，同时减轻E2引起的子宫内膜增厚。体内成像证实其骨组织选择性积累。机制上，VitD3促进维生素D受体（VDR）上调，增强E2诱导的雌激素受体（ER）表达，共同激活PI3K/AKT/mTOR通路，增强成骨作用。该骨特异性纳米平台为骨质疏松治疗提供了一种比传统HRT更安全有效的新策略。 总结：本研究设计了一种用阿仑膦酸修饰的PLGA纳米载体，联合递送17β-雌二醇和维生素D3，针对绝经后骨质疏松症。该系统实现了药物的骨靶向和持续释放，在动物模型中有效提升骨密度和骨结构，同时减少激素替代治疗常见的子宫副作用。机制研究发现两种药物协同激活关键骨形成信号通路，提高治疗效果。此纳米药物递送平台为骨质疏松患者提供了一种更安全且高效的治疗选择。 2. 靶向结核分枝杆菌GAPDH通过影响酶活性、氧化还原动态和铁获取引发强效杀菌反应 期刊名称：Free Radical Biology and Medicine 影响因子：8.2 JCR分区：Q1 作者：Zahid Gani（一作），Chaaya Iyengar Raje（通讯） 单位：Department of Biotechnology, National Institute of Pharmaceutical Education and Research, Phase X, Sector 67, SAS Nagar-160067, Punjab, India DOI：https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2026.01.044 摘要：结核分枝杆菌（Mtb）甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）不仅对糖酵解不可或缺，还执行多种重要的非代谢功能。本研究显示通过CRISPRi沉默GAPDH可以抑制其酶活性和通过人转铁蛋白（Tf）/乳铁蛋白（Lf）介导的铁获取，同时增加活性氧（ROS）及其诱导的损伤，表明其作为氧化还原传感器的作用。采用维生素C（VC）、乙基溴丙酮酸（EBP）、Koningic酸（KA）和TCH346等小分子抑制剂，模拟GAPDH沉默的细胞效应，显著增强杀菌活性。VC诱导铁动员，结合GAPDH抑制剂形成“二重打击”，显著提升ROS及其下游效应。小鼠模型验证VC增强EBP和TCH346的抗结核活性。研究揭示Mtb GAPDH作为红氧传感器的关键功能，并强调靶向其多功能性在药物研发中的潜力，同时TCH346显示出药物再利用的可能性。 总结：本研究揭示结核分枝杆菌GAPDH在代谢和非代谢功能中的关键角色，特别是其作为氧化还原传感器调控铁获取和活性氧水平。通过CRISPRi沉默及多种小分子抑制剂（包括维生素C、EBP、KA和TCH346）干预GAPDH活性，显著抑制细菌生长并提升杀菌效果。维生素C与GAPDH抑制剂协同作用，产生强烈ROS反应，增强抗菌效果。动物实验进一步确认该策略的有效性，提示靶向GAPDH多重功能的药物开发前景广阔，且TCH346可能实现药物再利用，为结核病治疗提供新思路。 3. 天然维生素与新型线粒体靶向合成抗氧化剂在认知健康中的作用：体内证据的范围性综述 期刊名称：Antioxidants (Basel) 影响因子：6.6 JCR分区：Q1 作者：Alexia Squillace（一作），Ralph N Martins（通讯） 单位：Faculty of Medicine, Health and Human Sciences, Macquarie University, Sydney, NSW 2109, Australia. DOI：https://doi.org/10.3390/antiox15010078 摘要：线粒体功能障碍和氧化应激是阿尔茨海默病（AD）及早期认知退化的重要病因。天然维生素抗氧化剂（NVAs）和新型线粒体靶向抗氧化剂（MTAs）被提出为潜在治疗手段，但缺乏决定性证据。遵循PRISMA-ScR指南，检索MEDLINE、EMBASE和Scopus，筛选出25项体内研究（13项NVAs，12项MTAs）。NVAs（维生素A、B、C、E）对减轻氧化应激和改善认知的效果不一，其中维生素E的神经保护作用最为稳定。MTAs（MitoQ、MitoTEMPO、SS31、SkQ1）能改善线粒体动力学、认知功能并减轻病理。两者均改善AD及痴呆模型的生物标志物和认知表现，但MTAs通过直接作用于线粒体通路展现出更强且一致的疗效。鉴于MTAs在其他临床领域的良好安全性，建议在痴呆和AD中开展早期人体试验以评估长期认知益处。 总结：本综述聚焦于天然维生素和新型线粒体靶向抗氧化剂在阿尔茨海默病及痴呆早期认知衰退中的体内研究。结果显示，维生素E在天然维生素中效果较为显著，而线粒体靶向抗氧化剂如MitoQ等则在改善线粒体功能和认知表现上更具优势，且疗效更为稳定。考虑到MTAs的良好安全性和针对线粒体的直接作用，未来应推动其临床早期试验，探索其在认知健康维护和痴呆治疗中的应用潜力。 4. Denosumab治疗骨质疏松症后低钙血症的发生率及风险因素：来自沙特队列的研究 期刊名称：Osteoporos Int 影响因子：5.4 JCR分区：Q1 作者：Kousalya Prabahar（一作），Kousalya Prabahar（通讯） 单位：Department of Pharmacy Practice, Faculty of Pharmacy, University of Tabuk, Tabuk, Saudi Arabia DOI：https://doi.org/10.1007/s00198-026-07862-5 摘要：Denosumab相关的低钙血症在临床实际应用中较为常见。在这项针对沙特成人骨质疏松患者的回顾性研究中，303例患者中有21.1%出现低钙血症，其中71.9%为轻度（1级）低钙血症。大多数患者无症状（73.4%），少数出现手指刺痛和肌肉酸痛。利尿剂使用与低钙血症显著相关（调整后比值比3.44，p=0.008），维生素D缺乏则与严重（3级）低钙血症密切相关。尽管患者均接受标准钙和维生素D补充，低钙血症发生率仍然较高，提示需个体化风险评估和监测以提高骨质疏松治疗的安全性。 总结：本研究显示，Denosumab治疗骨质疏松症患者在真实世界中低钙血症发生率高达21.1%，其中大部分为轻微且无症状。利尿剂使用和维生素D缺乏是主要风险因素，即使在标准补钙和维D治疗下也不能完全避免低钙血症。研究强调临床应在治疗前进行个体风险评估，并针对高危患者开展个性化监测，以降低低钙血症相关风险，保障骨质疏松症患者的治疗安全。 治疗类 1. 高剂量维生素D在中毒性表皮坏死松解症中的应用 期刊名称：Br J Dermatol 影响因子：9.6 JCR分区：Q1 作者：Christopher B Bunker（一作），Christopher B Bunker（通讯） 单位：Department of Dermatology, University College London Hospitals NHS Foundation Trust, London, UK DOI：https://doi.org/10.1093/bjd/ljag035 摘要：暂无公开摘要内容。 