Fosdesdenosine sipalabenamide

导读 代谢组学作为分析小分子代谢物的关键工具，与基因组学、转录组学和蛋白质组学相结合，为真菌生物学提供系统水平的理解。通过绘制代谢网络，它揭示了驱动生理和生态适应的调控机制。在真菌致病性研究中，代谢组学揭示了宿主与病原体之间的动态关系，识别出如烟曲霉（Aspergillus fumigatus）中的致毒因子（如胶霉毒素）以及代谢变化，例如白色念珠菌（Candida albicans）中甘油酸循环的上调。在生态学方面，它突出了真菌对非生物胁迫的响应，包括如海藻糖等渗透压调节物质的产生，从而增强在极端环境中的生存能力。这些见解凸显了代谢组学在解码真菌持久性和生态位定居中的作用。在药物发现领域，代谢组学通过分析生物合成途径辅助靶点识别，支持新型抗真菌药物及纳米结构疗法的开发。结合多组学技术，代谢组学深化了对真菌致病机制、生态相互作用及治疗创新的理解，为应对抗真菌耐药性、改善真菌感染治疗效果提供了转化医学潜力。其进展揭示了复杂的真菌分子特征，推动了真菌生物学领域的发现与创新。 论文ID 原名：Stepping out of the dark: how metabolomics shed light on fungal biology 译名：走出黑暗：代谢组学如何揭示真菌生物学 期刊：FEMS Microbiology Reviews  IF：12.3 发表时间：2025.6 通讯作者：汪世华 通讯作者单位：福建农林大学生命科学学院 主要内容 1 前言 代谢组学，即对生物系统中低分子量代谢物的全面分析，已成为生物学领域的一项变革性学科，为理解细胞过程的功能结果提供了关键见解。作为中心法则（涵盖DNA、RNA和蛋白质相互作用）的下游产物，代谢组直接反映了生物体的生理状态，整合了遗传和环境影响。因此，代谢组学架起了基因型与表型之间的桥梁，与基因组学、转录组学和蛋白质组学相辅相成，为细胞代谢提供了一个整体视角。由于代谢物数量约为每组织几千种，远少于约20000个基因或蛋白质，且在不同组织中具有部分一致性，因此更易于分析。此外，代谢变化会放大基因或蛋白质表达的改变，从而有助于检测生理变化，并使代谢组学成为揭示表型变异和疾病状态的强大工具，因为代谢物作为生物功能的近端报告器。 在疾病研究中，代谢组学可识别用于早期诊断和预后的生物标志物，同时揭示癌症、2型糖尿病和神经退行性疾病等疾病中的代谢紊乱。同样，在毒理学和药理学领域，代谢组学评估外源性物质和药物对代谢的影响，从而支持更安全的治疗药物开发。此外，在营养学领域，代谢组学揭示了膳食成分如何影响代谢通路，为个性化干预措施的开发奠定了基础。 真菌代谢组学利用先进的分析技术，如液相色谱-质谱联用（LC-MS）和核磁共振（NMR），对真菌样本中的关键代谢物（如聚酮类化合物）进行代谢谱分析。近期技术进步，包括色谱技术和生物信息学工具的改进，使单次实验中对多样化代谢物的高速通量鉴定成为可能（图1—展示了基于质谱的真菌代谢组学先进技术）。质谱技术的卓越灵敏度可实现对复杂样本的全面分析。通过与基因组学和蛋白质组学整合，代谢组学可绘制调控网络，提升真菌生理学预测模型的准确性。 图1.描述基于质谱的真菌代谢组学先进技术的示意图。针对不同真菌开发并测试了多种代谢组分析技术，这些技术将提供多样化的生物标志物。 在真菌生物学中，代谢组学为初级和次级代谢提供了深刻见解，揭示了对生态学和生物技术至关重要的适应性及生物活性化合物生产机制。例如，酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）的一级代谢通过优化葡萄糖利用支持发酵过程，促进生长和孢子形成，而烟曲霉（Aspergillus fumigatus）的二级代谢则产生胶霉毒素（gliotoxin），介导致病过程。因此，代谢组学揭示了真菌生理机制，为医学、农业和工业领域的应用提供了重要支持。 在真菌致病机制研究中，代谢组学揭示了致病机制、宿主-病原体相互作用以及抗真菌药物耐药性。例如，它识别了烟曲霉（A. fumigatus）中的关键致毒因子如胶霉毒素，以及与氟康唑耐药性相关的耳念珠菌（Candida auris）代谢变化。在真菌与植物的相互作用中，代谢组学通过分析受感染作物（如受小麦矮腥黑穗病菌（Tilletia controversa）感染的小麦）的代谢变化，为疾病控制策略提供依据。在真菌感染背景下，代谢组学在阐明赋予耐药性的代谢变化方面发挥了关键作用，尤其是在C. auris中，自2009年被发现以来，由于其对氟康唑等唑类药物的耐药性，已成为全球公共卫生威胁。真菌感染每年导致380万人死亡，超过HIV、结核病和疟疾，凸显了在有限治疗手段下解决耐药性和毒性问题的紧迫性，尤其是针对C. auris。Zamith-Miranda 等采用液相色谱-质谱（LC–MS）代谢组学技术，揭示了氟康唑耐药性 C. auris中脂质代谢异常、麦角固醇生物合成上调以及多胺水平升高，表明其通过膜适应和胁迫耐受机制实现耐药性。  