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近期， 我国两款NK细胞治疗产品——“CEL001”和“NK042”的新药IND，获国家药品监督管理局药品审评中心（NMPA）批准，用于晚期实体瘤的治疗。 NK细胞作为人体的首道抗癌防线，一直是抗癌领域的“先锋部队”，而且与动辄百万的TIL或CAR-T疗法相比，NK细胞的治疗成本显然更低，能让更多的癌症患者获益。本次获批的这两款产品各有所长，分别采取基因/非基因修饰两种不同的研发技术，这也意味着我国在NK细胞的研发赛道中，技术日渐成熟，为各类实体瘤患者带来了新的曙光！ 里程碑！我国两款NK细胞新药IND获批！ PART1 CEL001注射液 近日，希灵生物研发的一款 非基因修饰的通用现货型NK细胞候选产品——“CEL001注射液” ，临床试验默示许可（IND）获得国家药品监督管理局药品审评中心（NMPA）批准，用于治疗 晚期实体瘤 ，特别是 晚期结直肠癌 。 ▲截图源自“NMPA” CEL001注射液来源于 同种异体外周血 ，通过特定的生产工艺，制备并大量扩增NK细胞，而无需复杂的基因改造，可降低治疗成本。值得一提的是，这是 我国首款申请IND，并获得药品审评中心（CDE）审评批准的非基因修饰型同种异体NK细胞候选产品 ， 大大丰富了NK细胞的治疗选择 。 临床前研究已证实，CEL001注射液具有 强大的抗肿瘤活性 ，且能解决结直肠癌的异质性困境，有望打破实体瘤的治疗瓶颈， 显著提升晚期实体瘤的治疗效果，提高患者的生存质量 ，为不同类型及阶段的实体瘤患者提供了一种新型治疗选择！ PART2 NK042注射液 2024年5月22日，恩凯赛药研发的一款 异体外周血来源的通用型基因修饰NK细胞产品——NK042注射液 的临床试验默示许可（IND），获中国NMPA批准，用于 晚期实体瘤 的治疗，《柳叶刀》还报道了其在治疗 恶性腹水 方面的潜力。 ▲截图源自“NMPA” NK042注射液的出现， 突破了基因修饰、体外扩增培养技术的瓶颈，为NK细胞的大规模生产提供了可能 。它也是 国内相同靶点首个获批临床的NK细胞药物 ！标志着我国NK细胞的研发领域，迈出了重要一步！这也意味着未来将有更多患者获益于NK细胞这一前沿抗癌产品！ NK细胞：筑造人体首道抗癌防线 自然杀伤细胞（Natural Killing cells，NK细胞）是来源于淋巴细胞的先天免疫细胞 ，在免疫系统中，发挥着 抗癌和抗病毒的双重作用 。NK细胞具有 减缓肿瘤进展、招募额外免疫亚群的潜力 ，而且 无需激活或事先呈递抗原 ，即可立即发挥抗癌作用， 是公认的人体抗癌、抗感染的第一道防线！ NK细胞可作为 单一疗法 或与 传统化疗药物 （如伊立替康、奥沙利铂、亚叶酸钙、5‐氟尿嘧啶等） 联合使用 ， 在减缓肿瘤进展和侵袭方面，发挥着重要作用。同时在治疗实体瘤和血液肿瘤方面，具有广谱杀伤实力！ 不过遗憾的是， 体内NK细胞的数量仅占血液中所有淋巴细胞的10%~15% 。在患有癌症、病毒感染等免疫缺陷疾病的患者中，这一数量会减少。此外，随着肿瘤的生长，还会影响NK细胞在骨髓内的正常分泌及成熟，致使这一先天抗癌斗士无法发挥原有的战斗力。这也是人体中虽然天然存在NK细胞，但癌症患者却需要通过外源性手段，及时补充NK细胞的原因！ NK细胞助晚期结直肠癌患者“绝处逢生”，3年未复发 结直肠癌（CRC）是全球第三大常见的癌症，其特征是高度异质性，与多种突变的积累有关，这些突变决定了对治疗的反应和生存期。NK细胞作为免疫细胞疗法的一部分，为局部晚期和转移性结直肠癌患者带来了新的希望与选择！ 知名抗癌期刊《Cancer Reports（癌症报道）》近期报道了一个“ 应用NK细胞治疗晚期结直肠癌 ”的惊艳案例。本例患者是一位64岁的女性，因 血性腹泻 和 肠梗阻 就诊，确诊为 III期横结肠腺癌 。