Eplontersen

在创新药的浪潮中，每一次技术平台的突破都将催生新一轮产业革命。从 PD-1 免疫疗法的风靡，到 ADC 技术的崛起，再到减肥药的爆发，产业趋势始终是驱动投资行情的核心逻辑。如今，小核酸药物正以 "平台 + 靶点 + 速度" 的核心优势，从罕见病向慢病、从肝靶向向肝外靶向全面突破，国内企业凭借研发效率与工程创新优势，已进入突破与向外输出的关键阶段。2026 年作为产业催化大年与可投标的扩容大年，小核酸赛道正迎来前所未有的投资机遇。 一、为什么现在是布局小核酸的黄金时点？ （一）产业趋势驱动的投资规律再现        复盘创新药领域的历次大级别行情，均遵循 "海外研发突破 - 国内映射 - 国内企业突破 - 全球竞争" 的清晰路径。2018-2021 年 PD-1 行情中，海外产品上市后国内企业快速跟进并实现出海；2023 年 ADC 技术平台行情，以 DS-8201 为代表的海外产品验证后，国内企业迎来研发与合作热潮；2023 年下半年减肥药行情与 2024 年新一代免疫疗法行情，同样延续了这一产业驱动逻辑。        小核酸产业目前正处于国内企业突破与全球输出的关键节点。经过多年技术积累，小核酸药物已从最初的罕见病治疗，成功拓展至心血管、代谢、中枢神经等慢病领域；递送系统也从肝靶向为主，向中枢神经、肌肉、脂肪等肝外组织延伸，市场空间实现指数级扩容。这种跨领域、跨组织的技术突破，正是产业趋势走向成熟的核心标志。 （二）2026 年：小核酸产业的催化密集期       2026 年将成为小核酸产业发展的关键验证年，多重催化因素集中释放：       临床数据密集读出：多款重磅药物将公布关键临床数据，包括 Ionis 的 Eplontersen III 期数据（ATTR-CM 适应症拓展）、Ulefnersen III 期数据（肌萎缩侧索硬化）、Arrowhead 的 ARO-ALK7 I/II 期数据（肥胖适应症）等，进一步验证小核酸在慢病领域的临床价值。      重要审批节点落地：Ionis 的 Zilganersen 将提交 BLA 申请，有望成为首个治疗亚历山大病的药物；GSK/Ionis 合作的慢乙肝药物 Bepirovirsen 将迎来 PDUFA 日期，有望填补慢乙肝功能性治愈的市场空白。       可投标的显著扩容：根据企业招股书递交节奏，2026 年将有多家专注小核酸领域的创新企业上市，同时传统药企布局的小核酸平台将集中亮相，为投资者提供更多选择。 图1：2026年小核酸产业内催化 数据来源：Ionis 官网、Arrowhead 官网、招商证券 （三）技术延展性与市场空间打开成长天花板       小核酸技术的核心优势在于其高度的平台化与可延展性。作为一类通过靶向 mRNA 调控基因表达的药物，小核酸药物（包括 ASO 和 siRNA）可针对多种疾病机制开发，理论上只要找到致病基因对应的 mRNA 靶点，就能设计相应的药物分子。这种特性使得小核酸药物能够快速拓展至不同治疗领域，从罕见病到常见病，从单基因疾病到多基因复杂疾病，市场空间持续打开。        目前，小核酸药物的全球市场规模正快速增长，已上市产品涵盖ATTR 淀粉样变性、高胆固醇血症、急性肝卟啉症等多个适应症，其中 Inclisiran（高胆固醇血症）等慢病药物已展现出数十亿美元的销售潜力。随着肝外递送技术的突破，中枢神经、心血管、代谢等更大规模的治疗领域将被开拓，小核酸产业有望成长为千亿级市场。 二、技术底层揭秘：为什么中国企业具备全球竞争力？        小核酸药物的成药逻辑可概括为 "平台 + 靶点 + 速度 + 创新"，而中国企业在这四大核心维度均构建了显著优势，尤其是在研发效率与工程创新方面的优势，正推动国内小核酸产业实现弯道超车。 （一）小核酸成药的核心：平台与靶点的双向奔赴       小核酸药物的成功开发，关键在于构建高效安全的递送平台与选择可成药的靶点，二者相辅相成、缺一不可。 1. 两大主流技术路径：ASO 与 siRNA        小核酸药物主要包括反义寡核苷酸（ASO）和小干扰RNA（siRNA），虽然作用机制略有差异，但核心都是通过靶向 mRNA 调控基因表达：        ASO：作为单链核酸分子，如同 "错误指令修正带"，可直接与靶标 mRNA 结合，通过招募酶降解 mRNA、阻止翻译或修正基因剪接等方式发挥作用，透膜性较强，部分产品无需额外递送系统。代表药物包括治疗杜氏肌营养不良的 Exondys 51、治疗脊髓性肌肉萎缩症的 Spinraza 等。       siRNA：作为双链核酸分子，更像 "基因沉默特种兵"，进入细胞后与 RISC 复合体结合，通过引导链精准定位并降解靶标 mRNA，沉默效率更高，但由于分子量较大，通常需要递送系统辅助。代表药物包括治疗 hATTR 的 Onpattro、治疗高胆固醇血症的 Leqvio 等。 2. 