此外，代谢组学揭示了真菌如何适应环境线索，例如Hortaea werneckii产生耐受压力的相容溶质，并支持菌根系统中的共生相互作用。  此外，在合成生物学领域，代谢组学与人工智能驱动的平台相结合，加速了真菌来源化合物的发现与工程化，展现出在大规模生物制造中的应用潜力。这些进展共同凸显了代谢组学在解码真菌生物学及其对健康、农业和生物技术领域转化影响中的变革性作用。因此，本文对真菌代谢组学与其他组学学科的整合、其在病原学、生态相互作用和药物发现中的作用，以及其在促进人类健康方面的转化意义进行了批判性回顾，最终以前所未有的方式揭示了真菌复杂生物学的奥秘。 2 真菌代谢组学与其他组学和系统生物学 2.1 真菌代谢组学与基因组、转录组和蛋白质组的整合 真菌代谢组学与基因组学、转录组学和蛋白质组学数据的整合，极大地丰富了对真菌生物学及其实际应用的认识，为理解真菌系统中复杂的相互作用和功能提供了广阔的视角。代谢组学作为这一整合的关键组成部分，揭示了代谢网络和代谢产物的动态变化，揭示了生命现象及其内在规律。通过将代谢组学与其他组学数据相结合，研究人员可以发现由真菌内生菌产生的新型生物活性化合物，这些化合物在农业、医学和工业领域具有潜在应用价值。这种多组学方法能够识别单组学分析可能忽略的复杂模式和相互作用，通过机器学习技术促进新基因功能及蛋白质-代谢物关联的发现。例如，组学数据的整合已被用于探索白腐真菌的生物技术潜力，揭示了一组与木质素降解相关的基因及其协调调控机制，这对生物能源生产至关重要。此外，多组学工具在真菌研究中的应用加速了新型真菌代谢物的识别及其在人类健康中的应用，特别是在功能性食品和药品的开发方面。这些组学层面的整合不仅深化了对真菌生物学的理解，还支持了真菌来源生物产品大规模生产的技经可行性（图2—展示了组学技术的概述）。尽管数据整合面临挑战，但先进生物信息学工具和机器学习的应用为从复杂数据集中提取有意义的见解开辟了新途径，最终推动了真菌生物学基础研究与应用研究的双重进展。尽管真菌代谢组学与基因组学、转录组学和蛋白质组学数据的整合提升了对真菌生物学的理解，但在不同真菌物种和环境背景下，多组学工作流程的标准化和验证仍存在显著差距。尽管真菌代谢组学取得了重大进展，但当前研究的还原主义方法限制了其实际应用，凸显了对整个代谢网络及其对环境变化动态响应进行更全面研究的必要性。此外，尽管机器学习提升了数据解读能力，但缺乏系统、普适性的计算模型阻碍了对未研究真菌系统中新型代谢物及其相互作用的预测与功能注释。 2.2 真菌代谢组学在系统生物学中的整合 真菌代谢组学与系统生物学的整合显著提升了对真菌与宿主相互作用的理解，通过提供参与其中的分子机制的全面视角。代谢组学与基因组学相结合，可揭示与真菌致病性及感染机制相关的次级代谢物（SMs），如柑橘病原系统研究中所述，代谢组学有助于识别对病原体-宿主相互作用至关重要的生物活性化合物。系统生物学方法整合了蛋白质组学、基因组学、代谢组学和转录组学等多种组学技术（图2—展示了组学技术的概述），为传染病的分子基础提供了整体性理解，从而能够识别病原体效应子和宿主易感性因素。例如，在小麦对镰刀菌的易感性研究中，系统生物学揭示了由真菌效应子靶向的保守基因调控网络和主调控因子，凸显了宿主防御机制与病原体策略之间的复杂相互作用。此外，细胞代谢在调节宿主-真菌相互作用中的作用至关重要，因为免疫细胞会通过代谢调整来有效应对真菌感染，这为通过代谢重塑实现治疗提供了潜在机会。此外，真菌SMs和小RNA（sRNAs）作为非蛋白质效应因子操纵宿主防御系统的发现，凸显了这些相互作用的复杂性，并强调了需要综合方法来研究其作用和影响。代谢组学与系统生物学的整合推动了真菌-宿主相互作用的研究，揭示了代谢通路和调控网络，以开发新型疗法。它提升了对细胞、器官和整体生物体水平生物功能的理解，为揭示自然功能提供了更深入的见解。然而，数据整合和可扩展性等方法学挑战必须得到解决，以充分实现其实际应用的潜力。尽管取得了这些进展，但在不同环境条件下，对广泛真菌病原体和宿主物种的代谢和调控动态进行全面映射仍存在显著差距。当前研究，如柑橘病原系统和小麦-镰刀菌相互作用的研究，主要集中于特定模型系统，限制了对较少研究的真菌-宿主对代谢响应多样性和适应性的洞察。此外，整合组学方法的可扩展性受限于不一致的方法学和不完整的数据集，阻碍了针对真菌致毒因子和宿主代谢脆弱性的治疗靶向预测模型的开发。 图2.本综述涵盖的组学技术全景示意图。这些技术通过基因组学（基因）、转录组学（转录本）、蛋白质组学（蛋白质）和代谢组学（代谢物）等先进平台，提供全面的分子特征分析。图中还重点展示了数据分析与解读所需的关键步骤及核心组件。 3 真菌发病机制中的代谢组学 3.1 宿主-病原体相互作用 真菌代谢组学通过揭示感染过程中发生的复杂生化交换，为宿主与病原体之间的相互作用提供了重要见解。代谢组学涉及对生物系统中代谢物的全面分析，使研究人员能够识别和量化宿主与病原体的化学表型，从而揭示感染过程中发生改变的代谢通路。