术前癌胚抗原（CEA）水平为1.5 ng/mL（<3.0 ng/mL）。2018年12月，患者接受 横结肠切除术 ，病理报告示横结肠腺癌，淋巴结阳性（III期），R0切除状态。术后2个月随访CEA水平为1.3 ng/mL。但术后6个月时，存在复发迹象；之后接受NK细胞回输治疗。 由于本例患者既往有 多种过敏反应 、 史蒂文斯-约翰逊综合征 （Steven-Johnson syndrome，药物导致的一种严重不良反应，可能危及生命）病史，因此 无法耐受结直肠癌的标准化疗方案 （如奥沙利铂、亚叶酸钙、5‐氟尿嘧啶）， 仅接受NK细胞单一疗法治疗 。医生首先抽取患者的外周血，之后进行为期2周的NK细胞制备、激活等；最后将制备好的NK细胞回输到患者体内，完成本次治疗。该患者以3个月为间隔，进行了2个周期的NK细胞治疗，结果显示如下： 1、 横结肠切除术后6个月，NK细胞治疗前 ：PET扫描显示，结肠系膜和腹膜区域淋巴结中， 氟脱氧葡萄糖摄取阳性 （详见下图，绿色箭头所指位置）。 ▲图源“Cancer Rep”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、 横结肠切除术后3年，NK细胞治疗后 ：PET扫描显示，在轴向视图上， 局部转移灶中不再有氟脱氧葡萄糖摄取，且腹腔内未见额外的摄取 （详见下图）。这也意味着患者 病情好转，且局部区域未见复发的征象 （截至2022年12月下旬）。此外，该患者 无长期心肺发病率，可进行正常的日常活动 。 ▲图源“Cancer Rep”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 综上，本例患者对NK细胞治疗的耐受性良好，且未见治疗相关不良反应。可见NK细胞对晚期结直肠癌具有良好的治疗效果，可作为局部晚期患者的一种新型治疗选择，尤其适用于无法接受标准化疗的患者。 想寻求NK细胞疗法、CAR-NK细胞疗法或国内外其他抗癌新技术帮助的患者，可先将近期病理检查结果、影像学检查报告、治疗经历等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估。 NK细胞动员人体免疫，还可暴击以下癌种…… PART1 肝细胞癌：患者生存期超4年 与其他免疫细胞不同， NK细胞兼具了抗癌和抗病毒的双重优势，在治疗因慢性乙肝导致的肝细胞癌中具有先天的优势！ 《肿瘤靶点和治疗》杂志就曾报道过一个“ 应用NK细胞，治疗晚期弥漫性肝细胞癌（HCC） ”的幸运案例。 本例患者是一位59岁的男性，既往患有慢性乙肝，后确诊为IV期弥漫性肝细胞癌（HCC）。既往虽接受过 腹膜穿刺手术、经导管动脉化疗栓塞术（TACE）、顺铂 等治疗，但效果却不尽如人意。最终入组接受NK细胞回输治疗后（共17个疗程），症状和肿瘤病灶得到明显改善，具体结果如下： 1、 病灶缩小 ：全部疗程（17个疗程）的NK细胞治疗完成后，CT扫描示，患者 右肝叶多个肿瘤病灶，均出现显著缩小 （详见下图）。 ▲图源“Dovepress”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、 胸/腹水明显减少 ：患者在接受NK细胞治疗6个疗程后，CT扫描示， 胸腔积液完全消失 （详见图A1~A5）； 腹水也明显减少，几乎完全消失 （详见图B1~B5）。 ▲图源“Dovepress”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 PART2 乳腺癌：循环肿瘤细胞数量明显减少 乳腺癌（BC）是女性癌症死亡最常见的原因，其常见治疗靶点是HER2、EGFR、CAK4/6等。根据美国癌症协会的年度癌症统计数据，2022年，乳腺癌几乎占所有新诊断癌症病例（男性及女性）的15%，其中约30%的BC患者会发生转移，而转移性乳腺癌患者的淋巴结转移，平均生存时间约为2年左右。 