总结：本文探讨了高剂量维生素D在治疗中毒性表皮坏死松解症（TEN）中的潜在疗效。TEN是一种罕见但严重的皮肤药物反应，治疗选择有限且预后不良。作者提出通过补充高剂量维生素D，可能改善患者免疫调节和皮肤修复过程，从而提升治疗效果。文章的创新点在于首次系统性评估维生素D作为辅助治疗手段在TEN中的应用，为该病的治疗提供了新的思路和可能的临床干预方法。尽管具体疗效和机制需要进一步临床验证，但此研究为未来相关治疗方案的制定奠定了基础。 2. 解决2型糖尿病患者的微量营养素需求：一份国际共识报告 期刊名称：American Journal of Clinical Nutrition 影响因子：6.9 JCR分区：Q1 作者：Jiawei Xia（一作），Gang Liu（通讯） 单位：华中科技大学同济医学院公共卫生学院营养与食品卫生系，湖北省食品营养与安全重点实验室，教育部环境与健康重点实验室，环境健康国家重点实验室（筹），肥胖与糖尿病研究中心，武汉，中国 DOI：https://doi.org/10.1016/j.ajcnut.2026.101232 摘要：医学营养治疗是一种由注册营养师指导、基于营养护理流程的循证应用，是糖尿病管理的重要组成部分。最新证据显示，糖尿病患者存在独特的营养需求。文献综述表明，应重点关注该群体对维生素和矿物质的特定需求。尽管2型糖尿病患者微量营养素缺乏率较高，且血清微量营养素水平与多种健康结局的关联模式发生变化，现行指南对此关注有限。为提升糖尿病管理，来自12个国家的20名国际多学科专家通过修订的Delphi方法达成18条共识声明，包括11条针对特定营养素的建议和7条糖尿病营养治疗未来研究方向。这项共识计划已在PREPARE注册。专家组提出了针对2型糖尿病患者的血清目标水平、筛查策略及微量营养素补充方案，强调结合个体特征、遗传信息和肠道菌群的个性化营养策略是未来研究重点。 总结：本报告首次以国际多学科专家共识形式，系统聚焦2型糖尿病患者的微量营养素需求，填补了现有指南对微量营养素关注不足的空白。通过明确血清营养素目标值及筛查和补充策略，推动个性化营养治疗的发展，结合遗传和肠道微生态因素，为未来糖尿病营养治疗研究提供了明确方向和框架，具有重要的临床指导意义和创新价值。 3. 骨关节炎膝关节：流行病学进展、新兴病因及脂肪衍生干细胞治疗策略 期刊名称：Aging Dis 影响因子：6.9 JCR分区：Q1 作者：Chian-Her Lee（一作），Navneet Kumar Dubey（通讯） 单位：Department of Biotechnology and Chemical Engineering, School of Engineering, Faculty of Science, Technology and Architecture, Manipal University Jaipur, Dehmi Kalan 303007, India DOI：https://doi.org/10.14336/AD.2025.1401 摘要：膝骨关节炎（KOA）是一种非均匀且局灶性的退行性疾病，表现为透明软骨丧失、骨重塑、关节囊拉伸及关节周围肌肉无力。其病因包括可调节因素（肥胖、关节损伤、职业风险、缺乏运动）、不可调节因素（年龄、女性、遗传、种族差异）及新兴因素（高血压、维生素D缺乏、代谢综合征）。KOA的治疗呈多模式发展，近年来由药物和手术治疗转向再生疗法，因后者在长期缓解症状和延缓功能退化方面效果更佳。脂肪衍生干细胞（ADSCs）因其向软骨、骨及脂肪细胞分化的潜能，成为微创修复的研究热点。ADSC来源的细胞外囊泡（特别是外泌体ADSC-exo）因其独特的再生及抗炎特性，低免疫原性及递送活性分子能力，在KOA治疗中展现出巨大潜力。ADSC-exo通过调控PI3K/AKT/mTOR和Wnt/β-连环蛋白等信号通路表达miRNA，提升安全性和疗效。联合治疗策略如与富血小板血浆、冲击波治疗、黄原胶、高压氧及纳米颗粒配合，也显示显著改善KOA症状。综上，本文综述了KOA的流行病学、病因学新进展及基于ADSCs的治疗策略。 总结：该文系统回顾了膝骨关节炎的流行病学及其复杂多样的病因学，特别强调了新兴代谢和环境因素的作用。创新点在于聚焦脂肪衍生干细胞及其衍生外泌体作为再生治疗的新兴方向，详细阐述了其分子机制及与多种辅助治疗方法的联合应用，展示了未来KOA治疗从传统药物及手术向生物再生疗法转变的趋势，具有重要的临床转化潜力。 手术类： 1. 代谢性减重手术后氧化应激、微量营养素缺乏与凝血障碍的系统综述 期刊名称：Antioxidants (Basel) 影响因子：6.6 JCR分区：Q1 作者：Katarzyna Giedzicz（一作），Hady Razak Hady（通讯） 单位：2nd Clinical Department of General, Gastroenterological and Oncological Surgery, Medical University of Bialystok, 15-089 Bialystok, Poland DOI：https://doi.org/10.3390/antiox15010124 摘要：代谢性减重手术（MBS）引起显著的代谢、炎症和营养变化，可能通过氧化还原依赖机制影响血液凝固平衡。本系统综述评估了MBS后凝血异常，重点关注氧化应激和微量营养素缺乏。通过对PubMed、Scopus及Web of Science（2000-2025）检索，纳入21篇符合标准的研究。证据显示，尽管MBS可降低多患者的肥胖相关炎症及氧化负荷，但部分患者可能存在持续的氧化还原失衡、D-二聚体或血管性血友病因子升高及纤溶恢复延迟。微量营养素缺乏（尤其是维生素K、B12、叶酸、硒、锌和铜）在吸收不良手术后常见，影响抗氧化防御、内皮功能及维生素K依赖凝血途径，导致血栓及出血风险。术后静脉血栓栓塞发生率为0.3-0.5%，Roux-en-Y胃旁路风险较袖状胃切除高，出血多与维生素K缺乏、边缘溃疡及抗凝药物有关。研究强调氧化应激、营养状况与凝血的相互依赖，建议个体化血栓预防，常规检测营养缺乏及长期生化监测，并呼吁建立标准化氧化还原-凝血生物标志物面板以优化预防策略。 总结：本综述揭示代谢性减重手术后，患者在减轻炎症和氧化压力的同时，部分人仍存在氧化还原失衡和凝血功能异常。微量营养素缺乏是导致血栓及出血并发症的重要因素，特别是在吸收不良型手术后。术后静脉血栓风险较低但存在差异，个体化预防及长期营养和凝血监测至关重要。建立标准化生物标志物有助于明确机制、优化术后管理。 诊断类： 1. 