这种方法在理解真菌病原体与植物相互作用的分子机制方面尤为重要，它有助于识别参与真菌致病性和宿主防御反应的生物活性化合物和SMs。例如，真菌SMs和sRNAs已被识别为非蛋白质效应物，能够操纵宿主防御系统，凸显其在植物-真菌相互作用中增强致病性的作用。在人类健康领域，代谢组学已被用于研究免疫细胞对真菌感染的代谢调节，揭示了宿主-真菌相互作用中的免疫代谢调控机制及潜在治疗机会。此外，对真菌微生物组（即人类微生物组中的真菌群落）的研究强调了真菌代谢物在塑造宿主生态位和影响疾病机制（如代谢性疾病和癌症）中的作用。代谢组学与其他组学方法（如基因组学和蛋白质组学）的整合，为宿主-病原体相互作用提供了整体视角，使识别疾病检测的新型生物标志物和开发靶向疗法成为可能。真菌代谢组学通过揭示关键代谢通路和生物活性化合物，深化了对宿主-病原体相互作用的理解，为人类健康和农业领域创新疾病管理策略及靶向治疗的开发铺平了道路（图 3—展示了用于研究宿主-病原体相互作用的非靶向代谢组学过程）。尽管真菌代谢组学通过识别关键代谢物和通路提升了对宿主-病原体相互作用的理解，但跨感染阶段和多样化宿主-病原体系统中代谢变化的纵向追踪仍存在显著缺口。当前研究主要聚焦于特定相互作用的快照，如植物-真菌或人类免疫反应，这限制了对动态代谢变化及其在未充分研究的宿主和真菌物种中的生态或临床相关性的捕捉。此外，代谢组学与其他组学数据的整合缺乏标准化协议，无法一致地将代谢谱与基因组和蛋白质组变化相关联，这阻碍了广泛适用生物标志物和治疗策略的开发。 图3.描述宿主-病原体相互作用研究中非靶向代谢组学流程的示意图。 3.2 真菌致毒因子鉴定 真菌代谢物在识别致毒因子方面发挥着关键作用，这些致毒因子对于理解真菌致病机制和开发有效的抗真菌策略至关重要。关键代谢物包括由昆虫病原真菌如球孢白僵菌（Beauveria bassiana）和绿僵菌（Metarhizium anisopliae）产生的有毒次级代谢物，如球孢白僵菌素（beauvericin）和绿僵菌素（destruxin），这些代谢物有助于真菌入侵和定植昆虫宿主。在人类病原体中，烟曲霉（A. fumigatus）产生多种真菌代谢物（SMs），其中包括具有免疫抑制特性的重要致毒因子——胶霉毒素。其他值得注意的代谢物包括黄曲霉毒素、单端孢霉烯族毒素类和赭曲霉毒素，这些毒素与多种毒性相关，并由常见真菌病原体产生。水解酶、铁离子获取的铁载体以及抗氧化胁迫的黑色素的产生，也是致病真菌中关键的致毒因子。在植物病原菌中，SMs作为植物与真菌相互作用的介质，常引发植物细胞死亡和疾病。这些代谢物的遗传调控，例如通过A. fumigatus中的LaeA全球调节因子，凸显了其生物合成的复杂性，以及通过遗传操作改变致病性的潜力。此外，通过核磁共振（NMR）研究在新生隐球菌（Cryptococcus neoformans）中鉴定出的致毒因子，包括多种代谢物，进一步凸显了参与致病过程的真菌代谢物的多样性。鉴定和表征真菌代谢物作为致毒因子，为真菌致病机制提供了关键的见解，为开发靶向抗真菌疗法和改善人类、植物和昆虫宿主的疾病管理提供了基础（图4—展示了多组学数据整合的概念）。尽管真菌代谢物如胶霉毒素、白僵菌素和黄曲霉毒素已被识别为多种病原系统中的关键致毒因子，但对不同真菌物种中这些代谢物生物合成调控及环境触发机制的全面理解仍存在显著缺口。当前研究主要集中于已充分表征的病原体如A. fumigatus和B. bassiana，导致对较少研究真菌中代谢对致病性的贡献探索不足，这限制了研究结果的普适性。此外，缺乏将代谢物生产与实时宿主反应相链接的整合性高通量方法，阻碍了针对这些致毒因子开发精准抗真菌策略的进展。 图4.多组学数据整合概念的框架示意图，该技术通过整合不同平台的数据集，实现对生物过程的全面分析。提升多组学研究的关键在于运用生物信息学工具、数据库和数据整合流程。这种综合方法能带来重大突破，例如识别生物标志物、定义疾病表型、解析致毒因子特性以及发现可药物靶点。 3.3 感染期间的代谢变化 真菌代谢组学已鉴定出多种关键代谢物，这些代谢物在感染过程中参与代谢变化，并在病原性及宿主免疫反应中发挥关键作用。致毒代谢物如黄曲霉毒素、单端孢霉烯族毒素类和赭曲霉毒素由致病真菌产生，以其肝毒性、肾毒性和神经毒性作用著称，通过损伤宿主组织来增强真菌的致病性。此外，植物病原真菌产生的代谢物（SMs）包含多种天然产物，在介导植物-真菌相互作用中起关键作用，并可引发植物细胞死亡，从而促进疾病进展。在真菌感染过程中，免疫细胞会发生代谢重编程，显著从糖酵解转向丝氨酸合成途径和一碳代谢，这对炎症性细胞因子和趋化因子的产生至关重要。在上皮细胞中，尤其是在白色念珠菌感染期间，有氧糖酵解显著增加，而三羧酸循环（TCA循环）部分关闭，这支持细胞因子的释放并加剧疾病严重程度。此外，真菌感染会扰乱宿主代谢通路，包括TCA循环、脂质代谢、氨基酸代谢、戊糖磷酸途径及核苷酸生物合成，其影响因病原体、宿主免疫状态及感染部位而异。这些代谢改变，如琥珀酸积累、鞘氨醇生成、色氨酸耗竭和嘌呤重定向，支持真菌生存和免疫逃逸，因此需要针对病原体的特异性治疗策略。