递送系统：小核酸成药的关键瓶颈突破       小核酸药物本身存在不稳定性，易被降解，且难以穿透细胞膜，因此递送系统是决定药物疗效的核心因素。目前已验证的递送技术主要包括：       GalNAc 共轭递送系统：通过与肝细胞表面高表达的 ASGPR 受体结合，实现肝脏的高效靶向，是目前应用最广泛的递送平台，Alnylam 的多款产品均采用该技术。       脂质纳米颗粒（LNP）：通过纳米颗粒包裹 siRNA，帮助其进入细胞，Onpattro 是采用 LNP 递送的代表性产品。       新型递送平台：如抗体偶联寡核苷酸（AOC）、TRiM 平台等，正在突破肝靶向限制，向中枢神经、肌肉、脂肪等组织延伸。        成熟的小核酸平台需要具备三大核心模块：靶点设计与序列筛选、化学修饰、递送系统。在靶点成药性确定的情况下，递送效率往往决定临床结果；而在平台成熟后，针对已验证靶点的开发成功率显著提升。 图2：GalNAc小核酸递送系统 数据来源：NUCLEIC ACID THERAPEUTICS （二）中国企业的核心优势：研发效率 + 工程创新       中国企业在小核酸领域的竞争力，主要体现在研发效率与工程创新两大维度，这与小核酸技术的产业特性高度契合。       1. 研发效率优势凸显       小核酸药物的机制明确，在成熟平台上的开发流程相对标准化，因此研发速度成为核心竞争力。中国企业在临床前研发、临床试验与审批效率上均展现出显著优势：        临床前研发：国内企业在序列设计、化学修饰优化等方面的迭代速度快，能够快速推进候选药物进入临床阶段。        临床资源：中国拥有丰富的临床患者资源，临床试验入组速度快，缩短了临床周期。        审批支持：国家药监局出台多项政策支持小核酸药物发展，2025 年 10 月发布的《化学合成寡核苷酸药物（创新药）药学研究技术指导原则（征求意见稿）》，进一步规范并加速了小核酸药物的开发与评价。        从数据来看，中国开展的小核酸相关临床试验数量持续增长，与全球领先地区的差距不断缩小。同时，中美两国在全新赛道药品的首次获批时间差持续缩短，国内企业原研产品的出海速度也在加快。 图 3：各国家地区开展的临床试验数量对比 数据来源：医药魔方、招商证券  2. 工程创新能力领先        小核酸药物的生产工艺复杂，涉及化学合成、纯化、偶联等多个环节，工程创新能力直接影响药物的质量、成本与稳定性。中国企业在生产工艺优化、规模化生产等方面积累了丰富经验，能够实现高效的技术转化。      此外，国内 CRDMO 企业的提前布局也为产业发展提供了支撑。例如药明合联在 2025 年上半年就完成了 190 个AOC 分子的早期研究，抗体偶联核酸药物已成为研发重点，为创新企业提供了高效的 CDMO 服务支持。         3. 政策与产业链协同赋能        国家层面的政策支持与完善的产业链配套，进一步强化了中国企业的竞争优势。从政策端来看，药品审评审批制度改革、创新药医保谈判、罕见病药物激励等政策，为小核酸药物的研发与商业化提供了良好环境；从产业链端来看，国内已形成从靶点发现、序列设计、化学修饰、递送系统开发到生产制造的完整产业链，协同效应显著。 三、海外标杆复盘：小核酸企业的成长路径与启示       海外龙头企业的发展历程，为国内小核酸企业提供了宝贵的参考经验。通过复盘 Alnylam 和 Arrowhead 的成长路径，我们可以清晰看到 "平台 + 靶点 + 速度 + 创新" 的核心竞争力如何转化为企业价值。 （一）Alnylam：小核酸龙头的平台化成长之路        Alnylam 作为小核酸领域的标杆企业，其发展历程完美诠释了平台化布局的重要性。公司成立于 2002 年，前 15 年处于技术探索期，股价徘徊不前，直到 2018 年首款产品 Onpattro 获批后，才进入快速发展阶段。截至目前，Alnylam 市值已超过 600 亿美元，成为全球小核酸领域的领军企业。 图 4：Alnylam股价复盘 数据来源：iFind、招商证券 1. 核心战略：构建 GalNAc 递送平台护城河        Alnylam 的成功关键在于率先构建并验证了 GalNAc 肝靶向递送平台，该平台具有高效、安全、可规模化生产等优势，成为公司产品快速推进的核心支撑。在 GalNAc 平台的基础上，公司快速布局多个治疗领域，形成了 "平台 + 多靶点" 的管线矩阵。 2. 管线布局：从罕见病到慢病的梯度推进       Alnylam 的管线布局遵循 "先罕见病后慢病" 的路径，先通过罕见病药物验证平台可行性，再向市场空间更大的慢病领域拓展：       罕见病领域：已上市 Onpattro、Amvuttra、Givlaari、Oxlumo 等多款产品，覆盖 hATTR、急性肝卟啉症、原发性高草酸尿症等适应症，形成稳定的收入基础。       