高甲基丙二酸血症而非维生素B12预测高脂血症成人全因死亡率的前瞻性队列研究 期刊名称：Front Nutr 影响因子：5.1 JCR分区：Q1 作者：Qingtao Gong（一作），Chenghu Guo（通讯） 单位：山东大学齐鲁医院心内科，教育部心血管重塑与功能研究重点实验室，国家心血管病临床医学研究中心，鲁滨理论创新转化国家重点实验室，济南，中国 DOI：https://doi.org/10.3389/fnut.2026.1742540 摘要：[目的] 尽管接受降脂治疗，患有高脂血症的患者仍存在显著的残留风险。本研究探讨了血清甲基丙二酸（MMA）、维生素B12及功能性维生素B12状态与该人群全因死亡率的独立及联合关联。[方法] 利用2011至2014年国家健康与营养调查（NHANES）中高脂血症参与者的数据，采用加权Cox比例风险模型评估血清MMA、维生素B12、功能性维生素B12缺乏（定义为维生素B12正常/高但MMA升高）与全因死亡率的关系，并用限制立方样条检验非线性关联。[结果] 中位随访6.8年内发生626例死亡。充分调整后，ln转换的MMA每增加一单位，死亡风险增加55%（调整HR=1.55，95%CI：1.30-1.84，p<0.001），而单独血清维生素B12无显著关联。功能性维生素B12缺乏组（维生素B12>400 pg/mL且MMA>250 nmol/L）死亡风险最高（调整HR=2.40，95%CI：1.70-3.41，p<0.001）。[结论] 血清MMA升高与功能性维生素B12缺乏显著增加高脂血症患者全因死亡率，而血清维生素B12水平单独无独立预后价值，提示MMA可作为该人群死亡风险的新型生物标志物，强调评估功能性维生素B12状态的临床重要性。 总结：本研究发现，在高脂血症患者中，血清甲基丙二酸（MMA）的升高与全因死亡率显著相关，而单纯维生素B12水平则无明显预后意义。尤其是功能性维生素B12缺乏（维生素B12正常或偏高但MMA升高）患者死亡风险最高。结果提示MMA可作为评估高脂血症患者死亡风险的新型生物标志物，强调临床上不仅要测维生素B12水平，更应关注其功能状态，对高脂血症患者的管理及风险评估具有重要参考价值。 其他类： 1. 能量代谢、营养与癌症 期刊名称：Semin Cancer Biol 影响因子：15.7 JCR分区：Q1 作者：E Camajani（一作），A Caprio（通讯） 单位：Department for the Promotion of Human Science and Quality of Life, San Raffaele Open University, Rome; Laboratory of Cardiovascular Endocrinology, IRCCS San Raffaele, Rome DOI：https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2026.01.005 摘要：癌症是一组由异常细胞不受控制的生长和扩散所致的复杂疾病，依然是全球重要健康问题。癌细胞为满足快速生长的能量和合成需求，会进行代谢重编程。营养在影响营养素供应方面起关键作用，越来越多证据表明营养在癌症预防、发展及管理中具有重要作用。饮食模式和营养摄入可通过炎症、氧化应激、免疫调节和激素调控等多种机制影响癌症风险。高加工食品、红肉、饱和脂肪和添加糖的饮食与多种癌症风险增高相关，可能导致慢性炎症、胰岛素抵抗和肥胖——均为癌症主要风险因素。肥胖通过激素失衡及代谢通路改变，显著增加癌症发生率和死亡率。相反，富含水果、蔬菜、全谷物、豆类、健康脂肪及低精制碳水的均衡饮食提供维生素、矿物质、纤维和植物化学物质，具有保护作用，能清除自由基、减少DNA损伤并调节细胞生长，可能降低某些癌症风险。癌症患者营养需求复杂，因代谢和耐受性变化，常与病情进展及治疗相关。个性化营养支持有助维持体重、保护肌肉质量、改善治疗耐受性，提升整体状态和生存率。营养虽非癌症治愈手段，但为预防和治疗的重要组成部分。需进一步研究以优化饮食支持长期健康、减少复发及改善预后。 总结：该文综述了癌症代谢重编程与营养的关系，强调不良饮食习惯和肥胖增加癌症风险，而均衡饮食则具有保护作用。癌症患者的营养管理复杂且关键，个体化营养支持可改善治疗效果和生存质量。营养虽非治疗手段，但在癌症预防和护理中不可或缺，未来需深入研究如何通过饮食优化患者预后。 2. Fanconi贫血作为人类加速表观遗传和免疫衰老的模型 期刊名称：Ageing Research Reviews 影响因子：12.4 JCR分区：Q1 作者：Eunike Velleuer（一作），Carsten Carlberg（通讯） 单位：InLife Institute of Animal Reproduction and Food Research, Polish Academy of Sciences, Olsztyn PL-10-683, Poland; School of Medicine, Institute of Biomedicine, University of Eastern Finland, Kuopio FI-70211, Finland DOI：https://doi.org/10.1016/j.arr.2026.103038 摘要：Fanconi贫血（FA）是一种DNA修复疾病，将多种衰老标志压缩到儿童和早期成人期。FA中持续的基因组不稳定导致氧化应激、炎症重塑和代谢重编程，共同破坏表观遗传完整性和免疫功能。本文提供证据表明FA特异的DNA修复失败与线粒体代谢、营养感应网络和免疫功能障碍相关。这些相互作用加速了表观遗传漂移和癌症易感性。FA被提出作为人类“延时摄影”模型，用以分离基因组不稳定、表观遗传失调、干细胞耗竭和免疫衰老等衰老标志的顺序及相互依赖关系，这些因素共同显著增加早期癌症的风险。文中还强调了营养基因组机制，包括维生素D依赖的染色质重塑和氧化还原敏感的辅因子，它们调节表观遗传状态和免疫韧性。将FA置于更广泛的衰老生物学框架内，有助于发现可测试的生物标志物和精准预防策略，以稳定表观基因组、延缓癌变并延长健康寿命。 总结：该文以Fanconi贫血为模型，深入探讨了DNA修复缺陷如何引发线粒体代谢异常、营养感应失调及免疫功能障碍，导致表观遗传漂移和加速衰老过程。FA患者的多重衰老标志为理解衰老机制提供了独特视角，尤其是在癌症易感性方面。研究强调营养基因组学在调控表观遗传及免疫功能中的作用，提出了基于这些机制的精准预防策略，有望延缓癌症发生并延长健康寿命。 3. 维生素A前体生物强化卡文迪什香蕉：田间性状稳定性研究 期刊名称：Plant Biotechnol J 影响因子：10.5 JCR分区：Q1 作者：Jimmy M Tindamanyire（一作），Jean-Yves Paul（通讯） 单位：Centre for Agriculture and the Bioeconomy, Queensland University of Technology, Brisbane, Queensland, Australia DOI：https://doi.org/10.1111/pbi.70516 摘要：维生素A缺乏症（VAD）是全球公共卫生问题，开发含有高前维生素A（pVA）含量的主食作物是其解决方案之一。