此外，病原体和宿主免疫细胞中的代谢适应对克服代谢压力至关重要，而抵抗与耐受之间的平衡对感染结果的成功至关重要。这些发现强调了理解代谢相互作用在开发针对真菌疾病的靶向疗法中的重要性。  尽管真菌代谢组学已揭示了黄曲霉毒素和单端孢霉烯族毒素类等关键代谢物在致病过程及宿主代谢变化中的作用，但目前仍存在一个关键缺口，即未能全面描绘这些代谢变化在不同感染阶段和宿主组织中的时空动态特征。现有研究主要针对已知病原体如白色念珠菌和植物病原真菌，忽视了代表性不足的真菌物种及其与非模式宿主相互作用的代谢贡献，从而限制了对致病机制的更广泛理解。此外，缺乏整合多组学方法来关联真菌代谢物生产与宿主代谢重编程，限制了开发基于代谢的精准治疗干预措施的能力。据作者所知，目前尚无研究系统性地描绘这些代谢变化在不同感染阶段和宿主组织中的时空动态特征。 4 代谢组学对生态相互作用的洞察 4.1 真菌对非生物胁迫的反应 真菌代谢组学已鉴定出多种关键代谢物，这些代谢物揭示了真菌对非生物胁迫的响应机制，凸显了真菌为适应严酷环境所采用的复杂生化策略。真菌会产生种类繁多的次生代谢物（SMs），包括多胺、芳香化合物、生物碱、肽类、聚酮类、萜类、黄酮类、醌类和酚酸类，这些代谢物在胁迫管理和适应过程中发挥着关键作用。这些代谢物不仅对真菌自身至关重要，还通过与真菌内生菌的互利相互作用为植物带来益处，例如增强抗旱性。例如，内生真菌如Penicillium chrysogenum和Serendipita indica已被证实能通过调节植物激素信号通路（包括脱落酸（ABA）和茉莉酸）以及增强脯氨酸生物合成，提升番茄植株的抗旱能力。同样，Acremonium alternatum通过调节氧化还原平衡和ABA信号传导，增强油菜的盐胁迫耐受性，从而改善光合作用和离子平衡。代谢组学研究还揭示，在干旱胁迫条件下，咖啡酸、5-氨基乙酰丙酸和奎宁酸等特定代谢物显著富集，暗示其在增强植物（如三七）抗旱性中的作用。此外，在干旱胁迫下，菌根植物中酚类和黄酮类化合物的积累强调了这些化合物在胁迫耐受机制中的重要性。代谢组学与其他组学方法的整合，深化了对参与胁迫响应的代谢途径的理解，如三羧酸循环和嘧啶代谢，这些途径对真菌的抗性与适应性至关重要。此外，Trichoderma属真菌通过多样化的胁迫响应机制，如胁迫信号传导和蛋白质响应通路，适应高温胁迫，凸显其韧性和生物控制潜力。同样，Phanerochaete chrysosporium在组合胁迫条件下（如温度和营养限制）会改变其脂质谱，产生与植物油和鱼油相似的脂肪酸浓度，这表明环境胁迫因素可显著影响真菌代谢物的生产与组成。通过代谢组学研究真菌代谢物及其胁迫响应，不仅能揭示真菌应对非生物胁迫的关键生化策略，还为开发生物技术解决方案以提升植物应对环境胁迫的韧性开辟了新途径。尽管取得了这些进展，文献中仍存在一个关键缺口，即缺乏对特定真菌代谢物如何赋予非生物胁迫耐受性的详细机制理解。虽然文献中已识别出与胁迫反应相关的关键代谢物，但往往仅停留在将某些代谢物与胁迫耐受性关联，而未深入探讨其精确的生化作用或它们在真菌细胞内如何相互作用以赋予抗逆性。例如，脯氨酸已知具有渗透保护作用，而ABA信号传导参与胁迫反应，但对于咖啡酸或奎宁酸等其他代谢物，其在真菌胁迫耐受性中的具体功能仍未被充分探索。咖啡酸和奎宁酸被假设通过缓解氧化胁迫并支持在营养限制和抗真菌剂暴露等环境压力下的代谢灵活性来增强真菌的胁迫耐受性。咖啡酸作为抗氧化剂，稳定氧化还原平衡，而奎宁酸可能作为渗透保护剂和香豆素途径中间体发挥作用，但其具体机制尚不明确。 这种缺陷在研究中表现为更注重识别代谢物而非阐明其机制，例如Xavier等的研究就突出了代谢物的发现，但未详细阐述其具体作用。这一缺口在提供的例子中尤为显著，例如P. chrysosporium在胁迫条件下脂质谱的变化，其中特定脂肪酸在胁迫耐受性中的作用并未得到解释。同样，尽管Trichoderma属真菌以其胁迫响应机制而闻名，但现有文献并未详细阐述特定代谢物在分子水平上如何贡献于这些响应。缺乏详细的机制理解阻碍了通过代谢工程或其他生物技术干预手段开发针对性策略以提升真菌胁迫耐受性的进程。这对于农业应用至关重要，因为真菌接种剂可提升植物抗逆性，而在生物技术领域，真菌代谢物可被用于工业目的。未来研究应致力于揭示这些机制，可通过先进组学整合和时间序列研究，捕捉胁迫暴露及恢复过程中代谢物生产的时空动态。此外，尽管现有文献涵盖了对单一胁迫（如干旱和高温）的响应，以及一个组合胁迫的例子，但需要更多全面的研究来探讨真菌如何应对多种同时发生的非生物胁迫，这更符合自然环境的实际情况。扩大研究范围，纳入更多真菌物种，特别是来自极地地区或沙漠等研究较少的生态系统，也可能发现新型代谢物，并加深对真菌胁迫响应中进化适应机制的理解。 4.2 真菌适应机制的代谢组学研究 真菌代谢物在适应环境变化的机制中发挥着关键作用，其中小分子代谢物（SMs）尤为重要。这些代谢物包括异戊二烯类、类胡萝卜素、黄酮类、多胺、芳香族化合物、生物碱、肽类、聚酮类、萜类、醌类等，它们在应对光照、温度、干旱和盐度等各种非生物胁迫时被合成 。