慢病领域：与诺华合作开发的 Leqvio（Inclisiran）是靶向 PCSK9 的长效降脂药，通过每年 2 次给药即可显著降低 LDL-C 水平，已成为公司的重要增长点；治疗高血压的 Zilebesiran 已进入 III 期临床，有望成为下一个重磅产品。         拓展领域：在中枢神经、代谢、肿瘤等领域均有布局，多款产品进入临床阶段。 3. 成长启示：平台验证 + 速度领先 + 商业化能力        Alnylam 的成长路径为国内企业提供了三大启示：一是先构建并验证核心递送平台，形成技术壁垒；二是在已验证平台上快速推进多个靶点，抢占临床先机；三是重视商业化能力建设，通过与大药企合作（如与诺华合作推广 Leqvio）快速打开市场。 （二）Arrowhead：差异化创新的突破之路         Arrowhead 作为小核酸领域的另一重要玩家，选择了与 Alnylam 不同的差异化发展路径，通过递送系统创新与靶点创新寻找突破，其发展历程为国内企业提供了 "创新驱动成长" 的参考样本。 图 5：Arrowhead股价复盘 数据来源：iFind、招商证券 1. 核心战略：TRiM 递送平台 + 创新靶点布局        Arrowhead 的核心竞争力在于其自主开发的 TRiM（Targeted RNAi Molecule）递送平台，该平台通过更换靶向配体，可实现对肝脏、中枢神经、肌肉、脂肪等多个组织的靶向递送，突破了传统 GalNAc 平台的肝靶向限制。        在靶点布局上，Arrowhead 聚焦未被满足的临床需求，布局了多个创新靶点：       代谢领域：布局 INHBE、ALK7 等减重适应症靶点，其中 ARO-ALK7 通过 TRiM 平台靶向脂肪组织，已进入 I 期临床。       中枢神经领域：开发靶向 TfR1 的小核酸药物，有望实现中枢神经系统疾病的皮下给药，已在脊髓小脑性共济失调 2 型等适应症上布局。       其他领域：在心血管、肺部疾病、肌肉疾病等领域均有差异化布局。 2. 合作策略：借力大药企加速研发与商业化        Arrowhead 通过与大药企合作，快速推进管线开发与商业化：与 Amgen 合作开发心血管疾病药物 Olpasiran，与 GSK 合作开发慢乙肝药物 ARO-HBV，与 Takeda 合作开发 α-1 抗胰蛋白酶肝病药物 Fazirsiran，与 Sarepta 合作开发肌肉疾病药物。这种合作模式既减轻了公司的研发投入压力，又借助合作方的资源加速了产品上市。 3. 成长启示：差异化创新 + 合作共赢        Arrowhead 的发展路径表明，在头部企业已形成一定壁垒的情况下，差异化创新是后发企业的核心突围策略。通过递送系统创新突破组织靶向限制，通过靶点创新抢占蓝海市场，再结合合作共赢的商业模式，能够快速实现企业价值提升。 四、国内核心标的：从平台到管线的全面布局       国内小核酸企业已形成梯队化布局，既有专注于特定领域的创新企业，也有布局全链条的平台型企业。这些企业凭借研发效率与工程创新优势，正在快速推进管线开发，并通过与海外大药企合作实现向外输出，成为小核酸产业的核心投资标的。 （一）舶望制药：与诺华深度合作的平台型企业        舶望制药成立于 2021 年，是国内小核酸领域的后起之秀，凭借其 RADS 平台（具有更强活性、持久性和安全性的 RNA 分子）获得诺华的深度认可，成为国内小核酸企业与海外大药企合作的典范。  1. 核心优势：平台验证 + 合作背书      舶望制药的 RADS 平台在活性、持久性和安全性方面表现优异，已通过诺华的严格验证。2024 年 1 月，公司与诺华签订两项独家许可合作协议，潜在总价值 41.65 亿美元；2025 年 9 月，双方进一步拓展合作，总潜在里程碑价值高达 52 亿美元。这种深度合作不仅为公司带来了充足的研发资金，更证明了其平台的全球竞争力。 2. 管线布局：多领域全面开花       舶望制药基于 RADS 平台，快速构建了覆盖心血管、罕见病、抗病毒、代谢、中枢神经等多个治疗领域的管线矩阵：      心血管领域：多款药物进入临床阶段，其中 BW-00112（ANGPTL3）处于 II 期临床，用于治疗重度高甘油三酯血症和混合型血脂异常。       罕见病领域：针对 PKK 靶点的遗传性血管水肿药物推进至 II 期临床，针对 CFB 靶点的补体介导疾病药物推进至 I 期临床。       抗病毒领域：乙肝小核酸药物已推进至 II 期临床，有望实现慢乙肝的功能性治愈。       其他领域：在代谢疾病、中枢神经、心脏、肌肉、脂肪等领域均有布局，管线储备丰富。 （二）瑞博生物：差异化靶点 + 肝外递送布局        瑞博生物成立于 2017 年，是国内首批小核酸药物公司之一，凭借差异化的靶点布局和肝外递送平台建设，在血栓性疾病等领域形成了核心竞争力。 1. 