为了确保田间条件下类胡萝卜素的持续高积累，本研究对27个转基因卡文迪什香蕉系进行了多代田间评估，这些系分别由7个构建体产生，含有3个类胡萝卜素生物合成基因（ZmPsy1、MtPsy2a、PaCrtI），其表达受不同启动子调控（玉米Ubi启动子驱动的全株表达及Exp1和ACO启动子驱动的果实特异表达）。所有转基因系均表现出果实中pVA含量提升，MtPsy2a全株表达系积累最高。启动子与转基因的组合显著影响类胡萝卜素积累和性状的田间稳定性。pVA积累在初次抽穗作物中最高，随后代数下降，显示受季节性条件影响。ACO和Ubi启动子驱动的系对温度变化适应性较强，而野生型和Exp1调控系受季节温度变化影响较大。本研究揭示了启动子、基因异构体及环境因素间复杂的相互作用，为维生素A缺乏地区的营养干预提供了长期稳定性的技术支撑。 总结：本研究通过多代田间试验，系统评估了不同启动子和基因组合对转基因卡文迪什香蕉中前维生素A含量的影响及其稳定性。结果显示，MtPsy2a基因的全株表达最能提升pVA含量，且ACO和Ubi启动子驱动的表达更稳定，对季节温度变化适应性强。pVA含量在初代作物中最高，后续代数减少，表明环境因素对性状表现有显著影响。该研究为在东非高地香蕉品种中推广营养强化技术提供了重要依据，有助于缓解当地维生素A缺乏问题。 4. 双相凝胶化水包油包水（W/O/W）乳液凝胶用于维生素B12和E的共递送：制备、表征及体外消化研究 期刊名称：Food Chemistry 影响因子：9.8 JCR分区：Q1 作者：Xixi Wu（一作），Fei Teng（通讯） 单位：东北农业大学食品科学系，中国黑龙江哈尔滨150030 DOI：https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2026.148053 摘要：本研究通过双相凝胶策略构建了一种以大豆亲脂蛋白-盐酸壳聚糖复合物（SLP-CHC）为乳化剂、蜂蜡为油相凝胶剂、凝固兰/无水氯化钙为水相凝胶剂的水包油包水乳液凝胶体系。该凝胶表现出致密网络结构、高粘弹性（G' > G"）及优异的水/油持留能力。维生素B12和维生素E的包封率分别达到95.92%和69.51%，在热和pH应激下稳定性优于单相凝胶。体外消化结果显示该凝胶对胃部环境有良好保护效果，能有效释放维生素于肠道，提升两种维生素的生物利用度。此研究为极性和非极性活性成分的共递送提供了新思路。 总结：该研究开发了一种双相凝胶化水包油包水乳液，利用大豆蛋白-壳聚糖复合物乳化，蜂蜡及凝固兰分别作为油相和水相凝胶剂，显著提升了乳液的结构稳定性和功能性能。该系统不仅提高了维生素B12和E的包封效率，还增强了其在不同环境下的稳定性，且通过体外消化实验验证了该凝胶对维生素的胃部保护及肠道释放能力，实现了极性与非极性营养素的有效协同递送。研究成果为功能性食品及营养补充剂的设计提供了创新材料和方法。 5. 多羟基丁酸酯（PHB）剂量优化及其缓解高碳水化合物饮食引起的顶口鲈鱼（Culter alburnus）葡萄糖代谢障碍的作用 期刊名称：International Journal of Biological Macromolecules 影响因子：8.5 JCR分区：Q1 作者：Liang Li（一作），Yuhong Yang（通讯） 单位：东北农业大学动物科学与技术学院 DOI：https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2026.150513 摘要：本研究设计了剂量反应试验以确定多羟基丁酸酯（PHB）对顶口鲈鱼的最佳补充水平，并评估其缓解高碳水化合物饮食引起的生长抑制及葡萄糖代谢紊乱的能力。结果显示，2% PHB能提升生长性能和葡萄糖稳态，而8% PHB则有负面影响。高碳水化合物饮食导致鱼类生长受抑、血清代谢指标异常、胰岛素抵抗及肝胰糖原合成障碍，补充2% PHB后上述指标显著改善。PHB通过激活AKT/GSK3β信号通路，提高胰岛素敏感性和葡萄糖利用，调控关键代谢酶表达，改善代谢调控及生理适应。转录组和代谢组分析进一步揭示PHB调节胰岛素信号、PPAR通路、类固醇激素生物合成及皮质醇合成与维生素吸收。研究为PHB作为功能性饲料添加剂改善鱼类碳水化合物利用提供了科学依据。 总结：该研究通过剂量筛选确定了2% PHB为顶口鲈鱼的最佳添加剂量，并证实其能有效缓解高碳水化合物饮食导致的生长抑制和葡萄糖代谢障碍。PHB通过调节关键代谢酶和激活AKT/GSK3β信号通路，改善胰岛素敏感性和葡萄糖代谢，同时影响与胰岛素信号和激素合成相关的多个代谢通路，显示其作为功能性饲料添加剂在促进鱼类碳水化合物利用和保护肝胰功能方面具有潜力。 6. 去磷酸-未羧化基质Gla蛋白与心力衰竭中不良结局的关联研究 期刊名称：Circ Heart Fail 影响因子：8.4 JCR分区：Q1 作者：Mahesh K Vidula（一作），Julio A Chirinos（通讯） 单位：Division of Cardiovascular Medicine, Hospital of the University of Pennsylvania, Philadelphia DOI：https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.124.012734 摘要： 背景：基质Gla蛋白（MGP）是一种已知的血管钙化抑制因子，其生物活性依赖维生素K介导的羧化作用。循环中MGP的非活性形式——去磷酸未羧化MGP（dpucMGP）已与大动脉硬化及心力衰竭患者骨骼肌质量降低相关，但其与心力衰竭不良结局的关系尚不明确。 方法：本研究在2247名宾州心力衰竭研究（PHFS）参与者中测定血浆dpucMGP水平，并利用SomaScan检测与dpucMGP相关的5000余种蛋白，探讨其生物学通路。此外，评估dpucMGP与死亡或心力衰竭相关住院及全因死亡的关联。 结果：中位年龄61岁，64%男性，71%白人。dpucMGP与急性期反应、凝血、补体系统、纤维化、细胞信号及代谢等多条生物通路显著相关。dpucMGP水平升高与年龄增大、肾功能不全及华法林使用相关，而黑人种族相关水平较低。dpucMGP水平升高显著增加死亡或心力衰竭相关住院及全因死亡风险，尤以非缺血性心力衰竭患者为著。且dpucMGP在华法林使用与不良结局之间起中介作用。 结论：dpucMGP水平较高与多种病理通路相关，并提示心力衰竭患者不良预后风险增加。降低dpucMGP的治疗策略值得进一步研究。 总结： 本研究首次确认了去磷酸未羧化基质Gla蛋白（dpucMGP）作为心力衰竭患者预后不良的生物标志物，且其升高与多条炎症、凝血及纤维化相关通路活跃相关。dpucMGP水平受年龄、肾功能及华法林治疗影响，且介导了华法林与不良心力衰竭结局之间的关系，提示dpucMGP可能是心力衰竭管理中一个潜在的治疗靶点和风险评估指标。 