Velvet复合体，尤其是VeA–VelB和LaeA二聚体，在光照条件下调控SMs的生成中起核心作用，影响不同真菌物种中多种代谢物的生成。此外，真菌的脂质代谢，包括磷脂和膜脂质的变化，是胁迫条件下的一种关键适应机制，使真菌能够占据多样化的生态位。在C. albicans中，代谢可塑性（包括丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、脯氨酸及甘油脂代谢的改变）有助于适应环境变化并促进其致病性。通过操纵真菌SM代谢途径进行代谢工程，已用于提升植物的抗逆性，这表明这些代谢物在更广泛的生态和农业背景下具有潜在应用价值。研究真菌代谢物及其在非生物胁迫下的适应性作用，凸显了其在生物技术应用中的潜力，为提升植物抗逆性和增强生态韧性提供了创新策略。尽管取得了这些进展，但现有文献中仍存在若干关键空白，这些空白对于全面理解真菌对非生物胁迫的适应机制至关重要。主要缺口在于对除光照外其他非生物胁迫（如温度、干旱和盐度）诱导SM生产的调控机制探索不足。尽管Velvet复合体在光诱导SM生产中的作用已得到充分研究，但其在其他胁迫条件下的作用，或其它调控复合体的作用尚未被充分表征，这一细节令人意外，鉴于文中提到的胁迫类型多样性。另一个重要空白是缺乏对不同代谢途径在非生物胁迫下协同响应的综合研究。文献中提到了脂质代谢作为关键适应机制并讨论了SM生产，但并未深入探讨这些途径（包括初级代谢、脂质代谢和次级代谢）在胁迫适应过程中如何相互作用或协调。这对于理解真菌的完整适应能力至关重要，尤其是在复合或多胁迫条件下，这类环境比单一胁迫的实验室设置更能代表自然环境。此外，还需要更多整合的组学研究来揭示支撑真菌应对环境挑战的复杂代谢相互作用和调控机制。当前文献虽富含代谢组学数据，但缺乏与基因组学、转录组学和蛋白质组学的充分整合，无法提供真菌胁迫响应的整体视角。这一缺口在代谢工程等应用领域尤为明显，因为系统级别的全面理解可提升植物中工程性状的稳定性和功效；然而，现有文献并未充分解决这一问题。 4.3 对真菌存活和持久性的影响 真菌代谢组学在真菌物种适应不同环境条件下的生存与持久性中发挥着关键作用，通过促进适应性代谢响应实现这一目标。真菌展现出惊人的代谢可塑性，使其能在各种生态位中繁衍生息。例如，海洋真菌Penicillium restrictum通过调节脂质代谢适应不同盐度水平，产生其环境中常见的脂肪酸，如贻贝产生的脂肪酸，这凸显了模拟环境条件对全面理解真菌代谢潜力的重要性。同样，机会性病原体白色念珠菌（C. albicans）通过调整其代谢途径（如丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢）来适应不同培养基和温度，这对其在宿主环境中的生存和致病性至关重要。此外，Aspergillus flavus的全球系统发育地理多样性由适应特定环境条件的专化代谢谱驱动，不同谱系产生不同的真菌毒素，表明调控和初级代谢变异是环境适应的关键。这些例子突显了真菌代谢组学在生态适应中的重要性，使真菌能够利用从海洋到陆地生态系统的多样化环境，并强调其在环境生物技术中的潜力，例如污染物修复和气候变化缓解。这些发现强调了真菌代谢组学在促进对环境挑战的适应性响应中的关键作用，以P. restrictum、C. albicans和A. flavus等物种为例。未来研究应进一步探索这些代谢适应的更广泛影响，包括其生物技术潜力和生态影响，以促进更全面的理解。目前，对于真菌代谢适应在多因素环境胁迫下的系统性整合及其更广泛的生态和生物技术影响，存在理解上的缺口。尽管研究表明真菌如P. restrictum和C. albicans具有代谢可塑性，但关于这些适应机制在复合胁迫（如盐度、温度和营养限制）下如何相互作用并影响生态系统动态的研究仍较为有限。此外，真菌代谢组学在实际应用中的转化潜力，如污染物修复和气候变化缓解，仍未得到充分探索，这需要跨学科研究来将实验室发现与生态和工业背景相结合。 5 药物发现中的代谢组学 5.1 药物靶点鉴定的代谢组学研究 真菌代谢组学在识别传染病新型药物靶点方面发挥着关键作用，通过全面揭示真菌病原体内的代谢通路及相互作用机制。作为系统生物学工具，代谢组学能够捕捉外源化合物诱导的表型变化，这对阐明药物作用机制及识别治疗靶点至关重要。这一方法在真菌感染背景下尤为重要，因传统抗真菌药物正面临日益严重的耐药性问题，迫切需要发现新的靶点和治疗手段。通过将代谢组学与其他组学技术相结合，研究人员可识别受药物影响的关键酶和代谢通路，从而揭示潜在药物靶点。例如，基于基因组规模的代谢模型在预测病原体如Candida parapsilosis中的必需酶方面发挥了关键作用，这些酶可作为新型抗真菌靶点。Zamith-Miranda 等利用液相色谱-质谱（LC–MS）代谢组学技术，在氟康唑耐药的C. auris中识别出上调的鞘脂合成，并证明通过米罗西汀抑制该过程可恢复氟康唑的疗效，使其成为有前景的药物靶点。