核心优势：FXI 因子抗凝药进度领先        瑞博生物的核心产品 RBD4059 是靶向 FXI 因子的 siRNA 药物，是全球首款、临床进展最快的用于治疗血栓性疾病的 siRNA 药物。与传统抗凝药相比，RBD4059 通过选择性抑制凝血内源性途径，可减少病理性血栓形成，同时最大限度降低出血风险，具有显著的临床优势。        在 I 期临床试验中，RBD4059 显示出强大的疗效和持久性，600mg 队列中 FXI 活性相对于基线的平均最大降幅达 91.6%，效果持续至第 169 天。目前，该产品正在全球范围内推进临床开发，有望成为血栓性疾病治疗的革新性药物。  2. 技术布局：肝外递送平台突破     瑞博生物在巩固肝靶向递送优势的同时，积极布局肝外递送技术，构建了 RiboOncoSTAR™与 RiboPepSTAR™两大肝外递送平台：       RiboOncoSTAR™：具有多种肿瘤组织的靶向性，为肿瘤领域小核酸药物开发奠定基础。       RiboPepSTAR™：针对肝以外的组织和器官靶向递送，正在肾靶向、中枢神经靶向、脂肪和肌肉组织等领域筛选和验证候选递送分子。        此外，公司与勃林格殷格翰合作开发治疗 NASH/MASH 的小核酸创新疗法，已达成首个关键里程碑，合作有望加速管线推进。 （三）圣因生物：专注代谢与自免领域的创新企业       圣因生物成立于 2021 年，专注于肥胖、心血管代谢及自身免疫性疾病的 siRNA 药物开发，凭借精准的领域聚焦和肝外递送平台优势，在细分赛道形成了差异化竞争力。  1. 核心优势：细分领域深耕 + LEAD 肝外递送平台        圣因生物的研发管线聚焦补体介导的自身免疫性疾病和心血管代谢疾病两大细分领域，针对未被满足的临床需求开发创新药物：       自免领域：靶向补体 C3 的 SGB-9768 和靶向补体因子 B 的 SGB-3383，有望为 IgA 肾病、C3 肾小球病等严重肾脏疾病提供新的治疗选择。        代谢领域：靶向 INHBE 的 SGB-7342 等药物，有望革新肥胖治疗格局，在实现选择性减脂的同时保持肌肉量，规避传统 GLP-1 受体激动剂的副作用。         公司开发的 LEAD 肝外递送平台，采用新型配体、定制化增效基团和连接子设计，可实现对脂肪细胞、骨骼肌细胞和巨噬细胞的高效递送，具备低频次皮下给药的优势，活性可与 GalNAc 平台媲美。  2. 合作策略：license-out 加速全球化        圣因生物采用 "自主研发 + 全球合作" 的商业模式，将部分产品的海外权益授权给国际大药企，加速全球开发与商业化：将 SGB-3908（高血压）的亚洲权益授权给信达生物，将 SGB-7342（肥胖症）的全球权益授权给礼来公司，借助合作方的全球资源快速打开市场。 （四）前沿生物：双靶点创新的潜力企业        前沿生物在小核酸领域重点布局 IgA 肾病等自免领域，凭借全球首创的双靶点小核酸药物，展现出强劲的创新实力。  1. 核心产品：双靶点药物临床前数据亮眼        前沿生物的两款核心小核酸药物 FB7013（靶向 MASP-2）与 FB7011（靶向MASP-2/CFB），在猕猴 IgA 肾病模型中展现出卓越的疗效潜力和长效优势：       FB7013：单次给药后可维持靶蛋白抑制 16 周，有望实现 3-6 月给药一次；在猕猴 IgA 肾病模型中，高剂量治疗 8 周后，肾小球系膜区系膜细胞数量减少 36%，IgA 沉积减少 43%。       FB7011：双靶点协同抑制，单次给药后抑制效果持续 13 周以上；在疾病模型中，尿蛋白肌酐比值降幅比阳性对照提高 16%，肾小球滤过率改善幅度提高 10%，且相较于单靶点药物具有 10%-29% 的疗效提升，体现出显著的协同效应。         这两款产品均为潜在全球首创，有望为 IgA 肾病患者提供全新的治疗选择，目前正处于临床前开发向临床转化的关键阶段。 （五）东阳光药：全链条布局的传统药企转型代表        东阳光药作为传统药企转型小核酸领域的代表，以慢乙肝治疗为起点，逐步搭建了小核酸全链条早期研发平台，展现出强大的技术转化能力。  1. 核心优势：慢乙肝领域深耕 + 全链条平台       东阳光药在慢乙肝领域同时布局 siRNA 与 ASO 技术平台，力求实现慢乙肝的功能性治愈： siRNA 平台：体内外药效优于阳性对照，能够高效抑制 HBV 复制。      ASO 平台：高效降低 HBV 表面抗原水平，体内外药效显著优于临床在研药物，即将提交 IND 申请。        在构建慢乙肝小核酸平台的基础上，东阳光药逐步拓展至感染、心血管- 肾脏代谢、呼吸系统等多个领域，布局超过 10 款小核酸管线，形成了全链条早期研发能力。  2. 管线布局：多领域协同发展       东阳光药的小核酸管线覆盖多个高价值领域：        感染领域：除慢乙肝外，还布局了 IPF 双靶 FIC 药物。        