7. 玻利维亚皇家藜麦与全球品种的营养区别 期刊名称：NPJ Sci Food 影响因子：7.8 JCR分区：Q1 作者：J Mauricio Peñarrieta（一作），J Mauricio Peñarrieta（通讯） 单位：Instituto de Investigaciones Quimicas IIQ, Universidad Mayor de San Andres UMSA, Av. Villazon N degrees  1995, 0201-0220, La Paz, Bolivia DOI：https://doi.org/10.1038/s41538-026-00735-5 摘要：藜麦因其营养价值而在全球广为认可，且其种植范围近年来不断扩大。玻利维亚的皇家藜麦（Quinoa Real）是一个独特的地方品种，仅在玻利维亚盐沼区种植，因其谷物品质和对极端环境的适应性（如高海拔、高盐度、强紫外线、干旱及温度波动）而著称。本研究比较了来自9个国家的13个商业藜麦样品，包括白色、红色和黑色皇家藜麦，分析了粒度、近似成分、脂肪酸和氨基酸谱、维生素和矿物质。多变量分析（主成分分析和非度量多维尺度分析）显示皇家藜麦在成分上明显不同，含有更高的膳食纤维、灰分、植物甾醇和必需矿物质，脂肪酸组成更有利，维生素含量更高且氨基酸组成均衡。结果表明，皇家藜麦不仅是营养上的特殊品种，也是一种重要的农业生物多样性资源，对保障食品安全、功能性食品开发及应对全球饮食和环境挑战具有重要意义。 总结：本研究系统比较了玻利维亚皇家藜麦与全球其他藜麦品种的营养成分，发现皇家藜麦在膳食纤维、矿物质、维生素及脂肪酸组成上具有显著优势，且其氨基酸谱均衡，展现出对极端环境的独特适应性，显示其作为珍贵农作物资源的潜力，对于全球食品安全和功能性食品开发具有重要价值。 8. 哥本哈根妊娠丢失研究中基于机器学习的染色体正常流产预测模型的开发与验证 期刊名称：Fertil Steril 影响因子：7.0 JCR分区：Q1 作者：Karina Banasik（一作），David Westergaard（通讯） 单位：Department of Obstetrics and Gynecology, Copenhagen University Hospital Hvidovre, Hvidovre, Denmark; Department of Health Technology, Technical University of Denmark, Lyngby, Denmark DOI：https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2026.01.026 摘要：[目的] 探讨机器学习算法是否能仅基于常见临床数据有效预测妊娠丢失病例中胎儿的遗传状态（染色体正常或异常）。准确的早期预测有助于优化临床决策和个体化管理。 [设计] 哥本哈根妊娠丢失研究中的前瞻性多中心队列研究，开发队列(n=788)来自Copenhagen University Hospital Hvidovre，外部验证队列分别来自Herlev (n=229)和North Zealand (n=199)医院，纳入时间为2020年11月至2022年5月。 [对象] 三家丹麦哥本哈根大学附属医院中，确认22周前宫内妊娠丢失的≥18岁女性。 [暴露] 通过母体血液中无创胎儿DNA分析确定胎儿染色体倍性状态。使用梯度提升模型分析45项临床预测因子，包括体格数据、病史、生活方式及伴侣信息，并用Shapley值解释关键预测指标。 [主要结局指标] 模型鉴别性能通过ROC曲线下面积(AUC)和精确召回曲线下面积(PR AUC)、敏感性、特异性及校准度评估。 [结果] 机器学习模型在开发队列中交叉验证AUC为0.69（95%CI 0.65-0.73），在两个外部队列中表现一致。在90%特异性阈值下，敏感性分别为54.4%、47%和48%。主要预测因子包括母亲年龄、孕周、父亲年龄及BMI、维生素D和E补充。 [结论] 本研究首次使用临床数据单独区分染色体正常与异常的妊娠丢失，提供了早期识别可治疗病因女性的框架。维生素补充与胎儿倍性状态的新关联值得深入机制研究，但模型中等的鉴别性能和人群特异性提示临床应用前仍需更多验证和探索。 总结：本研究通过机器学习方法，利用孕妇及伴侣的临床数据成功预测妊娠流产胎儿的染色体状态，具有中等准确度。该模型为早期识别染色体正常流产提供了工具，有助于个性化管理和早期干预。维生素补充与染色体状态的相关性提示新研究方向，但模型需在更多人群中验证后方可临床应用。 9. 碘盐中叶酸强化改善非孕成年埃塞俄比亚女性叶酸状况且不影响碘状况：一项社区基础的家庭随机剂量反应试验 期刊名称：American Journal of Clinical Nutrition 影响因子：6.9 JCR分区：Q1 作者：Masresha Tessema（一作），Kenneth H Brown（通讯） 单位：Department of Nutrition and Institute for Global Nutrition, University of California, Davis, CA USA DOI：https://doi.org/10.1016/j.ajcnut.2026.101204 摘要：背景：谷物叶酸强化能减少女性叶酸不足及其子代神经管缺陷的发生，但在许多低收入国家谷物覆盖有限，需开发其他强化途径。本研究评估了在碘盐中强化叶酸对埃塞俄比亚非孕成年女性盐摄入量、叶酸及碘状态生物标志物及不良事件的影响。方法：360名女性被随机分配使用含碘盐（32ppm）且含99、36或0ppm叶酸的盐，干预26周。评估红细胞叶酸、血清叶酸、同型半胱氨酸、甲状腺球蛋白、维生素B12、血糖胰岛素及尿碘/肌酐等指标。结果：基线红细胞叶酸中位数476 nmol/L，盐摄入量平均7.8g/天，三组无差异。末期红细胞叶酸分别显著升高至1275、1004和468 nmol/L，碘状态和不良事件无组间差异。结论：盐中叶酸强化安全有效，可改善女性叶酸状况，降低神经管缺陷风险。 总结：本研究通过家庭随机试验验证了在碘盐中添加叶酸能显著提高非孕成年女性的叶酸水平，同时不影响其碘营养状况且无不良反应，表明碘盐叶酸强化是一种安全有效的公共卫生策略，尤其适用于谷物强化覆盖不足的低收入国家，助力减少神经管缺陷发生。 10. 通过自然和磁圆二色性光谱监测维生素B12从Base-on到Base-off形式的转换 期刊名称：Anal Chem 影响因子：6.7 JCR分区：Q1 作者：Ewa Machalska（一作），Marco Fusè（通讯） 单位：Department of Molecular and Translational Medicine, Universita di Brescia, Via Europa 11, 25123 Brescia, Italy DOI：https://doi.org/10.1021/acs.analchem.5c07584 摘要：本研究表明，结合使用磁圆二色性（MCD）和电子圆二色性（ECD）技术，能够快速、灵敏、无损且经济地确定顺磁性、手性且柔性的分子系统的电子结构。