这一发现通过非靶向和靶向代谢组学得到支持，突显了鞘脂在耐药性中的作用，尽管其机制细节及在真菌中的普适性仍需进一步研究。此外，代谢组学有助于理解人类与真菌界面处的独特代谢相互作用，这些相互作用可被利用以开发针对真菌特异性代谢通路的治疗策略。真菌特异性靶点的识别进一步通过化学表型分析得到增强，该方法可在孢子萌发等过程中揭示独特表型及潜在药物靶点。此外，蛋白质组学分析的进展，如数据独立获取-并行积累串行碎裂技术，揭示了真菌致病性的新型决定因素，为靶点发现提供了额外途径。值得注意的是，在所有“组学”学科中，代谢组学常被视为与表型关联最紧密的领域。基于此视角，HolbrookSmith 等采用了一种与 Hughes 等所用方法概念相似的技术。在他们的研究中，HolbrookSmith等分析并比较了暴露于药物处理或诱导性过表达多种细胞内和膜结合蛋白的S. cerevisiae酵母细胞的代谢组学谱（图5—展示了高通量代谢组学在药物靶点发现中的应用）。若药物处理与蛋白质过表达产生的代谢组学谱系之间存在显著相关性，则该药物被识别为针对该特定蛋白质的潜在候选药物。将该方法应用于编码膜蛋白的基因时，Holbrook-Smith 等成功识别并验证了针对 G 蛋白偶联受体 GPR1 的五种新型拮抗剂。通过将研究范围扩展至包含86个可成药基因的更大群体，研究人员证明其方法能够以高敏感性和特异性准确检测真实的药物-靶点相互作用。这些发现共同为利用代谢组学识别药物-靶点关系提供了概念验证。综上所述，将真菌代谢组学与蛋白质组学和化学基因组学相结合，为发现新型药物靶点提供了强大的框架，推动了在药物耐药性日益增加的背景下开发有效抗真菌疗法。尽管真菌代谢组学在识别新型药物靶点方面发挥着重要作用，但现有文献显示，在真菌病原学过程中对实时代谢组学动态的探索仍存在空白。大多数研究，如Holbrook-Smith等和Viana等的研究，基于体外模型，可能无法完全捕捉宿主环境中的复杂代谢相互作用。这一局限性阻碍了已识别靶点的转化为有效抗真菌疗法，突显了开展更深入体内研究的必要性。 图5. 该示意图展示了高通量代谢组学在药物靶点发现中的应用。通过收集经药物处理的酵母或蛋白质靶点过表达后的代谢组学谱，研究人员识别出与蛋白质过表达细胞代谢谱相匹配的候选药物。该技术可广泛用于预测药物与靶点之间的相互作用。 5.2 开发新的治疗方法 真菌代谢组学数据通过揭示真菌与其宿主之间独特的代谢相互作用，为设计治疗人类疾病的新型疗法提供了重要依据，这些相互作用可被用于药物发现与开发。真菌可产生具有生物活性的多样化天然产物（SMs），如抗生素、抗真菌剂和抗癌药物，这些物质在治疗多种人类疾病中发挥了关键作用。人类与真菌界面处的代谢交叉谈话揭示了独特的酶活性，可作为开发新型疗法的靶点，特别是通过利用真菌的代谢独特性，无论其作为病原体还是共生菌。这一认识对于应对真菌感染带来的挑战至关重要，全球超过十亿人受到真菌感染影响，且导致显著的死亡率。代谢组学作为系统生物学工具，能够捕捉真菌代谢物诱导的表型变化，有助于识别治疗靶点并深化对疾病机制的理解。例如，真菌代谢物在调节NF-κB通路方面显示出潜力，该通路在癌症治疗和化学预防中至关重要。此外，发现抑制乙酰胆碱酯酶的真菌代谢物为阿尔茨海默病治疗提供了有前景的线索，凸显了真菌在神经退行性疾病治疗中的潜力。整合组学数据与高通量筛选进一步加速了新型真菌代谢物的发现，为药物开发开辟了新途径。此外，真菌与人类药物受体的保守性表明，原本进化用于抑制竞争真菌的真菌代谢物，可能与人类受体产生有益相互作用，有时甚至带来意外的治疗效益。尽管真菌代谢组学揭示了SMs和宿主-真菌代谢相互作用的治疗潜力，但现有文献中存在一个关键缺口，即缺乏对这些代谢物在不同人类群体和疾病状态下可扩展性和特异性的综合研究。大多数研究，如Behar等和Takahashi等的研究，专注于受控环境下的特定代谢物或通路，忽视了由于宿主遗传、环境或微生物多样性导致的代谢反应潜在变异性。这一局限性限制了已识别治疗靶点的普适性，并阻碍了针对复杂人类疾病的广谱有效真菌衍生治疗方法的开发。 6 真菌致病性、生态相互作用和药物发现的代谢组学案例研究 真菌代谢组学在推进对天然产物（SM）生物合成的理解方面取得了显著进展，其中多项具有影响力的研究为该领域做出了重要贡献。其中一项关键研究聚焦于黑曲霉（Aspergillus niger），研究人员通过激活特定转录因子，揭示了隐性生物合成基因簇（BGCs），从而发现了新型SMs，并挑战了传统上认为BGCs由共定位转录因子调控的观点。此外，代谢组学通过绘制代谢网络及其调控机制，揭示了生物合成途径。例如，在烟曲霉（A. fumigatus）中，通过与基因组测序整合，识别出与致病性相关的胶毒素基因簇，而对轮枝镰孢菌（Fusarium verticillioides）进行的GC–MS和LC–ESI-QqQ分析则检测到46种与烟曲霉毒素途径相关的代谢物。此外，代谢组学揭示了胁迫条件下的代谢途径动态变化，例如在交链孢属（Alternaria sp.）