心血管领域：布局 AGT（高血压）、APOC3（高脂血）、LPa（高脂血）等靶点，部分产品处于第一梯队。       代谢领域：布局 PNPLA3、CIDEB（MASH）、INHBE（肥胖）、ALK7（增肌）等靶点，形成协同布局。       自免领域：布局 C5 双靶（IgA 肾病）FIC     药物，有望抢占细分市场先机。 五、投资展望        从产业发展趋势来看，小核酸药物正逐步从罕见病向慢病拓展，从肝靶向向肝外靶向突破，市场空间持续打开；国内企业凭借研发效率与工程创新优势，已在全球竞争中占据重要地位，未来有望通过 "平台 + 靶点 + 合作" 的模式，实现更多产品出海。对于投资者而言，需要长期跟踪企业的平台验证、临床进度、商业化能力等核心指标，把握产业趋势带来的长期投资机遇。       小核酸产业的崛起，不仅是创新药技术的又一次突破，更是中国创新药企业从 "跟跑" 向"领跑" 转变的重要标志。在产业多维度突破的背景下，国内小核酸企业正迎来前所未有的发展机遇，有望在全球创新药市场中占据重要一席之地。 免责声明：本文转载自国信创新股权，版权归原作者所有，仅供个人学习交流使用。转载请注明出处。如因作品内容、版权等存在问题，请于本文刊发30日内联系法迈制药进行删除或洽谈版权使用事宜。 小核酸药物非临床研究策略专题培训班 01 小核酸药物是继小分子和抗体药物后的第三代创新药物，具有靶点精准、疗效持久、研发周期短等优势，近年来研发热度持续上升。全球市场规模增长快速。 小核酸药物研发涉及靶点筛选、序列设计、递送系统开发、质量控制等复杂环节，且存在脱靶效应、免疫原性、稳定性等技术难题。例如，如何优化递送系统以提高细胞摄取效率，以及如何确保药物在体内的长期稳定性和安全性，是当前研发的关键挑战。 尽管国内外监管机构（如FDA、NMPA）已出台部分指导原则，但小核酸药物的非临床研究仍缺乏统一、完善的法规标准。企业需深入了解国内外法规要求，制定科学合理的研究策略，以满足注册申报需求。为此，我单位将于2026年3月在线上直播举办“小核酸药物非临床研究策略专题培训班”，详细通知如下： 02 主办单位： 中国化工企业管理协会医药化工专委会 03 会议安排： 时间：2026年3月21日-22日 地点：线上直播 04 培训内容 第一天：小核酸药物非临床研究基础与核心策略 模块1：小核酸药物非临床研究概述与法规基础（9:00-10:30） - 非临床研究核心价值：支持IND申报、揭示潜在风险（脱靶/免疫原性/递送毒性）、指导临床剂量设计 - 法规依据与指南： - ICH S6(R1)《生物技术药物非临床安全性评价》、FDA《Oligonucleotide Therapeutics》、EMA《Guideline on the Non-clinical Development of Medicinal Products for Gene Therapy》 - NMPA《小核酸药物非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》要点 - 案例导入：已上市小核酸药物（如Patisiran、Inclisiran）的非临床研究路径对比 模块2：药理学研究：靶点验证与体内外活性评价（10:45-12:00） - 体外药效学（PD）： - 靶点结合与亲和力（SPR/BLI检测小核酸与靶mRNA/蛋白结合） - 基因沉默效率（qPCR检测靶基因mRNA水平、Western blot检测蛋白水平） - 功能学验证（细胞增殖/凋亡/信号通路变化，如siRNA抑制癌基因表达） - 体内药效学（PD）： - 动物模型选择（疾病模型：基因人源化小鼠、疾病诱导模型；对照：安慰剂/阳性药） - 剂量-效应关系（ED50/Emax确定，关注“沉默效率饱和点”） - 作用持续时间（小核酸的“长循环”特性，如GalNAc-siRNA的2-6个月药效） - 互动讨论：无合适疾病模型时（如罕见病），如何设计体内药效学试验？ 模块3：药代动力学（PK）研究：种属差异与递送系统影响（13:30-15:00） - 小核酸PK特性： - 吸收（局部递送如眼内/鞘内注射 vs. 