在一项“ 同种异体和自体NK细胞治疗复发性乳腺癌 ”的临床研究中，纳入36例复发性乳腺癌患者，分别给予同种异体或自体NK细胞。结果显示， NK细胞显著改善了患者的临床结果和免疫系统功能，并减少了循环肿瘤细胞的数量 ，且使用同种异体NK细胞的细胞疗法比使用自体细胞具有更好的临床效果。 PART3 霍奇金淋巴瘤：患者获得完全缓解 NK细胞作为机体抗癌斗士，不仅在实体瘤治疗领域表现出不俗的成绩，还可用于血液肿瘤的治疗。2022年美国癌症研究学会（AACR）上，就曾报道过一个“ 应用NK细胞治疗高度难治性霍奇金淋巴瘤，获得完全缓解 ”的案例。这位幸运的患者是一位37岁的男性，既往虽接受过 10线治疗 ，包括HDC/ASCT（大剂量化疗/自体干细胞移植）、CAR-T细胞疗法、派姆单抗、GDP（顺铂、吉西他滨、地塞米松）、ABVD（长春花碱、氮烯咪胺、博莱霉素、阿霉素）等，但效果均不尽如人意。 患者在入组NK细胞治疗前，影像学显示 全身大面积弥漫性淋巴结病变，骨骼和肺部也有转移病灶 。但他在入组接受AFM13-NK细胞治疗后， 全身病灶明显减少 （详见下图）， 最后竟然奇迹般地获得了完全缓解（CR）！ ▲图源“AFFIMED”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 小编寄语 NK细胞能在第一时间发现并启动机体的免疫防御机制，及时发现并将癌细胞扼杀在“摇篮”，是公认的人体抗癌第一道防线。 我国在大力发展CAR-T细胞疗法的同时，也没有忽视这款重要的免疫细胞疗法的研发。近期随着两款NK细胞产品——CEL001和NK042的新药IND获批，也标志着我国在肿瘤免疫治疗领域取得了重要进展，为抗癌新技术的研发注入了新的力量！小编也希望这篇文章能让更多癌友，了解NK细胞的前沿进展，并期待NK细胞在临床应用中能获得更多的突破，让更多的晚期肿瘤患者获益！ 参考资料 [1]Bagus BI.Autologous natural killer cells as a promising immunotherapy for locally advanced colon adenocarcinoma: Three years follow-up of resectable case.Cancer Rep (Hoboken).2023 Sep;6(9):e1866. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10480413/ [2]Hong G,et al.Progression-free survival of a patient with advanced hepatocellular carcinoma treated with adoptive cell therapy using natural killer cells: a case report[J].OncoTargets and therapy,2022:255-266. https://www.dovepress.com/progression-free-survival-of-a-patient-with-advanced-hepatocellular-ca-peer-reviewed-fulltext-article-OTT [3]https://www.cde.org.cn/ [4]https://clin.larvol.com/trial-detail/NCT06415500 [5]https://www.affimed.com/affimed-announces-oral-presentation-of-phase-1-2-data-from-afm13-in-combination-with-allogeneic-nk-cells-at-the-2023-ash-annual-meeting/