中，气相色谱-飞行时间质谱（GC–TOF-MS）在营养匮乏条件下鉴定出239种参与戊糖磷酸途径的代谢物。  此外，代谢组学通过高分辨率质谱（HRMS）和核磁共振（NMR）技术，极大地推动了真菌生物学的发展，实现了新型天然产物的发现并揭示了其生物合成途径。例如，在A. nidulans中进行的非靶向代谢组学分析，在表观遗传扰动后发现了具有抗真菌活性的新型聚酮类化合物，而在F. graminearum中，代谢组学在去除抑制性组蛋白修饰后发现了镰孢菌素A和gibepyrone A。因此，这些发现凸显了代谢组学在识别具有治疗和农业应用潜力的生物活性化合物方面的潜力。另一项重要贡献来自对染色质修饰因子的探索，这些因子通过表观遗传修饰改变基因表达，从而增强了对真菌SMs的检测和表征。真菌BGCs的基因组定位，特别是Aspergillus属中的BGCs，也成为研究重点，发现这些基因簇常位于低同源性和亚端粒区域，这些区域由于组蛋白翻译后修饰而与更高的表达变异性相关。对真菌基因组的全面分析识别出大量BGCs，凸显了发现新天然产物的巨大潜力，因为仅有极小部分这些基因簇与已知代谢物相关联。内生真菌的研究进一步拓展了真菌代谢组学的范围，通过共培养和表观遗传修饰等方法激活沉默的BGC并提升SM产量。机器学习方法也被用于从BGC数据预测真菌SM的生物活性，但由于表征的BGC和代谢物数量有限，实现高预测准确性仍面临挑战。在致病性镰刀菌属物种的背景下，生物信息学分析揭示了真菌毒素的分布与生物合成机制，这对理解并缓解其对农业和健康的影响至关重要。化学表观遗传修饰剂已作为激活隐性BGCs的强大工具，可诱导产生具有显著生物活性的多种生物活性SMs。整合多种策略，包括遗传操作和化学处理，已被证明能有效释放如Podospora anserina等真菌的生物合成潜力，这表明这些方法在增强代谢物生产方面具有互补性。此外，一种综合性方法，结合共培养、转录组学（RNA-seq）、代谢组学（HPLC、LC–MS、NMR）和基因操作，揭示了A. nidulans中SM的调控机制。与Epicoccum dendrobii共培养激活了veA1菌株中的pkf基因簇，产生了14种aspernidine衍生物，其中8种为新型化合物，同时还上调了emericellamides、monodictyphenone和endocrocin等SM。然而，删除VeA1或破坏天鹅绒复合体（velvet complex）会抑制SM的产生，而替换VeA1则恢复了合成，这突显了VeA1的调控作用。相比之下，野生型veA菌株在共培养过程中SM变化微小，这强调了VeA1在真菌相互作用中的特异性，并暗示SclB在Aspergillus属物种中具有保守的功能。  另一方面，代谢组学通过监测代谢流并识别瓶颈，提升了代谢工程的效率。例如，在S. cerevisiae中，靶向代谢组学优化了L-酪氨酸的产量，L-酪氨酸是生物碱的前体，而在P. chrysogenum中，代谢组学阐明了能量和还原辅因子在青霉素生物合成中的作用，从而提高了抗生素的产量。同样，多组学整合提供了系统级别的理解，例如在烟曲霉（A. nidulans）中，代谢组学和转录组学在离子液体刺激下识别了六种新型代谢物，而在白色念珠菌（C. albicans）中，映射了唑类抗药性期间的代谢重编程。因此，代谢组学推动了药物发现和农业领域的进展。在曲霉属物种中，非靶向代谢组学鉴定出作为感染诊断四肽的阿斯伯吉肽，而在木霉菌株中，其优化了生物农药的生产。通过利用去重复技术和AntiBase等数据库，代谢组学解决了抗真菌耐药性和粮食安全挑战。然而，由于真菌代谢组的复杂性以及对系统数据库的需求，挑战依然存在。高分辨率质谱（HRMS）和核磁共振（NMR）数据的庞大体量需要先进的生物信息学技术，未来在机器学习、自动化数据挖掘和标准化协议方面的进展将提升代谢通路解析、实验可重复性及新型真菌代谢物的发现能力。 最后，异源表达平台已被用于揭示隐性生物合成途径，例如在A. fumigatus中通过在A. nidulans中表达而发现的sartorypyrone生物合成途径。尽管真菌代谢组学在揭示隐性BGC和通过遗传及表观遗传方法提升SM产量方面取得了进展，但目前对自然真菌栖息地中BGC沉默与激活的生态和进化驱动因素的理解仍显不足。Semper等和Zakariyah等的研究主要集中于受控的实验室条件，忽视了环境信号和物种间相互作用如何影响BGC表达以及代谢物多样性在自然环境中的变化。这一缺口限制了预测和利用真菌在现实世界中完整生物合成潜力的能力，从而限制了这些发现的生态相关性和实际应用。 6.1 对人类健康的转化潜力 真菌代谢物因其多样化的生物活性特性和结构复杂性，在人类健康应用领域具有显著的转化潜力。例如，内生真菌能够产生多种天然小分子（SMs），包括类固醇、黄酮类和萜类化合物，这些化合物已被证实具有药用价值，包括抗菌和抗癌特性。如青霉菌和曲霉菌等真菌可合成具有抗菌、抗炎和抗氧化活性的代谢物，这些特性对于开发针对耐药病原体的全新治疗药物至关重要。