全身递送如静脉注射） - 分布（靶向器官：肝脏（GalNAc）、肾脏（肾小球滤过）、中枢神经系统（LNP跨越血脑屏障）） - 代谢（核酸酶降解为短片段，代谢产物活性评估） - 排泄（肾脏排泄为主，粪便排泄次要） - PK研究设计要点： - 种属选择（啮齿类：大鼠/小鼠；非啮齿类：猴/犬，优先选择代谢酶谱与人类相似的种属） - 采样矩阵（血浆、靶器官（如肝/肾）、尿液、粪便） - 分析方法（qPCR（总小核酸）、LC-MS/MS（完整小核酸）、ELISA（结合态小核酸）） - 递送系统对PK的影响：LNP（延长循环）、GalNAc（肝靶向富集）、聚合物载体（缓释效应） 模块4：一般毒理学研究：剂量设计与评价指标（15:15-17:00） - 毒性研究类型与周期：急性（单剂量）、亚急性（2-4周）、慢性（6个月+，与临床疗程匹配） - 剂量选择依据： - 起始剂量（基于NOAEL/安全系数法，或PK-PD模型预测） - 高剂量设定（最大耐受剂量MTD，或暴露量达到临床拟用剂量的10-100倍） - 观察指标（常规+小核酸特有）： - 常规毒性：体重、血液学、生化、组织病理（心/肝/脾/肾/注射部位） - 小核酸特有：免疫激活（细胞因子IL-6/TNF-α）、补体激活（C3a/C5a）、凝血功能（APTT/PT）、肝/肾毒性（ALT/AST/Cr/BUN） - 案例：某LNP-siRNA药物在食蟹猴6个月毒性研究中发现的“短暂性转氨酶升高”及机制分析 模块5：非临床研究中的种属选择与模型局限性（17:15-18:00） - 种属选择的科学性与合规性：优先考虑“靶点保守性”（动物靶点序列与人类同源性≥80%） - 模型局限性应对策略：    - 人源化动物模型（如hERG转基因小鼠评价心脏毒性） - 体外替代模型（类器官、3D细胞球模拟靶器官微环境） - 桥接试验设计（如先在啮齿类发现毒性，再在非啮齿类验证） 第二天：小核酸药物特殊安全性评价与案例实践 模块1：特殊安全性评价（一）：脱靶效应与免疫原性（9:00-10:30） - 脱靶效应（Off-target）： - 机制：小核酸与非靶mRNA的部分互补结合导致非预期基因沉默 - 评价方法：全基因组RNA测序（RNA-seq）检测差异表达基因、生物信息学预测（BLAST比对同源序列） - 风险控制：化学修饰（2'-O-甲基、PS骨架）降低脱靶概率，优化种子区序列 - 免疫原性（Immunogenicity）： - 风险：小核酸被TLR3/7/8识别激活先天免疫，或诱导抗药物抗体（ADA） - 评价方法：体外免疫细胞活化试验（PBMC刺激后检测细胞因子）、体内ADA检测（ELISA/桥联法） - 案例：某未修饰siRNA因TLR7激活导致“流感样症状”的毒性机制与解决方案 模块2：特殊安全性评价（二）：递送系统毒性与生殖毒性（10:45-12:00） - 递送系统毒性： - LNP载体：脂质成分（如DLin-MC3-DMA）的肝毒性、补体激活风险（预存抗体影响） - GalNAc偶联：肝过度摄取导致的肝细胞空泡化、胆汁淤积 - 评价策略：单独评价载体毒性（如LNP的溶血试验、脂质代谢酶活性） - 生殖毒性（Reproductive Toxicity）： - 关注点：小核酸能否透过胎盘/血睾屏障，对胚胎发育（如心脏/神经系统）的影响 - 研究设计：胚胎-胎仔发育毒性（EGD）试验（大鼠/兔）、围产期毒性（PPND）试验 - 案例：某靶向胎盘基因的ASO药物在EGD试验中发现的“胎儿生长受限”及剂量调整 模块3：案例深度剖析：成功与失败的非临床研究启示（13:30-15:00） - 成功案例：Inclisiran（PCSK9 siRNA-GalNAc）的非临床研究策略 - 药理学：LDL-C降低效果（临床前猴模型显示60%抑制率） - PK：肝靶向富集（AUC肝/血浆=100:1）、长半衰期（6个月） - 毒理：未发现显著脱靶/免疫原性，仅观察到短暂性ALT升高（可逆） - 失败案例：某miRNA药物因“脱靶激活致癌通路”终止研发 - 教训：未充分进行RNA-seq全基因组筛查，忽略miRNA的“种子区”多靶点效应 - 分组演练：给定小核酸药物（如靶向HBV的siRNA-LNP），设计非临床研究方案（药理学+PK+毒理） 模块4：非临床研究数据整合与申报策略（15:15-16:30） - 数据整合逻辑：以“风险-获益”为核心，按ICH S6(R1)要求组织资料（药理学、PK、毒理、特殊安全性） - 申报资料要点： - 非临床综述：突出小核酸特性（如长循环、靶向性）与风险控制的科学性 - 关键数据总结：脱靶效应分析结果、免疫原性阴性/阳性结论、递送系统安全性数据 - 监管机构问询应对：常见问询（如“种属选择合理性”“脱靶效应是否完全排除”）的回复策略 授课老师：拟邀请行业资深专家授课，详情见第二轮通知 05 参会对象 相关人员。 06 会议费用： 会务费：XXX元/链接；（会务费包括：培训、答疑、电子版讲义、电子版培训证书、一年在线无限次回放等）； 开具增值税发票，请把发票信息一并发送会务组。 07 会议说明 1、理论讲解,实例分析,专题讲授,互动答疑 2、主讲嘉宾均为行业内资深专家 报名方式 详情咨询扫描下方二维码联系小草老师备注：小核酸药物非临床研究策略 欢迎加入1518+人的中国生物制药行业千人通讯录 精品推荐 限时领取|生物制药从业人员的全套资料大礼包！ 免费领取|制药资料补给站！ 领取|书籍-生物制药工艺验证 限时领取|EBMT/EHA嵌合抗原受体T细胞免疫疗法细胞手册 限时领取|细胞和基因治疗干货资料汇总！！！ 