研究对象为钴胺素（Cbls），包括维生素B12，其独特复杂的结构决定了其选择性且强的蛋白质结合能力。维生素B12存在base-on和base-off两种形式，这不仅导致显著的结构变化，还影响其在生物重要有机金属反应中的反应性。因此，识别Cbl的不同形式及其转换机制至关重要。本研究首次展示了结合MCD和ECD技术，并辅以量子力学计算，能够在生理pH 7.4的水溶液及酸性条件下区分base-on和base-off形式。此外，这些技术对Cbl在环状大环的meso位置或轴向上配体的修改也非常敏感。 总结：该研究创新性地利用磁圆二色性和电子圆二色性联合技术，辅以量子力学计算，实现了维生素B12两种关键构象（base-on和base-off）在不同环境条件下的快速、灵敏识别，为理解其结构与生物活性之间的关系提供了新工具，并对维生素B12的结构修饰检测也表现出高度敏感性。此方法具有非破坏性和成本效益，适合分子结构和反应状态的深入研究。 11. 大麻素和维生素E类似物对人体巨噬细胞脂质稳态与炎症的差异调控作用 期刊名称：Antioxidants (Basel) 影响因子：6.6 JCR分区：Q1 作者：Mengrui Li（一作），Jean-Marc Zingg（通讯） 单位：Department of Biochemistry and Molecular Biology, Miller School of Medicine, University of Miami, Miami, FL 33136-6129, USA. DOI：https://doi.org/10.3390/antiox15010119 摘要：大麻素可结合多种大麻素受体，调节与炎症和脂质稳态相关的细胞信号和基因表达。多种维生素E类似物通过抗氧化及非抗氧化机制调节巨噬细胞的炎症信号和泡沫细胞形成。本文分析了CBD和THC对人体THP-1巨噬细胞中脂质稳态（如CD36/FAT、SR-B1）及炎症基因（如TNFα、IL1β）表达的影响，并考察了自然和合成α-生育酚（αTAn、αTAr）的协同作用。结果显示合成αTAr较αTAn更有效抑制脂质积累和炎症反应。THC诱导的CD36表达可被αTA或CBD部分抑制，且脂质摄取与排出基因失衡，促进泡沫细胞形成。THC增加ROS生成，αTA部分防护。在过表达CB1的大肾293细胞中，THC激活NFκB，αTAr抑制该激活。 总结：本研究揭示大麻素和维生素E类似物对巨噬细胞脂质代谢和炎症途径有不同调控作用，合成α-生育酚在抑制THC诱导的炎症和脂质积累方面更有效，提示其可能在防治动脉粥样硬化等炎症性疾病中具有潜在应用价值。 12. 妊娠期及产后膳食补充剂：证据、安全挑战及精准营养框架（GAPSS） 期刊名称：Antioxidants (Basel) 影响因子：6.6 JCR分区：Q1 作者：Jibing Chen（一作），Jie Cai（通讯） 单位：武汉工程大学硒产业现代产业学院 DOI：https://doi.org/10.3390/antiox15010057 摘要：母体营养不良仍是导致不良妊娠结局的重要可调风险因素。膳食补充剂广泛用于弥补营养缺口，但其功效、安全性及质量控制仍存在争议。本文综述了叶酸、铁、维生素D、钙、碘、ω-3多不饱和脂肪酸、胆碱及多种微量元素等关键补充剂在孕产妇中的作用机制、临床证据及质量保障。叶酸（400-800 μg/日）和铁补充能分别减少70%以上神经管缺陷和30-50%孕产妇贫血，而高剂量抗氧化剂（如维生素C+E）则无益甚至有害。市售产前补充剂中18-40%含有未申报药物、重金属或剂量不符，亟需采用先进分析技术（LC-MS/MS、HRMS、NMR）加强质量控制。文章提出基于基因型、分析学、生理、安全及可持续性的GAPSS精准营养框架，强调孕期专属质量控制结合生物标志物指导补充剂使用，以最大化益处并降低风险。 总结：该文系统评估了孕产妇膳食补充剂的有效性与安全性，明确推荐叶酸和铁补充的显著益处，警示高剂量抗氧化剂潜在风险，并指出市售产品质量参差不齐，呼吁应用先进检测技术以确保安全与准确剂量。作者提出GAPSS个性化营养框架，强调结合遗传和生理特征进行精准补充剂管理，促进孕产妇健康。 13. 生物活性脂溶性抗氧化剂（类胡萝卜素、维生素E类、视黄醇和辅酶Q10）在人类和动物组织中的快速提取和色谱分析方法的开发与验证 期刊名称：Antioxidants (Basel) 影响因子：6.6 JCR分区：Q1 作者：Ana M Benítez-González（一作），Antonio J Meléndez-Martínez（通讯） 单位：Food Colour and Quality Laboratory, Facultad de Farmacia, Universidad de Sevilla, 41012 Sevilla, Spain DOI：https://doi.org/10.3390/antiox15010043 摘要：本研究验证了一种快速且稳健的分析方法，能够同时提取和定量人类及动物组织中的类胡萝卜素及其他脂溶性抗氧化剂（包括生育酚、生育三烯酚、视黄醇和辅酶Q10），使用串联RRLC-DAD-FLD系统检测。共鉴定出38种化合物，最低定量限低至0.001微克（适用于虾青素、视黄醇和辅酶Q10）。大多数分析物回收率高（85-94%）且精密度良好（变异系数<10%），辅酶Q10变异性中等。该方法应用于七种人体组织及相应动物组织，显示出高度的通用性和分析可靠性。首次在人类组织中鉴定出多种无色类胡萝卜素异构体，强调其在光保护和健康中的潜在重要性。此方法为探索脂溶性抗氧化剂的组织分布、生物利用度、功能性及营养学意义提供了有价值的分析工具，支持未来有关抗氧化状态及健康作用的研究。 总结：这项研究成功开发并验证了一种快速且可靠的分析方法，能够同时提取和测定人类及动物组织中的多种脂溶性抗氧化剂，具有高灵敏度和良好重复性。方法的应用不仅展示了其广泛适用性，还首次在人类组织中发现了多种无色类胡萝卜素异构体，揭示了其潜在健康价值。该工具为未来抗氧化剂在营养和健康领域的研究提供了坚实的技术支持。 14. 揭示热带玉米维生素E含量的遗传结构及基因组预测 期刊名称：Plant Cell Environ 影响因子：6.3 JCR分区：Q1 作者：Ashvinkumar Katral（一作），Xuecai Zhang（通讯） 单位：International Maize and Wheat Improvement Center (CIMMYT), Texcoco, Mexico DOI：https://doi.org/10.1111/pce.70410 摘要：维生素E（生育酚类）是一种重要的脂溶性抗氧化剂，在以玉米为主的饮食中常常缺乏。