苯丙烯酮类真菌代谢物展现出令人鼓舞的生物活性，包括细胞毒性和抗菌作用，并被研究作为人类葡萄糖转运蛋白1抑制剂的潜在应用，这可能为癌症治疗提供新途径。此外，真菌代谢物的结构多样性，如氨基酸、生物碱和聚酮类，使其在治疗多种人类疾病方面具有潜力，当前研究重点在于其生物合成途径和结构-活性关系。这些代谢物固有的分子多样性和进化优化，凸显了其在可持续医疗解决方案中的潜力，且副作用极小。感兴趣的读者可参考Prescott等以获取更多关于真菌来源治疗药物历史意义及近期进展的信息，该研究详细介绍了已获批药物如青霉素和环孢素A，以及临床试验中的新兴候选药物如NUC-7738和裸头草碱，同时强调了其生态角色和自我抵抗机制。尽管真菌代谢物在人类健康应用中展现出巨大潜力，但目前缺乏其临床疗效和安全性的全面数据，尤其在研发的后期阶段。这一缺口阻碍了对其转化成功性的全面评估，以及确定将这些天然产物引入临床的最佳实践。 7 挑战与未来方向 真菌代谢物的分析面临诸多技术挑战，主要原因在于这些化合物的复杂性和多样性，其中许多在标准实验室条件下无法合成。一个重要挑战是激活沉默的生物合成基因簇（BGCs），这些基因簇常负责代谢物的合成，以及这些代谢物结构表征的重大挑战，这对于理解其性质和潜在应用至关重要。这一差距对推动该领域发展至关重要，因为准确的结构信息对于理解和应用这些代谢物至关重要，未来研究应重点克服这些限制以充分挖掘其潜力。传统方法可能无法有效激活这些基因簇，因此需要采用创新方法，如应用外源化合物和环境刺激来诱导代谢物产生。此外，已知化合物的去重复化对于避免重复分离已识别代谢物至关重要，此过程可能耗费大量资源。为解决这一问题，已开发出先进技术如超高效液相色谱联用高分辨率质谱（UPLC-PDA-HRMS/MS），通过在分离前对粗提取物进行已知化合物筛查来实现。一个关键缺口是缺乏对结构表征的关注，特别是使用核磁共振光谱（NMR）等技术。这一过程至关重要，但常受限于需要足够数量的纯样品，而由于真菌代谢组的复杂性，获取纯样品往往困难。这一疏漏影响重大，因为准确的结构信息对药物发现等应用至关重要，解决这一问题可推动研究进展。此外，网络分析和数据驱动算法的应用可帮助阐明外源处理与代谢物生产的关联，为识别已知及新型代谢物提供系统性方法。生物信息学与先进分子生物学技术的整合对于将新型SMs与相应的基因簇关联至关重要，从而提升发现过程。总体而言，克服这些挑战需要采用跨学科方法，结合先进分析技术、生物信息学和创新实验设计，以充分挖掘真菌代谢物的潜力。真菌代谢组学中亟待解答的关键问题是，在感染过程中识别病原真菌与宿主之间的关键代谢相互作用，以作为新型抗真菌疗法的靶点。这一研究重点对于应对抗真菌耐药性至关重要。 8 结论 综上所述，真菌代谢组学通过揭示真菌内部以及真菌与其环境之间复杂的代谢网络和相互作用，极大地推动了对真菌生物学的理解。借助高通量技术，代谢组学能够对代谢物进行全面分析，揭示在标准条件下往往不明显的动态代谢变化以及特殊代谢物（SMs）的产生机制。这一方法揭示了真菌生产大量生物活性化合物的潜力，这些化合物可通过改变培养条件（如使用胆碱基离子液体）来诱导产生。此外，代谢组学与网络分析的结合，为识别促进特殊代谢物生产的条件提供了数据驱动的方法，而这些代谢物对药物发现至关重要。它还为真菌与植物的相互作用提供了宝贵见解，有助于开发控制植物疾病的策略。代谢组学与其他组学技术的整合，使真菌胞外囊泡的特征化更加深入，突显了其在致病性和抗真菌耐药性中的重要性。此外，对真菌挥发性外代谢组的探索，展示了代谢组学在识别真菌检测生物标志物方面的潜力。总体而言，真菌代谢组学作为揭示真菌生化多样性和生态作用的必要工具，通过识别与念珠菌药物耐药性相关的代谢通路（如氨基酸代谢、三羧酸循环和磷脂代谢），推动精准抗真菌药物开发，促进靶向治疗，并为生物技术、农业和医学领域开辟新的应用前景。 原文链接：  https://doi.org/10.1093/femsre/fuaf028 版权声明 本文转载“代谢组metabolom”，版权属于原作者所有，文章翻译和转载为学术传播。 团队水平有限，翻译和转载难免有不恰当之处，请批评指正，多多包涵！ 往期精彩回顾： #多组学研究 #感染与免疫 #生物医药与生态环境研究 #科技资讯与学术诚信 #衰老研究Aging #人工智能与大数据 点赞！分享！转发！

Nucana10月20日大涨解读关键词：ProTide抗癌药 + ESMO积极数据 + NUC-7738协同作用1、2025年10月18日，NuCana在ESMO Congress 2025上展示NUC-7738与PD-1抑制剂协同作用的数据，使用来自10名肾细胞癌患者的类器官和自体肿瘤浸润淋巴细胞模型，显示其增强PD-1抑制剂效果并增加肿瘤细胞杀死。 2、NuCana是一家临床阶段生物制药公司，专注于利用ProTide技术开发抗癌药物，包括NUC-7738等候选药物，旨在改善癌症治疗疗效和安全性。（免责声明：本内容由AI技术搜集公开信息总结生成，仅供参考，不构成投资建议）