限时领取|药厂 SOP 汇总 限时领取|药品制造手册--生产和工艺 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阿斯利康（AZN.US）深度研究投资报告报告日期：2026年2月2日覆盖标的：阿斯利康（NASDAQ:AZN；LSE:AZN）报告类型：全维度深度研究+投资价值分析核心结论：阿斯利康作为全球TOP5生物制药企业，以肿瘤为核心、慢病与罕见病为两翼的产品矩阵稳健增长，ADC、双抗、GLP-1等创新管线密集催化，中国市场战略升级构筑第二增长曲线；短期核心产品专利到期风险可控，2030年800亿美元营收目标确定性强，当前估值具备修复空间，维持买入评级，长期持有分享创新与全球化红利。一、核心财务摘要（2025年前三季度，截至2025年9月30日，单位：亿美元）指标数值同比变动核心备注总营收581.20+11%（恒定汇率）肿瘤业务占比43%，为第一增长引擎肿瘤业务营收185.91+16%增速领跑全板块，Enhertu、Tagrisso贡献核心增量心血管/肾脏/代谢营收145.80+8%Farxiga持续放量，GLP-1管线打开新空间呼吸与免疫营收127.60+40%PLACENRA、Aspire等新品驱动高增罕见病业务营收98.70+12%Ultomiris、Soliris适应症拓展支撑增长毛利率83%+1pct高毛利创新药占比提升，规模效应显现研发投入101.80+16%研发投入占比17.5%，聚焦核心管线与AI研发核心EPS-+15%盈利弹性释放，利润率持续优化总市值（2026.2.2）2877.55-全球制药行业市值前列，股息率1.69%二、业务板块深度分析（一）肿瘤业务：核心增长引擎，ADC与免疫治疗双轮驱动肿瘤业务为公司第一支柱，2025年前三季度营收185.91亿美元，同比+16%，占总营收43%，聚焦肺癌、乳腺癌、胃癌等核心赛道，形成成熟产品稳增量、创新药爆量、管线补短板的格局。1.核心明星产品◦德曲妥珠单抗（Enhertu）：HER2ADC龙头，2025年上半年销售额22.89亿美元，同比+58%，中国医保谈判后放量加速，新增胃癌、子宫内膜癌适应症，峰值销售额有望突破100亿美元。◦奥希替尼（Tagrisso）：三代EGFR抑制剂，2025年Q3单季销售额19亿美元，同比+10%，一线肺癌治疗市占率领先，适应症拓展至辅助治疗，维持稳健增长。◦度伐利尤单抗（Imfinzi）：PD-L1抑制剂，2025年前三季度销售额同比+21%，新增子宫内膜癌、膀胱癌适应症，联合化疗方案拓展至更多实体瘤。◦阿可替尼（Calquence）：BTK抑制剂，Q3销售额9.16亿美元，同比+11%，一线CLL治疗市场份额持续提升。2.创新管线◦Datopotamabderuxtecan（Dato-DXd）：TROP2ADC，非小细胞肺癌III期数据积极，2026年有望获批，成为继Enhertu后的第二大ADC产品。◦AZD5863：CD3/CLDN-18.2双抗，I/II期数据优异，填补胃癌免疫治疗空白。◦加科思KRAS抑制剂合作：获得中国以外全球权益，交易总额20.15亿美元，完善KRAS突变肿瘤布局。（二）心血管、肾脏及代谢（CVRM）：慢病基本盘，GLP-1打开增量空间CVRM为公司第二大业务，2025年前三季度营收145.80亿美元，同比+8%，核心产品达格列净（Farxiga）为SGLT2抑制剂龙头，覆盖心衰、糖尿病、肾病三大适应症，2025年贡献7-8亿美元增量，峰值销售额有望突破80亿美元。创新布局方面，与石药集团达成185亿美元战略合作，获得长效GLP-1R/GIPR激动剂全球权益（中国以外），布局肥胖与代谢疾病赛道，2026年推进I期临床，对标礼来、诺和诺德，打造慢病领域第二增长曲线。（三）呼吸与免疫（R&I）：传统优势板块，新品驱动高增呼吸与免疫业务2025年前三季度营收127.60亿美元，同比+40%，为增速最快的成熟板块。核心驱动来自PLACENRA（抗IL-33单抗）、Aspire等新品上市，哮喘、慢阻肺治疗领域实现产品迭代，替代传统吸入制剂，同时IL-33生物制剂tozorakimab处于III期阶段，2026年有望获批，进一步巩固呼吸领域领导地位。（四）罕见病业务：高壁垒稳现金流，Alexion整合完成2020年收购Alexion后，罕见病业务成为稳定现金流来源，2025年前三季度营收98.70亿美元，同比+12%。核心产品Ultomiris、Soliris（依库珠单抗）持续拓展重症肌无力、阵发性睡眠性血红蛋白尿症等适应症，2026年1月舒立瑞获批中国儿童gMG适应症，中国市场放量加速；Wainua用于ATTR心肌病III期数据积极，2026年有望上市，丰富罕见病产品矩阵。三、核心增长驱动与风险点（一）核心增长驱动1.产品矩阵多元化，抗风险能力强覆盖肿瘤、慢病、呼吸、罕见病四大高壁垒领域，成熟产品贡献稳定现金流，创新药（ADC、双抗、GLP-1）提供高增长弹性，避免单一领域依赖。