本文旨在识别与生育酚类变异相关的潜在基因组区域，并评估基因组预测在其改良中的潜力。研究对三个群体共1044个热带玉米自交系在多环境下进行表型测定，并利用高密度单核苷酸多态性进行基因分型。跨群体共鉴定50个因果位点，其中15个位点在联合群体中与三种谷物生育酚组分相关。相关位点表现出强烈的有利等位基因效应（有利等位基因导致含量提升1.12至2.72倍）。特别是，4个位点与α-生育三烯酚相关，3个位点与α-生育酚稳定相关，1个位点具有多效性影响。候选基因富集于细胞、催化、生物合成和代谢过程，其中14个基因参与生育酚生物合成途径。5号和7号染色体上的有利单倍型显著提高了α-生育酚和γ-生育酚的含量。基因组预测模型表现出中到高的预测准确率（0.43-0.52），证明其在培育高维生素E的优良品系中具有潜力。研究结果为揭示生育酚的遗传架构提供了重要见解，并支持通过全基因组选择加速热带玉米的生物强化。 总结：该研究通过对热带玉米中维生素E含量的遗传基础进行全面挖掘，识别了多个关键的因果位点及候选基因，揭示了与不同生育酚组分相关的遗传变异和其稳定性。利用高密度基因型数据和多环境表型，建立的基因组预测模型显示出较高的准确性，证明基因组选择是改良热带玉米维生素E含量的有效工具。这为热带玉米的营养强化提供了理论基础和实际路径。 15. CUBN变异引起的孤立蛋白尿的临床与遗传学见解 期刊名称：Kidney Int Rep 影响因子：5.7 JCR分区：Q1 作者：Nana Sakakibara（一作），Kandai Nozu（通讯） 单位：Department of Pediatrics, Kobe University Graduate School of Medicine, Kobe, Japan DOI：https://doi.org/10.1016/j.ekir.2025.103754 摘要： [引言] Cubilin是一种多配体受体，对于小肠维生素B12的吸收及近曲小管低分子蛋白的重吸收至关重要。双等位基因CUBN变异会导致Imerslund-Gräsbeck综合征（IGS），常伴有蛋白尿，而C端变异则与常染色体隐性慢性良性蛋白尿相关。本研究旨在阐明慢性良性蛋白尿的遗传和临床特征及其与IGS的分子机制差异。 [方法] 通过靶向测序筛查携带双等位基因CUBN变异的蛋白尿患者，并研究IGS与慢性良性蛋白尿表型差异的分子机制。 [结果] 分析了来自42个家系的52名患者，鉴定出40个CUBN变异（其中30个为新变异）。所有患者均为偶然发现的亚临床蛋白尿，最常见于3岁群体尿筛查中，且无低白蛋白血症、肾功能损害或对RAS抑制剂的反应。光学显微镜显示肾小球轻微异常，电子显微镜常见基底膜变薄或足突轻度融合。研究发现一种新的CUBN转录本，含开放阅读框，可产生具有独特C端的截短蛋白。全长cubilin仅在肾脏表达，而较小异构体在肾脏和小肠均有表达。 [结论] 携带双等位基因CUBN变异的患者肾功能保持良好，尽管存在轻微肾小球改变。因肠道仅表达截短型cubilin，C端变异不影响维生素B12吸收，解释了慢性良性蛋白尿患者无吸收不良的现象。 总结：本研究揭示了携带双等位基因CUBN变异患者的蛋白尿表现为亚临床、慢性且肾功能正常，且发现CUBN基因存在新的截短转录本，解释了C端变异患者无维生素B12吸收障碍的临床特点，从而区分了慢性良性蛋白尿与Imerslund-Gräsbeck综合征的分子机制差异。此发现有助于对相关蛋白尿患者的诊断和预后评估。 16. B维生素缺乏症与相关神经病变 期刊名称：Curr Nutr Rep 影响因子：5.5 JCR分区：Q1 作者：Mauricio Alvarez（一作），Mauricio Alvarez（通讯） 单位：Endocrinology Department, Hospital Militar Central, Transversal 3 C #49-02, Bogota, Colombia DOI：https://doi.org/10.1007/s13668-025-00723-3 摘要：[综述目的] 本综述通过历史与最新证据探讨B族维生素缺乏与神经病变之间的关系。 [最新发现] 维生素B1（硫胺素）缺乏可导致神经系统疾病如脚气病和韦尼克脑病，这些疾病具有较高的发病率和死亡率。维生素B12（钴胺素）对DNA合成、脂肪酸代谢和髓鞘生成极为重要，其缺乏会引发神经病变和认知障碍。相较之下，维生素B6（吡哆醇）的过量而非缺乏与神经病变相关。 [结论] 维生素B1和B12缺乏与经典神经病变有关，但维生素B6缺乏与神经病变的联系尚不明确，过量B6则可能导致神经毒性。营养缺乏在发达国家较少见，但在发展中国家仍然显著。在发达国家，饮酒、减重手术和二甲双胍使用等因素使维生素缺乏问题在临床中逐渐增多。 总结：本综述明确指出维生素B1和B12缺乏是导致经典神经病变的主要原因，而B6缺乏与神经病变关系不明确，反而B6过量可能引起神经毒性。尽管营养性缺乏在发达国家较少见，但某些临床因素正在增加这些缺乏的发生率，强调了临床中对B族维生素状态监测的重要性。 17. 追踪系统性与眼部维生素A 期刊名称：Cells 影响因子：5.2 JCR分区：Q2 作者：Diego Montenegro（一作），Janet R Sparrow（通讯） 单位：Department of Ophthalmology, Columbia University Medical Center, 701 W., 168th St, New York, NY 10032, USA DOI：https://doi.org/10.3390/cells15020163 摘要：维生素A以11-顺视黄醛的形式是视觉所必需的色素组分，缺乏维生素A需补充。由于视觉循环中随机反应产生的双视黄醛（双视黄醛）分子具有光反应性并可促使视网膜疾病，研究测量了维生素A供应下系统性和眼部对维生素A及双视黄醛的摄取。腹腔注射视黄酸棕榈酸酯提高血浆视黄醇但未增加眼内11-顺视黄醛。黑暗饲养小鼠中，视黄酸棕榈酸酯在饲料中比腹腔注射更能提升11-顺视黄醛，视黄酸醋酸酯腹腔注射更有效。黑暗环境下腹腔注射视黄酸棕榈酸酯提升眼内视黄醛水平。肝脏视黄酯随饲料中视黄酸棕榈酸酯增加而升高。光照环境下，眼内视黄酯储备因腹腔注射增加。黑暗饲养中，饲料或注射方式不影响双视黄醛水平，光照环境中双视黄醛因光氧化而降低。结果显示，光照调节眼内视黄醇，血浆视黄醇不能预测眼内视黄醇或双视黄醛水平，持续黑暗导致视黄醛升高。 总结：该研究系统分析了不同光照条件和维生素A给药方式对小鼠体内及眼部维生素A及其代谢产物的影响，发现光照条件显著调节眼内维生素A代谢，血浆视黄醇水平并不反映眼内视黄醛或双视黄醛含量，提示视觉健康维护应关注眼内维生素A的动态平衡及环境光照因素。 18. 