2.研发管线密集催化，2026年为关键落地年2025年16项III期临床取得积极结果，2026年Dato-DXd、tozorakimab、Wainua等核心产品有望获批，风险调整后峰值销售潜力超120亿美元，支撑业绩持续增长。3.BD与并购协同，快速补全赛道短板2025-2026年完成多项重磅合作：石药GLP-1、加科思KRAS、ModellaAI（AI制药平台），以低成本获取创新管线，缩短研发周期，强化肿瘤、代谢领域布局。4.中国市场战略升级，打造全球第二增长引擎2030年前在华投资逾1000亿元人民币（150亿美元），新建全球研发中心与生产基地，中国区2025年前三季度营收52.79亿美元，同比+5%，占全球12%；创新药中国获批节奏与全球同步，医保谈判加速放量，真实世界数据支持全球注册，实现“中国创新、全球获益”。5.AI赋能研发，降本增效收购ModellaAI生成式AI平台，整合至肿瘤研发体系，加速临床开发与生物标志物发现，研发投入产出比提升，2026年核心运营利润率目标34%-36%。（二）核心风险点1.专利悬崖风险Farxiga、Soliris等核心产品2025-2030年陆续面临专利到期，仿制药冲击或导致销售额下滑，需依赖新品放量对冲。2.研发与监管风险核心管线III期临床数据不及预期、药品获批延迟，或导致商业化进度滞后，影响业绩兑现。3.医保控费与定价压力全球各国医保控费趋严，中国医保谈判降价、美国药品定价改革，或压缩产品利润率。4.行业竞争加剧肿瘤ADC领域罗氏、第一三共等对手布局密集，GLP-1赛道礼来、诺和诺德领先，市场份额争夺激烈。5.地缘政治与供应链风险全球贸易摩擦、供应链中断，或影响生产与销售；中国市场政策变动，或拖累区域增长。四、管理层指引与核心战略（一）业绩指引1.短期（2026财年）：核心运营利润率达34%-36%，总营收实现高个位数增长，核心EPS实现低双位数增长（恒定汇率）。2.长期（2030年）：总营收目标800亿美元，较2024年540亿美元增长近50%，云业务占比持续提升，创新药收入占比超70%。（二）核心战略1.研发聚焦：退出CNS等非核心领域，集中资源于肿瘤、CVRM、R&I、罕见病四大领域，推进ADC、双抗、基因治疗等前沿技术。2.BD协同：以“自研+合作+并购”模式，快速获取创新管线，重点布局GLP-1、KRAS、AI制药等新兴赛道。3.中国优先：深化在华研发、生产、商业化全产业链布局，将中国打造为全球创新枢纽与核心增长市场。4.效率优化：通过AI研发、规模化生产、供应链整合，提升运营效率，维持利润率稳步提升。5.股东回报：持续稳定分红，结合股票回购，提升股东长期回报。五、估值分析与投资评级（一）估值水平•当前股价（2026.2.2）：92.41美元，总市值2877.55亿美元•估值指标：PE（TTM）30.70倍，PS（TTM）4.95倍，PB6.27倍，股息率1.69%•行业对比：低于全球创新药企平均35-40倍PE，高于传统仿制药企，估值匹配其增长性与壁垒。•分部估值：肿瘤业务（高增长）给予35倍PE，CVRM+呼吸业务（稳健）给予25倍PE，罕见病业务（高壁垒）给予30倍PE，整体合理估值区间105-110美元。（二）投资评级与目标价•投资评级：买入•目标价：108美元（对应2026年预期PE32倍）•上涨空间：约17%（基于当前股价测算）（三）投资逻辑1.短期（0-12个月）：2026年核心管线获批、中国市场新品放量，业绩超预期概率高，估值修复驱动股价上涨。2.中期（1-3年）：GLP-1、ADC新品商业化落地，对冲专利到期风险，营收与EPS双增，业绩兑现支撑估值提升。3.长期（3-5年）：2030年800亿美元营收目标达成，创新药矩阵完善，全球化布局深化，成为全球制药行业龙头，价值重估空间打开。六、投资建议与核心跟踪指标（一）投资策略•长期投资者：当前估值处于合理区间，创新与增长逻辑清晰，建议逢低分批布局，持有周期3年以上，分享业绩与估值双升红利。•短期投资者：跟踪2026年核心管线获批进度、中国市场医保放量情况，择机介入，把握催化行情。•风险控制：设置12%止损线，若核心管线临床失败、专利到期冲击超预期、中国市场增长放缓，及时降低仓位。（二）核心跟踪指标1.季度肿瘤业务营收增速、Enhertu/Dato-DXd销售额；2.Farxiga、GLP-1管线临床进展与商业化进度；3.中国区营收占比、新品获批与医保放量情况；4.核心运营利润率、研发投入产出比；5.专利到期进度、仿制药上市冲击幅度；6.重磅BD合作落地与管线临床数据。七、免责声明本报告基于公开财报数据、管理层指引、行业研报与市场信息分析，不构成任何投资决策建议。投资者需结合自身风险承受能力、投资周期独立判断，医药行业研发、政策、竞争风险较高，市场有风险，投资需谨慎。需要我帮你整理一份阿斯利康核心管线催化时间表，按季度标注关键临床数据读出与药品获批节点，方便你跟踪投资催化吗？