儿童钙信号内分泌疾病：神经内分泌交叉与临床意义 期刊名称：Cells 影响因子：5.2 JCR分区：Q2 作者：Roberto Paparella（一作），Luigi Tarani（通讯） 单位：Department of Maternal Infantile and Urological Sciences, Sapienza University of Rome, 00185 Rome, Italy DOI：https://doi.org/10.3390/cells15020140 摘要：钙离子（Ca2+）作为普遍的第二信使，调节内分泌、神经和代谢过程。在儿童和青少年中，钙信号的严格控制对生长、激素稳态、神经肌肉功能及神经发育至关重要。钙依赖性通路的遗传、代谢或获得性破坏，导致一系列以神经症状表现的儿科内分泌疾病。本文综述了钙在激素分泌、副甲状腺和维生素D代谢及神经兴奋性中的作用，讨论了影响钙感知和信号传导的单基因及代谢疾病，包括CASR、GNA11、AP2S1、STIM1和ORAI1突变。文章强调诊断难点、治疗策略及精准医学未来方向，强调早期识别以改善临床预后。 总结：本文系统梳理了钙离子作为关键信号分子在儿童内分泌和神经系统中的作用，揭示了多种基因和代谢异常如何影响钙信号通路，导致儿科内分泌疾病并伴随神经表现。强调了早期诊断的重要性及精准医疗策略的潜力，为临床治疗提供了指导思路，并指出未来研究方向。 19. 产后妇女铁和维生素D的营养状况研究（台湾北部） 期刊名称：Front Nutr 影响因子：5.1 JCR分区：Q1 作者：Sing-Chung Li（一作），Shu-Chi Mu（通讯） 单位：Department of Pediatrics, Shin-Kong Wu Ho-Su Memorial Hospital, Taipei, Taiwan DOI：https://doi.org/10.3389/fnut.2025.1701550 摘要： 【背景】产后妇女因生理需求、分娩失血及坐月子期间阳光暴露受限，铁和维生素D缺乏风险增加。本研究旨在评估台湾北部产后六周妇女的铁和维生素D营养状况，并探讨其与膳食摄入及营养补充品使用的关联。 【方法】本横断面研究纳入120名产后六周妇女，采用24小时膳食回顾法评估膳食摄入，记录补充品使用情况，测量血红蛋白、铁蛋白及血清25(OH)D3等血液生化指标。 【结果】铁缺乏及缺铁性贫血的患病率分别为5.0%和6.7%，但75%的妇女存在维生素D不足或缺乏。补充品使用者的铁缺乏和维生素D缺乏率显著低于未使用者。 【结论】仅靠饮食摄入难以满足产后妇女的微量营养素需求，补充剂在维持营养状态中起关键作用，提示需制定针对性营养策略和更新膳食指南以支持产后恢复与健康。 总结：本研究发现台湾北部产后六周妇女铁缺乏和贫血比例较低，但维生素D缺乏普遍存在。膳食摄入不足以满足营养需求，营养补充品使用显著改善铁和维生素D状态，强调了补充营养素的重要性，建议制定更有针对性的营养支持策略以促进产后妇女的身体恢复。 20. 维生素和矿物质及其在癌症中的作用：一项综合性综述 期刊名称：Front Nutr 影响因子：5.1 JCR分区：Q1 作者：Mattia Garutti（一作），Fabio Puglisi（通讯） 单位：Centro di Riferimento Oncologico di Aviano (CRO), IRCCS, Aviano, Italy. DOI：https://doi.org/10.3389/fnut.2025.1686777 摘要：癌症仍是全球主要的发病和死亡原因，受遗传、环境和生活方式因素（包括营养）的影响。本文综述了维生素和矿物质在癌症预防和管理中的作用，强调其在免疫反应、DNA合成、细胞修复及抗氧化防御中的关键功能。维生素A、C、D、E及B族和矿物质如钙、镁、锌对维持健康和肿瘤病人的疾病管理至关重要。癌症患者常因疾病及治疗导致微量营养素缺乏，针对这些缺乏进行饮食调整或补充可能增强免疫功能、减少治疗副作用并改善生活质量。文章结合烹饪医学理念，提出了管理低钾血症和低钙血症的食谱，为临床医生和营养师提供实用工具。 总结：该综述系统阐述了维生素和矿物质在癌症发生、发展及治疗过程中的生物学与生理学作用，强调营养干预对癌症患者的重要性。通过识别和纠正微量元素缺乏，不仅能改善患者免疫力和生活质量，还能辅助缓解治疗相关不良反应。结合临床营养和烹饪医学，文章为实际临床操作提供了具体建议和食谱，有助于临床医生和营养师更好地支持癌症患者的综合治疗。 21. 安徽六安成人维生素D营养状况评估：基于LC-MS/MS测定的血清25-羟基维生素D 期刊名称：Front Nutr 影响因子：5.1 JCR分区：Q1 作者：Can Liu（一作），Rongrong Zhai（通讯） 单位：安徽医科大学六安医院临床检验科 DOI：https://doi.org/10.3389/fnut.2025.1695862 摘要： 【背景】维生素D缺乏是全球公共卫生问题，但中国中部地区尤其是大别山区域六安市的数据较少。 【目的】基于液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定血清25-羟基维生素D [25(OH)D]，评估安徽六安成人维生素D营养状况，并分析性别、年龄、季节及25(OH)D2和25(OH)D3的相对贡献。 【方法】采集2023年10月至2025年5月380名体检成人血样，通过非参数方法比较营养状态分类及性别、年龄、季节、体重指数分层差异。 【结果】血清25(OH)D中位数为21.60 ng/ml，维生素D缺乏率11.05%，不足率31.05%。女性维生素D水平显著低于男性，缺乏和不足率更高。年轻人缺乏率高于老年人。冬季血清25(OH)D最低，夏季最高。超重者维生素D水平较低，缺乏率较高。25(OH)D3占总25(OH)D的98.5%，25(OH)D2仅占1.5%。 【结论】六安成人维生素D不足普遍，尤其女性、年轻人、冬季及超重群体。鉴于维生素D3占主导，补充策略应优先考虑D3，结合人口学、季节和BMI高风险群体制定针对性公共卫生干预。 总结：该研究首次利用LC-MS/MS精准测定了中国六安市成人血清25(OH)D水平，发现维生素D不足普遍存在，特别是在女性、年轻人、冬季和超重者中更为严重。25(OH)D3是主要形式，提示补充时应重点考虑维生素D3。研究为当地维生素D相关公共健康策略提供了数据支持和针对性建议。 免责声明 本文旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学资讯前沿，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，本平台不推荐任何未获批的药品/适应证使用。部分内容由AI辅助生成，请注意甄别。 本内容系编译、摘录自公开出版或发表的学术研究论文。我们的目的是推动前沿临床知识的传播与普及，助力临床医疗质量发展。原始论文的全部著作权归原作者及/或出版方所有，本内容仅为学术报道与信息分享。如文章作者或版权持有者不希望被报道，请联系本媒体编辑（留言/添加微信 Jackzhao361），我们将立即处理并删除相关内容。感谢您的理解与支持！